ریوسیگوات

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف ریوسیگوات

-فشار خون شریانی ریوی (PAH):
جهت بهبود ظرفیت ورزشی و علائم در بزرگسالان مبتلا به PAH
-فشار خون مزمن ترومبوآمبولیک ریوی (CTEPH):
جهت درمان بزرگسالان مبتلا به CTEPH پس از رد شدن درمان های جراحی یا در بیمارانی که کاندید عمل جراحی نباشند.

ریوسیگوات دارویی است متعلق به گروهی از داروها که به عنوان محرک های گوانیلات سیکلاز محلول (sGC) شناخته می شوند و با هدف قرار دادن مسیر سیگنال دهی اکسید نیتریک (NO) بر روی شل کردن و گشاد شدن رگ های خونی کار می کند. به همین دلیل در درمان انواع خاصی از فشار خون ریوی و فشار خون مزمن ترومبوآمبولیک ریوی (CTEPH) استفاده می شود.
ازآنجا که ریوسیگوات به طور کلی به عنوان یک درمان طولانی مدت جهت مدیریت فشار خون ریوی استفاده می شود، پایش مداوم بیمار و آموزش‌های دقیق به بیمار در مورد عوارض و مدیریت مصرف، در روند درمان نقش بسیار مهمی دارد.

ریوسیگوات با نام تجاری آدمپاس معروف می‌باشد و به شکل قرص خوراکی ۰/۵، ۱، ۱/۵، ۲ و ۲/۵ میلی‌گرمی عرضه می‌شود.

مکانیسم اثر ریوسیگوات

به زبان ساده، ریوسیگوات، گوانیلات سیکلاز محلول (sGC) را در رگ های خونی تحریک می کند و منجر به افزایش سطح گوانوزین مونوفسفات حلقوی (cGMP) می شود. این عمل منجر به شل شدن شریان های ریوی، کاهش فشار خون در گردش خون ریوی و بهبود جریان خون می گردد.
ریوسیگوات مکانیسم عمل دوگانه دارد:
با تثبیت اتصال NO-sGC، گوانیلات سیکلاز محلول (sGC) را به اکسید نیتریک درون زا (NO) حساس می کند. همچنین به طور مستقیم sGC را مستقل از NO تحریک می کند.
در مجموع می‌توان گفت ریوسیگوات با تحریک مسیر NO-sGC-cGMP منجر به افزایش تولید cGMP می‌شود و به اتساع عروق کمک می‌کند.

فارماکوکینتیک ریوسیگوات

متابولیسم: عمدتاً توسط CYP1A1، CYP3A، CYP2C8 و CYP2J2 متابولیزه می شود. تشکیل متابولیت فعال اصلی، M1، توسط CYP1A1 کاتالیز می شود، که توسط هیدروکربن های آروماتیک چند حلقه ای مانند آنهایی که در دود سیگار وجود دارند، القا می شود.
‏M1 تنها به اندازه‌ی یک سوم تا یک دهم داروی اصلی قدرت دارد و بیشتر به N-گلوکورونید غیر فعال متابولیزه می شود. غلظت پلاسمایی M1 در بیماران مبتلا به فشار خون شریانی ریوی حدود نصف غلظت ریوسیگوات است.

اتصال به پروتئین: حدود ۹۵درصد
نیمه‌عمر حذف: بیمار:۱۲ساعت؛ فرد سالم: ۷ساعت
زمان رسیدن به پیک پلاسمایی:۱/۵ساعت
دفع:مدفوع(۵۳درصد)، ادرار(حدود۴۰درصد)
نکته: غلظت پلاسمایی در افراد سیگاری ۵۰تا۶۰درصد کاهش می‌یابد.

