در طبابت بالینی و مدیریت اختلالات انعقادی، عبارت فاکتور ۷ به دو شکل دارویی متفاوت اشاره دارد که دارای فارماکوکینتیک، دوزینگ و ویژگی های فیزیولوژیک متمایز هستند. شکل اول، فاکتور ۷ فعال شده نوترکیب است که به عنوان یک عامل بای پس کننده مسیر انعقادی عمل می کند و شکل دوم، کنسانتره فاکتور ۷ مشتق از پلاسما است که حاوی فرم غیرفعال یا زیموژن بوده و صرفا برای جایگزینی مستقیم در کمبود مادرزادی به کار می رود.
اکثر کاربردهای اورژانسی، بیمارستانی و موارد مصرف خارج از برچسب در منابع بین المللی، مربوط به فرم نوترکیب و فعال شده این دارو است. مکانیسم اثر فرم فعال شده در دوزهای فارماکولوژیک، فراتر از اتصال به فاکتور بافتی در محل آسیب عروقی است؛ این دارو با اتصال مستقیم به سطح پلاکت های فعال شده، فاکتور ده را به فاکتور ده فعال تبدیل کرده و یک انفجار ترومبینی موضعی ایجاد می کند که مستقل از وجود فاکتور هشت و نه است. پزشک معالج باید پیش از تجویز، نوع فرآورده موجود در فارماکوپه بیمارستانی را به دقت تفکیک نماید، زیرا واحدهای اندازه گیری و دوزهای این دو شکل کاملا متفاوت است و جابه جایی آن ها منجر به خطای دارویی خطرناک، عدم کنترل خونریزی یا ترومبوز کشنده خواهد شد.
موارد مصرف تایید شده داروی فاکتور ۷ موارد مصرف زیر بر اساس تاییدیه های مراجع رسمی بین المللی دارویی و اطلاعات ثبت شده توسط تولیدکنندگان اصلی دارو تدوین شده اند.
درمان خونریزی و پیشگیری از خونریزی جراحی در هموفیلی مادرزادی A و B دارای مهارکننده
- بیماران مبتلا به هموفیلی A یا B که علیه فاکتورهای هشت یا نه آنتی بادی مهارکننده ساخته اند، به درمان های جایگزینی استاندارد پاسخ نمی دهند. فاکتور ۷ فعال شده به عنوان خط اول درمان در این بیماران، مسیر داخلی انعقاد را دور زده و هموستاز را برقرار می کند.
نکات کاربردی برای پزشک: - برای اپیزودهای خونریزی حاد خفیف تا متوسط و همچنین پوشش جراحی، دوز استاندارد معمولا ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم وزن بدن به صورت بولوس وریدی طی ۲ تا ۵ دقیقه است. به دلیل نیمه عمر بسیار کوتاه دارو، این دوز باید هر ۲ تا ۳ ساعت تکرار شود تا زمانی که هموستاز بالینی حاصل گردد. در خونریزی های مفصلی غیرپیچیده، رژیم دوز واحد ۲۷۰ میکروگرم بر کیلوگرم نیز در برخی دستورالعمل ها برای کاهش دفعات تزریق در بیماران سرپایی مطرح شده است، اما در سالمندان به دلیل خطر ترومبوز توصیه نمی شود.
- پایش اثربخشی دارو در این بیماران کاملا بالینی است. آزمایش های روتین انعقادی مانند زمان پروترومبین و زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال شده، پس از تزریق دارو به شدت کوتاه می شوند، اما این کوتاه شدن هیچ همخوانی مستقیمی با توقف خونریزی بالینی ندارد و نباید ملاک قطع یا تغییر دوز قرار گیرد. همچنین از مصرف همزمان یا متوالی نزدیک با کنسانتره کمپلکس پروترومبین فعال شده باید اکیدا خودداری شود، مگر در شرایط خاص تحت نظر فوق تخصص خون، زیرا خطر انعقاد منتشر داخل عروقی و ترومبوز را به شدت افزایش می دهد.
