الباسویر + گرازوپرویر چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف

داروی ترکیبی الباسویر و گرازوپرویر یک رژیم ضد ویروسی مستقیم با اثر ترکیب دو دارو شامل مهارکننده پروتئاز و مهارکننده کمپلکس تکثیر ویروس است که برای درمان عفونت مزمن ویروس هپاتیت سی به کار می‌رود.

موارد مصرف تایید شده
موارد مصرف تایید شده این داروی ترکیبی بر اساس ژنوتیپ ویروس، میزان پاسخ پیشین به درمان، وضعیت سیروز کبدی و شرایط خاص کلیوی تعیین می‌شود.

درمان عفونت مزمن هپاتیت سی ژنوتیپ یک

• عفونت ژنوتیپ یک آ و یک بی در بیماران بدون سیروز یا دارای سیروز جبران‌شده: این دارو برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان بالای دوازده سال یا با وزن حداقل سی کیلوگرم مبتلا به هپاتیت سی مزمن ژنوتیپ یک کاربرد دارد. دوره درمان استاندارد دوازده هفته به صورت مصرف روزانه یک قرص است.
• ارزیابی جهش‌های مقاومت اولیه در ژنوتیپ یک آ: پیش از شروع درمان در بیماران مبتلا به ژنوتیپ یک آ، انجام آزمایش جهت بررسی وجود جهش‌های جایگزینی وابسته به مقاومت اولیه الزامی است. در صورت وجود این جهش‌ها، میزان پاسخ درمانی به شدت کاهش می‌یابد. در این بیماران دوره درمان باید به شانزده هفته افزایش یابد و داروی ریباویرین نیز به رژیم درمانی اضافه شود.
• بیماران با سابقه شکست درمانی: در بیمارانی که قبلا تحت درمان با پگ اینترفرون به همراه ریباویرین قرار گرفته و دچار شکست درمانی شده‌اند، این داروی ترکیبی با یا بدون ریباویرین بر اساس وجود جهش‌های مقاومت استفاده می‌شود.

درمان عفونت مزمن هپاتیت سی ژنوتیپ چهار

• عفونت ژنوتیپ چهار در بیماران بدون سیروز یا دارای سیروز جبران‌شده: استفاده از این داروی ترکیبی برای درمان ژنوتیپ چهار به مدت دوازده هفته تایید شده است. در صورت سابقه شکست درمانی قبلی با اینترفرون و ریباویرین، افزودن ریباویرین و افزایش طول درمان به شانزده هفته توصیه می‌شود.

بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و بیماران دیالیزی

• رژیم انتخابی در نارسایی کلیه: یکی از ویژگی‌های برجسته بالینی این ترکیب، عدم نیاز به تعدیل دوز در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و بیماران تحت دیالیز مزمن است. از این رو الباسویر و گرازوپرویر یکی از رژیم‌های طلایی و ترجیحی برای درمان هپاتیت سی در بیماران کلیوی به شمار می‌رود.

بیماران مبتلا به عفونت هم‌زمان ویروس نقص ایمنی انسانی

• درمان هم‌زمان: این داروی ترکیبی برای درمان بیماران مبتلا به عفونت هم‌زمان هپاتیت سی و ویروس نقص ایمنی انسانی بدون تغییر در دوز و طول دوره درمان تایید شده است، مشروط بر اینکه تداخلات دارویی با داروهای ضد ویروس نقص ایمنی به دقت بررسی شود.

موارد مصرف خارج برچسب
موارد مصرف خارج از برچسب بر پایه شواهد کارآزمایی‌های بالینی و راهنماهای معتبر بین‌المللی مانند راهنمای انجمن مطالعه بیماری‌های کبدی آمریکا صورت می‌گیرد.

درمان در گیرندگان پیوند اعضای صلب

• پیوند کلیه و کبد: استفاده از الباسویر و گرازوپرویر در بیماران پیوند کلیه یا کبد مبتلا به هپاتیت سی ژنوتیپ یک یا چهار که دارای کارکرد کبدی جبران‌شده هستند، بر اساس شواهد بالینی قوی به عنوان درمان خارج از برچسب اما توصیه شده در راهنماها به مدت دوازده هفته به کار می‌رود. در این شرایط بررسی تداخل با داروهای مهارکننده ایمنی مانند تاکرولیموس الزامی است.

پیوند اعضا از اهداکنندگان مبتلا به هپاتیت سی به گیرندگان سالم

• انتقال عضو و درمان پیشگیرانه یا زودهنگام: در پروتکل‌های نوین پیوند اعضا، برای استفاده از اعضای اهداکنندگان مبتلا به هپاتیت سی جهت پیوند به افراد غیرمبتلا، دوره کوتاه درمان با این ترکیب دارویی بلافاصله پس از پیوند آغاز می‌شود تا از تثبیت عفونت در بدن گیرنده جلوگیری گردد.

درمان کودکان تحت شرایط خاص وزن و سن

• گروه‌های سنی پایین‌تر: اگرچه تاییدیه رسمی دارویی برای سنین بالای دوازده سال است، اما در شواهد بالینی و تحت نظارت دقیق، استفاده از این دارو در کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی شدید که گزینه‌های درمانی محدودی دارند، تحت شرایط خاص صورت می‌گیرد.

نکات کلیدی بالینی برای پزشک معالج

• غربالگری حتمی هپاتیت بی: تمام بیماران باید پیش از شروع درمان از نظر وجود عفونت فعال یا پنهان هپاتیت بی غربالگری شوند، زیرا پاکسازی سریع ویروس هپاتیت سی می‌تواند منجر به شعله‌ور شدن کشنده هپاتیت بی شود.
• منع مصرف در سیروز ناپایدار: استفاده از این دارو در بیماران دارای سیروز متوسط تا شدید یا دارای سابقه ناپایداری کبدی به دلیل وجود مهارکننده پروتئاز گرازوپرویر و خطر بروز سمیت شدید کبدی مطلقاً ممنوع است.
• سنجش سطح آنزیم‌های ترانس آمیناز کبدی پیش از شروع درمان، در هفته هشتم و در صورت نیاز در هفته دوازدهم الزامی است.

