متادون چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

دکتر مروارید عالیشاه 
متخصص اعصاب و روان (روانپزشک)

بعضي افراد در برنامة نگهدارنده با متادون علايم ناخواسته اي را در طول درمان تجربه خواهند كرد. ممكن است كه علت آن دوزمتادون تجويز شده باشد، به صورتي كه بسيار كم يا بسيار زياد تجربه شود كه به خصوص درشروع درمان ايجاد ميشود. بعضي از اين علايم ناشي از عوارض خود متادون است.

✅هنگامي كه مقدار تجويز شده بسيار كم باشد، علايم شامل موارد زيراست:
۱- سيخ شدن موها 
۲- دردپشت ومفاصل 
۳- افزايش درجه حرارت بدن و احساس سرما
۴- تعريق 
۵- تحريك پذيري و پرخاشگري 
۶- اختلال درخواب
۷- ولع براي مواد 
۸- اسهال
۹- آبريزش بيني و عطسه
 ۱۰- دردهاي شكمي 
۱۱- احساس ضعف جسمي 
۱۲- از دست دادن اشتها 
۱۳- لرزش 
۱۴- اسپاسم ماهيچه اي وپرش عضلاني
۱۵- تهوع و استفراغ 
۱۶- خميازه

درصورتي كه فردي كه مصرف متادون را يكباره قطع كند ممكن است بسياري از علايم ذكر شده را تجربه نمايد( علايم ترك). 

✅علايم ناشي از مصرف بيش از حد عبارتند از:
۱-خواب آلودگي و چرت زدن
 ۲-تهوع واستفراغ 
۳-تنفس سطحي 
۴-مردمك نوك سنجاقي 
۵-كاهش دماي بدن 

✅بعضي افراد ممكن است عوارضي را تجربه كنند كه ارتباطي با دوز مصرفي متادون ندارد. 
۱-تعريق ( فردبايدحداقل دوليتر آب در روز بنوشدتا دچاركمبود آب بدن نشود).
۲-ضعيف شدن نبض و كاهش فشار خون 
۳-طپش قلب
۴-سرگيجه 
۵-اختلال در عملكرد جنسي
۶-گردش خون ضعيف
۷-احتباس مايع 
۸-كاهش اشتها، تهوع و استفراغ
 ۹-دردشكمي 
۱۰-پوسيدگي دندان
۱۱-بي نظمي درقاعدگي
۱۲-يبوست 
۱۳-درد ماهيچه ها ومفاصل 
۱۴-كاهش ميل جنسي 
۱۵-جوشهاي پوستي و خارش 
۱۶-تسكين

عوارض اخیر مدت كوتاهي پس ازمصرف متادون فروكش ميكند. در صورت تداوم علائم فوق الذکر و یا بروز علائم ترک یا مسمومیت با متادون، به روانپزشک مراجعه کنید.

 

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف متادون

متادون یک آگونیست اوپیوئیدی سنتتیک طولانی‌اثر است که در درجه اول برای درمان درد مزمن شدید و به عنوان درمان کمکی برای وابستگی به اوپیوئیدها استفاده می‌شود. این راهنمای تخصصی برای استفاده بالینی پزشکان تدوین شده است.

۱. موارد مصرف تأیید شده
موارد مصرف تأیید شده متادون حول دو محور اصلی، یعنی مدیریت درد و درمان وابستگی به مواد، متمرکز است.

الف. درمان درد مزمن

توضیحات کاربردی و بالینی:

• درد مزمن شدید: متادون برای مدیریت درد مزمن شدید تا متوسط که به سایر مسکن‌های اوپیوئیدی کوتاه‌اثر یا درمان‌های دیگر پاسخ نمی‌دهد، تأیید شده است.
• ویژگی‌ها: به دلیل نیمه‌عمر طولانی و آگونیسم گیرنده‌های مو متادون می‌تواند تسکین درد پایدارتری را فراهم کند و به ویژه در دردهای نوروپاتیک و دردهای مقاوم به اوپیوئیدهای معمول مفید باشد.
• احتیاط بالینی: به دلیل فارماکوکینتیک پیچیده و نیمه‌عمر دفع بسیار طولانی (که ممکن است تا ۶۰ ساعت یا بیشتر باشد)، تنظیم دوز متادون برای درد باید با احتیاط فراوان و به آرامی صورت گیرد تا از تجمع دارو و خطر دپرسیون تنفسی جلوگیری شود.

ب. درمان نگهداری در وابستگی به اوپیوئیدها

توضیحات کاربردی و بالینی:

• جایگزین طولانی‌مدت: متادون به عنوان یک داروی آگونیست اوپیوئیدی در برنامه‌های درمان کمکی (MAT) برای ترک وابستگی به مواد مخدر مانند هروئین یا مسکن‌های اوپیوئیدی استفاده می‌شود.
• مکانیسم: متادون با اشغال و فعال‌سازی گیرنده‌های اوپیوئیدی در مغز، از طریق فراهم کردن یک دوز پایدار و کنترل‌شده، علائم ترک را کاهش می‌دهد و ولع مصرف را سرکوب می‌کند.
• اهمیت بالینی: نیمه‌عمر طولانی آن امکان دوزگذاری یک بار در روز را فراهم می‌کند و نوسانات غلظت پلاسمایی را که منجر به چرخه‌های سرخوشی و ولع در سایر اوپیوئیدها می‌شود، کاهش می‌دهد.

ج. سم‌زدایی از اوپیوئیدها

توضیحات کاربردی و بالینی:

• کوتاه‌مدت: متادون می‌تواند در یک برنامه کوتاه‌مدت سم‌زدایی (مثلاً در یک دوره ۲۱ روزه) برای کاهش تدریجی وابستگی جسمی به اوپیوئیدها استفاده شود.
• اهمیت بالینی: دوز اولیه متادون در سم‌زدایی باید به اندازه کافی پایین باشد تا از مسمومیت جلوگیری شود، اما به تدریج کاهش یابد تا علائم ترک قابل تحمل باشند.