درمان اپیزودهای خونریزی و مدیریت جراحی در هموفیلی اکتسابی
- هموفیلی اکتسابی یک وضعیت نادر اما تهدیدکننده حیات است که به دلیل تولید اتوآنتی بادی علیه فاکتور هشت درون زاد، غالبا در سالمندان، دوران پس از زایمان یا بیماران مبتلا به بدخیمی و بیماری های خودایمنی رخ می دهد. خونریزی در این بیماران معمولا به صورت زیرپوستی وسیع، عضلانی یا مخاطی است و برخلاف هموفیلی مادرزادی، همارتروز در آن کمتر دیده می شود.
نکات کاربردی برای پزشک: - دوز پیشنهادی در این اندیکاسیون، ۷۰ تا ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم هر ۲ تا ۳ ساعت تا زمان کنترل کامل خونریزی است. از آنجا که جمعیت مبتلا به هموفیلی اکتسابی غالبا سالمند بوده و دارای بیماری های زمینه ای قلبی عروقی، آترواسکلروز یا بدخیمی هستند، خطر وقوع حوادث ترومبوآمبولیک شریانی و وریدی در آن ها به مراتب بالاتر از بیماران هموفیلی مادرزادی است. بنابراین، به محض دستیابی به هموستاز، فواصل دوزها باید به تدریج به ۴، ۶، ۸ یا ۱۲ ساعت افزایش یابد و درمان سرکوب کننده ایمنی برای ریشه کنی مهارکننده به صورت موازی آغاز شود.
کمبود مادرزادی فاکتور ۷
- این بیماری یک اختلال نادر اتوزومال مغلوب است که در آن سطح فعالیت فاکتور ۷ کاهش می یابد، در حالی که سایر فاکتورهای انعقادی طبیعی هستند و در آزمایش ها، تنها زمان پروترومبین طولانی می شود.
نکات کاربردی برای پزشک: - نکته حیاتی در مدیریت این بیماران، دوز بسیار پایین تر دارو نسبت به بیماران هموفیلی است، زیرا هدف در اینجا صرفا جایگزینی فاکتور کمبود است و نه ایجاد غلظت های فوق فیزیولوژیک برای دور زدن مسیر انعقادی. دوز استاندارد فرم فعال شده نوترکیب در این بیماران، ۱۵ تا ۳۰ میکروگرم بر کیلوگرم هر ۴ تا ۶ ساعت تا زمان کنترل خونریزی است. تجویز اشتباهی دوزهای مربوط به هموفیلی در بیماران مبتلا به کمبود مادرزادی فاکتور ۷، یکی از علل شناخته شده ترومبوزهای شدید و سکته در این گروه است. در صورتی که از کنسانتره پلاسمایی غیرفعال فاکتور ۷ استفاده می شود، دوز بر اساس واحد بین المللی بر کیلوگرم و طبق فرمول افزایش سطح فاکتور محاسبه می گردد.
ترومباستنی گلانزمن مقاوم به تزریق پلاکت
- ترومباستنی گلانزمن یک اختلال کیفی شدید پلاکتی ناشی از نقص یا کمبود گلیکوپروتئین دو بی سه آ در سطح پلاکت است. داروی فاکتور ۷ فعال شده در بیمارانی که دارای آنتی بادی علیه این گلیکوپروتئین یا آنتی ژن های لکوسیتی انسانی هستند و یا در گذشته یا حال به تزریق پلاکت پاسخ نداده اند، برای درمان خونریزی و پیشگیری از خونریزی جراحی تایید شده است.