مکانیسم اثر

داروی ترکیبی الباسویر و گرازوپرویر یک ترکیب ضد ویروسی با اثر مستقیم و بدون نیاز به اینترفرون است که دو هدف مولکولی مجزا و حیاتی را در چرخه تکثیر ویروس هپاتیت سی مهار می‌کند. این داروی ترکیبی با هدف قرار دادن دو پروتئین غیرساختاری ویروس هپاتیت سی، چرخه تکثیر ویروسی را در مراحل مختلف متوقف می‌سازد:

مکانیسم اثر الباسویر

• مهار پروتئین غیرساختاری پنج آ: الباسویر یک مهارکننده قوی و اختصاصی کمپلکس پروتئینی غیرساختاری پنج آ ویروس هپاتیت سی است.
• اختلال در تکثیر و مونتاژ ویروس: این پروتئین نقش کلیدی و چندگانه در همانندسازی اسید ریبونوکلئیک ویروس و تشکیل پارتیکل‌های جدید ویروسی ایفا می‌کند. الباسویر با اتصال به این پروتئین، فرآیند تکثیر ماده ژنتیکی ویروس و همچنین مونتاژ و خروج ذرات ویروسی جدید از سلول‌های میزبان را مهار می‌سازد.

مکانیسم اثر گرازوپرویر

• مهار کمپلکس پروتئاز سه و چهار آ: گرازوپرویر یک مهارکننده نسل دوم و برگشت‌پذیر کمپلکس پروتئاز غیرساختاری سه و چهار آ ویروس هپاتیت سی است.
• جلوگیری از برش پروتئین‌های ویروسی: این کمپلکس آنزیمی مسئول برش پروتئولیتیک پلی‌پروتئین اولیه ویروس و تبدیل آن به پروتئین‌های ساختاری و غیرساختاری فعال است. گرازوپرویر با مهار جایگاه فعال این آنزیم، مانع شکستن پلی‌پروتئین شده و از تشکیل پروتئین‌های ضروری برای تکثیر ویروس جلوگیری می‌کند.
• مقاومت بالا در برابر جهش‌ها: گرازوپرویر به عنوان یک مهارکننده پروتئاز نسل جدید، نسبت به داروهای نسل اول این رده، فعالیت زیستی بالاتر و پوشش وسیع‌تری در برابر جهش‌های مقاوم دارویی نشان می‌دهد.

اثر هم‌افزایی دارویی

• مهار دوگانه و کاهش احتمال مقاومت: ترکیب الباسویر و گرازوپرویر با هدف قرار دادن هم‌زمان دو آنزیم حیاتی، دارای اثرات هم‌افزای قوی است. این مهار دوگانه موجب کاهش سریع و چشمگیر بار ویروسی در پلاسما شده و سد مقاومت ژنتیکی بالایی در برابر بروز جهش‌های مقاوم ایجاد می‌کند.

فارماکوکینتیک

ویژگی‌های فارماکوکینتیکی داروی ترکیبی الباسویر و گرازوپرویر تعیین‌کننده نحوه جذب، توزیع، متابولیسم و دفع آن در بدن است که نکات بالینی مهمی را برای پزشک معالج فراهم می‌سازد.

جذب و زیست‌دست‌یابی

• سرعت جذب و زمان رسیدن به حداکثر غلظت: پس از مصرف خوراکی، هر دو دارو به سرعت جذب می‌شوند. زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی برای الباسویر حدود سه ساعت و برای گرازوپرویر حدود دو ساعت است.
• تأثیر مصرف غذا: مصرف همراه با غذای پرچرب موجب افزایش میزان جذب و غلظت پلاسمایی گرازوپرویر به میزان تقریبی دو برابر می‌شود، اما تأثیر معنی‌داری بر جذب الباسویر ندارد. با این حال در مطالعات بالینی، این دارو می‌تواند بدون توجه به زمان مصرف غذا تجویز شود.

توزیع دارویی و اتصال پروتئینی

• اتصال بسیار بالا به پروتئین‌های پلاسما: هر دو داروی الباسویر و گرازوپرویر بیش از نود و نه درصد به پروتئین‌های پلاسمای انسان، به ویژه آلبومین و آلفا یک اسید گلیکوپروتئین متصل می‌شوند.
• حجم توزیع: حجم توزیع ظاهری این داروها در بدن نسبتاً وسیع است که نشان‌دهنده نفوذ مناسب آن‌ها به بافت‌های هدف از جمله کبد است.

متابولیسم و مسیرهای آنزیمی

• متابولیسم کبدی توسط آنزیم‌های سیتوکروم: هر دو داروی الباسویر و گرازوپرویر به میزان زیادی در کبد و عمدتاً توسط سیستم آنزیمی سیتوکروم پی چهارصد و پنجاه سه آ متابولیزه می‌شوند.
• عدم تولید متابولیت‌های فعال اصلی: متابولیت‌های تشکیل‌شده از این دو دارو به صورت غیرفعال یا دارای فعالیت ضد ویروسی بسیار ناچیز در گردش خون مشاهده می‌شوند و اثر درمانی عمدتاً متعلق به داروی دست‌نخورده اولیه است.
• نقش ناقل‌های غشایی: گرازوپرویر بستره‌ای برای ناقل‌های انتقال‌دهنده آنیون‌های آلی یک بی یک و یک بی سه و همچنین گلیکوپروتئین پی است. الباسویر نیز بستره گلیکوپروتئین پی می‌باشد. این مسئله منشأ اصلی تداخلات دارویی مهم با مهارکننده‌ها یا القاکننده های این ناقل‌ها است.