۲. موارد مصرف خارج از برچسب
متادون به دلیل خواص منحصر به فرد خود در گیرنده‌های NMDA و خواص ضد درد، در برخی شرایط بالینی خارج از برچسب نیز استفاده می‌شود، اگرچه این موارد نیاز به داده‌های قوی‌تر دارند.

الف. دردهای نوروپاتیک مقاوم

توضیحات کاربردی و بالینی:

• مکانیسم: متادون علاوه بر آگونیسم گیرنده اوپیوئیدی مو، به عنوان یک آنتاگونیست گیرنده‌های NMDA (N-methyl-D-aspartate) نیز عمل می‌کند.
• مزیت: این خاصیت آنتاگونیستی NMDA می‌تواند در درمان دردهای نوروپاتیک (مانند نوروپاتی دیابتی یا نورالژی پس از هرپس) که به سایر اوپیوئیدها پاسخ نمی‌دهند، بسیار مؤثر باشد. مسیرهای درد نوروپاتیک اغلب توسط فعال‌سازی گیرنده‌های NMDA تقویت می‌شوند.
• احتیاط بالینی: استفاده از متادون در این موارد باید توسط متخصص درد و با پایش دقیق عوارض جانبی قلبی و تنفسی انجام شود.

ب. سندرم پای بی‌قرار

توضیحات کاربردی و بالینی:

• کاربرد: در موارد شدید سندرم پای بی‌قرار که به درمان‌های خط اول (مانند آگونیست‌های دوپامین) پاسخ نمی‌دهند یا عوارض جانبی شدیدی دارند، اوپیوئیدها از جمله متادون ممکن است استفاده شوند.
• مکانیسم: متادون احتمالاً با اثرگذاری بر روی مسیرهای اوپیوئیدی در نخاع و مغز، به کاهش احساس ناراحت‌کننده و نیاز به حرکت در اندام‌ها کمک می‌کند.

مکانیسم اثر متادون

متادون یک آگونیست اوپیوئیدی سنتتیک است که به دلیل ساختار شیمیایی و فارماکوکینتیک منحصر به فرد، نه تنها در تسکین درد شدید، بلکه در درمان نگهداری وابستگی به اوپیوئیدها بسیار مؤثر است. مکانیسم اثر متادون ترکیبی است و شامل تأثیر بر چندین گیرنده است، که طولانی‌بودن اثر و پتانسیل آن را برای درمان درد نوروپاتیک توجیه می‌کند.

الف. آگونیسم گیرنده‌های اوپیوئیدی مو

• مکانیسم اولیه: متادون عمدتاً به عنوان یک آگونیست کامل بر روی گیرنده‌های اوپیوئیدی مو عمل می‌کند. فعال‌سازی این گیرنده‌ها در سیستم عصبی مرکزی (مغز و نخاع) باعث کاهش انتقال سیگنال‌های درد و تغییر در پاسخ عاطفی به درد می‌شود.
• اثر درمانی: این عمل پایه اصلی اثرات مسکن و همچنین نقش آن در کاهش علائم ترک و ولع مصرف در بیماران وابسته به اوپیوئیدها است.

ب. آنتاگونیسم گیرنده‌های NMDA

• مکانیسم ثانویه: متادون به عنوان یک آنتاگونیست غیررقابتی بر روی گیرنده‌های N-methyl-D-aspartate ( NMDA ) عمل می‌کند. این گیرنده‌ها در فرایندهای درک و تقویت درد، به ویژه دردهای مزمن و نوروپاتیک، نقش دارند.
• اثر درمانی: این خاصیت آنتاگونیستی NMDA ، متادون را از اوپیوئیدهای سنتی مانند مورفین متمایز می‌کند و اثربخشی آن را در درمان دردهای نوروپاتیک و دردهای مقاوم به اوپیوئید که با حساسیت مرکزی همراه هستند، افزایش می‌دهد.

ج. مهار بازجذب مونوآمین‌ها (به صورت جزئی)

• مکانیسم جزئی: متادون دارای فعالیت مهارکنندگی ضعیف بر بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین است، شبیه به برخی داروهای ضدافسردگی سه‌حلقه‌ای.
• اثر درمانی: این خاصیت ممکن است به اثرات مسکن و ضد درد آن در دردهای مزمن کمک کند، هرچند که نقش اصلی در مکانیسم اثر محسوب نمی‌شود.

فارماکوکینتیک متادون

الف. جذب

• مسیر مصرف: متادون پس از مصرف خوراکی به خوبی جذب می‌شود و فراهمی زیستی آن بالا (تقریباً ۸۰ تا ۹۰ درصد) است.
• پیک غلظت: پیک غلظت پلاسمایی معمولاً بین ۲.۵ تا ۴ ساعت پس از مصرف رخ می‌دهد.

ب. توزیع

• میزان اتصال به پروتئین: متادون یک داروی بسیار لیپوفیلیک است و به شدت به پروتئین‌های پلاسما (عمدتاً آلفا-۱ اسید گلیکوپروتئین) متصل می‌شود (حدود ۸۵ تا ۹۰ درصد).
• توزیع بافتی: به دلیل چربی‌دوست بودن، متادون به سرعت در بافت‌های دارای چربی بالا (مانند کبد، ریه‌ها و مغز) توزیع و انباشته می‌شود. این توزیع گسترده باعث می‌شود نیمه‌عمر دفع آن طولانی و متغیر باشد.

