فاکتور7 چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف فاکتور7

در طبابت بالینی و مدیریت اختلالات انعقادی، عبارت فاکتور ۷ به دو شکل دارویی متفاوت اشاره دارد که دارای فارماکوکینتیک، دوزینگ و ویژگی های فیزیولوژیک متمایز هستند. شکل اول، فاکتور ۷ فعال شده نوترکیب است که به عنوان یک عامل بای پس کننده مسیر انعقادی عمل می کند و شکل دوم، کنسانتره فاکتور ۷ مشتق از پلاسما است که حاوی فرم غیرفعال یا زیموژن بوده و صرفا برای جایگزینی مستقیم در کمبود مادرزادی به کار می رود.
اکثر کاربردهای اورژانسی، بیمارستانی و موارد مصرف خارج از برچسب در منابع بین المللی، مربوط به فرم نوترکیب و فعال شده این دارو است. مکانیسم اثر فرم فعال شده در دوزهای فارماکولوژیک، فراتر از اتصال به فاکتور بافتی در محل آسیب عروقی است؛ این دارو با اتصال مستقیم به سطح پلاکت های فعال شده، فاکتور ده را به فاکتور ده فعال تبدیل کرده و یک انفجار ترومبینی موضعی ایجاد می کند که مستقل از وجود فاکتور هشت و نه است. پزشک معالج باید پیش از تجویز، نوع فرآورده موجود در فارماکوپه بیمارستانی را به دقت تفکیک نماید، زیرا واحدهای اندازه گیری و دوزهای این دو شکل کاملا متفاوت است و جابه جایی آن ها منجر به خطای دارویی خطرناک، عدم کنترل خونریزی یا ترومبوز کشنده خواهد شد.

موارد مصرف تایید شده داروی فاکتور ۷
موارد مصرف زیر بر اساس تاییدیه های مراجع رسمی بین المللی دارویی و اطلاعات ثبت شده توسط تولیدکنندگان اصلی دارو تدوین شده اند.

درمان خونریزی و پیشگیری از خونریزی جراحی در هموفیلی مادرزادی A و B دارای مهارکننده

• بیماران مبتلا به هموفیلی A یا B که علیه فاکتورهای هشت یا نه آنتی بادی مهارکننده ساخته اند، به درمان های جایگزینی استاندارد پاسخ نمی دهند. فاکتور ۷ فعال شده به عنوان خط اول درمان در این بیماران، مسیر داخلی انعقاد را دور زده و هموستاز را برقرار می کند.

نکات کاربردی برای پزشک:

• برای اپیزودهای خونریزی حاد خفیف تا متوسط و همچنین پوشش جراحی، دوز استاندارد معمولا ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم وزن بدن به صورت بولوس وریدی طی ۲ تا ۵ دقیقه است. به دلیل نیمه عمر بسیار کوتاه دارو، این دوز باید هر ۲ تا ۳ ساعت تکرار شود تا زمانی که هموستاز بالینی حاصل گردد. در خونریزی های مفصلی غیرپیچیده، رژیم دوز واحد ۲۷۰ میکروگرم بر کیلوگرم نیز در برخی دستورالعمل ها برای کاهش دفعات تزریق در بیماران سرپایی مطرح شده است، اما در سالمندان به دلیل خطر ترومبوز توصیه نمی شود.
• پایش اثربخشی دارو در این بیماران کاملا بالینی است. آزمایش های روتین انعقادی مانند زمان پروترومبین و زمان ترومبوپلاستین جزئی فعال شده، پس از تزریق دارو به شدت کوتاه می شوند، اما این کوتاه شدن هیچ همخوانی مستقیمی با توقف خونریزی بالینی ندارد و نباید ملاک قطع یا تغییر دوز قرار گیرد. همچنین از مصرف همزمان یا متوالی نزدیک با کنسانتره کمپلکس پروترومبین فعال شده باید اکیدا خودداری شود، مگر در شرایط خاص تحت نظر فوق تخصص خون، زیرا خطر انعقاد منتشر داخل عروقی و ترومبوز را به شدت افزایش می دهد.

درمان اپیزودهای خونریزی و مدیریت جراحی در هموفیلی اکتسابی

• هموفیلی اکتسابی یک وضعیت نادر اما تهدیدکننده حیات است که به دلیل تولید اتوآنتی بادی علیه فاکتور هشت درون زاد، غالبا در سالمندان، دوران پس از زایمان یا بیماران مبتلا به بدخیمی و بیماری های خودایمنی رخ می دهد. خونریزی در این بیماران معمولا به صورت زیرپوستی وسیع، عضلانی یا مخاطی است و برخلاف هموفیلی مادرزادی، همارتروز در آن کمتر دیده می شود.

نکات کاربردی برای پزشک:

• دوز پیشنهادی در این اندیکاسیون، ۷۰ تا ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم هر ۲ تا ۳ ساعت تا زمان کنترل کامل خونریزی است. از آنجا که جمعیت مبتلا به هموفیلی اکتسابی غالبا سالمند بوده و دارای بیماری های زمینه ای قلبی عروقی، آترواسکلروز یا بدخیمی هستند، خطر وقوع حوادث ترومبوآمبولیک شریانی و وریدی در آن ها به مراتب بالاتر از بیماران هموفیلی مادرزادی است. بنابراین، به محض دستیابی به هموستاز، فواصل دوزها باید به تدریج به ۴، ۶، ۸ یا ۱۲ ساعت افزایش یابد و درمان سرکوب کننده ایمنی برای ریشه کنی مهارکننده به صورت موازی آغاز شود.

کمبود مادرزادی فاکتور ۷

• این بیماری یک اختلال نادر اتوزومال مغلوب است که در آن سطح فعالیت فاکتور ۷ کاهش می یابد، در حالی که سایر فاکتورهای انعقادی طبیعی هستند و در آزمایش ها، تنها زمان پروترومبین طولانی می شود.

نکات کاربردی برای پزشک:

• نکته حیاتی در مدیریت این بیماران، دوز بسیار پایین تر دارو نسبت به بیماران هموفیلی است، زیرا هدف در اینجا صرفا جایگزینی فاکتور کمبود است و نه ایجاد غلظت های فوق فیزیولوژیک برای دور زدن مسیر انعقادی. دوز استاندارد فرم فعال شده نوترکیب در این بیماران، ۱۵ تا ۳۰ میکروگرم بر کیلوگرم هر ۴ تا ۶ ساعت تا زمان کنترل خونریزی است. تجویز اشتباهی دوزهای مربوط به هموفیلی در بیماران مبتلا به کمبود مادرزادی فاکتور ۷، یکی از علل شناخته شده ترومبوزهای شدید و سکته در این گروه است. در صورتی که از کنسانتره پلاسمایی غیرفعال فاکتور ۷ استفاده می شود، دوز بر اساس واحد بین المللی بر کیلوگرم و طبق فرمول افزایش سطح فاکتور محاسبه می گردد.

ترومباستنی گلانزمن مقاوم به تزریق پلاکت

• ترومباستنی گلانزمن یک اختلال کیفی شدید پلاکتی ناشی از نقص یا کمبود گلیکوپروتئین دو بی سه آ در سطح پلاکت است. داروی فاکتور ۷ فعال شده در بیمارانی که دارای آنتی بادی علیه این گلیکوپروتئین یا آنتی ژن های لکوسیتی انسانی هستند و یا در گذشته یا حال به تزریق پلاکت پاسخ نداده اند، برای درمان خونریزی و پیشگیری از خونریزی جراحی تایید شده است.

نکات کاربردی برای پزشک:

• دوز توصیه شده در این بیماران، ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم به صورت تزریق وریدی هر ۲ تا ۲.۵ ساعت است. برای اطمینان از تشکیل لخته پایدار، حداقل سه دوز باید تزریق شود. از آنجا که پلاکت های این بیماران فاقد گیرنده فیبرینوژن هستند، فاکتور ۷ با افزایش تولید ترومبین در سطح پلاکت، باعث فعال سازی بیشتر پلاکت ها از مسیرهای جایگزین و تشکیل شبکه فیبرینی متراکم تر می شود. استفاده همزمان از داروهای آنتی فیبرینولیتیک مانند ترانگزامیک اسید، به ویژه در خونریزی های مخاطی، اثربخشی بالینی را به طور چشمگیری افزایش می دهد.

خونریزی شدید پس از زایمان

• در سال های اخیر، برخی مراجع معتبر بین المللی، مصرف فاکتور ۷ فعال شده نوترکیب را برای کنترل خونریزی های شدید پس از زایمان، زمانی که داروهای منقبض کننده رحم برای بازگرداندن تون رحمی و کنترل خونریزی کافی نبوده اند، به عنوان اندیکاسیون رسمی تایید کرده اند.

نکات کاربردی برای پزشک:

• این دارو نباید جایگزین اقدامات استاندارد اولیه نظیر ماساژ رحم، تجویز اکسی توسین، ارگومترین، پروستاگلاندین ها، ترانگزامیک اسید، تامپوناد داخل رحمی و مداخلات جراحی یا رادیولوژیک شود. دوز توصیه شده در این شرایط، ۶۰ تا ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم به صورت تک دوز وریدی است. در صورت عدم پاسخ بالینی کافی پس از ۳۰ دقیقه و به شرط اصلاح شدن شرایط انعقادی زمینه ای، می توان یک دوز دوم و نهایی را تزریق کرد. پیش از تزریق، پزشک باید از اصلاح فیبرینوژن، پلاکت و اسیدوز بیمار اطمینان حاصل کند؛ در غیر این صورت دارو اثربخشی لازم را نخواهد داشت. همچنین به دلیل حالت هیپرکوآگولابیلیتی فیزیولوژیک در بارداری، پایش دقیق از نظر ترومبوآمبولی وریدی پس از پایدار شدن بیمار الزامی است.

موارد مصرف خارج از برچسب داروی فاکتور ۷
استفاده خارج از برچسب از فاکتور ۷ فعال شده، به عنوان یک عامل هموستاتیک نجات بخش در خونریزی های مقاوم و تهدیدکننده حیات، در دهه های گذشته بسیار رایج شد. با این حال، کارآزمایی های بالینی بزرگ نشان داده اند که مصرف روتین آن در بیماران فاقد اختلالات هموفیلیک، خطر ترومبوزهای شریانی مانند انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی ایسکمیک را افزایش می دهد، بدون آنکه لزوما مرگ و میر کلی را کاهش دهد. بنابراین، کاربردهای زیر صرفا به عنوان درمان خط آخر و نجات بخش، پس از شکست تمامی روش های جراحی، آندوسکوپیک و جایگزینی فرآورده های خونی استاندارد و با ارزیابی دقیق سود و زیان بالینی مطرح می شوند.

پیش نیازهای فیزیولوژیک حیاتی پیش از تجویز خارج از برچسب

یک اصل بالینی بسیار مهم برای پزشکان در بخش های مراقبت ویژه، تروما و اتاق عمل این است که فاکتور ۷ یک چسب جادویی نیست، بلکه یک آنزیم است که برای عملکرد خود به سوبسترا و شرایط فیزیولوژیک مناسب نیاز دارد. در بیماری که دچار اسیدوز شدید، هیپوترمی و تهی شدن ذخایر فیبرینوژن و پلاکت است، تجویز این دارو بی اثر بوده و صرفا هزینه و خطر ترومبوز را تحمیل می کند. پیش از تجویز خارج از برچسب، اصلاح موارد زیر تا حد امکان ضروری است:

• سطح فیبرینوژن: باید بالای ۱۰۰ تا ۱۵۰ میلی گرم در دسی لیتر نگه داشته شود و در صورت نیاز کرایوپرسیپیتیت یا کنسانتره فیبرینوژن تزریق گردد.
• تعداد پلاکت: باید بالای ۵۰ هزار در هر میکرولیتر باشد و در خونریزی های سیستم عصبی مرکزی بالای ۱۰۰ هزار حفظ شود.
• اسیدوز: پی اچ خون شریانی باید بالای ۷.۲ باشد. در پی اچ زیر ۷.۱، فعالیت کمپلکس فاکتور ۷ با فاکتور بافتی بیش از ۵۰ تا ۹۰ درصد کاهش می یابد.
• دمای بدن: دمای مرکزی بدن باید بالای ۳۵ درجه سانتی گراد باشد، هرچند این دارو نسبت به سایر آنزیم های انعقادی مقاومت نسبی بیشتری به هیپوترمی خفیف دارد.
• کلسیم یونیزه و هموگلوبین: کلسیم یونیزه باید در محدوده طبیعی حفظ شود و هماتوکریت بالای ۲۴ درصد نگه داشته شود تا به حاشیه راندن پلاکت ها در رگ کمک کند.

خونریزی های مقاوم پس از جراحی قلب و بای پس قلبی ریوی

• بیمارانی که تحت جراحی های پیچیده قلب باز، جراحی آئورت یا تعویض دریچه قرار می گیرند، ممکن است دچار کوآگولوپاتی شدید ناشی از بای پس قلبی ریوی، مصرف داروهای ضدپلاکت قبل از عمل و فیبرینولیز شوند.

نکات کاربردی برای پزشک:

• فاکتور ۷ تنها زمانی باید مد نظر قرار گیرد که علل جراحی خونریزی در اتاق عمل رد شده باشد و بیمار به تجویز پلاکت، پلاسمای تازه منجمد، کرایوپرسیپیتیت و آنتی فیبرینولیتیک ها پاسخ نداده باشد. در این سناریو، مطالعات نشان داده اند که دوزهای پایین تر نسبت به دوز هموفیلی، یعنی حدود ۲۰ تا ۴۰ میکروگرم بر کیلوگرم، اغلب برای کاهش خونریزی از درن های سینه و کاهش نیاز به ترانسفوزیون مجدد کافی است و خطر انسداد گرافت های عروقی، ترومبوز دریچه و سکته مغزی را کمتر از دوزهای ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم افزایش می دهد. مصرف این دارو در بیماران متصل به اکسیژناسیون غشایی برون پیکری یا دارای دستگاه های کمک بطنی، با خطر بسیار بالای ترومبوز مدار و پمپ همراه است و باید با نهایت احتیاط انجام شود.