دفع و نیمه‌عمر دارویی

• مسیر اصلی دفع: مسیر اصلی دفع هر دو داروی الباسویر و گرازوپرویر از طریق مدفوع و صفرا است.
• دفع کلیوی بسیار ناچیز: کمتر از یک درصد از دوز مصرفی دارو از طریق ادرار و کلیه‌ها دفع می‌شود. این ویژگی فارماکوکینتیکی علت اصلی امکان استفاده امن از این دارو در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و بیماران تحت دیالیز بدون نیاز به تعدیل دوز است.
• نیمه‌عمر حذف: نیمه‌عمر ترمینال و نهایی دفع برای الباسویر حدود 24 ساعت و برای گرازوپرویر حدود 31 ساعت است. این نیمه‌عمر طولانی امکان تجویز دارو به صورت دوز یک بار در روز را فراهم می‌سازد.

نکات کلیدی فارماکولوژیک برای پزشک معالج

• اهمیت فارماکوکینتیک در کلیه: به دلیل عدم وابستگی دفع دارو به مسیر کلیوی، تغییرات کارکرد کلیه اثر بالینی بر غلظت پلاسمایی الباسویر و گرازوپرویر ندارد.
• توجه به متابولیسم کبدی و تداخلات: تجویز هم‌زمان این دارو با القاکننده‌های قوی سیتوکروم سه آ یا القاکننده‌های گلیکوپروتئین پی موجب افت شدید غلظت پلاسمایی دارو و شکست درمانی می‌شود. همچنین مصرف هم‌زمان با مهارکننده‌های قوی ناقل‌های آنیونی کبدی می‌تواند غلظت گرازوپرویر را به شدت افزایش داده و منجر به سمیت کبدی گردد.

منع مصرف

موارد منع مصرف در بیماری
پزشکان معالج باید پیش از شروع درمان با داروی ترکیبی الباسویر و گرازوپرویر، بیماری‌های زمینه‌ای و شرایط بالینی بیمار را ارزیابی کرده و در صورت وجود شرایط زیر از تجویز دارو پرهیز نمایند.

اختلال و نارسایی متوسط تا شدید کبدی

• نارسایی کبدی متوسط و شدید: مصرف داروی الباسویر و گرازوپرویر در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی متوسط یا شدید مطلقاً ممنوع است.
• سیروز ناپایدار و سابقه ناپایداری کبدی: تجویز این دارو در بیماران دارای سیروز ناپایدار یا دارای سابقه ناپایداری کبدی مانند بروز آسیت، انسفالوپاتی کبدی یا خونریزی از واریس‌های مری ممنوع است.
• علت فارماکولوژیک: گرازوپرویر به عنوان یک مهارکننده پروتئاز، متابولیسم بسیار وسیع کبدی دارد. در بیماران با نارسایی متوسط تا شدید کبد، غلظت پلاسمایی گرازوپرویر به شدت و تا چندین برابر افزایش می‌یابد که این امر خطر سمیت شدید کبدی و نارسایی حاد کبد را به دنبال دارد.

عفونت هم‌زمان و فعال هپاتیت بی بدون درمان

• خطر شعله‌ور شدن شدید هپاتیت بی: در بیماران دارای عفونت فعال یا پنهان هپاتیت بی که تحت درمان دارویی ضد هپاتیت بی قرار ندارند، شروع این دارو ممنوع یا همراه با احتیاط شدید بالینی است. پاکسازی سریع ویروس هپاتیت سی می‌تواند منجر به بازفعال‌سازی و شعله‌ور شدن ناگهانی و کشنده ویروس هپاتیت بی شود.

مصرف هم‌زمان با داروهای القاکننده قوی یا مهارکننده‌های خاص آنزیمی

• منع مصرف ناشی از تداخلات دارویی شدید: اگرچه این مورد مربوط به تداخلات است، اما در زمینه بیماری‌های همراه باید مد نظر باشد. مصرف این دارو در بیماران تحت درمان با القاکننده‌های قوی سیتوکروم سه آ یا مهارکننده‌های ناقل‌های آنیونی کبدی مانند ریفامپین، کاربامازپین، روزوواستاتین با دوز بالا یا برخی داروهای ضد ایدز ممنوع است، زیرا تغییرات شدید در غلظت دارویی ایجاد می‌کند.

موارد منع مصرف بارداری و شیردهی
ارزیابی ایمنی این دارو در دوران بارداری و شیردهی نیازمند تفکیک درمان تک‌دارویی از رژیم‌های ترکیبی همراه با ریباویرین است.

موارد منع مصرف و احتیاطات در بارداری

• رژیم ترکیبی با ریباویرین: در صورتی که الباسویر و گرازوپرویر همراه با ریباویرین تجویز شود، مصرف آن در زنان باردار و همچنین همسران مردانی که قصد بارداری دارند مطلقاً ممنوع است. ریباویرین دارای عوارض شدید تراتوژنیک و مرگ جنین است.
• رژیم بدون ریباویرین در بارداری: داده‌های بالینی کافی و کنترل‌شده درباره ایمنی و مصرف الباسویر و گرازوپرویر به تنهایی در زنان باردار وجود ندارد. مطالعات حیوانی عوارض مستقیمی بر رشد جنین نشان نداده‌اند، اما به دلیل عدم وجود شواهد قطعی انسانی، تجویز آن در دوران بارداری توصیه نمی‌شود مگر آنکه منافع درمانی برای مادر به طور واضح بر خطرات احتمالی جنین ارجحیت داشته باشد.
• تست بارداری پیش از شروع: انجام تست بارداری پیش از شروع درمان و استفاده از روش‌های مطمئن پیشگیری از بارداری در طول درمان الزامی است.