ج. متابولیسم

• محل اصلی: متادون عمدتاً در کبد توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 ، به ویژه CYP3A4 و CYP2B6 ، متابولیزه می‌شود.
• اثرات بالینی متابولیسم: متادون عمدتاً به متابولیت‌های غیرفعال (مانند EDDP و EMDP ) تبدیل می‌شود. به دلیل وابستگی متابولیسم به آنزیم‌های CYP ، تداخلات دارویی با مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های این آنزیم‌ها بسیار مهم و شایع است. (به تداخلات دارویی مراجعه شود)

د. دفع

• نیمه‌عمر دفع: این مهم‌ترین ویژگی فارماکوکینتیک متادون است. نیمه‌عمر دفع متادون بسیار طولانی و بسیار متغیر است، معمولاً بین ۸ تا ۵۹ ساعت گزارش می‌شود.

اهمیت بالینی نیمه‌عمر:

• درمان درد: اگرچه نیمه‌عمر تسکین درد کوتاه‌تر (حدود ۴ تا ۸ ساعت) است، اما نیمه‌عمر دفع طولانی متادون باعث می‌شود که دوزهای مکرر برای درد، منجر به تجمع دارو و افزایش خطر دپرسیون تنفسی کشنده در روزهای ابتدایی تنظیم دوز شود.
• درمان نگهداری: نیمه‌عمر طولانی برای درمان وابستگی ایده‌آل است، زیرا امکان دوزگذاری روزانه و جلوگیری از نوسانات شدید علائم ترک را فراهم می‌کند.
• مسیر دفع: متادون و متابولیت‌های آن عمدتاً از طریق ادرار و مدفوع دفع می‌شوند. دفع ادراری به pH ادرار بستگی دارد: ادرار اسیدی‌تر باعث افزایش دفع متادون می‌شود.

منع مصرف متادون

۱. موارد منع مصرف مرتبط با بیماری
منع مصرف متادون به طور عمده بر اساس خطر دپرسیون تنفسی، تداخلات دارویی و عوارض قلبی است:

الف. دپرسیون تنفسی قابل توجه

• علت منع مصرف: وجود دپرسیون تنفسی شدید، آسم حاد یا شدید برونشیال، یا انسداد ریوی مزمن کنترل نشده ( COPD ).
• توضیحات بالینی: متادون با اثر بر مراکز تنفسی در ساقه مغز، باعث کاهش حساسیت به CO2 و دپرسیون تنفسی می‌شود. این اثر در بیماران با اختلال عملکرد ریوی زمینه‌ای تشدید شده و می‌تواند کشنده باشد.
• احتیاط مهم: متادون در بیماران مبتلا به آسم خفیف تا متوسط منع مصرف مطلق ندارد، اما باید با احتیاط و نظارت دقیق تجویز شود.

ب. انسداد گوارشی یا ایلئوس پارالیتیک

• علت منع مصرف: وجود انسداد دستگاه گوارش شناخته شده یا مشکوک، از جمله ایلئوس پارالیتیک.
• توضیحات بالینی: متادون (و سایر اوپیوئیدها) حرکات پریستالتیک روده را کاهش می‌دهند و باعث افزایش تون عضلانی صاف در دستگاه گوارش می‌شوند. این امر می‌تواند علائم انسداد را تشدید کرده و به مگاکولون سمی منجر شود.

ج. حساسیت مفرط

• علت منع مصرف: سابقه واکنش‌های آلرژیک شدید یا حساسیت شناخته شده به متادون یا سایر ترکیبات فرمولاسیون.

د. تجویز در بیماران با آسیب شدید به سر

• علت منع مصرف (نسبی): متادون می‌تواند فشار داخل جمجمه‌ای را افزایش داده و دپرسیون تنفسی ایجاد کند. این اثر می‌تواند پاسخ‌های عصبی را در بیماران با آسیب به سر پنهان سازد و ارزیابی نورولوژیک را دشوار کند.

ه. سندرم کیو تی طولانی مادرزادی یا اکتسابی

• علت منع مصرف: متادون با دوز وابسته، باعث طولانی شدن فاصله کیو تی در الکتروکاردیوگرام (ECG) می‌شود که خطر آریتمی‌های کشنده مانند تورساد دو پوانت را بالا می‌برد.
• توضیحات بالینی: متادون در بیماران با سابقه کیو تی طولانی، هیپوکالمی (کمبود پتاسیم) یا هیپومنیزیمی (کمبود منیزیم) منع مصرف دارد. همچنین، مصرف همزمان با سایر داروهای طولانی‌کننده فاصله کیو تی (مانند برخی ضدآریتمی‌ها، برخی آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید و برخی ضدروان‌پریشی‌ها) نیز منع مصرف جدی دارد.

۲. موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی

الف. بارداری

• منع مصرف: متادون منع مصرف مطلق ندارد و در واقع، درمان استاندارد طلایی برای زنان باردار مبتلا به اختلال مصرف اوپیوئید است. قطع اوپیوئیدها در دوران بارداری خطر سقط جنین، زایمان زودرس و مرگ جنین را به شدت افزایش می‌دهد.
• احتیاط بالینی: متادون از جفت عبور می‌کند و باعث ایجاد سندرم ترک نوزادی می‌شود. این سندرم نیاز به پایش و درمان پس از زایمان دارد، اما این عارضه در مقایسه با عواقب عدم درمان اختلال مصرف اوپیوئید مادر، ارجح است.

ب. شیردهی

• منع مصرف: متادون در شیر مادر ترشح می‌شود، اما مقادیر معمولاً کم است.
• احتیاط بالینی: به طور کلی، متادون در دوران شیردهی منع مصرف مطلق ندارد و مزایای شیردهی معمولاً بیشتر از خطرات آن است. با این حال، نوزادانی که مادرانشان متادون مصرف می‌کنند، باید از نظر علائم دپرسیون تنفسی یا آرام‌بخشی بیش از حد تحت نظارت دقیق باشند.