نکات کاربردی برای پزشک: - دوز توصیه شده در این بیماران، ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم به صورت تزریق وریدی هر ۲ تا ۲.۵ ساعت است. برای اطمینان از تشکیل لخته پایدار، حداقل سه دوز باید تزریق شود. از آنجا که پلاکت های این بیماران فاقد گیرنده فیبرینوژن هستند، فاکتور ۷ با افزایش تولید ترومبین در سطح پلاکت، باعث فعال سازی بیشتر پلاکت ها از مسیرهای جایگزین و تشکیل شبکه فیبرینی متراکم تر می شود. استفاده همزمان از داروهای آنتی فیبرینولیتیک مانند ترانگزامیک اسید، به ویژه در خونریزی های مخاطی، اثربخشی بالینی را به طور چشمگیری افزایش می دهد.
خونریزی شدید پس از زایمان
- در سال های اخیر، برخی مراجع معتبر بین المللی، مصرف فاکتور ۷ فعال شده نوترکیب را برای کنترل خونریزی های شدید پس از زایمان، زمانی که داروهای منقبض کننده رحم برای بازگرداندن تون رحمی و کنترل خونریزی کافی نبوده اند، به عنوان اندیکاسیون رسمی تایید کرده اند.
نکات کاربردی برای پزشک: - این دارو نباید جایگزین اقدامات استاندارد اولیه نظیر ماساژ رحم، تجویز اکسی توسین، ارگومترین، پروستاگلاندین ها، ترانگزامیک اسید، تامپوناد داخل رحمی و مداخلات جراحی یا رادیولوژیک شود. دوز توصیه شده در این شرایط، ۶۰ تا ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم به صورت تک دوز وریدی است. در صورت عدم پاسخ بالینی کافی پس از ۳۰ دقیقه و به شرط اصلاح شدن شرایط انعقادی زمینه ای، می توان یک دوز دوم و نهایی را تزریق کرد. پیش از تزریق، پزشک باید از اصلاح فیبرینوژن، پلاکت و اسیدوز بیمار اطمینان حاصل کند؛ در غیر این صورت دارو اثربخشی لازم را نخواهد داشت. همچنین به دلیل حالت هیپرکوآگولابیلیتی فیزیولوژیک در بارداری، پایش دقیق از نظر ترومبوآمبولی وریدی پس از پایدار شدن بیمار الزامی است.
موارد مصرف خارج از برچسب داروی فاکتور ۷ استفاده خارج از برچسب از فاکتور ۷ فعال شده، به عنوان یک عامل هموستاتیک نجات بخش در خونریزی های مقاوم و تهدیدکننده حیات، در دهه های گذشته بسیار رایج شد. با این حال، کارآزمایی های بالینی بزرگ نشان داده اند که مصرف روتین آن در بیماران فاقد اختلالات هموفیلیک، خطر ترومبوزهای شریانی مانند انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی ایسکمیک را افزایش می دهد، بدون آنکه لزوما مرگ و میر کلی را کاهش دهد. بنابراین، کاربردهای زیر صرفا به عنوان درمان خط آخر و نجات بخش، پس از شکست تمامی روش های جراحی، آندوسکوپیک و جایگزینی فرآورده های خونی استاندارد و با ارزیابی دقیق سود و زیان بالینی مطرح می شوند.
پیش نیازهای فیزیولوژیک حیاتی پیش از تجویز خارج از برچسب
یک اصل بالینی بسیار مهم برای پزشکان در بخش های مراقبت ویژه، تروما و اتاق عمل این است که فاکتور ۷ یک چسب جادویی نیست، بلکه یک آنزیم است که برای عملکرد خود به سوبسترا و شرایط فیزیولوژیک مناسب نیاز دارد. در بیماری که دچار اسیدوز شدید، هیپوترمی و تهی شدن ذخایر فیبرینوژن و پلاکت است، تجویز این دارو بی اثر بوده و صرفا هزینه و خطر ترومبوز را تحمیل می کند. پیش از تجویز خارج از برچسب، اصلاح موارد زیر تا حد امکان ضروری است:
- سطح فیبرینوژن: باید بالای ۱۰۰ تا ۱۵۰ میلی گرم در دسی لیتر نگه داشته شود و در صورت نیاز کرایوپرسیپیتیت یا کنسانتره فیبرینوژن تزریق گردد.