موارد منع مصرف و احتیاطات در شیردهی

• انتقال به شیر مادر: مشخص نیست که الباسویر یا گرازوپرویر در شیر انسان ترشح می‌شوند یا خیر. در مطالعات حیوانی، ترشح این داروها در شیر موش‌های شیرده مشاهده شده است.
• توصیه بالینی در شیردهی: به دلیل عدم مشخص بودن ایمنی دارو برای نوزاد و احتمال بروز عوارض جانبی، باید با در نظر گرفتن اهمیت درمان برای مادر، درباره قطع شیردهی یا عدم شروع درمان تصمیم‌گیری شود.

موارد منع مصرف کودکان
محدودیت‌های سنی و وزنی در تجویز این داروی ترکیبی به گروه سنی کودکان بر اساس تاییدیه رسمی و شواهد بالینی تعیین می‌شود.

محدودیت سنی و وزنی

• کودکان زیر دوازده سال: مصرف داروی الباسویر و گرازوپرویر در کودکان زیر دوازده سال تایید نشده و ممنوع است، زیرا ایمنی و اثربخشی آن در این رده سنی به اثبات نرسیده است.
• کودکان با وزن کمتر از سی کیلوگرم: تجویز این دارو در کودکان و نوجوانانی که وزن آن‌ها کمتر از سی کیلوگرم است، صرف‌نظر از سن، به دلیل عدم وجود داده‌های فارماکوسینتیک و دوزاژ مشخص توصیه نمی‌شود و ممنوع می‌باشد.

فقدان فرمولاسیون مناسب کودکان

• شکل دارویی قرص: این داروی ترکیبی تنها به صورت قرص خوراکی با دوز ثابت موجود است و فرمولاسیون مایع یا دوزهای قابل تنظیم برای سنین پایین‌تر تولید نشده است، بنابراین خرد کردن یا تقسیم قرص برای مصرف کودکان مجاز نیست.

نکات کلیدی جهت پایش بالینی برای پزشک معالج

• ارزیابی پیش از درمان: تعیین سطح آنزیم‌های ترانس آمیناز کبدی، بررسی درجه سیروز، ارزیابی وضعیت بارداری و غربالگری هپاتیت بی پیش از تجویز الباسویر و گرازوپرویر الزامی است.
• توجه به خطای دوزاژ: در صورت نیاز به رژیم‌های ترکیبی حاوی ریباویرین، حتماً الزامات منع مصرف مطلق بارداری تا شش ماه پس از قطع ریباویرین به بیمار و همسر وی یادآوری گردد.

عوارض جانبی

عوارض جانبی بسیار شایع با شیوع ۱۰ درصد یا بیشتر

• خستگی و بی حالی: در رژیم دارویی الباسویر و گرازوپرویر به تنهایی، این عارضه در ۱۱ درصد بیماران مشاهده می‌شود. در صورت افزودن ریباویرین به این ترکیب، میزان بروز خستگی به ۳۰ درصد افزایش می‌یابد.
• سردرد: در درمان بدون ریباویرین، سردرد در ۱۰ درصد بیماران گزارش شده است. در رژیم‌های ترکیبی حاوی ریباویرین، شیوع سردرد به ۲۶ درصد می‌رسد.
• تهوع: مصرف این دارو به تنهایی در ۷ درصد بیماران موجب تهوع می‌شود، اما هنگام مصرف هم‌زمان با ریباویرین، شیوع تهوع تا ۱۱ درصد افزایش می‌یابد.
• کم خونی و کاهش هموگلوبین: در رژیم درمانی فاقد ریباویرین، کم خونی بسیار نادر و زیر ۱ درصد است. اما در صورت اضافه شدن ریباویرین، بروز کم خونی حاد یا کاهش هموگلوبین به کمتر از ۱۰ گرم در دسی‌لیتر در ۸ درصد بیماران و کاهش هموگلوبین به کمتر از ۸٫۵ گرم در دسی‌لیتر در ۱ درصد بیماران رخ می‌دهد.
• تنگی نفس: تنگی نفس در رژیم بدون ریباویرین شیوع بسیار پایینی دارد، اما در رژیم‌های همراه با ریباویرین در ۱۲ درصد بیماران گزارش شده است.

عوارض جانبی شایع با شیوع ۱ تا ۱۰ درصد

• اختلالات خواب و بی خوابی: در مصرف الباسویر و گرازوپرویر به تنهایی، بی خوابی در ۱ تا ۵ درصد بیماران دیده می‌شود. با افزودن ریباویرین، این میزان به ۱۵ درصد افزایش پیدا می‌کند.
• اسهال و اختلالات گوارشی: شیوع اسهال و ناراحتی‌های خفیف گوارشی در طول درمان حدود ۳ تا ۷ درصد گزارش شده است.
• درد مفاصل و درد عضلانی: آترالژی و میالژی در ۲ تا ۶ درصد بیماران تحت درمان مشاهده می‌شود.
• خارش و واکنش‌های پوستی: بروز خارش بدون ضایعه پوستی در ۳ تا ۶ درصد بیماران رخ می‌دهد. در صورت مصرف هم‌زمان با ریباویرین، شیوع خارش به ۱۷ درصد می‌رسد.
• سرگیجه: احساس سرگیجه و سبکی سر در ۲ تا ۵ درصد از افراد دریافت‌کننده دارو دیده شده است.
• کاهش اشتها: افت اشتها در رژیم بدون ریباویرین حدود ۳ درصد است که در صورت همراهی با ریباویرین به ۶ درصد می‌رسد.
• اضطراب و افسردگی: تغییرات خلقی، اضطراب و احساس افسردگی خفیف در ۱ تا ۴ درصد بیماران گزارش گردیده است.
• خشکی پوست: شیوع خشکی پوست در طول دوره درمان حدود ۲ تا ۴ درصد است.