۳. موارد منع مصرف کودکان

• مصرف مسکن در کودکان: متادون برای مدیریت درد در کودکان بالای ۱۸ سال تأیید شده است، اما دوزگذاری و تنظیم آن در این گروه سنی بسیار چالش‌برانگیز است و باید توسط متخصص درد انجام شود.
• دپرسیون تنفسی: نوزادان و کودکان نسبت به دپرسیون تنفسی ناشی از اوپیوئیدها بسیار حساس‌تر هستند.
• احتیاط: فرآورده‌های متادون در اشکال مایع یا شربت برای مصرف کودکان باید به شدت از دسترس آن‌ها دور نگه داشته شوند، زیرا بلع تصادفی یک دوز واحد توسط کودک می‌تواند کشنده باشد، به خصوص به دلیل نیمه‌عمر طولانی متادون.

عوارض جانبی متادون

۱. عوارض جانبی بسیار شایع
این عوارض در اکثریت بیماران (بیش از ۱۰ درصد) مشاهده می‌شوند، به ویژه در مراحل شروع درمان یا افزایش دوز:

الف. خواب‌آلودگی و آرام‌بخشی

• فراوانی: بسیار شایع (تخمین زده می‌شود ۲۰ تا ۴۰ درصد)، به ویژه در مراحل ابتدایی تنظیم دوز.
• توضیحات بالینی: این عارضه با ادامه درمان و سازگاری بدن کاهش می‌یابد، اما همچنان می‌تواند بر توانایی رانندگی و کار با ماشین‌آلات تأثیر بگذارد.

ب. تهوع و استفراغ

• فراوانی: بسیار شایع (تخمین زده می‌شود ۱۰ تا ۳۰ درصد).
• توضیحات بالینی: این عوارض ناشی از تحریک ناحیه شیمیایی ماشهدر مغز و کاهش حرکات گوارشی است. معمولاً با ادامه درمان یا تجویز داروهای ضد تهوع (مانند متوکلوپرامید) بهبود می‌یابد.

ج. یبوست

• فراوانی: بسیار شایع (تخمین زده می‌شود تا ۶۰ درصد).
• توضیحات بالینی: یبوست ناشی از کاهش شدید حرکات پریستالتیک روده است. این یک عارضه جانبی مزمن است و معمولاً با تحمل در برابر مسکن کاهش نمی‌یابد. تجویز همزمان نرم‌کننده‌های مدفوع یا ملین‌های محرک ضروری است.

د. تعریق و گرگرفتگی

• فراوانی: شایع (تخمین زده می‌شود ۱۰ تا ۲۰ درصد).
• توضیحات بالینی: تعریق بیش از حد، به ویژه در دوزهای بالاتر متادون، می‌تواند کیفیت زندگی بیمار را کاهش دهد.

۲. عوارض جانبی شایع تا غیرشایع
این عوارض در درصد کمتری از بیماران (۱ تا ۱۰ درصد) مشاهده می‌شوند:

الف. سرگیجه و سبکی سر

• فراوانی: شایع (تخمین زده می‌شود ۵ تا ۱۵ درصد).
• توضیحات بالینی: ممکن است ناشی از افت فشار خون وضعیتی باشد که در اثر اثرات گشادکننده عروق اوپیوئیدها رخ می‌دهد.

ب. تنگی مردمک

• فراوانی: شایع.
• توضیحات بالینی: این یک اثر آگونیستی مستقیم بر روی گیرنده‌های مو است و اغلب در طول درمان با متادون مشاهده می‌شود.

ج. اختلال عملکرد جنسی و غدد درون‌ریز

• فراوانی: شایع تا غیرشایع (تخمین زده می‌شود ۲ تا ۱۰ درصد).
• علائم: کاهش میل جنسی (لیبیدو) و اختلال نعوظ، ناشی از سرکوب محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-غدد جنسی و کاهش سطح تستوسترون.

۳. عوارض جانبی نادر و جدی
این عوارض نادر هستند (کمتر از ۱ درصد) اما بالقوه تهدیدکننده حیات می‌باشند:

الف. دپرسیون تنفسی

• فراوانی: نادر (اما اصلی‌ترین علت مرگ ناشی از اوردوز).
• توضیحات بالینی: خطر در هفته اول شروع درمان، افزایش دوز، یا مصرف همزمان با داروهای مضعف CNS (مانند بنزودیازپین‌ها) به شدت افزایش می‌یابد.

ب. طولانی شدن فاصله QTc و آریتمی قلبی

• فراوانی: نادر، اما وابسته به دوز و ژنتیک بیمار.
• توضیحات بالینی: طولانی شدن فاصله QTc در نوار قلب می‌تواند منجر به آریتمی‌های بطنی خطرناک مانند تورساد دو پوانت شود. پایش ECG به خصوص در دوزهای بالا ضروری است.

ج. واکنش‌های آلرژیک شدید

• فراوانی: بسیار نادر.
• علائم: آنافیلاکسی، برونکواسپاسم، راش‌های شدید.

د. سندرم سروتونین

• فراوانی: بسیار نادر.
• توضیحات بالینی: به دلیل اثر جزئی متادون بر مهار بازجذب سروتونین، مصرف همزمان با سایر داروهای سروتونرژیک (مانند SSRIs یا SNRIs ) می‌تواند منجر به سندرم سروتونین با علائمی مانند هایپرترمی، تغییر وضعیت روانی و بیش‌فعالی عصبی-عضلانی شود.