- تعداد پلاکت: باید بالای ۵۰ هزار در هر میکرولیتر باشد و در خونریزی های سیستم عصبی مرکزی بالای ۱۰۰ هزار حفظ شود.
- اسیدوز: پی اچ خون شریانی باید بالای ۷.۲ باشد. در پی اچ زیر ۷.۱، فعالیت کمپلکس فاکتور ۷ با فاکتور بافتی بیش از ۵۰ تا ۹۰ درصد کاهش می یابد.
- دمای بدن: دمای مرکزی بدن باید بالای ۳۵ درجه سانتی گراد باشد، هرچند این دارو نسبت به سایر آنزیم های انعقادی مقاومت نسبی بیشتری به هیپوترمی خفیف دارد.
- کلسیم یونیزه و هموگلوبین: کلسیم یونیزه باید در محدوده طبیعی حفظ شود و هماتوکریت بالای ۲۴ درصد نگه داشته شود تا به حاشیه راندن پلاکت ها در رگ کمک کند.
خونریزی های مقاوم پس از جراحی قلب و بای پس قلبی ریوی
- بیمارانی که تحت جراحی های پیچیده قلب باز، جراحی آئورت یا تعویض دریچه قرار می گیرند، ممکن است دچار کوآگولوپاتی شدید ناشی از بای پس قلبی ریوی، مصرف داروهای ضدپلاکت قبل از عمل و فیبرینولیز شوند.
نکات کاربردی برای پزشک: - فاکتور ۷ تنها زمانی باید مد نظر قرار گیرد که علل جراحی خونریزی در اتاق عمل رد شده باشد و بیمار به تجویز پلاکت، پلاسمای تازه منجمد، کرایوپرسیپیتیت و آنتی فیبرینولیتیک ها پاسخ نداده باشد. در این سناریو، مطالعات نشان داده اند که دوزهای پایین تر نسبت به دوز هموفیلی، یعنی حدود ۲۰ تا ۴۰ میکروگرم بر کیلوگرم، اغلب برای کاهش خونریزی از درن های سینه و کاهش نیاز به ترانسفوزیون مجدد کافی است و خطر انسداد گرافت های عروقی، ترومبوز دریچه و سکته مغزی را کمتر از دوزهای ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم افزایش می دهد. مصرف این دارو در بیماران متصل به اکسیژناسیون غشایی برون پیکری یا دارای دستگاه های کمک بطنی، با خطر بسیار بالای ترومبوز مدار و پمپ همراه است و باید با نهایت احتیاط انجام شود.
کوآگولوپاتی ناشی از تروما و خونریزی های حجیم
- در بیماران ترومایی دچار شوک هموراژیک، سه گانه مرگ شامل هیپوترمی، اسیدوز و کوآگولوپاتی رخ می دهد. در گذشته از فاکتور ۷ به طور گسترده در این بیماران استفاده می شد، اما کارآزمایی های بالینی بزرگ نشان دادند که این دارو بقای کلی را در تروماهای غیرنافذ و نافذ بهبود نمی بخشد، اگرچه نیاز به تزریق خون را کاهش می دهد.
نکات کاربردی برای پزشک: - امروزه با گسترش پروتکل های ترانسفوزیون حجیم متوازن و تجویز زودهنگام ترانگزامیک اسید، نقش فاکتور ۷ بسیار محدود شده است. این دارو در تروماهایی که خونریزی ناشی از پارگی عروق بزرگ است و نیاز به بستن جراحی یا آمبولیزاسیون دارد، هیچ نقشی ندارد. کاربرد آن صرفا به مواردی محدود می شود که خونریزی شریانی اصلی توسط جراح کنترل شده، اما بیمار دچار نشت خون منتشر و مقاوم میکروواسکولار از بسترهای بافتی است و به پروتکل ترانسفوزیون حجیم پاسخ نداده است. در این شرایط، دوزهای ۴۰ تا ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم به کار رفته است.