عوارض غیرشایع و اختلالات آزمایشگاهی با شیوع کمتر از ۱ درصد

• افزایش شدید آنزیم‌های ترانس آمیناز کبدی: افزایش سطح آلانین امینوترانسفراز به بیش از ۵ برابر حد بالای طبیعی در حدود ۱ درصد از بیماران رخ می‌دهد. این عارضه کبد معمولا از هفته هشتم درمان به بعد ظاهر می‌شود و اغلب بدون علامت بالینی است اما نیازمند قطع دارو در صورت تداوم است.
• افزایش بیلی روبین پلاسما: افزایش بیلی روبین کلی به بیش از ۳ برابر حد بالای طبیعی در کمتر از ۱ درصد بیماران فاقد ریباویرین دیده می‌شود. در رژیم‌های حاوی ریباویرین، به دلیل همولیز، این میزان در ۶ درصد بیماران رخ می‌دهد.
• تغییرات آنزیم‌های پانکراس: افزایش کاذب یا واقعی سطح آمیلاز و لیپاز در کمتر از ۱ درصد بیماران مشاهده شده است.
• واکنش‌های حساسیت مفرط: واکنش‌های آلرژیک حاد، آنژیوادم و راش‌های شدید پوستی بسیار نادر بوده و شیوعی کمتر از ۰٫۱ درصد دارند.

نکات کلیدی جهت پایش بالینی برای پزشک معالج

• مدیریت عوارض ناشی از ریباویرین: بیشتر عوارض جانبی شدید مانند کم خونی، خستگی شدید و تنگی نفس مربوط به افزودن ریباویرین است. در صورت بروز کم خونی، تعدیل دوز ریباویرین مطابق با سطح هموگلوبین الزامی است و نیازی به قطع الباسویر و گرازوپرویر نیست.
• پایش هفته هشتم درمان: به دلیل احتمال بروز سمیت کبدی و افزایش آنزیم‌های آلانین امینوترانسفراز در حدود ۱ درصد بیماران در هفته هشتم، سنجش عملکرد کبد در این زمان اهمیت بالینی ویژه‌ای دارد.

تداخلات دارویی

تداخلات دارویی مهم
تداخلات دارویی الباسویر و گرازوپرویر عمدتاً ناشی از مهار یا القای آنزیم سیتوکروم پی چهارصد و پنجاه سه آ و ناقل‌های آنیونی کبدی یا گلیکوپروتئین پی است.

داروی‌های دارای منع مصرف مطلق و تداخل منع مصرف شدید

• ریفامپین: نوع تداخل شامل القای قوی آنزیم سیتوکروم و ناقل گلیکوپروتئین پی است که منجر به افت شدید غلظت پلاسمایی الباسویر و گرازوپرویر و شکست قطعی درمان می‌شود. مصرف هم‌زمان ممنوع است.
• کاربامازپین، فنی توئین و فنوباربیتال: نوع تداخل شامل القای شدید آنزیم‌های کبدی است که غلظت دارویی الباسویر و گرازوپرویر را به زیر سطح درمانی کاهش می‌دهد. مصرف هم‌زمان ممنوع است.
• عصاره علف چای یا هوفاریقون: نوع تداخل شامل القای آنزیمی و ناقلی بوده و موجب کاهش چشمگیر غلظت هر دو داروی ضد ویروس می‌گردد. مصرف هم‌زمان ممنوع است.
• افاویرنز، اتراویرین، نویراپین و لپیناویر به همراه ریتوناویر: نوع تداخل شامل کاهش شدید غلظت الباسویر و گرازوپرویر یا افزایش غیرقابل کنترل غلظت گرازوپرویر و بروز سمیت کبدی است. مصرف هم‌زمان با این داروهای ضد ویروس نقص ایمنی ممنوع است.
• کوبیسستات و رژیم‌های حاوی ریتوناویر (مانند اتازاناویر یا داروناویر به همراه ریتوناویر): نوع تداخل شامل مهار قوی ناقل‌های آنیونی کبدی توسط مهارکننده پروتئاز است که غلظت پلاسمایی گرازوپرویر را تا چند برابر افزایش داده و خطر سمیت شدید کبدی را به دنبال دارد. مصرف هم‌زمان ممنوع است.
• سیکلوسپورین: نوع تداخل شامل مهار شدید ناقل‌های انتقال‌دهنده آنیون‌های آلی یک بی یک و یک بی سه است که غلظت گرازوپرویر را بیش از ۱۵ برابر افزایش می‌دهد. مصرف هم‌زمان ممنوع است.

داروهای نیازمند احتیاط شدید، تعدیل دوز یا پایش بالینی

• روزوواستاتین: نوع تداخل شامل مهار ناقل‌های دارویی توسط گرازوپرویر و افزایش شدید غلظت روزوواستاتین در پلاسما است که خطر بروز ميوپاتی و رابدمیولیز را افزایش می‌دهد. دوز روزوواستاتین نباید از ۱۰ میلی‌گرم در روز تجاوز کند.
• اتورواستاتین، فلوواستاتین، لوواستاتین و سیمواستاتین: نوع تداخل شامل افزایش غلظت این استاتین‌ها در خون به دلیل مهار آنزیمی است. دوز مصرفی باید در پایین‌ترین سطح نگه داشته شود و بیمار از نظر بروز درد عضلانی پایش شود.
• تاکرولیموس: نوع تداخل شامل افزایش سطح خونی تاکرولیموس به دلیل مهار آنزیم سیتوکروم است. غلظت خونی تاکرولیموس، عملکرد کلیه و دوز دارو باید به دقت پایش شود.
• کتوکونازول، ایتراکونازول، پوساکونازول و ووریکونازول: نوع تداخل شامل مهار قوی آنزیم سیتوکروم سه آ توسط داروهای ضد قارچ و افزایش غلظت الباسویر و گرازوپرویر است. مصرف هم‌زمان نیازمند پایش دقیق عوارض جانبی و آنزیم‌های کبدی است.
• دیگوکسین: نوع تداخل شامل مهار گلیکوپروتئین پی در روده توسط الباسویر و افزایش سطح پلاسمایی دیگوکسین است. غلظت سرمی دیگوکسین باید در طول درمان پایش شود.
• وارفارین و آنتاگونیست‌های ویتامین کا: نوع تداخل شامل تغییر در کارکرد کبد متعاقب پاکسازی ویروس هپاتیت سی است که می‌تواند منجر به تغییرات ناگهانی در نسبت بین‌المللی مقدار انعقاد شود. پایش مداوم این شاخص خونی الزامی است.
• دابیراتران و ریواروکسابان: نوع تداخل شامل تغییر در میزان فعالیت ناقل‌های دارویی و خطر افزایش بروز خونریزی است که نیازمند احتیاط بالینی می‌باشد.