کوآگولوپاتی ناشی از تروما و خونریزی های حجیم

• در بیماران ترومایی دچار شوک هموراژیک، سه گانه مرگ شامل هیپوترمی، اسیدوز و کوآگولوپاتی رخ می دهد. در گذشته از فاکتور ۷ به طور گسترده در این بیماران استفاده می شد، اما کارآزمایی های بالینی بزرگ نشان دادند که این دارو بقای کلی را در تروماهای غیرنافذ و نافذ بهبود نمی بخشد، اگرچه نیاز به تزریق خون را کاهش می دهد.

نکات کاربردی برای پزشک:

• امروزه با گسترش پروتکل های ترانسفوزیون حجیم متوازن و تجویز زودهنگام ترانگزامیک اسید، نقش فاکتور ۷ بسیار محدود شده است. این دارو در تروماهایی که خونریزی ناشی از پارگی عروق بزرگ است و نیاز به بستن جراحی یا آمبولیزاسیون دارد، هیچ نقشی ندارد. کاربرد آن صرفا به مواردی محدود می شود که خونریزی شریانی اصلی توسط جراح کنترل شده، اما بیمار دچار نشت خون منتشر و مقاوم میکروواسکولار از بسترهای بافتی است و به پروتکل ترانسفوزیون حجیم پاسخ نداده است. در این شرایط، دوزهای ۴۰ تا ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم به کار رفته است.

معکوس کردن اثر داروهای ضدانعقاد در خونریزی های تهدیدکننده حیات

• در بیماران مصرف کننده وارفارین یا ضدانعقادهای خوراکی مستقیم که با خونریزی کشنده یا نیاز به جراحی اورژانسی مراجعه می کنند، فاکتور ۷ گاهی به صورت خارج از برچسب مطرح می شود.

نکات کاربردی برای پزشک:

• در مسمومیت با وارفارین: خط اول و استاندارد طلایی، کنسانتره کمپلکس پروترومبین چهار فاکتوره به همراه ویتامین کا وریدی است. فاکتور ۷ اگرچه به سرعت زمان پروترومبین و نسبت نرمال شده بین المللی را اصلاح می کند، اما این اصلاح یک یافته آزمایشگاهی کاذب است؛ زیرا فاکتورهای دو، نه و ده همچنان پایین باقی می مانند و هموستاز پایدار در بدن بیمار شکل نمی گیرد. بنابراین، فاکتور ۷ فقط در صورت عدم دسترسی مطلق به کمپلکس پروترومبین، با دوزهای پایین ۱۵ تا ۳۰ میکروگرم بر کیلوگرم قابل بررسی است.
• در مصرف ضدانعقادهای خوراکی مستقیم: برای دابیگاتران، داروی اختصاصی ایدروسیزومب و برای مهارکننده های فاکتور ده فعال مانند ریواروکسابان و آپیکسابان، داروی آندگزانت آلفا یا کمپلکس پروترومبین چهار فاکتوره ارجح است. فاکتور ۷ فعال شده با دوز ۳۰ تا ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم تنها به عنوان گزینه نجات بخش در صورت ادامه خونریزی کشنده علی رغم اقدامات فوق، یا عدم دسترسی به آن ها مطرح می شود.

خونریزی داخل مغزی خودبه خودی و غیرتروماتیک

• در بیماران مبتلا به خونریزی داخل پارانشیم مغز، گسترش حجم هماتوم در ساعات اولیه ارتباط مستقیمی با مرگ و میر و ناتوانی عصبی دارد. مطالعات نشان داده اند که تجویز فاکتور ۷ می تواند رشد هماتوم را محدود کند، اما به دلیل افزایش عوارض ترومبوآمبولیک شریانی، منجر به بهبود پیامد عملکردی یا کاهش مرگ و میر در کل جمعیت بیماران نشده است.

نکات کاربردی برای پزشک:

• بر اساس دستورالعمل های بین المللی مغز و اعصاب، تجویز روتین فاکتور ۷ در خونریزی داخل مغزی در بیماران فاقد اختلال انعقادی توصیه نمی شود. تنها در شرایط بسیار خاص، مانند بیمارانی که در ساعت های اولیه شروع علائم مراجعه کرده اند، شواهد نشت فعال ماده حاجب در آنژیوگرافی توموگرافی کامپیوتری دارند و فاقد سابقه بیماری های ایسکمیک قلبی و مغزی هستند، ممکن است در قالب پروتکل های بیمارستانی خاص مد نظر قرار گیرد.

خونریزی های گوارشی ناشی از سیروز و نارسایی حاد کبدی

• کبد محل سنتز اکثر فاکتورهای انعقادی است و به دلیل کوتاه بودن نیمه عمر فاکتور ۷، سطح آن در بیماری های کبدی زودتر از سایر فاکتورها افت می کند و زمان پروترومبین طولانی می شود.

نکات کاربردی برای پزشک:

• کارآزمایی های بالینی تصادفی سازی شده نشان داده اند که تجویز فاکتور ۷ در خونریزی واریس های مری در بیماران سیروتیک، در مقایسه با درمان استاندارد شامل داروهای وازواکتیو، آنتی بیوتیک و مداخلات آندوسکوپیک، تاثیر معناداری بر کنترل خونریزی یا بقا ندارد و به طور روتین توصیه نمی شود. همچنین اصلاح پروفیلاکتیک زمان پروترومبین با فاکتور ۷ قبل از پیوند کبد، نیاز به ترانسفوزیون را کاهش نداده و خطر ترومبوز شریان کبدی را افزایش می دهد.
• تنها کاربرد بالینی محدود در بیماران کبدی، استفاده از دوزهای پایین حدود ۲۰ تا ۴۰ میکروگرم بر کیلوگرم در بیماران مبتلا به نارسایی حاد و برق آسای کبدی است که نیاز فوری به تعبیه کاتتر اندازه گیری فشار داخل جمجمه دارند و به دلیل خطر افزایش حجم خون و ادم مغزی، امکان تزریق حجم بالای پلاسما برای آن ها وجود ندارد. در سیروز جبران نشده، امروزه می دانیم که سیستم انعقادی در یک تعادل شکننده جدید قرار دارد و عدد بالای نسبت نرمال شده بین المللی به تنهایی نشان دهنده خطر خونریزی نیست.

خونریزی منتشر آلوئولار و خونریزی های شدید در بیماران انکولوژی و پیوند مغز استخوان

• در بیماران دچار ترومبوسیتوپنی شدید مقاوم به تزریق پلاکت، لوسمی حاد یا بیماران پس از پیوند سلول های بنیادی خونساز که دچار خونریزی منتشر آلوئولار، سیستیت هموراژیک شدید یا خونریزی گوارشی غیرقابل کنترل می شوند، فاکتور ۷ به عنوان درمان نجات بخش به کار رفته است.

نکات کاربردی برای پزشک:

• در خونریزی منتشر آلوئولار، علاوه بر تزریق وریدی با دوزهای ۴۰ تا ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم، تجویز موضعی داخل برونشی از طریق برونکوسکوپ یا نبولایزر با دوزهای پایین تر، حدود ۵۰ میکروگرم بر کیلوگرم رقیق شده در نرمال سالین، در مطالعات موردی نتایج امیدبخشی در کنترل موضعی خونریزی بدون افزایش خطر ترومبوز سیستمیک نشان داده است. با این حال، در بیماران مبتلا به لوسمی پرومیلوسیتیک حاد که دچار کوآگولوپاتی خاص خود هستند، باید به دلیل خطر بالای ترومبوز، با احتیاط مضاعف عمل کرد.

جمع بندی نکات ایمنی و پایش برای پزشک معالج

• هنگام تصمیم گیری برای تجویز فاکتور ۷، به ویژه در موارد خارج از برچسب، مستندسازی دقیق در پرونده بیمار مبنی بر شکست درمان های استاندارد، اصلاح پیش نیازهای فیزیولوژیک و اخذ رضایت آگاهانه از بیمار یا همراهان قانونی وی در صورت امکان، اهمیت قانونی و اخلاقی بالایی دارد.
• مهم ترین عارضه جانبی این دارو، حوادث ترومبوتیک شریانی و وریدی شامل انفارکتوس میوکارد، آنژین ناپایدار، سکته مغزی، آمبولی ریه، ترومبوز وریدهای عمقی و ترومبوز عروق مزانتر است. خطر این عوارض در بیماران بالای ۶۵ سال، مبتلایان به آترواسکلروز، سپسیس، آسیب های له شدگی بافتی، انعقاد منتشر داخل عروقی و مصرف همزمان سایر کنسانتره های انعقادی به شدت افزایش می یابد. پس از تزریق دارو، پایش مداوم علائم حیاتی، معاینات عصبی، نوار قلب و بررسی اندام ها از نظر ایسکمی یا ترومبوز باید در دستور کار تیم درمانی قرار گیرد.

مکانیسم اثر فاکتور7

فاکتور ۷ یک گلیکوپروتئین وابسته به ویتامین کا است که در کبد سنتز می شود. برای درک دقیق مکانیسم اثر این دارو در بالین، پزشک باید میان عملکرد فیزیولوژیک فرم زیموژن درون زاد یا کنسانتره های پلاسمایی و عملکرد فارماکولوژیک فرم فعال شده نوترکیب در دوزهای بالا، تمایز قائل شود. بر اساس مدل سلولی انعقاد، این دارو از دو مسیر مکمل اما متمایز باعث ایجاد هموستاز و تشکیل لخته پایدار می شود.

مسیر وابسته به فاکتور بافتی در محل آسیب عروقی

• در شرایط فیزیولوژیک، فاکتور ۷ به صورت یک پیش آنزیم غیرفعال با غلظت حدود ۱۰ نانوگرم در میلی لیتر در گردش خون حضور دارد و تنها حدود ۱ درصد از آن به شکل فعال در پلاسما یافت می شود. هنگامی که یکپارچگی اندوتلیوم عروق بر اثر تروما یا جراحی آسیب می بیند، فاکتور بافتی که یک پروتئین غشایی در سلول های زیراندوتلیال است، در معرض جریان خون قرار می گیرد.
• فاکتور ۷ و فاکتور ۷ فعال شده با میل ترکیبی بسیار بالا و در حضور یون های کلسیم به فاکتور بافتی متصل می شوند. این اتصال منجر به تبدیل سریع زیموژن به فرم آنزیمی فعال می گردد. کمپلکس تشکیل شده از فاکتور بافتی و فاکتور ۷ فعال، به عنوان آغازگر اصلی آبشار انعقادی عمل کرده و دو سوبسترای کلیدی یعنی فاکتور نه و فاکتور ده را به فرم های فعال آن ها تبدیل می کند. فاکتور ده فعال شده در سطح سلول های حامل فاکتور بافتی، با فاکتور پنج فعال ترکیب شده و مقادیر اندکی ترومبین اولیه تولید می کند.
• در افراد سالم، این مقدار اندک ترومبین برای فعال سازی پلاکت ها، آزادسازی فاکتور هشت از فاکتور فون ویلبراند و فعال سازی فاکتورهای پنج، هشت و یازده کافی است تا مرحله تقویت انعقاد آغاز شود. با این حال، در بیماران مبتلا به هموفیلی A یا B که فاقد فاکتور هشت یا نه عملکردی هستند، و همچنین به دلیل مهار سریع کمپلکس فاکتور بافتی و فاکتور ۷ فعال توسط مهارکننده مسیر فاکتور بافتی، این مقدار اولیه ترومبین قادر به ادامه روند انعقاد و ایجاد شبکه فیبرینی پایدار نیست.

مسیر مستقل از فاکتور بافتی و عملکرد مستقیم روی پلاکت های فعال شده

• مکانیسم اصلی که باعث اثربخشی داروی فاکتور ۷ فعال شده نوترکیب در بیماران هموفیلی دارای مهارکننده و سایر اختلالات شدید هموستاتیک می شود، در غلظت های فوق فیزیولوژیک و فارماکولوژیک رخ می دهد. زمانی که دارو با دوزهای درمانی بالا، مانند ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم، به صورت وریدی تزریق می شود، غلظت پلاسمایی فاکتور ۷ فعال شده چندین برابر حالت طبیعی افزایش می یابد.
• در این غلظت های بالا، دارو می تواند به طور مستقیم و بدون نیاز به حضور فاکتور بافتی، به فسفولیپیدهای دارای بار منفی، به ویژه فسفاتیدیل سرین، که در سطح غشای پلاکت های فعال شده در محل آسیب عروقی نمایان شده اند، متصل شود. میل ترکیبی فاکتور ۷ فعال به سطح پلاکت های فعال شده بسیار کمتر از میل ترکیبی آن به فاکتور بافتی است؛ به همین دلیل، برای اشباع کردن این گیرنده های پلاکتی و راه اندازی این مسیر، تجویز دوزهای فارماکولوژیک بالا ضروری است.
• پس از اتصال مستقیم به سطح پلاکت فعال، فاکتور ۷ فعال شده مستقیما فاکتور ده را به فاکتور ده فعال تبدیل می کند. فاکتور ده فعال تولید شده در همان سطح پلاکت، با فاکتور پنج فعال، کمپلکس پروترومبیناز را تشکیل داده و منجر به ایجاد یک انفجار ترومبینی عظیم و موضعی می شود. این مکانیسم، نیاز به کمپلکس تِناز داخلی، که وابسته به فاکتور هشت و نه است، را به طور کامل دور می زند.