تداخلات دارویی متادون

مشخصات کلی تداخلات:

• سوبسترای CYP2B6
• سوبسترای CYP2C9
• سوبسترای CYP2C19
• سوبسترای CYP2D6
• سوبسترای CYP3A4
• سوبسترای Pg-p
• مهارکننده CYP2C19 (ضعیف)
• مهارکننده CYP2D6 (ضعیف)
• اثرات شبه آنتی کولینرژیک
• تشدید اثرات تضعیف‌کننده CNS
• ایجاد تأخیر در تخلیه معدی
• تشدید اثرات کاهنده فشارخون
• کاهش‌ آستانه تشنج
• آگونیست اپیوئید
• افزایش فاصله QT (شناخته‌شده)
• تشدید اثرات سروتونرژیک

تداخلات رده X (پرهیز):

آبامتاپیر، الکل (اتیل)، آزلاستین (نازال)، برومپریدول، سیتالوپرام، کلاریترومایسین، کانیواپتان، دمپریدون، الوکسادولین، انترکتینیب، فکسینیدازول، فلوپنتیکسول، فوسیدیک اسید (سیستمیک)، ایدلالیسیب، ایتراکونازول، کتوکونازول (سیستمیک)، لفامولین، مهارکننده‌های مونوآمینواکسیداز، موکسی‌فلوکساسین (سیستمیک)، نیلوتینیب، اپیوئید ها (میکس آگونیست/ آنتاگونیست)، اورفنادرین، اوکسوممازین، پارالدهید، پیموزاید، پیپراکین، پوساکونازول، پروبوکول، کوئتیاپین، ریبوسیکلیب، اسپارفلوکساسین، تالیدومید، تیوریدازین

کاهش اثرات داروها توسط متادون:

آباکاویر، دیدانوزین، دیورتیک ها، فوسامپرناویر، داروهای معدی - روده‌ای (پروکینتیک)، لوبی پروستون، پگ‌ویزومانت، سینکالید، استاوودین

کاهش اثرات متادون توسط داروها:

آباکاویر، کاربامازپین، القاکننده‌های متوسط و قوی CYP3A4، دابرافنیب، داروناویر، دفراسیروکس، انزالوتامید، اردافیتینیب، اتراویرین، فوسامپرناویر، فوس فنی‌توئین، ایزاووکونازونیوم سولفات، لوپیناویر، میتوتان، نالمیفن، نالتروکسون، نلفیناویر، اپیوئید ها (میکس آگونیست/ آنتاگونیست)، فنوباربیتال، فنی‌توئین، پریمیدون، مهارکننده‌های ترانسکریپتاز معکوس (غیر نوکلئوزیدی)، مشتقات ریفامایسین، ریتوناویر، ساکوئیناویر، ساریلومب، سیلتوکسیمب، تیپراناویر، توسیلیزومب

افزایش اثرات داروها توسط متادون:

آلویموپان، آمیسولپرید (خوراکی)، آریپیپرازول، آزلاستین (نازال)، آزیترومایسین (سیستمیک)، بلونانسرین، کلروکین، سیتالوپرام، کلاریترومایسین، کلوفازیمین، کلوزاپین، داساتینیب، دسموپرسین، دیورتیک ها، دمپریدون، الوکسادولین، اس سیتالوپرام، فلکاینید، فلونیترازپام، فلوپنتیکسول، فلووکسامین، گادوبنات دی مگلومین، هالوفانترین، اینوتوزومب، اوزوگامایسین، مکوئیتازین، متوتری‌مپرازین، متی‌روسین، میدوستارین، مهارکننده‌های مونوآمینواکسیداز، موکسی‌فلوکساسین (سیستمیک)، نیلوتینیب، الانزاپین، اندانسترون، آگونیست های اپیوئید، اورفنادرین، اوسیمرتینیب، اکسی کدون، پارالدهید، پنتامیدین (سیستمیک)، پیلسیکاینید، پیموزاید، پیپراکین، پیریبدیل، پرامی‌پکسول، پروبوکول، عوامل متفرقه طولانی کننده QT (با بالاترین خطر)، مهارکننده‌های متوسط CYP3A4 طولانی کننده QT (با خطر متوسط)، کوئتیاپین، راموسترون، ریبوسیکلیب، ریسپریدون، روپینیرول، روتیگوتین، داروهای سروتونرژیک (با خطر بالا)، سدیم استیبوگلوکونات، اسپارفلوکساسین، سوورکسانت، تالیدومید، تیوریدازین، ومورافنیب، زیدوودین، زولپیدم

افزایش اثرات متادون توسط داروها:

آبامتاپیر، الکل (اتیل)، آلیزاپرید، آمیودارون، آمفتامین‌ها، داروهای آنتی کولینرژیک، اپرپیتانت، مهارکننده‌های آروماتاز، بنزودیازپین ها، بریمونیدین (موضعی)، بروموپرید، برومپریدول، کانابیدیول، ماری‌جوانا (شاهدانه)، سریتینیب، کلرمتیازول، کلرفنسین کاربامات، تضعیف‌کننده‌های CNS، کوبیسیستات، کانیواپتان، مهارکننده‌های متوسط و قوی CYP3A4، دایمتیندن (موضعی)، فرآورده‌های حاوی دوکسپین، درونابینول، دروپریدول، دولیسیب، انکورافنیب، انترکتینیب، اردافیتینیب، فکسینیدازول، فینگولیمود، فلووکسامین، فوس اپرپیتانت، فوس نتوپیتانت، فوسیدیک اسید (سیستمیک)، جمی‌فلوکساسین، گیلتریتینیب، هالوپریدول، ایدلالیسیب، اینترفرون ها (آلفا)، ایتراکونازول، گیاه کاوا، کتوکونازول (سیستمیک)، لاروترکتینیب، لفامولین، لمبورکسانت، فرآورده‌های حاوی لووفلوکساسین (سیستمیک)، لیسورید، لوفکسیدین، لوپیناویر، منیزیم سولفات، متوتری‌مپرازین، متوکلوپرامید، میفپریستون، مینوسیکلین (سیستمیک)، نابیلون، نتوپیتانت، اوکسوممازین، پالبوسیکلیب، پرامپانل، پوساکونازول، پروپافنون، عوامل طولانی کننده فاصله QT (با خطر نامشخص - پرهیز)، عوامل طولانی کننده فاصله QT (با خطر متوسط - احتیاط)، داروهای آنتی آریتمی کلاس IA طولانی کننده QT (با بالاترین خطر)، داروهای آنتی آریتمی کلاس III طولانی کننده QT (با بالاترین خطر)، مهارکننده‌های کیناز طولانی کننده QT (با بالاترین خطر)، مهارکننده‌های متوسط CYP3A4 طولانی کننده QT (با خطر متوسط)، روفینامید، ساکوئیناویر، سدیم اکسیبات، استریپنتول، سوکسینیل کولین، تتراهیدروکانابینول، تتراهیدروکانابینول و کانابیدیول، تیوتپا، وریکونازول