تداخل با غذا
آگاهی از نحوه اثرپذیری الباسویر و گرازوپرویر از رژیم غذایی برای ارتقای جذب و تحمل‌پذیری دارویی اهمیت دارد.

• عدم وابستگی به زمان مصرف غذا: مصرف داروی ترکیبی الباسویر و گرازوپرویر می‌تواند بدون توجه به زمان مصرف غذا انجام شود و ناشتا بودن یا مصرف همراه غذا مانعی برای جذب کامل درمانی آن ایجاد نمی‌کند.
• تاثیر غذای پرچرب بر غلظت دارویی: اگرچه مصرف غذای پرچرب میزان جذب و غلظت پلاسمایی گرازوپرویر را تا حدود دو برابر افزایش می‌دهد، اما این تغییر غلظت از نظر بالینی ایمن تلقی شده و نیازی به تغییر در الگوی تغذیه‌ای بیمار نیست.
• تداخل با گریپ فروت: مصرف آب گریپ فروت یا خود میوه گریپ فروت به دلیل مهار آنزیم سیتوکروم سه آ و ناقل‌های روده‌ای می‌تواند غلظت گرازوپرویر را افزایش دهد، بنابراین توصیه می‌شود بیماران در طول دوره درمان از مصرف مداوم یا مقادیر زیاد گریپ فروت خودداری نمایند.

تداخل در آزمایشات و پارامترهای آزمایشگاهی
مصرف داروی الباسویر و گرازوپرویر می‌تواند تغییراتی در برخی نتایج آزمایشگاهی ایجاد کند که نباید با خطای آزمایشگاهی یا بدتر شدن بیماری‌های دیگر اشتباه گرفته شود.

تغییرات و تداخلات پارامترهای شیمیایی و آنزیمی

• افزایش آنزیم‌های ترانس آمیناز کبدی: مصرف این دارو می‌تواند موجب افزایش سطح آلانین امینوترانسفراز و اسپارتات امینوترانسفراز در آزمایش خون شود. این افزایش معمولا در هفته هشتم درمان رخ می‌دهد و نیازمند تمایز از سایر علل آسیب کبدی است.
• افزایش بیلی روبین سرم: افزایش بیلی روبین کلی و مستقیم پلاسما به دلیل رقابت گرازوپرویر در مسیرهای انتقال صفراوی ممکن است رخ دهد که بیشتر به صورت هایپربیلی‌روبینمی خفیف و ایزوله ظاهر می‌شود.
• کاهش کاذب یا واقعی سطح هموگلوبین: در صورت تجویز هم‌زمان با ریباویرین، افت شدید هموگلوبین و بروز نشانه کم خونی در آزمایش شمارش کامل سلول‌های خون مشاهده می‌شود که ناشی از همولیز النگوی ریباویرین است نه خطای سنجش آزمایشگاهی.
• افزایش سطح آنزیم‌های پانکراس: افزایش خفبف تا متوسط آنزیم‌های لیپاز و آمیلاز در آزمایش‌های سرمی بدون بروز علائم حاد پانکراتیت در درصد کمی از بیماران گزارش شده است.

اثر بر سنجش بار ویروسی و تست‌های مولکولی

• افت سریع بار ویروسی: این دارو اثر مستقیمی بر پاسخ تست‌های مولکولی سنجش اسید ریبونوکلئیک ویروس هپاتیت سی دارد و بار ویروسی را به سرعت به زیر حد تشخیص آزمایشگاهی می‌رساند که نشان‌دهنده پاسخ درمانی مطلوب است.
• تست‌های غربالگری هپاتیت بی: پاکسازی ویروس هپاتیت سی ممکن است موجب بازفعال‌سازی ویروس هپاتیت بی شود، از این رو سنجش آنتی‌ژن سطحی و اسید دئوکسی‌ریبونوکلئیک ویروس هپاتیت بی در طول درمان می‌تواند نتایج مثبت جدیدی را نشان دهد.

نکات کلیدی جهت پایش بالینی برای پزشک معالج

• بررسی کامل تاریخچه دارویی: پیش از شروع الباسویر و گرازوپرویر، فهرست کامل داروهای مصرفی بیمار شامل داروهای نسخه‌ای، بدون نسخه و مکمل‌های گیاهی باید جهت شناسایی تداخلات با القاکننده‌ها یا مهارکننده‌های آنزیمی ارزیابی شود.
• پایش آزمایشگاهی هدفمند: انجام آزمایش عملکرد کبد در هفته هشتم درمان و پایش منظم نسبت بین‌المللی مقدار انعقاد در بیماران مصرف‌کننده وارفارین برای مدیریت ایمن درمان ضروری است.

هشدار ها

هشدارها و احتیاطات بالینی
هشدارهای بالینی مرتبط با الباسویر و گرازوپرویر شامل خطر شعله‌ور شدن بیماری‌های کبدی، سمیت آنزیمی و تداخلات دارویی خطرناک است که نیاز به ارزیابی دقیق پیش از درمان و پایش مداوم دارد.