اثرات پایین دست انفجار ترومبینی و تثبیت لخته در برابر فیبرینولیز

تولید سریع و با حجم بالای ترومبین در سطح پلاکت که توسط دوزهای فارماکولوژیک فاکتور ۷ ایجاد می شود، فراتر از تبدیل ساده فیبرینوژن به فیبرین عمل می کند و ویژگی های ساختاری و مکانیکی لخته را تغییر می دهد:

• تشکیل شبکه فیبرینی متراکم: انفجار ترومبینی باعث می شود رشته های فیبرین تشکیل شده، نازک تر، بسیار منشعب تر و دارای منافذ کوچک تر باشند. این معماری متراکم، نفوذپذیری لخته را کاهش داده و مقاومت مکانیکی آن را در برابر فشار جریان خون افزایش می دهد.
• فعال سازی کامل فاکتور سیزده: غلظت بالای ترومبین باعث فعال سازی حداکثری فاکتور سیزده می شود که با ایجاد پیوندهای کووالانسی متقاطع بین رشته های فیبرین، پایداری لخته را تضمین می کند.
• مهار فیبرینولیز از طریق ترومبین: بیماران هموفیلی به دلیل تولید ناکافی ترومبین، دچار لیز زودرس لخته می شوند. غلظت بالای ترومبین ناشی از تجویز فاکتور ۷، پروتئین پلاسمایی مهارکننده فیبرینولیز قابل فعال شدن با ترومبین را فعال می کند. این آنزیم با حذف ریشه های لیزین از سطح فیبرین، مانع از اتصال پلاسمینوژن و فعال کننده بافتی پلاسمینوژن به لخته شده و لخته تازه تشکیل شده را در برابر تخریب زودهنگام محافظت می کند.
• محدود شدن اثر به محل آسیب: از آنجا که فاکتور ۷ فعال شده تنها به پلاکت های فعال شده و فاکتور بافتی نمایان شده متصل می شود و به پلاکت های در حال استراحت در گردش خون تمایلی ندارد، اثر انعقادی آن به طور تئوریک به محل آسیب عروقی محدود می ماند؛ مگر در شرایطی که فاکتور بافتی به صورت سیستمیک در عروق بیان شده باشد، مانند سپسیس، آترواسکلروز پیشرفته یا آسیب های له شدگی وسیع که در این موارد خطر ترومبوز سیستمیک بالا می رود.

فارماکوکینتیک فاکتور7

جذب و زیست فراهمی

• داروی فاکتور ۷، چه در فرم نوترکیب فعال و چه در فرم کنسانتره پلاسمایی، یک پروتئین است و در صورت مصرف خوراکی توسط آنزیم های گوارشی تخریب می شود؛ همچنین تزریق عضلانی یا زیرجلدی آن به دلیل جذب ناکافی و خطر ایجاد هماتوم شدید در بیماران دچار اختلال انعقادی ممنوع است. بنابراین، تنها مسیر تجویز استاندارد، تزریق بولوس داخل وریدی طی ۲ تا ۵ دقیقه است که زیست فراهمی ۱۰۰ درصدی را به صورت فوری در گردش خون فراهم می کند. شروع اثر هموستاتیک دارو تقریبا بلافاصله پس از اتمام تزریق وریدی آغاز می شود و اوج غلظت پلاسمایی در دقایق اولیه پس از تزریق قابل اندازه گیری است. در موارد نادر بالینی مانند خونریزی منتشر آلوئولار که دارو به صورت موضعی داخل برونشی تجویز می شود، جذب سیستمیک بسیار ناچیز است و اثر دارو صرفا در فضای آلوئولی و بستر مویرگی ریه اعمال می گردد.

توزیع در بافت ها و اتصال پروتئینی

• حجم توزیع فاکتور ۷ فعال شده در حالت پایدار، در بزرگسالان مبتلا به هموفیلی حدود ۱۰۰ تا ۱۳۰ میلی لیتر بر کیلوگرم وزن بدن است که کمی بیشتر از حجم پلاسمای اینتراواسکولار می باشد. این عدد نشان می دهد که دارو عمدتا در فضای داخل عروقی باقی می ماند، اما بخشی از آن به سرعت به گیرنده های اندوتلیال و فضای خارج عروقی در محل آسیب توزیع می شود.
• نکته جدید و مهم در فارماکولوژی این دارو، اتصال آن به گیرنده اندوتلیال پروتئین سی است. مطالعات نشان داده اند که فاکتور ۷ و فرم فعال آن با میل ترکیبی مشابه با پروتئین سی به این گیرنده در سطح سلول های اندوتلیال سالم متصل می شوند. این اتصال می تواند باعث انتقال بخشی از دارو به فضای خارج عروقی و بافت های پری واسکولار شود، جایی که دارو می تواند برای مدت طولانی تری نسبت به پلاسما باقی بماند و با فاکتور بافتی خارج عروقی کمپلکس تشکیل دهد.

متابولیسم، مسیرهای غیرفعال سازی و دفع

برخلاف داروهای مولکول کوچک، فاکتور ۷ توسط سیستم آنزیمی سیتوکروم پی ۴۵۰ کبدی متابولیزه نمی شود و به صورت دست نخورده از طریق ادرار یا صفرا نیز دفع نمی گردد. حذف این دارو از گردش خون یک فرآیند پیچیده پروتئولیتیک و سلولی است که شامل مراحل زیر می باشد:

• مهار آنزیمی در پلاسما: در گردش خون، فاکتور ۷ فعال شده عمدتا از طریق تشکیل کمپلکس با مهارکننده های پروتئاز پلاسمایی غیرفعال می شود. مهم ترین این مهارکننده ها، آنتی ترومبین سه، به ویژه در حضور هپارین و گلیکوزآمینوگلیکان های سطح اندوتلیوم، و مهارکننده مسیر فاکتور بافتی هستند. آلفا دو ماکروگلوبولین نیز نقش فرعی تری در مهار آن دارد.
• اندوسیتوز کبدی و کاتابولیسم سلولی: کمپلکس های غیرفعال شده فاکتور ۷ با آنتی ترومبین و مهارکننده مسیر فاکتور بافتی، و همچنین مولکول های آزاد دارو، توسط گیرنده های اختصاصی در سطح هپاتوسیت ها و سلول های کوپفر کبد، از جمله گیرنده های آسیالوگلیکوپروتئین و پروتئین های مرتبط با گیرنده لیپوپروتئین با چگالی کم، شناسایی شده و از طریق اندوسیتوز به داخل سلول کشیده می شوند. در داخل لیزوزوم های سلولی، این پروتئین به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه تجزیه شده و وارد چرخه متابولیک طبیعی بدن می گردد.

نیمه عمر و کلیرانس در جمعیت های بالینی مختلف

فاکتور ۷ کوتاه ترین نیمه عمر را در میان تمامی فاکتورهای انعقادی دارد و همین ویژگی، دلیل اصلی نیاز به تزریق های مکرر با فواصل ۲ تا ۳ ساعته در بالین است.

• در بزرگسالان با وضعیت همودینامیک پایدار: نیمه عمر حذف نهایی فرم فعال شده نوترکیب در بزرگسالان مبتلا به هموفیلی، به طور متوسط حدود ۲.۳ تا ۲.۷ ساعت و میانگین زمان اقامت دارو در بدن حدود ۳ ساعت است. کلیرانس پلاسمایی در این گروه در حالت غیرخونریزی یا خونریزی خفیف، حدود ۳۰ تا ۳۵ میلی لیتر به ازای هر کیلوگرم وزن بدن در ساعت است. لازم به ذکر است که در صورت استفاده از کنسانتره پلاسمایی غیرفعال فاکتور ۷ در بیماران کمبود مادرزادی، نیمه عمر کمی طولانی تر و حدود ۳ تا ۵ ساعت است.
• فارماکوکینتیک در کودکان و نوجوانان: یک نکته بسیار مهم برای پزشکان اطفال و هماتولوژیست ها، تفاوت بارز فارماکوکینتیک این دارو در کودکان زیر ۱۲ تا ۱۵ سال نسبت به بزرگسالان است. در کودکان، حجم توزیع دارو بیشتر بوده و کلیرانس پلاسمایی به طور معناداری سریع تر است و به حدود ۵۰ تا ۶۰ میلی لیتر بر کیلوگرم در ساعت می رسد. در نتیجه، نیمه عمر دارو در کودکان کوتاه تر بوده و به حدود ۱.۵ تا ۲ ساعت کاهش می یابد. به همین دلیل، کودکان برای دستیابی به سطح هموستاتیک مشابه بزرگسالان، اغلب به دوزهای بالاتر بر اساس وزن بدن، گاهی تا ۱۰۰ الی ۱۲۰ میکروگرم بر کیلوگرم، یا فواصل تزریق کوتاه تر نیاز دارند.
• تاثیر خونریزی فعال، تروما و جراحی بر کلیرانس: فارماکوکینتیک فاکتور ۷ به شدت تحت تاثیر وضعیت همودینامیک و شدت خونریزی بیمار قرار می گیرد. در بیمارانی که دچار خونریزی فعال شدید، ترومای وسیع، کوآگولوپاتی مصرفی یا خونریزی شدید پس از زایمان هستند، کلیرانس دارو به دلیل مصرف سریع فاکتور در محل های متعدد آسیب عروقی، نشت مستقیم دارو به خارج از بستر عروقی همراه با خونریزی، و رقت خون ناشی از تزریق مایعات و فرآورده های خونی، به شدت افزایش می یابد. در بیماران ترومایی با خونریزی فعال، کلیرانس می تواند تا دو برابر افزایش یافته و نیمه عمر موثر دارو به کمتر از ۱.۵ ساعت برسد.
• تاثیر نارسایی کلیوی و کبدی: از آنجا که کلیه نقش مستقیمی در دفع پروتئین کامل فاکتور ۷ ندارد، نارسایی کلیه تغییر بالینی معناداری در دوز اولیه ایجاد نمی کند، هرچند تجمع سموم اورمیک بر عملکرد پلاکتی که بستر اثر دارو است تاثیر منفی می گذارد. در نارسایی شدید کبدی و سیروز، با وجود اینکه کبد محل اصلی پاکسازی کمپلکس های فاکتور ۷ است، به دلیل وجود همزمان مصرف داخل عروقی، آسیت و تغییرات حجم پلاسما، نیمه عمر دارو رفتار ثابتی ندارد و تنظیم دوز باید صرفا بر اساس پاسخ بالینی و توقف خونریزی انجام شود.

ناهمخوانی فارماکوکینتیک پلاسمایی با طول اثر فارماکودینامیک

• یکی از نکات ظریف بالینی برای پزشکان این است که نیمه عمر پلاسمایی حدود ۲ ساعته دارو، تنها بیانگر حضور دارو در خون است. مطالعات نشان داده اند که به دلیل انتقال دارو از طریق گیرنده اندوتلیال پروتئین سی به فضای خارج عروقی و همچنین پایداری لخته تشکیل شده در برابر فیبرینولیز، اثر بیولوژیک و محافظتی دارو در بافت ها ممکن است طولانی تر از حضور قابل اندازه گیری آن در پلاسما ادامه یابد. این پدیده توجیه کننده اثربخشی رژیم های پروفیلاکسی روزانه در برخی بیماران هموفیلی دارای مهارکننده است، با وجود اینکه دارو پس از چند ساعت از پلاسما پاک می شود. با این حال، در فاز حاد خونریزی های فعال، پزشک باید همچنان بر اساس نیمه عمر پلاسمایی کوتاه تصمیم گیری کرده و دوزها را هر ۲ تا ۳ ساعت تکرار نماید تا از باز شدن مجدد لخته جلوگیری شود.

منع مصرف فاکتور7

موارد منع مصرف در بیماری ها و شرایط پاتولوژیک
در منابع رسمی بین المللی، از آنجا که داروی فاکتور ۷ و فرم فعال شده نوترکیب آن غالبا در شرایط خونریزی های تهدیدکننده حیات تجویز می شوند، مرز میان منع مصرف مطلق و هشدارهای بسیار شدید بالینی به وضعیت همودینامیک بیمار و نوع فرآورده در دسترس بستگی دارد. با این حال، پزشک معالج باید پیش از تجویز دارو، وضعیت پاتولوژیک بیمار را بر اساس دسته بندی زیر به دقت ارزیابی نماید؛ زیرا در برخی بیماری ها، تجویز این دارو نه تنها خونریزی را متوقف نمی کند، بلکه منجر به حوادث ترومبوآمبولیک کشنده یا آنافیلاکسی شدید می شود.

حساسیت مفرط به پروتئین های حیوانی و اجزای فرآورده

یک منع مصرف مهم، به ویژه در تجویزهای الکتیو یا پروفیلاکسی، سابقه واکنش های آنافیلاکتیک یا حساسیت شدید سیستمیک به خود دارو یا پروتئین های به کار رفته در خط تولید سلولی آن است.

• در فرآورده های نوترکیب نسل اول: این داروها در رده سلولی کلیه همستر نوزاد تولید می شوند و در فرآیند خالص سازی آن ها ممکن است مقادیر بسیار ناچیزی از پروتئین های موش، همستر یا گاو باقی بماند. بنابراین، در بیمارانی که سابقه حساسیت قطعی و شدید به پروتئین های جوندگان یا گاو دارند، مصرف این فرم منع مصرف دارد.
• در فرآورده های نوترکیب نسل جدید: نوع جدیدی از فاکتور ۷ فعال شده نوترکیب که از شیر خرگوش های تراریخته استخراج می شود، در بیمارانی که دارای آلرژی یا حساسیت شناخته شده به پروتئین های خرگوش هستند، به طور مطلق منع مصرف دارد.
• واکنش های متقاطع: در صورتی که بیمار در تزریق های قبلی دچار کهیر منتشر، برونکواسپاسم، افت فشار خون یا آنژیوادم شده باشد، تجویز مجدد دارو ممنوع است؛ مگر در شرایط نجات حیات که هیچ جایگزین درمانی دیگری وجود ندارد و امکانات کامل احیای پیشرفته و داروهای ضدآنافیلاکسی بر بالین بیمار آماده است.

انعقاد منتشر داخل عروقی، سپسیس شدید و آسیب های له شدگی بافتی

• بیمارانی که دچار انعقاد منتشر داخل عروقی، شوک سپتیک یا آسیب های له شدگی وسیع بافتی هستند، یکی از پرخطرترین گروه ها برای دریافت فاکتور ۷ محسوب می شوند و در بسیاری از دستورالعمل های بیمارستانی، این شرایط به عنوان منع مصرف نسبی بسیار قوی یا مطلق در نظر گرفته می شود.