تداخلات دارویی مهم متادون
تداخلات متادون به سه دسته اصلی تقسیم می‌شوند و پزشکان باید همواره آن‌ها را بررسی کنند:

الف. داروهای مؤثر بر متابولیسم متادون (تداخلات آنزیمی)

متادون توسط آنزیم‌های CYP3A4 و CYP2B6 در کبد متابولیزه می‌شود.

۱. مهارکننده‌های CYP3A4 و CYP2B6 :

• داروهای مرتبط: مهارکننده‌های قوی و متوسط مانند برخی داروهای ضد قارچ (مثل کتوکونازول، ایتراکونازول)، برخی آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید (مثل اریترومایسین)، و داروهای ضدویروسی (مثل ریتوناویر، لوپیناویر).
• نوع تداخل: کاهش تجزیه متادون.
• اثر بالینی: افزایش شدید غلظت پلاسمایی متادون، که منجر به افزایش خطر دپرسیون تنفسی و طولانی شدن فاصله QTc می‌شود. نیاز به کاهش دوز متادون است.

۲. القاکننده‌های CYP3A4 و CYP2B6 :

• داروهای مرتبط: برخی داروهای ضد تشنج (مثل فنی‌توئین، کاربامازپین، فنوباربیتال)، و برخی آنتی‌بیوتیک‌ها (مثل ریفامپین).
• نوع تداخل: افزایش تجزیه متادون.
• اثر بالینی: کاهش غلظت پلاسمایی متادون، که منجر به کاهش اثربخشی، عود درد، یا بروز علائم ترک حاد در بیماران تحت درمان نگهداری می‌شود. نیاز به افزایش دوز متادون است.

ب. داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی ( CNS )

• داروهای مرتبط: بنزودیازپین‌ها (مانند دیازپام، آلپرازولام)، سایر اوپیوئیدها، داروهای خواب‌آور، داروهای ضدافسردگی سه‌حلقه‌ای، الکل.
• نوع تداخل: افزایش اثر تضعیف‌کنندگی بر CNS و مراکز تنفسی.
• اثر بالینی: افزایش شدید خطر دپرسیون تنفسی، آرام‌بخشی بیش از حد، اغما و مرگ.

ج. داروهای طولانی‌کننده فاصله QT

• داروهای مرتبط: داروهای ضدآریتمی (مثل آمیودارون، کینیدین)، برخی آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید و فلوروکینولون‌ها، برخی داروهای ضدروان‌پریشی (مثل هالوپریدول).
• نوع تداخل: اثرات افزایشی بر طولانی شدن فاصله QT .
• اثر بالینی: افزایش قابل توجه خطر بروز آریتمی‌های بطنی کشنده (مانند تورساد دو پوانت). مصرف همزمان باید به طور جدی اجتناب شود یا با پایش دقیق ECG همراه باشد.

د. داروهای سروتونرژیک

• داروهای مرتبط: مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین ( SSRIs مانند فلوکستین، سرترالین)، مهارکننده‌های بازجذب سروتونین و نوراپی‌نفرین ( SNRIs )، و مهارکننده‌های MAO .
• نوع تداخل: متادون دارای خواص سروتونرژیک ضعیفی است.
• اثر بالینی: خطر بروز سندروم سروتونین (با علائمی چون بیش‌فعالی عصبی، تغییر وضعیت روانی، هایپرترمی).

تداخل متادون با غذا

• توضیحات بالینی: متادون تداخلات غذایی عمده و شناخته‌شده‌ای ندارد. فراهمی زیستی آن پس از مصرف خوراکی بالا و پایدار است و به طور معمول تحت تأثیر مصرف همزمان با غذا قرار نمی‌گیرد.
• نکته مهم: بیماران باید به دریافت آب کافی توجه کنند، زیرا متادون به شدت باعث یبوست می‌شود که با رژیم غذایی و مایعات قابل کنترل است.

 

تداخل متادون در آزمایشات

• آزمایش‌های دارویی: متادون می‌تواند باعث نتیجه مثبت کاذب در آزمایش‌های غربالگری ادرار برای سایر اوپیوئیدها یا متادون شود.
• آزمایش‌های غدد درون‌ریز: مصرف طولانی‌مدت متادون می‌تواند باعث سرکوب محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گنادی شود.
• اثر بالینی: کاهش سطح تستوسترون و افزایش سطح پرولاکتین در پلاسما که ممکن است بر تفسیر آزمایش‌های غدد درون‌ریز و علائم بالینی (مانند هیپوگنادیسم و اختلال عملکرد جنسی) تأثیر بگذارد.