منع مصرف ریوسیگوات

-سابقه حساسیت به ریوسیگوات یا هریک از اجزای فرمولاسیون
-بارداری
-شیردهی
-مصرف همزمان با نیترات ها یا نیتریک اکساید در هر فرم دارویی
-ریوسیگوات در بیمارانی که از مهارکننده های PDE-5 (تادالافیل/سیلدنافیل/واردنافیل)استفاده می کنند به دلیل احتمال افت فشار خون شدید منع مصرف دارد.
-مصرف به فاصله کمتر از ۲۴ساعت با سیلدنافیل و کمتر از ۴۸ساعت با تادالافیل یا مهارکننده‌گان PDEغیراختصاصی(دی‌پیریدامول، تئوفیلین و..)
-مصرف همزمان با سایر داروهای محرک گوانیلات سیکلاز محلول
-فشار خون ریوی مرتبط با پنومونی بینابینی ایدیوپاتیک (PH-IIP)
-بیمار کلیوی با CrClکمتر از۱۵ و افراد تحت دیالیز(توصیه نمی‌شود-به دلیل عدم مطالعه)
-نارسایی کبدی شدید (Child-Pugh class C) (توصیه نمی‌شود-به دلیل عدم مطالعه)
-بیماری انسداد وریدی ریه (PVOD)(توصیه نمی‌شود)

موارد احتیاط:
-افراد با ریسک بالای خونریزی
-افراد در معرض خطر افت فشارخون یا ایسکمی
-اختلالات کبدی
-اختلالات کلیوی
-خانم‌ها (به ویژه خانم‌های با امکان باروری)
-افراد سیگاری

عوارض جانبی ریوسیگوات

عوارض شایع:
شامل سردرد، گاستریت، سوهاضمه، سرگیجه، فشار خون پایین (افت فشار خون)، حالت تهوع، استفراغ، اسهال و کم خونی، GERD، یبوست، تپش قلب، ادم محیطی، دیس‌فاژی، خونریزی

عوارض جدی:
خونریزی، هموپتیز(شدید)، افت فشارخون(شدید)، تپش قلب، ادم محیطی، خونریزی(شامل خونریزی واژینال، محل کاتتر، هماتوم سابدورال، داخل شکمی، استفراغ خونی، خونریزی بینی)

تداخلات دارویی ریوسیگوات

مکانیسم کلی تداخلات:
سوبسترای BCRP/ABCG2, CYP2C8 (مینور)، CYP3A4(مینور)، P-glycoprotein/ABCB1(مینور)

منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه):
آمیل نیتریت، برومپریدول، دی پیریدامول، دوکسوفیلین، ایبودیلاست، مولسیدومین، نیتروپروساید، مهارکننده های فسفودی استراز ۵، محرک های گوانیلات سیکلاز محلول، مشتقات تئوفیلین، وازودیلاتورها (نیترات های آلی)، وریسیگوات، آمینوفیلین، آوانافیل، کافئین، کوبیسیستات، لوپیناویر، نلفیناویر، پاپاورین، ریتوناویر، ساکیناویر، سیلدنافیل، تادالافیل، تلاپرویر، تئوفیلین، واردنافیل

تداخلات ماژور:
کلاریترومایسین، ایتراکونازول(ساده و میکرونیزه)
تداخلات متوسط:
آباکاویر، آبیراترون، آلمینیوم کربنات، آلمینیوم هیدروکساید، آلمینیوم فسفات، کلسیم کربنات، کانیواپتان، دی‌هیدروکسی آلمینیوم آمینواستات، کتوکونازول، ماگالدریت، منیزیم کربنات، منیزیم هیدروکساید، منیزیم اکساید، منیزیم تری‌سیلیکات، کینیدین(انواع)

افزایش اثرداروها توسط ریوسیگوات: آمیفوستین، عوامل ضد سایکوز (نسل دوم [غیر معمول])، برومپریدول، دولوکستین، عوامل مرتبط با فشار خون بالا، محصولات حاوی لوودوپا، مولسیدومین، نیتروپروساید، فولکودین، محرک های گوانیلات سیکلاز محلول، وریسیگوات

داروهایی که سطح خونی ریوسیگوات را بالا می برند:

آباکاویر، آلفوزوسین، آمی سولپراید (خوراکی)، آمیل نیتریت، آناگرلید، آپرمیلاست، باربیتورات ها، بنپریدول، عوامل کاهنده فشار خون، بریمونیدین (موضعی)، سیلوستازول، کریزابورول، مهارکننده های CYP3A4 (قوی)، دیازوکساید، دی پیریدامول، دوکسوفیلین، انوکسیمون، محصولات گیاهی با اثرات کاهنده فشار خون، ایبودیلاست، مهارکننده های CYP3A4 (متوسط) و P-گلیکوپروتئین، مهارکننده های CYP3A4 (قوی) و BCRP، مهارکننده های CYP3A4 (قوی) و P-گلیکوپروتئین، لورمتازپام، میلرینون، نفتوپیدیل، نیسرگولین، اوبینوتوزوماب، پنتوکسی فیلین، مهارکننده های فسفودی استراز ۵، آنالوگ های پروستاسایکلین، کیناگولاید، روفلومیلاست، مشتقات تئوفیلین، گشادکننده عروق (نیترات های آلی)

داروهایی که سطح ریوسیگوات را کاهش می دهند:
آنتی اسیدها، برومپریدول، القاء کننده های CYP3A4 (قوی)، مهارکننده های پمپ پروتون (PPIs و PCABs)، تنباکو (کشیدن)

تداخل با غذا:
تداخلی ندارد.

هشدار ها ریوسیگوات

-مؤسسه اقدامات ایمن دارویی (ISMP) این دارو را در فهرست داروهایی قرار می دهد که در صورت استفاده اشتباه، خطر آسیب قابل توجه به بیمار را دارند.
- ریوسیگوات می تواند تداخلات بالقوه جدی با داروهایی به نام مهارکننده های فسفودی استراز 5 (PDE-5) داشته باشد که اغلب برای درمان اختلال نعوظ استفاده می شوند. مصرف همزمان این داروها می تواند منجر به افت خطرناک فشار خون شود، بنابراین باید از همزمان ریوسیگوات همراه با این داروها خودداری شود.
-از تجویز ریوسیگوات برای بیمار باردار خودداری شود (ممکن است به جنین آسیب برساند).در بیماران خانم با امکان باروری، لازم است عدم بارداری بیمار قبل از شروع درمان، ماهانه در طول درمان و تا یک ماه پس از قطع درمان، ارزیابی شود.
زنان دارای امکان باروری، باید در طول درمان و به مدت یک ماه پس از قطع درمان، از اشکال موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند.

توصیه های دارویی ریوسیگوات

-ریوسیگوات را می‌توان همراه یا بدون غذا مصرف کرد. برای بیمارانی که قادر به بلع کامل قرص ها نیستند، می‌توان بلافاصله قبل از مصرف، آن را خرد کرده و با آب یا غذاهای نرم (مثلاً پوره سیب) مخلوط نمود.
-در میان دوره‌ی درمانی، اگر مصرف این دارو، بیشتر از سه روز به تعویق افتاد، تیتراسیون مجدد دارو لازم است.
-در کسانی که از داروهای مهارکننده PDE-5 (تادالافیل، سیلدنافیل) استفاده می‌کنند، چنانچه تصمیم به ادامه ی درمان با ریوسیگوات توسط متخصص گرفته شود طبق دستور دستور زیر عمل شود:
برای جایگزین کردن ریوسیگوات به جای سیلدنافیل:سیلدنافیل حداقل ۲۴ساعت قبل از شروع ریوسیگوات قطع شود.

برای جایگزین کردن تا‌ری،سیگوات به جای تادالافیل:تادالافیل حداقل ۴۸ساعت قبل از شروع ریوسیگوات قطع شود.