توجیه پاتوفیزیولوژیک برای پزشک:

• در حالت طبیعی، فاکتور بافتی تنها در محل آسیب عروقی موضعی حضور دارد و اثر فاکتور ۷ به همان نقطه محدود می شود. اما در سپسیس شدید، اندوتوکسین ها باعث بیان گسترده و سیستمیک فاکتور بافتی بر سطح مونوسیت ها و سلول های اندوتلیال در سراسر بستر عروقی بدن می شوند. همچنین در آسیب های له شدگی وسیع و انعقاد منتشر داخل عروقی، مقادیر عظیمی از فاکتور بافتی وارد گردش خون سیستمیک می گردد. تزریق فاکتور ۷ در این بیماران، به دلیل اتصال دارو به فاکتور بافتی در کل سیستم عروقی، منجر به فعال سازی انفجاری و منتشر آبشار انعقادی در داخل عروق، ترومبوز میکروواسکولار، نارسایی چند ارگانی و تشدید فاجعه بار کوآگولوپاتی مصرفی می شود.

بیماری های آترواسکلروتیک پیشرفته و حوادث ایسکمیک حاد شریانی

• مصرف فاکتور ۷ در بیمارانی که دارای سابقه اخیر یا فعال سندرم حاد کرونری، انفارکتوس میوکارد، آنژین ناپایدار، سکته مغزی ایسکمیک یا بیماری های انسدادی شدید شریان های محیطی هستند، با خطر بسیار بالای مرگ و میر ناشی از ترومبوز شریانی همراه است و در موارد غیرهموفیلی منع مصرف دارد.

توجیه پاتوفیزیولوژیک برای پزشک:

• پلاک های آترواسکلروتیک در شریان های کرونر و کاروتید، حاوی مقادیر بسیار زیادی از فاکتور بافتی فعال در هسته لیپیدی خود هستند. اگر این پلاک ها دچار فرسایش یا پارگی میکروسکوپی شده باشند، تزریق سیستمیک فاکتور ۷ بلافاصله روی سطح پلاک متمرکز شده و منجر به تشکیل ترومبوز انسدادی حاد در شریان کرونر یا مغزی می گردد.

ترومبوآمبولی وریدی فعال و جراحی های ارتوپدی بزرگ در افراد غیرهموفیلی

• در بیمارانی که در حال حاضر مبتلا به ترومبوز وریدهای عمقی یا آمبولی ریه هستند و هنوز درمان ضدانعقادی کامل دریافت نکرده اند، یا بیمارانی که فاقد اختلالات هموفیلیک بوده و تحت جراحی های بزرگ ارتوپدی لگن و زانو قرار گرفته اند، استفاده خارج از برچسب از این دارو به دلیل ریسک بالای آمبولی کشنده منع مصرف دارد.

مصرف همزمان با کنسانتره کمپلکس پروترومبین فعال شده

• در بیماران مبتلا به هموفیلی دارای مهارکننده، تجویز همزمان یا متوالی نزدیک فاکتور ۷ فعال شده با کنسانتره کمپلکس پروترومبین فعال شده یا معمولی، به دلیل اثر هم افزایی شدید بر تولید ترومبین، خطر ترومبوز سیستمیک و انعقاد منتشر داخل عروقی را به شدت افزایش می دهد. به عنوان یک قانون بالینی، این دو دارو نباید همزمان تجویز شوند و در صورت نیاز به تغییر رژیم درمانی از یکی به دیگری، باید حداقل ۳ تا ۶ ساعت فاصله زمانی، بسته به وضعیت بیمار، رعایت گردد.

ترومبوز شریان کبدی در بیماران کبدی

• در بیمارانی که کاندید پیوند کبد هستند یا به تازگی تحت پیوند کبد قرار گرفته اند و همچنین در بیماران سیروتیک مبتلا به ترومبوز ورید پورت، تجویز پروفیلاکتیک فاکتور ۷ برای اصلاح اعداد آزمایشگاهی انعقادی منع مصرف دارد؛ زیرا مطالعات افزایش معنادار ترومبوز شریان کبدی و از دست رفتن پیوند را نشان داده اند.

موارد منع مصرف و ملاحظات بالینی در بارداری و شیردهی
مدیریت اختلالات انعقادی در دوران بارداری و پس از زایمان نیازمند درک دقیق تغییرات فیزیولوژیک این دوران است. بارداری به طور طبیعی یک وضعیت هیپرکوآگولابیل است که در آن سطح فاکتورهای انعقادی یک، هفت، هشت، نه و ده افزایش یافته و فعالیت سیستم فیبرینولیتیک و پروتئین اس کاهش می یابد.

وضعیت مصرف در دوران بارداری

• بر اساس طبقه بندی های بین المللی، فاکتور ۷ دارای منع مصرف مطلق در بارداری نیست، اما در رده داروهایی قرار می گیرد که تنها در صورت ضرورت قطعی بالینی و زمانی که منافع آن برای مادر به وضوح بر خطرات احتمالی برای جنین چربش دارد، باید تجویز شود.

نکات کاربردی برای پزشک در دوران بارداری:

• عبور از جفت و تراتوژنیسیته: فاکتور ۷ یک پروتئین نسبتا بزرگ است و انتظار نمی رود که به راحتی از سد جفتی سالم عبور کند. در مطالعات حیوانی با دوزهای بسیار بالاتر از دوز انسانی، شواهدی از تراتوژنیسیته یا ناهنجاری های مادرزادی ساختاری مشاهده نشده است. با این حال، داده های کنترل شده در زنان باردار محدود به گزارش های موردی و ثبت شده در بیماران مبتلا به کمبود مادرزادی فاکتور ۷، هموفیلی اکتسابی و ترومباستنی گلانزمن است.
• خطر ترومبوز مادری و جفتی: از آنجا که مادر باردار به طور فیزیولوژیک در وضعیت پرانعقادی قرار دارد، تجویز فاکتور ۷ خطر ترومبوز وریدهای عمقی، آمبولی ریه و به طور تئوریک، ترومبوز عروق جفتی و انفارکتوس جفت را افزایش می دهد که می تواند منجر به محدودیت رشد داخل رحمی یا سقط شود. بنابراین، مصرف پروفیلاکتیک آن در دوران بارداری بدون وجود سابقه خونریزی های شدید قبلی توصیه نمی شود و تجویز آن باید صرفا به درمان اپیزودهای خونریزی فعال یا پوشش زایمان و سزارین در بیماران دارای اندیکاسیون قطعی محدود گردد.
• در خونریزی پس از زایمان: همان طور که در اندیکاسیون ها ذکر شد، در خونریزی های شدید و مقاوم به درمان های رحمی پس از زایمان، تجویز دارو نجات بخش و مجاز است؛ اما بلافاصله پس از کنترل خونریزی و پایداری همودینامیک، بیمار باید از نظر ترومبوپروفیلاکسی مکانیکی و در زمان مناسب دارویی، به دقت پایش شود.

وضعیت مصرف در دوران شیردهی

• در خصوص ترشح فاکتور ۷ در شیر مادر، اطلاعات کمی دقیق در دسترس نیست، اما اصول فارماکولوژیک راهنمای تصمیم گیری پزشک در این دوران است.

نکات کاربردی برای پزشک در دوران شیردهی:

• فاکتور ۷ یک گلیکوپروتئین با وزن مولکولی حدود ۵۰ هزار دالتون است. اولا، به دلیل وزن مولکولی بالا، انتقال آن از پلاسمای مادر به شیر بسیار ناچیز و محدود است (مگر در روزهای اول پس از زایمان و در آغوز که اتصالات بین سلولی غدد پستانی بازتر هستند). ثانیا، حتی در صورت ورود مقادیر اندک دارو به شیر مادر، این پروتئین در دستگاه گوارش نوزاد شیرخوار توسط اسید معده و آنزیم های پروتئولیتیک روده به سرعت هضم و غیرفعال می شود و جذب سیستمیک در نوزاد نخواهد داشت. بنابراین، شیردهی منع مصرفی برای تجویز فاکتور ۷ به مادر محسوب نمی شود و در مادرانی که در اتاق عمل یا پس از زایمان این دارو را دریافت کرده اند، نیازی به قطع شیردهی پس از پایدار شدن وضعیت عمومی مادر نیست.

موارد منع مصرف و هشدارهای اختصاصی در کودکان و نوزادان
داروی فاکتور ۷ فعال شده در جمعیت کودکان، از نوزادان تازه متولد شده تا نوجوانان، برای اندیکاسیون های تایید شده مانند هموفیلی مادرزادی دارای مهارکننده، کمبود مادرزادی فاکتور ۷ و ترومباستنی گلانزمن مجاز است و اثربخشی و ایمنی آن اثبات شده است. با این حال، موارد منع مصرف اختصاصی به نوع فرآورده و سن کودک بستگی دارد.

منع مصرف مطلق فرآورده های نسل جدید در کودکان زیر ۱۲ سال

• یکی از مهم ترین نکات بالینی که پزشکان اطفال و هماتولوژیست ها باید به آن توجه کنند، تفاوت میان دو نسل از فاکتور ۷ فعال شده نوترکیب در بازار جهانی است. فرآورده نوترکیب نسل جدید که از شیر خرگوش تراریخته تولید می شود، در کودکان کمتر از ۱۲ سال منع مصرف دارد یا فاقد تاییدیه مصرف است.

علت بالینی:

• در کارآزمایی های بالینی، کودکان زیر ۱۲ سالی که این فرم خاص از دارو را دریافت کردند، نرخ بالاتری از عدم پاسخ درمانی و شکست کنترل خونریزی را در مقایسه با بزرگسالان نشان دادند که احتمالا ناشی از تفاوت های فارماکوکینتیک شدید این مولکول خاص در سنین پایین است. بنابراین، در کودکان زیر ۱۲ سال، تنها باید از فرم استاندارد و کلاسیک فاکتور ۷ فعال شده نوترکیب یا کنسانتره های پلاسمایی متناسب با بیماری استفاده شود.

خطر ترومبوز در نوزادان نارس و نوزادان نیازمند جراحی قلب

• استفاده خارج از برچسب از فاکتور ۷ در بخش های مراقبت ویژه نوزادان، به ویژه در نوزادان نارس که دچار خونریزی داخل بطنی مغزی، انتروکولیت نکروزان یا خونریزی ریوی هستند، با چالش ها و موانع جدی روبه رو است.

توجیه پاتوفیزیولوژیک برای پزشک:

• سیستم هموستاز در نوزادان، به ویژه نوزادان نارس، یک سیستم در حال تکامل است که در آن نه تنها فاکتورهای انعقادی پایین تر از بزرگسالان هستند، بلکه مهارکننده های طبیعی انعقاد مانند آنتی ترومبین سه، پروتئین سی و پروتئین اس نیز به شدت پایین می باشند. تجویز دوزهای بالای فاکتور ۷ در این نوزادان که فاقد سد دفاعی کافی از آنتی ترومبین هستند، تعادل انعقادی را به شدت به سمت ترومبوز منحرف می کند.

منع مصرف نسبی در حضور کاتترهای عروقی مرکزی و مدارهای برون پیکری در کودکان

• در نوزادان و شیرخواران بستری در بخش های ویژه و جراحی قلب کودکان، قطر عروق بسیار کم است و حضور کاتترهای وریدی و شریانی نافی، کاتترهای ورید مرکزی یا اتصال کودک به دستگاه اکسیژناسیون غشایی برون پیکری، یک عامل خطر بسیار قوی برای ترومبوز محسوب می شود. گزارش های متعددی از انسداد کامل ورید اجوف، ترومبوز آئورت، نکروز اندام و مسدود شدن ناگهانی مدار اکسیژناسیون برون پیکری بلافاصله پس از تزریق خارج از برچسب فاکتور ۷ در نوزادان و کودکان ثبت شده است. بنابراین، در کودکان فاقد هموفیلی که دارای کاتترهای شریانی یا مدارهای گردش خون مصنوعی هستند، مصرف این دارو جز در شرایط مرگ حتمی ناشی از خونریزی غیرقابل کنترل، منع مصرف دارد و در صورت تجویز، نباید هرگز از طریق خطوط حاوی هپارین یا کاتترهای شریانی تزریق شود.

ملاحظات مربوط به حلال ها و مواد نگهدارنده در نوزادان

• پزشک باید پیش از تجویز هرگونه فرآورده فاکتور ۷ در نوزادان زیر یک ماه، بروشور ویال موجود را از نظر حلال و مواد جانبی بررسی کند. در حالی که فرآورده های نوترکیب معتبر فاقد مواد نگهدارنده مضر هستند، در صورتی که در برخی فرآورده های خاص یا حلال های غیراختصاصی از بنزیل الکل به عنوان نگهدارنده استفاده شده باشد، مصرف آن در نوزادان نارس و کم وزن به دلیل خطر بروز سندرم مرگبار نفس بریدگی و اسیدوز متابولیک شدید، به طور مطلق منع مصرف دارد و دارو باید منحصرا با آب مقطر استریل اختصاصی موجود در بسته بندی بازسازی شود.