معکوس کردن اثر داروهای ضدانعقاد در خونریزی های تهدیدکننده حیات
- در بیماران مصرف کننده وارفارین یا ضدانعقادهای خوراکی مستقیم که با خونریزی کشنده یا نیاز به جراحی اورژانسی مراجعه می کنند، فاکتور ۷ گاهی به صورت خارج از برچسب مطرح می شود.
نکات کاربردی برای پزشک: - در مسمومیت با وارفارین: خط اول و استاندارد طلایی، کنسانتره کمپلکس پروترومبین چهار فاکتوره به همراه ویتامین کا وریدی است. فاکتور ۷ اگرچه به سرعت زمان پروترومبین و نسبت نرمال شده بین المللی را اصلاح می کند، اما این اصلاح یک یافته آزمایشگاهی کاذب است؛ زیرا فاکتورهای دو، نه و ده همچنان پایین باقی می مانند و هموستاز پایدار در بدن بیمار شکل نمی گیرد. بنابراین، فاکتور ۷ فقط در صورت عدم دسترسی مطلق به کمپلکس پروترومبین، با دوزهای پایین ۱۵ تا ۳۰ میکروگرم بر کیلوگرم قابل بررسی است.
- در مصرف ضدانعقادهای خوراکی مستقیم: برای دابیگاتران، داروی اختصاصی ایدروسیزومب و برای مهارکننده های فاکتور ده فعال مانند ریواروکسابان و آپیکسابان، داروی آندگزانت آلفا یا کمپلکس پروترومبین چهار فاکتوره ارجح است. فاکتور ۷ فعال شده با دوز ۳۰ تا ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم تنها به عنوان گزینه نجات بخش در صورت ادامه خونریزی کشنده علی رغم اقدامات فوق، یا عدم دسترسی به آن ها مطرح می شود.
خونریزی داخل مغزی خودبه خودی و غیرتروماتیک
- در بیماران مبتلا به خونریزی داخل پارانشیم مغز، گسترش حجم هماتوم در ساعات اولیه ارتباط مستقیمی با مرگ و میر و ناتوانی عصبی دارد. مطالعات نشان داده اند که تجویز فاکتور ۷ می تواند رشد هماتوم را محدود کند، اما به دلیل افزایش عوارض ترومبوآمبولیک شریانی، منجر به بهبود پیامد عملکردی یا کاهش مرگ و میر در کل جمعیت بیماران نشده است.
نکات کاربردی برای پزشک: - بر اساس دستورالعمل های بین المللی مغز و اعصاب، تجویز روتین فاکتور ۷ در خونریزی داخل مغزی در بیماران فاقد اختلال انعقادی توصیه نمی شود. تنها در شرایط بسیار خاص، مانند بیمارانی که در ساعت های اولیه شروع علائم مراجعه کرده اند، شواهد نشت فعال ماده حاجب در آنژیوگرافی توموگرافی کامپیوتری دارند و فاقد سابقه بیماری های ایسکمیک قلبی و مغزی هستند، ممکن است در قالب پروتکل های بیمارستانی خاص مد نظر قرار گیرد.
خونریزی های گوارشی ناشی از سیروز و نارسایی حاد کبدی
- کبد محل سنتز اکثر فاکتورهای انعقادی است و به دلیل کوتاه بودن نیمه عمر فاکتور ۷، سطح آن در بیماری های کبدی زودتر از سایر فاکتورها افت می کند و زمان پروترومبین طولانی می شود.