خطر شعله‌ور شدن شدید هپاتیت بی

• هشدار جعبه سیاه سازمان غذا و داروی آمریکا: تمام بیماران مبتلا به هپاتیت سی پیش از شروع درمان با الباسویر و گرازوپرویر باید از نظر وجود عفونت فعال یا سابقه عفونت هپاتیت بی ارزیابی شوند.
• مکانیزم و پیامد بالینی: پاکسازی سریع ویروس هپاتیت سی از بدن، کنترل ایمونولوژیک بر روی ویروس هپاتیت بی را کاهش می‌دهد. این امر می‌تواند موجب بازفعال‌سازی ناگهانی هپاتیت بی، افزایش شدید بار ویروسی، بروز نارسایی حاد کبد، پیوند اضطراری کبد یا حتی مرگ شود.
• اقدام بالینی: در بیماران دارای شواهد آزمایشگاهی عفونت هپاتیت بی، پایش بار ویروسی در طول درمان و تا چند ماه پس از اتمام درمان الزامی است و در صورت نیاز باید درمان ضد هپاتیت بی هم‌زمان آغاز شود.

خطر افزایش آنزیم‌های کبدی و سمیت کبدی

• افزایش سطح آلانین امینوترانسفراز: در کارآزمایی‌های بالینی، افزایش سطح آلانین امینوترانسفراز به بیش از پنج برابر حد بالای طبیعی در حدود یک درصد از بیماران مشاهده شده است. این عارضه معمولا در هفته هشتم درمان یا پس از آن رخ می‌دهد.
• عوامل خطر: غلظت بالای گرازوپرویر در پلاسما، جنسیت مونث، سن بالا و برخی تداخلات دارویی خطر بروز سمیت کبدی را افزایش می‌دهند.
• پایش آزمایشگاهی: آزمایش‌های عملکرد کبد باید پیش از شروع درمان، در هفته هشتم و بر حسب ضرورت بالینی انجام شود. در صورت بروز افزایش سطح آلانین امینوترانسفراز همراه با علائم بالینی مانند خستگی، تهوع، زردی یا درد ربع فوقانی راست شکم، مصرف دارو باید فوراً قطع گردد.

خطر منع مصرف در نارسایی متوسط تا شدید کبدی

• افزایش شدید غلظت دارویی: مصرف این دارو در بیماران دارای سیروز ناپایدار یا اختلال کبدی متوسط تا شدید ممنوع است. مهارکننده پروتئاز گرازوپرویر متابولیسم بالایی در کبد دارد و اختلال عملکرد کبد موجب افزایش چندین برابری غلظت دارویی و بروز سمیت حاد کبد می‌شود.

خطر تداخلات دارویی شدید و کاهش اثر درمانی

• تداخل با القاکننده‌های قوی سیتوکروم: مصرف هم‌زمان الباسویر و گرازوپرویر با القاکننده‌های قوی سیستم آنزیمی سیتوکروم پی چهارصد و پنجاه سه آ یا القاکننده‌های گلیکوپروتئین پی مانند ریفامپین، کاربامازپین و فنی‌توئین ممنوع است. این داروها موجب افت شدید غلظت پلاسمایی الباسویر و گرازوپرویر شده و منجر به شکست درمانی و بروز مقاومت دارویی می‌شوند.
• تداخل با مهارکننده‌های مهارکننده ناقل آنیونی کبدی: مصرف هم‌زمان با داروهایی که مهارکننده قوی ناقل‌های آنیونی ترانسپورت کبدی هستند، غلظت گرازوپرویر را به شدت افزایش می‌دهد.

هشدار تراتوژنیسیته در صورت مصرف هم‌زمان با ریباویرین

• خطر مرگ جنین و نقص‌های مادرزادی: اگر الباسویر و گرازوپرویر همراه با ریباویرین تجویز شود، تمامی هشدارهای مربوط به ریباویرین شامل ممنوعیت مطلق در بارداری و ضرورت استفاده از دو روش منع بارداری تا شش ماه پس از قطع درمان باید به طور کامل رعایت گردد.

مسمومیت با اوردوز و درمان
اطلاعات درباره مسمومیت حاد و مصرف بیش از حد مجاز داروی الباسویر و گرازوپرویر محدود است، اما اصول فارماکولوژیک مشخصی برای مدیریت بالینی آن وجود دارد.

علائم و نشانه‌های مسمومیت و اوردوز

• محدوده دوزهای مورد مطالعه: در کارآزمایی‌های بالینی فاز یک، دوزهای بالای الباسویر تا دویست میلی‌گرم در روز و گرازوپرویر تا یک هزار و ششصد میلی‌گرم در روز به مدت چند روز به داوطلبان سالم تجویز شد.
• پروفایل عوارض در دوز بالا: عوارض گزارش‌شده در دوزهای بالا شباهت زیادی به عوارض جانبی استاندارد دارو داشته و شامل سردرد، تهوع، سرگیجه و خستگی بوده است. با این حال، مصرف دوزهای بسیار بالا می‌تواند خطر سمیت کبدی حاد و افزایش شدید آنزیم‌های ترانس آمیناز را به شدت افزایش دهد.

پروتکل درمانی و مدیریت بالینی مسمومیت و اوردوز

• عدم وجود پادزهر اختصاصی: هیچ پادزهر یا آنتی‌دوت اختصاصی برای مسمومیت و اوردوز با الباسویر یا گرازوپرویر وجود ندارد.
• اقدامات حمایتی عمومی: درمان اوردوز عمدتا شامل اقدامات حمایتی، کنترل علائم حیاتی و پایش دقیق وضعیت بالینی بیمار است. شستشوی معده و تجویز زغال فعال در صورتی که زمان کوتاهی از مصرف دوز بالا گذشته باشد، می‌تواند مد نظر قرار گیرد.
• پایش مداوم عملکرد کبد: سنجش آنزیم‌های کبدی شامل آلانین امینوترانسفراز، اسپارتات امینوترانسفراز و بیلی‌روبین کلی و مستقیم در فواصل منظم پس از اوردوز الزامی است.
• عدم کارایی دیالیز: به دلیل اتصال بسیار بالای الباسویر و گرازوپرویر به پروتئین‌های پلاسمای انسان که بیش از نود و نه درصد است، همودیالیز یا دیالیز صفاقی تأثیری در خارج کردن این داروها از گردش خون ندارد و نباید به عنوان روش درمانی برای دفع دارو استفاده شود.