عوارض جانبی فاکتور7

بررسی پروفایل ایمنی و عوارض جانبی داروی فاکتور ۷، به ویژه فرم فعال شده نوترکیب آن، نشان می دهد که شیوع عوارض به شدت به نوع بیماری زمینه ای، سن بیمار و تجویز دارو در موارد تایید شده یا خارج از برچسب وابسته است. در منابع معتبر بین المللی، درصد بروز عوارض جانبی بر اساس کارآزمایی های بالینی کنترل شده و مطالعات نظارتی پس از فروش به تفکیک سیستم های مختلف بدن و به شرح زیر گزارش شده است:

عوارض شایع با شیوع ۱ تا ۱۰ درصد

این دسته از عوارض، بیشترین فراوانی را در بیماران دریافت کننده فاکتور ۷ در بخش های بیمارستانی دارند و اغلب نیازمند مدیریت علامتی یا پایش دقیق تر هستند:

• تشکیل آنتی بادی های مهارکننده در کمبود مادرزادی فاکتور ۷: شیوع این عارضه در بیمارانی که به صورت مادرزادی فاقد فاکتور ۷ هستند و این دارو را به عنوان درمان جایگزین دریافت می کنند، بسیار قابل توجه بوده و بین ۱ تا ۱۰ درصد (در برخی مطالعات ثبت شده بین ۳ تا ۸ درصد) گزارش شده است. لازم به ذکر است که این درصد فقط مختص بیماران دچار کمبود مادرزادی فاکتور ۷ است و در بیماران هموفیلی A یا B بروز نمی کند.
• تب و افزایش دمای بدن: در ۱ تا ۴ درصد از کل بیماران (و تا حدود ۳ درصد در کارآزمایی های بالینی هموفیلی) دیده می شود که می تواند واکنشی به خود پروتئین نوترکیب یا ناشی از جذب هماتوم های داخلی در حال بهبود باشد.
• عوارض موضعی در محل تزریق وریدی: شامل درد در مسیر رگ، قرمزی، تورم، فلبیت موضعی و واکنش در محل انفوزیون که در ۱ تا ۳ درصد از بیماران رخ می دهد.
• واکنش های پوستی و حساسیتی خفیف تا متوسط: بروز راش های پوستی ماکولوپاپولار، خارش و کهیر خفیف در ۱ تا ۲ درصد از بیماران ثبت شده است.
• نوسانات همودینامیک و فشار خون: افزایش فشار خون شریانی یا افت فشار خون گذرا در حدود ۱ تا ۲ درصد از بیماران، به ویژه در تزریق های سریع وریدی یا در بیماران بستری در اتاق عمل، گزارش شده است.
• سردرد و سرگیجه: در ۱ تا ۲ درصد از بیماران، به خصوص در تزریق های سرپایی و پروفیلاکسی در بیماران هموفیلی و مبتلایان به ترومباستنی گلانزمن مشاهده می شود.
• عوارض گوارشی: تهوع و استفراغ در حدود ۱ تا ۲ درصد از بیماران دریافت کننده دارو گزارش شده است.
• خونریزی مجدد یا کاهش پاسخ درمانی: در ۱ تا ۲ درصد از اپیزودهای درمانی، به دلیل ماهیت پیچیده اختلال انعقادی یا دوز ناکافی، عدم کفایت هموستاز و ادامه خونریزی ثبت شده است.

آمار اختصاصی و بسیار مهم عوارض ترومبوآمبولیک بر اساس اندیکاسیون
از دیدگاه بالینی، مهم ترین عارضه جانبی فاکتور ۷، حوادث ترومبوتیک است. درصد شیوع این عارضه یک عدد ثابت نیست و تفاوت فاحشی میان بیماران دارای اندیکاسیون تایید شده و بیماران دریافت کننده دارو به صورت خارج از برچسب دارد که پزشک باید در محاسبه سود و زیان درمان به این اعداد تکیه کند:

• در بیماران مبتلا به هموفیلی مادرزادی دارای مهارکننده: خطر بروز حوادث ترومبوآمبولیک بسیار پایین و بین ۰.۲ تا ۰.۸ درصد (کمتر از ۱ درصد) است؛ زیرا این بیماران دارای نقص شدید در مسیر داخلی انعقاد هستند و اغلب سن پایینی دارند.
• در بیماران مبتلا به کمبود مادرزادی فاکتور ۷: شیوع حوادث ترومبوتیک حدود ۱ تا ۲ درصد گزارش شده است که اغلب با تجویز دوزهای بالاتر از حد مجاز یا وجود سایر عوامل خطر همراه بوده است.
• در بیماران مبتلا به ترومباستنی گلانزمن: شیوع عوارض ترومبوآمبولیک حدود ۰.۵ تا ۱.۵ درصد ثبت شده است.
• در بیماران مبتلا به هموفیلی اکتسابی: به دلیل اینکه این بیماری عمدتا در افراد سالمند و دارای بیماری های زمینه ای قلبی، عروقی یا بدخیمی رخ می دهد، شیوع حوادث ترومبوآمبولیک بالاتر بوده و به حدود ۲ تا ۴ درصد می رسد.
• در مصارف خارج از برچسب (افراد غیرهموفیلی): در کارآزمایی های بالینی بزرگ روی بیمارانی که دچار خونریزی داخل مغزی، ترومای شدید، جراحی قلب یا جراحی های بزرگ شده اند، شیوع کل حوادث ترومبوآمبولیک به ۸ تا ۱۰ درصد می رسد. در این گروه، شیوع ترومبوزهای شریانی خطرناک مانند انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی ایسکمیک حدود ۵ تا ۵.۵ درصد (در مقایسه با حدود ۲.۵ تا ۳ درصد در گروه دارونما) و شیوع ترومبوزهای وریدی حدود ۵ درصد گزارش شده است. در بیماران بالای ۶۵ سال که دارو را به صورت خارج از برچسب دریافت می کنند، خطر ترومبوز شریانی حتی به بالای ۱۰ تا ۱۲ درصد نیز افزایش می یابد.

عوارض غیرشایع با شیوع ۰.۱ تا ۱ درصد

این عوارض در کمتر از ۱ نفر از هر ۱۰۰ بیمار، اما بیشتر از ۱ نفر از هر ۱۰۰۰ بیمار رخ می دهند و شامل طیف وسیعی از سیستم های ارگانی هستند:

• عوارض قلبی و عروقی: تاکی کاردی، آریتمی های فوق بطنی، آنژین صدری، انفارکتوس حاد میوکارد، ترومبوفلبیت سطحی و ترومبوز وریدهای عمقی اندام تحتانی یا فوقانی.
• عوارض تنفسی و توراسیک: آمبولی ریه، تنگی نفس حاد و برونکواسپاسم خفیف.
• عوارض سیستم عصبی مرکزی: حوادث عروقی مغز، سکته مغزی ایسکمیک، حملات ایسکمیک گذرا و اختلال در حس چشایی.
• عوارض اسکلتی، عضلانی و عمومی: آرترالژی و دردهای مفصلی، میالژی و دردهای عضلانی، دردهای غیراختصاصی در قفسه سینه یا کمر، ادم محیطی، لرز و احساس ضعف و بی حالی عمومی.
• تغییرات پاراکلینیکی و آزمایشگاهی: افزایش سطح دی دایمر پلاسما، کاهش سطح فیبرینوژن، کاهش شمارش پلاکتی و افزایش خفیف تا متوسط در آنزیم های کبدی شامل ترانس آمینازها، آلکالین فسفاتاز و لاکتات دهیدروژناز.

عوارض نادر با شیوع کمتر از ۰.۱ درصد

این عوارض در کمتر از ۱ نفر از هر ۱۰۰۰ بیمار مشاهده شده اند، اما به دلیل شدت بالای بالینی، نیازمند مداخله فوری پزشکی هستند:

• سیستم ایمنی: واکنش های آنافیلاکتیک شدید، شوک آنافیلاکسی و آنژیوادم (تورم حاد صورت، لب ها، زبان و حنجره) که به ویژه در بیماران دارای حساسیت به پروتئین های موش، همستر، گاو یا خرگوش و همچنین در بیماران دچار کمبود مادرزادی فاکتور ۷ که دارای آنتی بادی مهارکننده هستند، رخ می دهد.
• سیستم هماتولوژیک و انعقادی: بروز انعقاد منتشر داخل عروقی، کوآگولوپاتی مصرفی شدید و ترومبوسیتوپنی شدید که غالبا در بیماران بدحال، دچار سپسیس یا آسیب های له شدگی بافتی گزارش شده است.
• عوارض عروقی احشایی و خاص: ترومبوز ورید پورت، ترومبوز شریان کبدی (به ویژه در بیماران پیوند کبد)، ایسکمی و انفارکتوس مزانتریک و روده ای، ترومبوز شریان یا ورید کلیوی، ترومبوز شریان شبکیه چشم و انسداد کامل کاتترهای ورید مرکزی یا شریانی.
• سیستم کلیوی: کاهش برون ده ادراری، نکروز توبولار حاد و نارسایی حاد کلیوی که معمولا ثانویه به حوادث ترومبوآمبولیک، افت فشار خون شدید یا همولیز داخل عروقی است.

عوارض اختصاصی فرآورده های نسل جدید (فرآورده مشتق از شیر خرگوش تراریخته)

در بیمارانی که از فرم جدیدتر فاکتور ۷ فعال شده نوترکیب استفاده می کنند، علاوه بر پروفایل کلی بالا، درصد برخی عوارض در کارآزمایی های بالینی اختصاصی به این شرح ثبت شده است:

• هماتوم و واکنش در محل تزریق: حدود ۵ تا ۶ درصد.
• ناراحتی در محل انفوزیون: حدود ۳ تا ۴ درصد.
• سردرد و سرگیجه: حدود ۲ تا ۴ درصد.
• افزایش دمای بدن: حدود ۲ درصد.

نکات بالینی برای پزشک در مدیریت عوارض جانبی

• در صورت بروز هرگونه علائم اولیه حساسیت مفرط مانند کهیر پیشرونده، احساس فشار در قفسه سینه، ویزینگ، استریدور یا افت فشار خون، تزریق فاکتور ۷ باید در همان لحظه متوقف شده و پروتکل استاندارد درمان آنافیلاکسی شامل تزریق عضلانی اپی نفرین، آنتی هیستامین ها، کورتیکواستروئیدهای وریدی و حمایت راه هوایی بلافاصله آغاز گردد.
• از آنجا که درصد قابل توجهی از عوارض ترومبوآمبولیک در ساعات اولیه تا ۴۸ ساعت پس از تزریق رخ می دهند، در بیمارانی که دارای عوامل خطر قلبی و عروقی هستند، پایش مداوم بالینی و آزمایشگاهی پس از توقف خونریزی به اندازه خود فرآیند کنترل خونریزی اهمیت دارد.

تداخلات دارویی فاکتور7

تداخلات دارویی فاکتور ۷ به همراه مکانیسم و نوع تداخل
داروی فاکتور ۷ یک پروتئین بیولوژیک انعقادی است و برخلاف داروهای شیمیایی کوچک مولکول، توسط آنزیم های سیتوکروم کبدی متابولیزه نمی شود؛ بنابراین تداخلات فارماکوکینتیک کلاسیک در سطح متابولیسم کبدی ندارد. تمامی تداخلات مهم و حیاتی این دارو از نوع فارماکودینامیک (هم افزایی شدید در ایجاد لخته یا تضاد عملکردی) و یا تداخلات فیزیکی و شیمیایی در مسیر تزریق وریدی هستند. پزشک معالج باید پیش از تجویز فاکتور ۷، لیست داروهای دریافتی بیمار در ساعات و روزهای گذشته را به دقت بررسی کند.

تداخلات بسیار شدید و ممنوع (سطح خطر بالا و تهدیدکننده حیات)

داروی امیسیزوماب

• نوع تداخل: افزایش فوق العاده شدید خطر بروز میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک، نکروز پوستی، ترومبوزهای وریدی و شریانی و انعقاد منتشر داخل عروقی.
• مکانیسم و مدیریت بالینی: امیسیزوماب یک آنتی بادی دوگانه است که نقش فاکتور هشت فعال را تقلید می کند و نیمه عمر بسیار طولانی (حدود ۳۰ روز) دارد. هرچند بیشترین خطر در مصرف همزمان امیسیزوماب با کمپلکس های پروترومبین فعال شده دیده می شود، اما تجویز دوزهای مکرر و بالای فاکتور ۷ در بیمارانی که تحت درمان پروفیلاکسی با امیسیزوماب هستند نیز می تواند آبشار انعقادی را به صورت غیرقابل کنترل فعال کند. در صورت وقوع خونریزی حاد در بیمار دریافت کننده امیسیزوماب، فاکتور ۷ خط اول درمان است، اما پزشک باید آن را با کمترین دوز موثر (حداکثر ۴۵ تا ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم) شروع کند، فواصل تزریق را افزایش دهد و بیمار را به شدت از نظر همولیز، افت پلاکت و نارسایی کلیه پایش نماید.

کنسانتره کمپلکس پروترومبین فعال شده (داروی فیبا)

• نوع تداخل: تداخل فارماکودینامیک سینرژیستیک شدید، ایجاد وضعیت فوق انعقادی بحرانی، انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی و انعقاد منتشر داخل عروقی کشنده.
• مکانیسم و مدیریت بالینی: داروی فیبا حاوی فاکتورهای دو، نه و ده به همراه فاکتور ۷ فعال است. تزریق همزمان یا با فاصله کوتاه داروی فاکتور ۷ و داروی فیبا، به معنای وارد کردن همزمان آنزیم فعال کننده و حجم عظیمی از سوبستراهای انعقادی به خون است که منجر به انفجار تولید ترومبین در سطح سیستمیک می شود. مصرف همزمان این دو دارو ممنوع است و در موارد خونریزی های مقاوم که پزشک قصد تغییر رژیم درمانی از یکی به دیگری را دارد، رعایت حداقل فاصله زمانی ۳ تا ۶ ساعت پس از تزریق فاکتور ۷ (یا ۶ تا ۱۲ ساعت پس از تزریق فیبا) الزامی است.

کنسانتره کمپلکس پروترومبین غیرفعال سه فاکتوری و چهار فاکتوری

• نوع تداخل: تداخل فارماکودینامیک شدید و افزایش چشمگیر خطر ترومبوآمبولی شریانی و وریدی.
• مکانیسم و مدیریت بالینی: این فرآورده ها که معمولا برای خنثی سازی اثر وارفارین یا در خونریزی های شدید ترومایی استفاده می شوند، سطح فاکتورهای دو و ده را در پلاسما به شدت بالا می برند. اگر بلافاصله قبل، همزمان یا پس از آن ها داروی فاکتور ۷ تزریق شود، فاکتور ده تزریق شده به سرعت توسط فاکتور ۷ به فرم فعال تبدیل شده و ترومبوزهای گسترده عروقی رخ می دهد. مصرف همزمان این فرآورده ها توصیه نمی شود.