برای جایگزین کردن مهارکنندگان PDE-5 به جای ریوسیگوات: ریوسیگوات حداقل ۲۴ساعت قبل از شروع سیلدنافیل یا تادالافیل قطع شود.
-در صورت افت فشارخون به اندازه‌ای که قابل تحمل نباشد، دوز مصرف دارو کاهش داده شود(تا۰/۵میلی‌گرم ۳بار در روز)
-در صورت وقوع ادم ریوی، احتمال بیماری انسداد وریدی ریه (PVOD)در نظر گرفته شود و در صورت تایید، درمان با ریوسیگوات قطع شود.
-از آنجا که ریوسیگوات از داروهای پرخطر می‌باشد، لازم است از اقدامات احتیاطی مناسب جهت دریافت، جابجایی، مصرف و دفع زباله این دارو استفاده شود. دستکش (برای یک دست) در هنگام دریافت، باز کردن بسته بندی و قرار دادن در انبار باید پوشیده شود. دستورالعمل NIOSH استفاده از یک دستکش را برای تجویز قرص ها یا کپسول های دست نخورده توصیه می کند.
-ریوسیگوات برای خانم‌ها با ارزیابی ریسک و استراتژی کاهش خطر آدمپاس (REMS) برای خانم‌ها در دسترس است. در سایر کشورها همه خانم‌ها، صرف نظر از امکان باروری خود، باید در برنامه REMS ثبت نام کنند. پزشکان و داروخانه ها نیز باید در این برنامه ثبت نام کنند تا دارو تنها در موارد ضروری برای خانم‌ها تجویز گردد.
-به دلیل احتمال آسیب به جنین، ریوسیگوات برای بیمار باردار تجویز نشود.همچنین لازم است کلیه‌ی خانم‌ها با امکان باروری، پیش از شروع درمان تست بارداری منفی داشته باشند و تست بارداری به صورت ماهانه در طول درمان و یک ماه پس از قطع درمان، ادامه یابد. به بیمار تاکید شود که در طول درمان و به مدت یک ماه پس از قطع ریوسیگوات از یک روش جلوگیری موثر از بارداری استفاده نماید. بیماران خانم می‌توانند از یک روش بسیار مؤثر پیشگیری از بارداری (دستگاه داخل رحمی، ایمپلنت پیشگیری از بارداری، یا عقیم‌سازی لوله‌ها) یا ترکیبی از روش‌های غیر دائمی استفاده کنند. در صورت وازکتومی همسر، همچنان باید از یک روش پیشگیری هورمونی یا مانع (مانند کاندوم)استفاده شود. خانم‌ها باید در مورد پیشگیری و برنامه ریزی بارداری مشورت تخصصی بگیرند و در صورت وقوع حاملگی فوراً به پزشک خود اطلاع دهند.
-غلظت ریوسیگوات در بیماران سیگاری در مقایسه با افراد غیرسیگاری ۵۰تا۶۰ درصد کمتر است. در صورت تحمل، دوز تیتراسیون را در این افراد می‌توان تا ۲/۵ میلی گرم ۳ بار در روز در نظر گرفت. در بیمارانی که در طول درمان سیگار کشیدن را ترک می کنند، ممکن است کاهش دوز، لازم باشد.
-وضعیت عملکرد کبدی و کلیوی بیمار به صورت منظم و دوره‌ای ارزیابی شود.
-احتمال بروز خونریزی جدی، وجود دارد. بیماری از لحاظ علائم و خطرات خونریزی به صورت منظم و دوره‌ای پایش شود.
-به بیمار تاکید شود پس از مصرف دارو، تا زمانی که اثرات کرختی و خواب‌آلودگی باقیست، از کار با ابزارهایی که نیاز به دقت و احتیاط دارند و رانندگی، خودداری کند.
-ریوسیگوات فشار خون را کاهش می دهد. در بیمارانی که در معرض افزایش خطر افت فشار خون یا ایسکمی علامت دار هستند (به عنوان مثال، بیماران مبتلا به هیپوولمی، انسداد شدید خروجی بطن چپ، افت فشار خون در حالت استراحت، اختلال عملکرد اتونوم) یا مصرف همزمان داروهای ضد فشار خون یا مهارکننده‌های قوی CYP و P-gp/BCRP دارند، با احتیاط مصرف شود. -برای بیمارانی که در معرض خطر افت فشار خون هستند دارو با دوز پایین تر شروع شود و در صورت بروز افت فشار خون، کاهش دوز در نظر گرفته‌شود.
-مشخص نیست که آیا ریوسیگوات در شیر مادر ترشح می‌شود یا خیر. با این حال، به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخوار، طبق توصیه‌ی کارخانه‌ی سازنده، شیردهی در مدت درمان با این دارو توصیه نمی شود.
-فشار خون بیمار و علائم افت فشارخون به دقت ارزیابی شود.
-ادم محیطی قابل توجه و بهبود عملکرد ریوی و تحمل ورزش در بیمار به صورت منظم و دوره‌ای ارزیابی شود.