هشدار ها متادون

۱. هشدارهای کاربردی و جامع متادون
پزشکان باید در هر دو زمینه درمان درد و درمان وابستگی، خطرات مرتبط با متادون را مدیریت کنند:

الف. خطر دپرسیون تنفسی کشنده

• نیمه‌عمر نامتناسب: نیمه‌عمر تسکین درد متادون (۴ تا ۸ ساعت) کوتاه‌تر از نیمه‌عمر حذف آن (۸ تا ۵۹ ساعت) است. این بدان معناست که بیمار ممکن است قبل از رسیدن به غلظت پلاسمایی پایدار، دوز بعدی را دریافت کند.
• تنظیم دوز: در تنظیم دوز برای درد، دوزها باید به آرامی و با فواصل زمانی طولانی (۵ تا ۷ روز) افزایش یابند تا از تجمع دارو و دپرسیون تنفسی ناگهانی و کشنده جلوگیری شود.
• احتیاط در شروع درمان: بیشترین خطر مرگ ناشی از دپرسیون تنفسی در هفته اول درمان یا پس از افزایش دوز رخ می‌دهد.

ب. طولانی شدن فاصله QT و خطر آریتمی قلبی

• اثر قلبی: متادون با دوز وابسته باعث طولانی شدن فاصله کیو تی تصحیح شده ( QTc ) در الکتروکاردیوگرام می‌شود. این عارضه می‌تواند منجر به آریتمی‌های بطنی تهدیدکننده حیات، به ویژه تورساد دو پوانت شود.
• پایش ECG : انجام نوار قلب (ECG) قبل از شروع متادون و پس از رسیدن به دوز پایدار برای ارزیابی فاصله QTc توصیه می‌شود.
• عوامل خطر: این خطر در بیماران با سابقه آریتمی، نارسایی احتقانی قلب، هیپوکالمی (کمبود پتاسیم) یا هیپومنیزیمی (کمبود منیزیم) افزایش می‌یابد.

ج. تداخلات دارویی عمده (بر مبنای CYP3A4 و CYP2B6 )

• تداخل با مهارکننده‌ها: داروهایی که آنزیم‌های CYP3A4 و CYP2B6 را مهار می‌کنند (مانند برخی ضدقارچ‌های آزولی، برخی آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی، و برخی داروهای ضدویروسی مانند ریتوناویر)، متابولیسم متادون را کُند می‌کنند و باعث افزایش شدید غلظت متادون در پلاسما می‌شوند.
• نتیجه: افزایش خطر دپرسیون تنفسی و طولانی شدن فاصله QT .
• تداخل با القاکننده‌ها: داروهایی که این آنزیم‌ها را القاء می‌کنند (مانند کاربامازپین، فنی‌توئین و ریفامپین)، متابولیسم متادون را تسریع کرده و باعث کاهش اثربخشی (علائم ترک یا عود درد) می‌شوند.

د. مدیریت همزمان با بنزودیازپین‌ها و سایر مضعف‌های CNS

• هشدار ترکیبی: مصرف همزمان متادون با بنزودیازپین‌ها (مانند آلپرازولام، دیازپام)، الکل، یا سایر داروهای مضعف سیستم عصبی مرکزی ( CNS ) (مانند خواب‌آورها یا مسکن‌های دیگر)، خطر دپرسیون تنفسی، خواب‌آلودگی شدید و اغما را به شدت افزایش می‌دهد.
• اقدام بالینی: استفاده همزمان باید تنها زمانی که هیچ جایگزینی وجود ندارد، صورت گیرد و در صورت لزوم، با کمترین دوز و کوتاه‌ترین مدت انجام شود.

۲. مسمومیت(اوردوز) متادون و درمان آن
اوردوز متادون یک اورژانس پزشکی است و به دلیل نیمه‌عمر طولانی آن، خطر مرگ را حتی پس از بهبود اولیه نیز حفظ می‌کند.

الف. علائم مسمومیت(اوردوز)

علائم اوردوز اوپیوئیدها، شامل «تثلیث کلاسیک» است:

• دپرسیون تنفسی: کُند، کم‌عمق یا نامنظم شدن تنفس، یا توقف تنفس. این علامت اصلی‌ترین علت مرگ است.
• تنگی مردمک چشم: مردمک‌های بسیار کوچک، اگرچه همیشه وجود ندارند (مثلاً در هیپوکسی شدید).
• تغییر وضعیت هوشیاری: خواب‌آلودگی شدید، بی‌حسی، اغما، یا عدم پاسخ به محرک‌ها.
• سایر علائم: افت فشار خون، برادی‌کاردی (کاهش ضربان قلب) و شل شدن عضلات.

ب. مدیریت و درمان مسمومیت(اوردوز)

• حفظ راه هوایی و تنفس: اولویت اول تأمین راه هوایی بیمار و کمک به تنفس وی است (تهویه مکانیکی در صورت لزوم).
• تجویز نالوکسان: نالوکسان یک آنتاگونیست گیرنده اوپیوئیدی است و درمان استاندارد برای اوردوز می‌باشد.
• دوز و تکرار: دوز نالوکسان باید به صورت تیتراژ داده شود تا تنفس بهبود یابد، اما از دوز بیش از حد پرهیز شود (زیرا ممکن است باعث ترک حاد و شدید شود).