تداخلات مهم نیازمند احتیاط ویژه و پایش بالینی

داروهای آنتی فیبرینولیتیک

• شامل ترانکسامیک اسید و امینوکاپروئیک اسید
• نوع تداخل: تداخل فارماکودینامیک از طریق پایدارسازی بیش از حد لخته و افزایش خطر ترومبوز عروقی و انسداد مجاری ادراری.
• مکانیسم و مدیریت بالینی: در حالی که فاکتور ۷ سرعت تشکیل لخته فیبرینی را به شدت افزایش می دهد، داروهای ترانکسامیک اسید و امینوکاپروئیک اسید با مهار پلاسمینوژن، از حل شدن طبیعی لخته های میکروسکوپی جلوگیری می کنند. در بیماران مبتلا به هموفیلی مادرزادی، گاهی از ترکیب فاکتور ۷ و ترانکسامیک اسید برای کنترل خونریزی های مخاطی و دندانی با موفقیت استفاده می شود؛ اما در بیماران سالمند، افراد دارای بیماری عروقی، بیماران جراحی و به ویژه در بیمارانی که دچار هماچوری و خونریزی از سیستم ادراری فوقانی هستند، مصرف همزمان می تواند منجر به تشکیل لخته های سنگی و غیرقابل حل در لگنچه و حالب، انسداد حاد مجاری ادراری و نارسایی کلیه و همچنین ترومبوزهای سیستمیک شود.

فاکتور سیزده انعقادی (نوترکیب یا مشتق از پلاسما)

• نوع تداخل: افزایش خطر ترومبوز وریدهای عمقی، آمبولی ریه و ایسکمی بافتی.
• مکانیسم و مدیریت بالینی: فاکتور سیزده باعث ایجاد پیوندهای عرضی محکم بین رشته های فیبرین می شود. مطالعات نشان داده اند که تجویز همزمان فاکتور ۷ فعال شده و فاکتور سیزده، خطر حوادث ترومبوآمبولیک را به صورت هم افزا افزایش می دهد و باید از تجویز همزمان آن ها خودداری گردد.

داروهای جدید ایجادکننده تعادل مجدد هموستاز

• شامل کنسیزوماب، مارستاسیماب و فیتوسیران
• نوع تداخل: تشدید بیش از حد تولید ترومبین و خطر ترومبوز شریانی و وریدی.
• مکانیسم و مدیریت بالینی: این داروها با مهار مسیرهای طبیعی ضدانعقادی بدن (مانند مهارکننده مسیر فاکتور بافتی یا آنتی ترومبین) عمل می کنند. اگر بیماری که تحت درمان با این داروها است دچار خونریزی شود و نیاز به دریافت فاکتور ۷ داشته باشد، دوز فاکتور ۷ باید به طور چشمگیری کاهش یافته و تحت نظارت مستقیم متخصص هماتولوژی تجویز گردد.

داروهای حاوی استروژن، پروژسترون و کنتراسپتیوهای خوراکی یا تزریقی

• مانند اتینیل استرادیول، لوونورژسترل، مدروکسی پروژسترون و استروژن کونژوگه
• نوع تداخل: افزایش خطر پایه ای ترومبوآمبولی وریدی و شریانی.
• مکانیسم و مدیریت بالینی: هورمون های استروژنی با افزایش سنتز فاکتورهای انعقادی در کبد و کاهش سطح پروتئین اس، یک وضعیت پیش انعقادی در بیمار ایجاد می کنند. تزریق فاکتور ۷ در زنانی که از این داروها استفاده می کنند، ریسک ترومبوز وریدهای عمقی و آمبولی ریه را افزایش می دهد.

تداخلات متضاد (کاهش اثر متقابل)

• داروهای ضدانعقاد و ضدپلاکت شامل هپارین شکسته نشده، انوکساپارین، دالتپارین، فونداپارینوکس، وارفارین، ریواروکسابان، آپیکسابان، دابیگاتران، آسپرین، کلوپیدوگرل، پراسوگرل و تیکاگرلور
• نوع تداخل: تضاد فارماکودینامیک مستقیم.
• مکانیسم و مدیریت بالینی: داروی فاکتور ۷ اثر ضدانعقادی و ضدپلاکتی این داروها را به صورت جزئی یا کامل خنثی می کند (که گاهی هدف درمانی پزشک در خونریزی های تهدیدکننده حیات ناشی از این داروها است). از سوی دیگر، حضور غلظت های بالای مهارکننده های مستقیم فاکتور ده (مانند ریواروکسابان و آپیکسابان) یا هپارین در خون بیمار، می تواند اثربخشی درمانی فاکتور ۷ را کاهش دهد؛ زیرا هپارین با فعال کردن آنتی ترومبین سه، کمپلکس فاکتور ۷ فعال و فاکتور بافتی را مهار می کند.

تداخلات دارویی فیزیکی و شیمیایی در خط تزریق وریدی

محلول های تزریقی شامل سرم نرمال سالین، سرم دکستروز، سرم رینگر، سرم رینگر لاکتات و هپارین شستشو:

• نوع تداخل: ناسازگاری فیزیکی، تغییر اسیدیته، رسوب پروتئین یا کاهش فعالیت آنزیمی دارو.
• مدیریت بالینی: پودر لیوفیلیزه فاکتور ۷ باید منحصرا با حلال استریل موجود در بسته بندی خودش بازسازی شود. این دارو هرگز نباید در کیسه سرم ریخته شود یا از طریق یک سه راهی وریدی به صورت همزمان با سایر داروها، آنتی بیوتیک ها، محصولات خونی یا الکترولیت ها تزریق گردد. اگر کاتتر وریدی بیمار قبلا با هپارین قفل شده است، پیش از تزریق فاکتور ۷ باید لاین وریدی با حجم کافی از نرمال سالین شستشو داده شود.

تداخل داروی فاکتور ۷ با غذا و مکمل های غذایی
از آنجا که داروی فاکتور ۷ به دلیل ماهیت پروتئینی و تخریب کامل توسط اسید و آنزیم های گوارشی، هیچ فرم خوراکی ندارد و صرفا به صورت تزریق مستقیم داخل وریدی تجویز می شود، جذب و فراهمی زیستی آن هیچ گونه تداخلی با مصرف غذا، زمان وعده های غذایی، لبنیات یا چربی ها ندارد و بیمار نیازی به ناشتا بودن پیش از دریافت دارو ندارد.
با این حال، از دیدگاه فارماکودینامیک، پزشک باید به موارد زیر در رژیم غذایی و مکمل های بیمار توجه کند:

• عدم وابستگی داروهای تزریقی فاکتور ۷ به ویتامین کا غذایی: برخلاف سنتز درون زاد فاکتور ۷ در کبد انسان که کاملا وابسته به دریافت ویتامین کا از رژیم غذایی (سبزیجات برگ سبز) است، داروی فاکتور ۷ تزریقی از قبل در محیط آزمایشگاهی یا پلاسمای اهداکننده به طور کامل کربوکسیله و فعال شده است؛ بنابراین تغییر در مصرف غذاهای حاوی ویتامین کا، تاثیری بر عملکرد مولکول تزریق شده ندارد.
• مکمل های گیاهی دارای خواص ضدپلاکتی: در بیماران مبتلا به هموفیلی یا کمبود مادرزادی فاکتور ۷، مصرف مقادیر بالای مکمل های غذایی و گیاهی مانند جینکو بیلوبا، سیر، جنسینگ، زنجبیل، روغن ماهی و اسیدهای چرب امگا ۳ به دلیل مهار تجمع پلاکتی می تواند تمایل به خونریزی را افزایش داده و به طور غیرمستقیم نیاز به دوزهای بالاتر فاکتور ۷ برای برقراری هموستاز را به دنبال داشته باشد.

تداخل داروی فاکتور ۷ در آزمایشات پاراکلینیکی و تفسیر نتایج
تزریق داروی فاکتور ۷ باعث ایجاد تغییرات شدید، فوری و گاه گمراه کننده در تست های انعقادی آزمایشگاهی می شود. پزشک معالج و مسئول آزمایشگاه باید از این تداخلات آگاه باشند تا از تصمیم گیری های بالینی اشتباه (مانند قطع زودهنگام درمان به تصور اصلاح انعقاد، یا تجویز بی مورد فرآورده های خونی) جلوگیری شود:

تداخل شدید و کوتاه شدن کاذب زمان پروترومبین و نسبت نرمال شده بین المللی

• بلافاصله پس از تزریق فاکتور ۷ (به ویژه فرم فعال شده)، زمان پروترومبین در آزمایشگاه به شدت کوتاه می شود و حتی به اعداد غیرطبیعی زیر نرمال (مثلا ۵ تا ۷ ثانیه) و نسبت نرمال شده بین المللی به حدود ۰.۵ می رسد. دلیل این پدیده، واکنش مستقیم و فوق العاده سریع فاکتور ۷ فعال موجود در لوله آزمایش با معرف ترومبوپلاسمین بافتی کیت آزمایشگاه است.
• نکته حیاتی برای پزشک: این اصلاح آزمایشگاهی در بیماران غیرهموفیلی (مانند مسمومیت با وارفارین، سیروز کبدی یا کوآگولوپاتی ناشی از تروما) یک خطای تفسیری بزرگ ایجاد می کند؛ زیرا نرمال شدن این تست در لوله آزمایش به معنای وجود مقادیر کافی از فاکتورهای دو، نه و ده یا توقف خونریزی در بدن بیمار نیست.

تداخل و کوتاه شدن زمان ترومبوپلاسمین جزئی فعال شده

• هرچند زمان ترومبوپلاسمین جزئی فعال شده برای ارزیابی مسیر داخلی انعقاد طراحی شده است، اما تجویز دوزهای درمانی فاکتور ۷ فعال شده، این زمان را نیز در آزمایشگاه تا حدودی کوتاه می کند (هرچند در بیماران هموفیلی معمولا آن را به طور کامل نرمال نمی کند). دلیل این تداخل آزمایشگاهی، فعال شدن مستقیم فاکتور ده بر روی فسفولیپیدهای موجود در معرف آزمایشگاهی توسط غلظت بالای فاکتور ۷ است.

تداخل در سنجش فعالیت اختصاصی سایر فاکتورهای انعقادی (تست های تک مرحله ای)

• اگر پس از تزریق فاکتور ۷ فعال شده، از بیمار نمونه خون گرفته شود تا سطح فعالیت سایر فاکتورها مانند فاکتور دو، پنج، هشت، نه یا ده به روش انعقادی تک مرحله ای مبتنی بر زمان پروترومبین یا زمان ترومبوپلاسمین جزئی اندازه گیری شود، حضور فاکتور ۷ فعال در نمونه خون بیمار باعث لخته شدن سریع پلاسمای تست شده و سطح این فاکتورها را به صورت کاذب بالا نشان می دهد. بنابراین نمونه گیری برای تشخیص کمبود سایر فاکتورها حتما باید پیش از تزریق فاکتور ۷ انجام شود.

تداخل در تست های فیبرینولیز و مارکرهای فعال سازی انعقاد

• تزریق فاکتور ۷ به طور فیزیولوژیک باعث افزایش واقعی در سطح آزمایشگاهی فرگمنت های پروترومبین یک و دو، کمپلکس ترومبین و آنتی ترومبین، و همچنین افزایش خفیف تا متوسط در سطح دی دایمر می شود. پزشک نباید افزایش خفیف و ایزوله دی دایمر بلافاصله پس از تزریق را بدون وجود علائم بالینی، افت پلاکت یا افت فیبرینوژن، به عنوان تشخیص قطعی انعقاد منتشر داخل عروقی یا ترومبوز وریدی تلقی کند.

تداخل در سنجش فعالیت خود فاکتور ۷ با کیت های مختلف

• در صورتی که پزشک قصد اندازه گیری سطح پلاسمایی فاکتور ۷ را پس از تزریق داشته باشد، نتیجه آزمایش به شدت به نوع ترومبوپلاسمین به کار رفته در کیت آزمایشگاه (ترومبوپلاسمین مغز خرگوش، جفت انسان یا نوترکیب) بستگی دارد و ممکن است اعداد متفاوتی را گزارش کند. همچنین در صورت استفاده از فرآورده های نسل جدید تغییریافته، سنجش های استاندارد آزمایشگاهی ممکن است فعالیت دارو را کمتر از مقدار واقعی در بدن نشان دهند.

هشدار ها فاکتور7

هشدارهای بالینی و احتیاط های حیاتی در تجویز فاکتور ۷
تجویز داروی فاکتور ۷، به ویژه فرم فعال شده نوترکیب آن، نیازمند نظارت دقیق پزشک و آگاهی کامل از پتانسیل ترومبوژنیک و ایمونوژنیک این مولکول است. نهادهای نظارتی دارویی بین المللی، شدیدترین سطح هشدارهای بالینی را برای این دارو در نظر گرفته اند که رعایت آن ها در بخش های ویژه، اتاق عمل و اورژانس الزامی است.

هشدار جعبه سیاه در مورد حوادث ترومبوآمبولیک شریانی و وریدی

• مهم ترین و خطرناک ترین عارضه جانبی فاکتور ۷، بروز حوادث جدی و گاه کشنده ترومبوآمبولیک در سیستم شریانی و وریدی است. بر اساس مطالعات بالینی و گزارش های پس از فروش، خطر بروز این حوادث در مصارف خارج از برچسب، یعنی در بیمارانی که فاقد اختلالات خونریزی دهنده مادرزادی هستند، به مراتب بالاتر از بیماران هموفیلی است.

نکات کلیدی برای پزشک معالج:

• طیف تظاهرات بالینی: حوادث شریانی شامل انفارکتوس حاد میوکارد، آنژین ناپایدار، سکته مغزی ایسکمیک، ایسکمی شریانی روده و ترومبوز شریان کلیوی یا اندام ها است. حوادث وریدی نیز شامل ترومبوز وریدهای عمقی، آمبولی ریه و ترومبوز ورید پورت یا وریدهای مغزی می باشد.
• عوامل خطر مستعدکننده: بیمارانی که دارای سن بالا، سابقه بیماری های آترواسکلروتیک کرونری یا مغزی، دیابت پیشرفته، چاقی مفرط، بدخیمی های فعال، جراحی های طولانی مدت، بی حرکتی طولانی، پلی تروما، سپسیس و نارسایی کبدی هستند، در بالاترین سطح خطر برای تجربه ترومبوز ناشی از فاکتور ۷ قرار دارند.
• پایش بالینی پس از تزریق: پزشک باید پس از تزریق دارو، بیمار را از نظر هرگونه تغییر ناگهانی در سطح هوشیاری، علائم نورولوژیک کانونی، درد قفسه سینه، تغییرات نوار قلب، تنگی نفس ناگهانی، افت اشباع اکسیژن خون یا تورم و سردی اندام ها به صورت مستمر پایش کند.