نکات کاربردی برای پزشک: - کارآزمایی های بالینی تصادفی سازی شده نشان داده اند که تجویز فاکتور ۷ در خونریزی واریس های مری در بیماران سیروتیک، در مقایسه با درمان استاندارد شامل داروهای وازواکتیو، آنتی بیوتیک و مداخلات آندوسکوپیک، تاثیر معناداری بر کنترل خونریزی یا بقا ندارد و به طور روتین توصیه نمی شود. همچنین اصلاح پروفیلاکتیک زمان پروترومبین با فاکتور ۷ قبل از پیوند کبد، نیاز به ترانسفوزیون را کاهش نداده و خطر ترومبوز شریان کبدی را افزایش می دهد.
- تنها کاربرد بالینی محدود در بیماران کبدی، استفاده از دوزهای پایین حدود ۲۰ تا ۴۰ میکروگرم بر کیلوگرم در بیماران مبتلا به نارسایی حاد و برق آسای کبدی است که نیاز فوری به تعبیه کاتتر اندازه گیری فشار داخل جمجمه دارند و به دلیل خطر افزایش حجم خون و ادم مغزی، امکان تزریق حجم بالای پلاسما برای آن ها وجود ندارد. در سیروز جبران نشده، امروزه می دانیم که سیستم انعقادی در یک تعادل شکننده جدید قرار دارد و عدد بالای نسبت نرمال شده بین المللی به تنهایی نشان دهنده خطر خونریزی نیست.
خونریزی منتشر آلوئولار و خونریزی های شدید در بیماران انکولوژی و پیوند مغز استخوان
- در بیماران دچار ترومبوسیتوپنی شدید مقاوم به تزریق پلاکت، لوسمی حاد یا بیماران پس از پیوند سلول های بنیادی خونساز که دچار خونریزی منتشر آلوئولار، سیستیت هموراژیک شدید یا خونریزی گوارشی غیرقابل کنترل می شوند، فاکتور ۷ به عنوان درمان نجات بخش به کار رفته است.
نکات کاربردی برای پزشک: - در خونریزی منتشر آلوئولار، علاوه بر تزریق وریدی با دوزهای ۴۰ تا ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم، تجویز موضعی داخل برونشی از طریق برونکوسکوپ یا نبولایزر با دوزهای پایین تر، حدود ۵۰ میکروگرم بر کیلوگرم رقیق شده در نرمال سالین، در مطالعات موردی نتایج امیدبخشی در کنترل موضعی خونریزی بدون افزایش خطر ترومبوز سیستمیک نشان داده است. با این حال، در بیماران مبتلا به لوسمی پرومیلوسیتیک حاد که دچار کوآگولوپاتی خاص خود هستند، باید به دلیل خطر بالای ترومبوز، با احتیاط مضاعف عمل کرد.
جمع بندی نکات ایمنی و پایش برای پزشک معالج
- هنگام تصمیم گیری برای تجویز فاکتور ۷، به ویژه در موارد خارج از برچسب، مستندسازی دقیق در پرونده بیمار مبنی بر شکست درمان های استاندارد، اصلاح پیش نیازهای فیزیولوژیک و اخذ رضایت آگاهانه از بیمار یا همراهان قانونی وی در صورت امکان، اهمیت قانونی و اخلاقی بالایی دارد.
- مهم ترین عارضه جانبی این دارو، حوادث ترومبوتیک شریانی و وریدی شامل انفارکتوس میوکارد، آنژین ناپایدار، سکته مغزی، آمبولی ریه، ترومبوز وریدهای عمقی و ترومبوز عروق مزانتر است. خطر این عوارض در بیماران بالای ۶۵ سال، مبتلایان به آترواسکلروز، سپسیس، آسیب های له شدگی بافتی، انعقاد منتشر داخل عروقی و مصرف همزمان سایر کنسانتره های انعقادی به شدت افزایش می یابد. پس از تزریق دارو، پایش مداوم علائم حیاتی، معاینات عصبی، نوار قلب و بررسی اندام ها از نظر ایسکمی یا ترومبوز باید در دستور کار تیم درمانی قرار گیرد.