مدیریت طولانی‌مدت به دلیل نیمه‌عمر متادون:

• هشدار: متادون دارای نیمه‌عمر بسیار طولانی‌تر از نالوکسان (که نیمه‌عمر کوتاهی دارد) است. نالوکسان ممکن است علائم اوردوز را موقتاً خنثی کند، اما اثر آن از بین می‌رود و دپرسیون تنفسی می‌تواند دوباره عود کند.
• پایش: بیمار پس از احیا با نالوکسان باید برای حداقل ۲۴ تا ۷۲ ساعت در بخش مراقبت‌های ویژه ( ICU ) تحت نظارت دقیق تنفسی و قلبی (پایش ECG ) باشد. ممکن است نیاز به تزریق‌های مکرر یا مداوم نالوکسان باشد.

توصیه های دارویی متادون

۱. توصیه‌های دارویی ویژه بیمار
بیمارانی که متادون مصرف می‌کنند، باید در مورد خطرات اصلی دارو، مصرف صحیح و علائم اورژانسی آموزش ببینند:

الف. نحوه مصرف و دوزگذاری

• مصرف منظم: متادون باید دقیقاً طبق دستور پزشک و به صورت منظم، ترجیحاً هر روز در یک زمان مشخص مصرف شود. تغییر زمان یا دوز مصرفی می‌تواند سطح دارو در خون را ناپایدار کرده و خطر اوردوز یا علائم ترک را افزایش دهد.
• بلع کامل: بیمار نباید قرص‌ها را بجود، بشکند یا خرد کند، زیرا این کار باعث آزادسازی سریع دوز کامل و افزایش خطر دپرسیون تنفسی می‌شود. شربت باید با استفاده از پیمانه مدرج دقیق اندازه‌گیری شود.
• منع مصرف دوز فراموش شده: اگر بیمار مصرف یک دوز را فراموش کرد، نباید دوز بعدی را دو برابر کند. در این شرایط باید فوراً با پزشک یا مرکز درمانی تماس بگیرد.

ب. هشدارهای حیاتی و اورژانسی

• خطر دپرسیون تنفسی: به بیمار آموزش دهید که متادون می‌تواند تنفس را کند و کم‌عمق کند. در صورت بروز هرگونه سختی در تنفس، خواب‌آلودگی شدید یا سرگیجه، باید فوراً کمک پزشکی دریافت شود.
• منطر بنزودیازپین‌ها و الکل: به شدت تأکید شود که مصرف همزمان متادون با الکل، داروهای خواب‌آور (مانند زولپیدم)، آرام‌بخش‌ها (مانند بنزودیازپین‌ها) یا هر داروی اوپیوئیدی دیگر، ممنوع است؛ چرا که این ترکیب به شدت خطر دپرسیون تنفسی و مرگ را افزایش می‌دهد.
• علائم آریتمی قلبی: بیمار باید در صورت احساس تپش قلب، ضربان نامنظم قلب، سرگیجه شدید یا غش، فوراً به پزشک اطلاع دهد.

ج. مدیریت عوارض جانبی

• یبوست: از آنجایی که یبوست در تمام طول درمان ادامه دارد، بیمار باید رژیم غذایی پرفیبر و مایعات فراوان داشته باشد و از ملین‌های تجویز شده (مانند سنا یا بیساکودیل) به صورت منظم استفاده کند.
• خواب‌آلودگی: در شروع درمان، بیمار باید از رانندگی یا انجام کارهایی که نیاز به هوشیاری کامل دارند، خودداری کند تا بدن به دارو عادت کند.

۲. توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک
تجویز متادون نیاز به ارزیابی دقیق، نظارت منظم و آگاهی از تداخلات دارویی و قلبی دارد.

الف. ارزیابی قبل از شروع درمان

• بررسی سابقه و ECG : قبل از شروع متادون، پزشک باید سابقه شخصی و خانوادگی طولانی شدن فاصله QTc یا آریتمی‌های قلبی را بررسی کند. گرفتن نوار قلب (ECG) پیش از شروع درمان و اندازه‌گیری فاصله QTc (به ویژه در دوزهای بالاتر از ۴۰ میلی‌گرم در روز برای درد) ضروری است.
• غربالگری دارویی: باید فهرست کاملی از تمام داروهای مصرفی بیمار، از جمله داروهای بدون نسخه، مکمل‌ها و به ویژه مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های آنزیم‌های کبدی ( CYP ) و داروهای طولانی‌کننده فاصله QTc بررسی شود.

ب. تیتراسیون دوز و ایمنی

• تیتراسیون آهسته برای درد: هنگام تنظیم دوز متادون برای درد، دوزها باید با افزایش کم و با فواصل زمانی طولانی (۵ تا ۷ روز) افزایش یابند تا از تجمع دارو در بافت‌ها و دپرسیون تنفسی جلوگیری شود.
• دوز نگهداری: در درمان وابستگی، دوز باید به اندازه‌ای باشد که علائم ترک و ولع را سرکوب کند، معمولاً بین ۸۰ تا ۱۲۰ میلی‌گرم در روز.
• قطع تدریجی: قطع متادون، چه در درمان درد و چه در درمان نگهداری، باید به صورت بسیار تدریجی و آهسته انجام شود تا از بروز سندرم ترک شدید جلوگیری شود.

ج. مدیریت خطر و پایش

• آزمایش مجدد ECG : در صورت افزایش قابل توجه دوز، یا شروع همزمان با داروهای تداخل‌کننده، باید نوار قلب مجدد انجام شود. اگر QTc از ۵۰۰ میلی‌ثانیه فراتر رود، باید دوز متادون کاهش یابد یا قطع شود.
• پایش تعاملات دارویی: در صورت نیاز به شروع درمان با مهارکننده‌های CYP3A4 ، باید دوز متادون فوراً و با احتیاط زیاد کاهش یابد و بیمار از نظر دپرسیون تنفسی تحت نظارت قرار گیرد.
• مدیریت یبوست: به طور فعال درمان یبوست را شروع کنید، نه اینکه منتظر علائم باشید (درمان پیشگیرانه).