پیش نیازهای فیزیولوژیک و آزمایشگاهی برای اثربخشی دارو

• یک اشتباه رایج بالینی در اورژانس ها و اتاق عمل، تزریق فاکتور ۷ به عنوان آخرین تیر ترکش در بیمارانی است که دچار اختلالات شدید اسید و باز، افت دمای بدن و تهی شدن ذخایر انعقادی هستند. پزشک باید بداند که فاکتور ۷ یک داروی جادویی مستقل نیست، بلکه یک آنزیم است که برای عملکرد خود به سوبسترا و محیط فیزیولوژیک مناسب نیاز دارد.

پیش از تجویز دارو در خونریزی های حاد، اصلاح موارد زیر الزامی است:

• اصلاح اسیدوز شدید: فعالیت آنزیمی فاکتور ۷ و کمپلکس هایی که بر سطح پلاکت تشکیل می دهد، به شدت به سطح اسیدیته خون وابسته است. زمانی که پ هاش خون شریانی به زیر ۷.۱ تا ۷.۲ سقوط می کند، فعالیت فاکتور ۷ فعال شده بیش از ۹۰ درصد کاهش می یابد و تزریق این داروی گران قیمت در حضور اسیدوز شدید، عملا بی فایده خواهد بود و تنها خطر ترومبوز پس از احیا را افزایش می دهد.
• تامین سطح حداقلی فیبرینوژن و پلاکت: مکانیسم اثر فاکتور ۷ بر پایه اتصال به پلاکت های فعال و تبدیل نهایی فیبرینوژن به فیبرین استوار است. برای اینکه دارو بتواند لخته پایداری ایجاد کند، سطح فیبرینوژن پلاسما باید ترجیحا بالای ۱۰۰ تا ۱۵۰ میلی گرم در دسی لیتر، و شمارش پلاکتی بالای ۵۰ هزار در هر میکرولیتر نگه داشته شود. در صورت پایین بودن این مقادیر، تزریق همزمان یا پیشین کرایوپرسیپیتیت، کنسانتره فیبرینوژن و پلاکت ضروری است.
• اصلاح هیپوترمی و هیپوکلسمی: هرچند فاکتور ۷ در دمای پایین بدن نسبت به سایر آنزیم های انعقادی مقاومت بیشتری نشان می دهد، اما به دلیل اختلال عملکرد پلاکت ها در دمای زیر ۳۵ درجه سانتی گراد، گرم کردن بیمار ضروری است. همچنین از آنجا که اتصال دارو به فاکتور بافتی و فسفولیپیدهای پلاکتی وابسته به کلسیم است، سطح کلسیم یونیزه خون باید در محدوده طبیعی حفظ شود.

خطر توسعه آنتی بادی های مهارکننده در بیماران مبتلا به کمبود مادرزادی فاکتور ۷

• برخلاف بیماران مبتلا به هموفیلی A یا B که از قبل دارای مهارکننده علیه فاکتور هشت یا نه هستند و به ندرت علیه فاکتور ۷ آنتی بادی می سازند، بیمارانی که دچار کمبود مادرزادی خود فاکتور ۷ هستند، در معرض خطر جدی تشکیل آنتی بادی های خنثی کننده علیه داروی تزریق شده قرار دارند.

هشدار تشخیصی برای پزشک:

• اگر بیماری با کمبود مادرزادی فاکتور ۷ که قبلا به خوبی به درمان پاسخ می داده است، دچار کاهش ناگهانی اثربخشی بالینی شود، یا با وجود تجویز دوزهای کافی، زمان پروترومبین او اصلاح نگردد و خونریزی ادامه یابد، پزشک باید فورا به تشکیل آنتی بادی مهارکننده علیه فاکتور ۷ شک کند. در این شرایط، اندازه گیری تیتر مهارکننده به روش بتسدا ضروری است، زیرا ادامه تزریق ممکن است علاوه بر شکست درمانی، منجر به واکنش های آنافیلاکتیک شدید در مواجهه با آنتی ژن دارو شود.

محدودیت و گمراه کننده بودن تست های آزمایشگاهی انعقادی در پایش درمان
یکی از نکات بسیار مهم که پزشکان باید در زمان اینترپرتاسیون آزمایش ها به آن توجه کنند، عدم تطابق نتایج آزمایشگاهی با وضعیت واقعی هموستاز بالینی بیمار پس از دریافت فاکتور ۷ است.

• کوتاه شدن کاذب زمان پروترومبین: بلافاصله پس از تزریق فاکتور ۷ فعال شده، به دلیل حضور غلظت بسیار بالای دارو در نمونه خون و واکنش شدید آن با ترومبوپلاسمین موجود در کیت آزمایشگاهی، زمان پروترومبین و نسبت نرمال شده بین المللی به شدت کوتاه شده و حتی به اعداد زیر محدوده طبیعی، مثلا ۶ یا ۷ ثانیه، می رسد. پزشک نباید این عدد طبیعی یا پایین را به منزله اصلاح کامل سیستم انعقادی یا رفع خطر خونریزی تلقی کند؛ به ویژه در بیمارانی که مسمومیت با وارفارین یا نارسایی کبدی دارند، زیرا سطح فاکتورهای دو، نه و ده همچنان پایین است.
• عدم کفایت برای پایش دوز: در بیماران هموفیلی دارای مهارکننده، هیچ تست آزمایشگاهی استانداردی از جمله زمان پروترومبین، زمان ترومبوپلاسمین جزئی فعال شده یا سنجش فعالیت فاکتور ۷، همبستگی دقیقی با توقف بالینی خونریزی ندارد. هرچند تست های کل نگر مانند ترومبوالاستوگرافی و ترومبوالاستومتری چرخشی می توانند دید بهتری از کیفیت لخته به پزشک بدهند، اما معیار اصلی تنظیم دوز و قطع دارو، صرفا پاسخ بالینی و توقف فیزیکی خونریزی است.

هشدار در مورد انتقال عوامل بیماری زای عفونی در فرآورده های پلاسمایی

• در مواردی که پزشک به جای فرم نوترکیب، از کنسانتره های فاکتور ۷ مشتق از پلاسمای انسانی استفاده می کند، با وجود انجام غربالگری های دقیق اهداکنندگان و فرآیندهای غیرفعال سازی ویروسی مانند حرارت دهی و حلال شوینده، خطر تئوریک انتقال ویروس های بدون پوشش مانند پاروو ویروس بی ۱۹، هپاتیت A و عوامل بیماری زای ناشناخته یا پریون های عامل بیماری کروتزفلد جاکوب به طور کامل صفر نمی شود. در این بیماران، توصیه می شود واکسیناسیون علیه هپاتیت A و B مد نظر قرار گیرد.

هشدار در بیماران جراحی مغز و اعصاب و خونریزی های داخل جمجمه ای

• در بیمارانی که به دلیل خونریزی های داخل مغزی ناشی از مصرف ضدانعقادها یا ترومای سر، کاندید دریافت فاکتور ۷ می شوند، پزشک باید به خطر ایسکمی مغزی ثانویه و ادم اطراف هماتوم توجه کند. مطالعات بزرگ نشان داده اند که هرچند این دارو می تواند رشد فیزیکی هماتوم داخل مغزی را در ساعات اولیه محدود کند، اما به دلیل افزایش حوادث ترومبوآمبولیک شریانی در مغز و قلب، بهبود معناداری در بقای نهایی یا پیامدهای عملکردی نورولوژیک ایجاد نکرده است؛ لذا تجویز آن در خونریزی های خودبه خودی مغزی در افراد فاقد اختلالات هموفیلیک توصیه نمی شود.

ناسازگاری های دارویی در خط وریدی و نحوه تزریق

داروی فاکتور ۷ پس از بازسازی با حلال اختصاصی، هرگز نباید با محلول های تزریقی دیگر، مانند نرمال سالین، دکستروز یا رینگر لاکتات، در یک سرنگ یا کیسه سرم مخلوط شود. همچنین، این دارو نباید به صورت انفوزیون مداوم در سرم های معمولی تجویز گردد و تزریق آن از طریق ست های سرم که قبلا برای تزریق هپارین یا سایر داروها استفاده شده اند، بدون شستشوی کامل لاین وریدی با نرمال سالین، می تواند باعث رسوب پروتئین یا تغییر فعالیت دارو شود.

اوردوز، مسمومیت با فاکتور ۷ و پروتکل مدیریت و درمان آن
تعریف اوردوز یا مسمومیت با داروی فاکتور ۷ با داروهای شیمیایی معمولی متفاوت است. این دارو سمیت مستقیم سلولی بر کبد، کلیه یا سیستم عصبی ندارد؛ بلکه سمیت و خطر اوردوز آن منحصرا ناشی از تشدید بیش از حد اثر فارماکولوژیک آن، یعنی ایجاد یک وضعیت فوق انعقادی شدید و وقوع حوادث ترومبوآمبولیک شریانی، وریدی یا انعقاد منتشر داخل عروقی است.

دوزهای گزارش شده در اوردوز و تحمل پذیری دارو

در منابع بین المللی، دوز سمی مشخصی برای فاکتور ۷ تعیین نشده است و تحمل پذیری دوزهای بالا به شدت به بیماری زمینه ای فرد بستگی دارد:

• در بیماران مبتلا به هموفیلی مادرزادی دارای مهارکننده، به ویژه در کودکان و جوانان که عروق سالم و فاقد پلاک آترواسکلروتیک دارند، تزریق تصادفی یا درمانی دوزهای بسیار بالا، از جمله دوزهای یک مرحله ای ۲۷۰ میکروگرم بر کیلوگرم و حتی گزارش های اوردوز تصادفی تا ۸۰۰ میکروگرم بر کیلوگرم در یک نوزاد یا بزرگسال، در اکثر موارد بدون بروز عوارض ترومبوتیک تحمل شده است.
• در مقابل، در بیماران سالمند، افراد دارای بیماری های زمینه ای عروقی، بیماران ترومایی یا بیمارانی که دارای کمبود مادرزادی فاکتور ۷ هستند (که برای درمان تنها به دوزهای کوچک ۱۵ تا ۳۰ میکروگرم بر کیلوگرم نیاز دارند)، تزریق دوزهای بالای استاندارد هموفیلی، مثلا ۹۰ میکروگرم بر کیلوگرم یا بیشتر، می تواند به عنوان یک اوردوز عملکردی عمل کرده و سریعا منجر به ترومبوز گسترده شود.

علائم بالینی و آزمایشگاهی مسمومیت و اوردوز
بیماری که دچار اوردوز با فاکتور ۷ شده است، ممکن است در ابتدا هیچ علامتی نداشته باشد، اما پزشک باید به دنبال نشانه های اولیه تشکیل لخته در ارگان های حیاتی باشد:

• علائم قلبی و ریوی: درد ناگهانی و فشاری قفسه سینه، تاکی کاردی توجیه نشده، تنگی نفس حاد، هموپتیزی، افت فشار خون و بالا رفتن قطعه اس تی در نوار قلب.
• علائم نورولوژیک: بروز ناگهانی همی پلژی، آفازی، اختلال دید، گیجی حاد یا تشنج که نشان دهنده ترومبوز شریان های مغزی یا ترومبوز سینوس های وریدی مغز است.
• علائم محیطی و احشایی: درد، تورم، قرمزی و گرمی در یک اندام (نشانه ترومبوز ورید عمقی)، یا سردی، رنگ پریدگی و حذف نبض یک اندام (نشانه ایسکمی حاد شریانی)، و همچنین درد شدید و منتشر شکمی که با معاینه بالینی همخوانی ندارد (نشانه ترومبوز مزانتریک یا ورید پورت).
• یافته های آزمایشگاهی: افزایش شدید و ناگهانی دی دایمر، افت پیشرونده شمارش پلاکتی و کاهش سطح فیبرینوژن سرم که همگی نشان دهنده شروع فرآیند مصرف داخل عروقی و حرکت به سمت انعقاد منتشر داخل عروقی هستند.

پروتکل درمان و مدیریت بالینی اوردوز فاکتور ۷

برای داروی فاکتور ۷ هیچ پادزهر یا آنتی دوت اختصاصی که بتواند مستقیما آنزیم تزریق شده را بدون ایجاد خطر خونریزی مجدد خنثی کند، وجود ندارد. همچنین به دلیل وزن مولکولی بالای دارو، روش هایی مانند همودیالیز یا هموپرفیوژن هیچ نقشی در پاکسازی دارو از خون ندارند. مدیریت اوردوز بر پایه کوتاه بودن نیمه عمر دارو و اقدامات حمایتی و ضدانعقادی هدفمند استوار است:

• قطع فوری دارو و بهره گیری از نیمه عمر کوتاه: اولین اقدام، قطع فوری هرگونه تزریق بعدی دارو است. از آنجا که نیمه عمر پلاسمایی فاکتور ۷ فعال شده بسیار کوتاه و حدود ۲ تا ۳ ساعت است (و در کودکان حتی کوتاه تر)، در صورتی که بیمار طی ۴ تا ۶ ساعت اول پس از اوردوز دچار حادثه ترومبوتیک نشود، غلظت پلاسمایی دارو به سرعت افت کرده و خطر حاد به طور طبیعی کاهش می یابد.
• پایش فشرده در بخش مراقبت های ویژه: بیمار باید بلافاصله به واحد مراقبت های ویژه منتقل شده و تحت پایش مداوم نوار قلب، پالس اکسی متری و علائم حیاتی قرار گیرد. انجام سریال آزمایش های شمارش کامل خون، فیبرینوژن، دی دایمر و تروپونین قلبی در ساعات اولیه پس از اوردوز ضروری است.
• هیدراتاسیون و اقدامات پیشگیرانه مکانیکی: در صورتی که بیمار علامتی از ترومبوز ندارد اما دوز بسیار بالایی دریافت کرده است، باید از دهیدراتاسیون و تغلیظ خون جلوگیری شود. استفاده از جوراب های فشاری متناوب بادی بر روی اندام های تحتانی برای جلوگیری از استاز وریدی توصیه می شود.
• تصویربرداری تشخیصی فوری در صورت بروز علائم: با مشاهده کوچک ترین علامت بالینی مشکوک، پزشک باید بدون فوت وقت نسبت به انجام سونوگرافی داپلر رنگی عروق اندام ها، سی تی آنژیوگرافی ریه یا تصویربرداری مغزی اقدام نماید.
• شروع درمان ضدانعقادی در صورت وقوع ترومبوز تایید شده: چالش برانگیزترین تصمیم برای پزشک، زمانی است که بیمار هموفیلی یا بیمار دچار خونریزی اخیر، به دنبال اوردوز فاکتور ۷ دچار ترومبوز شریانی یا وریدی اثبات شده می شود. در این شرایط، تجویز کورکورانه ضدانعقادها در بیمار بدون علامت توصیه نمی شود؛ اما در صورت اثبات ترومبوز تهدیدکننده حیات، مانند آمبولی ریه یا ایسکمی میوکارد، باید درمان ضدانعقادی آغاز گردد. داروی انتخابی در این وضعیت بحرانی، انفوزیون وریدی هپارین شکسته نشده با پایش دقیق است؛ زیرا هپارین اولا فعالیت آنتی ترومبین سه درون زاد را برای مهار کمپلکس های فاکتور ۷ فعال به شدت تقویت می کند، و ثانیا دارای نیمه عمر کوتاه است و در صورت شروع مجدد خونریزی در بیمار هموفیلی، می توان اثر آن را به سرعت با سولفات پروتامین خنثی کرد. در موارد ترومبوز کرونری حاد، مداخله عروقی از طریق پوست و آنژیوپلاستی بر درمان ترومبولیتیک سیستمیک ارجحیت مطلق دارد تا از خونریزی های کشنده جلوگیری شود.

توصیه های دارویی فاکتور7

توصیه های دارویی بیمار
در بیمارانی که به دلیل هموفیلی مادرزادی دارای مهارکننده، کمبود مادرزادی فاکتور ۷ یا ترومباستنی گلانزمن، داروی فاکتور ۷ را به صورت سرپایی یا در قالب درمان در منزل دریافت می کنند، آموزش دقیق به بیمار و خانواده او نقش حیاتی در موفقیت درمان و پیشگیری از مرگ و میر دارد. پزشک باید موارد زیر را به طور کامل به بیمار تفهیم کند:

قانون طلایی اقدام فوری در شروع خونریزی

• بیمار باید بداند که نیمه عمر فاکتور ۷ بسیار کوتاه است و موفقیت در توقف خونریزی های مفصلی و عضلانی به تزریق دارو در اولین دقایق شروع علائم (حتی پیش از تورم واضح مفصل و در مرحله احساس گزگز، گرما یا سفتی اولیه مفصل) بستگی دارد.
• تاخیر در تزریق دوز اول باعث گسترش هماتوم، آسیب دائمی به غضروف مفصلی و نیاز به دوزهای بسیار بیشتر و طولانی تر دارو خواهد شد.

آموزش دقیق تکنیک بازسازی و تزریق ایمن در منزل

• هنگام اضافه کردن آب استریل به ویال پودر، جریان آب باید به آرامی به دیواره شیشه ای ویال هدایت شود و نه مستقیم بر روی پودر؛ سپس ویال باید به آرامی و به صورت دورانی چرخانده شود. تکان دادن شدید ویال باعث ایجاد کف، شکسته شدن پیوندهای پروتئینی، غیرفعال شدن دارو و افزایش خطر واکنش های ایمنی می شود.
• بیمار باید محلول آماده شده را زیر نور بررسی کند؛ محلول باید کاملا شفاف و بی رنگ باشد و در صورت مشاهده هرگونه کدورت، تغییر رنگ یا ذرات معلق، از تزریق آن خودداری کند.
• دارو باید بلافاصله یا حداکثر ظرف ۳ ساعت پس از آماده سازی تزریق گردد و از فریز کردن محلول آماده شده یا قرار دادن ویال ها در مجاورت مستقیم یخ خشک خودداری شود.
• تزریق باید صرفا به صورت وریدی آهسته (طی ۲ تا ۵ دقیقه) انجام شود و بیمار باید بداند که تزریق زیرجلدی یا عضلانی این دارو، علاوه بر عدم اثربخشی، باعث ایجاد هماتوم های عمیق و دردناک می شود.

شناخت علائم هشداردهنده لخته شدن خون (ترومبوز)

بیمار و همراهان او باید آموزش ببینند که در صورت بروز هر یک از علائم زیر پس از تزریق، بلافاصله با اورژانس تماس بگیرند یا به بیمارستان مراجعه کنند:

• درد، فشار یا سنگینی ناگهانی در قفسه سینه که به بازو، شانه، گردن یا فک انتشار می یابد.
• تنگی نفس ناگهانی، تند شدن تنفس یا سرفه همراه با خلط خونی.
• بی حسی یا ضعف ناگهانی در یک طرف صورت، دست یا پا، اختلال ناگهانی در تکلم، گیجی یا تاری دید ناگهانی.
• درد، تورم، قرمزی و گرمی غیرعادی در ساق پا یا ران (به ویژه اگر یک طرفه باشد).
• درد شدید و ناگهانی در شکم یا تغییر رنگ و سرد شدن انتهای انگشتان دست و پا.

شناخت علائم واکنش های آلرژیک و حساسیت مفرط

• بیمار باید بداند که در صورت بروز کهیر، خارش شدید، قرمزی پوست، تورم لب ها، زبان یا صورت، خس خس سینه، گرفتگی صدا، سرگیجه شدید و احساس غش کردن در حین یا پس از تزریق، باید تزریق را فورا متوقف کرده و به نزدیک ترین مرکز درمانی مراجعه نماید.

ثبت دقیق اطلاعات تزریق و هشدارهای پزشکی

• بیمار موظف است یک دفترچه ثبت وقایع داشته باشد و تاریخ، ساعت دقیق تزریق، دوز مصرفی، محل خونریزی، پاسخ به درمان و به ویژه شماره سری ساخت درج شده روی جعبه هر ویال را یادداشت کند تا در صورت بروز عوارض یا عدم اثربخشی، قابل پیگیری باشد.
• بیمار باید همیشه کارت شناسایی یا دستبند پزشکی نشان دهنده نوع بیماری انعقادی و مصرف داروی فاکتور ۷ را به همراه داشته باشد و پیش از هرگونه اقدام دندانپزشکی یا جراحی، پزشک خود را مطلع سازد.
• بیمار باید از مصرف خودسرانه داروهای مسکن ضدالتهاب غیراستروئیدی مانند آسپرین، ایبوپروفن، ناپروکسن، دیکلوفناک و مفنامیک اسید به شدت پرهیز کند و برای تسکین درد (مگر در موارد منع پزشکی) صرفا از استامینوفن استفاده نماید.

توصیه های دارویی مخصوص پزشک
تجویز داروی فاکتور ۷ در محیط بیمارستانی و بخش های ویژه نیازمند درک عمیق از فیزیولوژی انعقاد است. برای به حداکثر رساندن کارایی بالینی و به حداقل رساندن عوارض مرگبار ترومبوتیک، رعایت توصیه های زیر توسط پزشک معالج ضروری است:

بهینه سازی بستر فیزیولوژیک و متابولیک بیمار پیش از تزریق

فاکتور ۷ یک داروی جادویی نیست که به تنهایی لخته بسازد، بلکه یک آنزیم است که برای عملکرد خود نیازمند وجود سوبستراهای انعقادی و محیط شیمیایی مناسب در خون بیمار است. در خونریزی های شدید، تروما و جراحی ها، پیش از تزریق یا همزمان با تزریق فاکتور ۷، پزشک باید پارامترهای زیر را اصلاح کند؛ در غیر این صورت دارو کاملا بی اثر خواهد بود:

• اصلاح اسیدوز شدید: فعالیت آنزیمی کمپلکس فاکتور ۷ فعال و فاکتور بافتی به شدت وابسته به اسیدیته خون است. در صورتی که اسیدیته خون شریانی بیمار به زیر ۷.۱ تا ۷.۲ سقوط کند، فعالیت آنزیمی فاکتور ۷ بیش از ۵۰ تا ۹۰ درصد کاهش می یابد. بنابراین اصلاح اسیدوز پیش از تزریق الزامی است.
• تامین سطح فیبرینوژن: فیبرینوژن ماده اولیه تشکیل لخته نهایی است. سطح فیبرینوژن پلاسمای بیمار باید بالای ۱۰۰ تا ۱۵۰ میلی گرم بر دسی لیتر حفظ شود (از طریق تزریق کرایوپرسیپیتیت یا کنسانتره فیبرینوژن).
• اصلاح ترومبوسیتوپنی: از آنجا که دوزهای فارماکولوژیک فاکتور ۷ مستقیما بر روی سطح پلاکت های فعال شده عمل می کنند، شمارش پلاکتی بیمار باید بالای ۵۰ هزار در هر میکرولیتر (و در خونریزی های سیستم عصبی مرکزی بالای ۱۰۰ هزار در هر میکرولیتر) نگه داشته شود.
• اصلاح هیپوترمی و هیپوکلسمی: دمای مرکزی بدن بیمار باید به بالای ۳۵ درجه سانتی گراد رسانده شود و سطح کلسیم یونیزه سرم (که کوفاکتور ضروری اتصال فاکتور ۷ به غشای فسفولیپیدی است) باید در محدوده نرمال حفظ گردد.

اصول پایش اثربخشی درمان (عدم تکیه بر آزمایشگاه)

• پزشک نباید دوزهای بعدی فاکتور ۷ را بر اساس اعداد زمان پروترومبین، نسبت نرمال شده بین المللی یا زمان ترومبوپلاسمین جزئی تنظیم کند. زمان پروترومبین حتی با دوزهای بسیار ناچیز و غیرموثر فاکتور ۷ نیز در لوله آزمایش به سرعت نرمال یا کوتاه تر از نرمال می شود، در حالی که بیمار در بستر بالینی همچنان در حال خونریزی است.
• تنها معیار معتبر برای ارزیابی اثربخشی دارو و تصمیم گیری جهت ادامه یا قطع دوزها، ارزیابی بالینی مستقیم (توقف خونریزی آشکار، پایدار شدن علائم حیاتی، کاهش درد مفصلی و توقف افت هموگلوبین) و در صورت دسترسی، استفاده از تست های ویسکوالاستیک خون کامل مانند ترومبوالاستوگرافی یا ترومبوالاستومتری چرخشی است.

مدیریت شکست درمانی و شک به تشکیل آنتی بادی مهارکننده

• اگر در بیماری که مبتلا به کمبود مادرزادی فاکتور ۷ است، با وجود تزریق دوزهای استاندارد و اصلاح شرایط فیزیولوژیک، خونریزی کنترل نشود یا زمان پروترومبین کوتاه نگردد، پزشک باید قویا به تشکیل آنتی بادی های مهارکننده علیه فاکتور ۷ شک کند و بلافاصله آزمایش سنجش تیتر مهارکننده را درخواست نماید.
• این بیماران در تزریق های بعدی فاکتور ۷ در معرض خطر بسیار بالای شوک آنافیلاکسی قرار دارند و باید با روش های جایگزین مدیریت شوند.

تمایز دقیق میان فرآورده های مختلف فاکتور ۷ در نسخه نویسی

• پزشک باید در هنگام ثبت دستور دارویی دقت کند که فاکتور ۷ به دو شکل کلی کنسانتره فاکتور ۷ غیرفعال پلاسمایی (که دوز آن بر حسب واحد بین المللی بیان می شود و صرفا برای کمبود مادرزادی فاکتور ۷ کاربرد دارد) و فاکتور ۷ فعال شده نوترکیب (که دوز آن بر حسب میکروگرم یا میلی گرم بیان می شود) وجود دارد.
• همچنین در میان فرآورده های فعال شده نوترکیب، دو نوع مختلف (نوع کلاسیک تولید شده در سلول همستر و نوع جدیدتر تولید شده در شیر خرگوش تراریخته) وجود دارند که دوزهای اولیه و پروفایل آلرژیک آن ها در برخی اندیکاسیون ها متفاوت است و نباید بدون بررسی دقیق پروتکل دوزینگ، به جای یکدیگر جایگزین شوند.

ارزیابی دقیق ریسک ترومبوز و پرهیز از تجویز در موارد کنترااندیکاسیون نسبی

• در بیماران مبتلا به سندرم له شدگی بافتی، ترومای نافذ گسترده عروقی، بیماری های آترواسکلروتیک پیشرفته عروق کرونر و مغزی، سپسیس شدید و انعقاد منتشر داخل عروقی، به دلیل بیان گسترده فاکتور بافتی در کل سیستم عروقی بدن، تزریق فاکتور ۷ می تواند منجر به ترومبوزهای سیستمیک کشنده شود.
• در صورت ضرورت مطلق تجویز در بیماران پرخطر یا سالمند، پزشک باید از پایین ترین دوز موثر استفاده کرده و به محض برقراری هموستاز، تزریق های مکرر را متوقف نماید.

رعایت فواصل ایمن در چرخش داروهای بای پس کننده انعقاد

• در بیماران هموفیلی دارای مهارکننده که به درمان با داروی فیبا (کمپلکس پروترومبین فعال شده) پاسخ نداده اند، پزشک نباید بلافاصله فاکتور ۷ را تزریق کند؛ بلکه باید حداقل ۶ تا ۱۲ ساعت از آخرین دوز فیبا بگذرد.
• بالعکس، اگر ابتدا فاکتور ۷ تزریق شده و پاسخ بالینی مناسب حاصل نشده است، به دلیل نیمه عمر کوتاه فاکتور ۷، پزشک می تواند پس از گذشت حداقل ۲ تا ۳ ساعت از آخرین دوز فاکتور ۷، درمان با فیبا را با احتیاط آغاز نماید.