نکات کلیدی جهت مدیریت بالینی توسط پزشک

• غربالگری پیش از تجویز: بررسی حتمی هپاتیت بی و سنجش سطح پایه آنزیم‌های کبدی مهم‌ترین اقدام پیشگیرانه برای جلوگیری از بروز هشدارهای خطیر دارویی است.
• مدیریت اوردوز: در صورت مواجهه با اوردوز، تمرکز اصلی باید بر پایش عملکرد کبد و علائم حیاتی باشد و دیالیز به عنوان راهکار دفع دارو در نظر گرفته نشود.

توصیه های دارویی

توصیه‌های دارویی بیمار
ارائه آموزش‌های شفاف به بیمار جهت مصرف صحیح دارو، مدیریت دوزهای فراموش‌شده و آگاهی از علائم هشداردهنده از ارکان اصلی موفقیت درمان با الباسویر و گرازوپرویر است.

نظم و نحوه صحیح مصرف دارو

• پایبندی دقیق به زمان مصرف: دارو باید دقیقاً سر ساعت مشخص در هر روز مصرف شود. فراموش کردن دوزها خطر بروز مقاومت دارویی و شکست درمانی را به شدت افزایش می‌دهد.
• مصرف همراه با غذا یا بدون غذا: این دارو می‌تواند همراه با غذا یا با معده خالی مصرف شود، اما مصرف آن همراه با یک وعده غذایی یا میان‌وعده به کاهش عوارض گوارشی احتمالی مانند تهوع کمک می‌کند.
• بلع کامل قرص: قرص باید به صورت کامل همراه یک لیوان آب بلعیده شود و از خرد کردن، جویدن یا شکستن آن خودداری گردد.

مدیریت دوزهای فراموش‌شده

• اقدام در صورت فراموشی: اگر بیمار مصرف یک دوز را فراموش کند و هنوز زمان زیادی تا دوز بعدی باقی مانده باشد، باید به محض به یاد آوردن، آن را مصرف کند. اما اگر زمان به یادآوری نزدیک به زمان دوز بعدی باشد، باید دوز فراموش‌شده را رها کرده و الگوی معمول خود را ادامه دهد.
• عدم دو برابر کردن دوز: بیمار نباید به هیچ عنوان برای جبران دوز فراموش‌شده، دو قرص را به صورت هم‌زمان مصرف کند.

هشدارهای مهم بالینی به بیمار

• عدم قطع خودسرانه دارو: قطع ناگهانی این دارو می‌تواند موجب شکست درمان و بروز جهش‌های مقاوم ویروسی شود. دوره درمان که معمولا دوازده تا شانزده هفته است باید به طور کامل تکمیل شود.
• عدم مصرف هم‌زمان داروهای گیاهی و مکمل‌ها: به بیمار تاکید شود که پیش از مصرف هرگونه داروی جدید، مکمل یا داروهای گیاهی به ویژه مکمل‌های حاوی علف چای، حتماً با پزشک خود مشورت کند، زیرا تداخلات دارویی شدید می‌تواند اثر این داروی ضد ویروس را از بین ببرد.
• علائم هشدار جهت مراجعه فوری: به بیمار آموزش داده شود در صورت بروز علائمی نظیر خستگی غیرمعمول و شدید، ضعف، تهوع و استفراغ مداوم، زردی پوست یا چشم‌ها، تیرگی ادرار یا مدفوع روشن، بلافاصله به پزشک مراجعه کند.

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک
توصیه‌های زیر پروتکل‌های تخصصی و اجرایی هستند که پزشک معالج باید در ارزیابی‌های اولیه، پایش‌های دوره‌ای و تنظیم رژیم درمانی مد نظر قرار دهد.

ارزیابی‌ها و اقدامات پیش از شروع درمان

• غربالگری حتمی هپاتیت بی: تمام بیماران باید پیش از شروع درمان با این دارو از نظر وجود عفونت فعال یا پنهان هپاتیت بی ارزیابی شوند. پاکسازی سریع ویروس هپاتیت سی می‌تواند منجر به بازفعال‌سازی حاد و کشنده ویروس هپاتیت بی شود.
• بررسی جهش‌های مقاومت اولیه در ژنوتیپ یک آ: در بیماران مبتلا به ژنوتیپ یک آ، انجام آزمایش بررسی جهش‌های مقاومت وابسته به پروتئین غیرساختاری پنج آ پیش از شروع درمان الزامی است. در صورت وجود این جهش‌ها، طول دوره درمان باید به شانزده هفته افزایش یافته و داروی ریباویرین نیز اضافه شود.
• ارزیابی شدت بیماری کبدی: مصرف این دارو در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی متوسط تا شدید یا سیروز ناپایدار مطلقاً ممنوع است. ارزیابی دقیق عملکرد کبد و درجه سیروز پیش از تجویز الزامی است.

ارزیابی تداخلات دارویی و شرایط خاص

• بررسی کامل تاریخچه دارویی: تجویز هم‌زمان الباسویر و گرازوپرویر با القاکننده‌های قوی سیتوکروم سه آ نظیر ریفامپین، کاربامازپین و فنی‌توئین یا مهارکننده‌های قوی آنزیمی و ناقل‌های کبدی ممنوع است.
• تنظیم دوز داروی روزوواستاتین: در صورت مصرف هم‌زمان با روزوواستاتین، دوز روزوواستاتین نباید از ده میلی‌گرم در روز تجاوز کند و بیمار باید از نظر عوارض عضلانی پایش شود.
• ایمنی کامل در نارسایی کلیه: این داروی ترکیبی یکی از رژیم‌های ترجیحی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و بیماران دیالیزی است و نیاز به هیچ‌گونه تعدیل دوز در اختلالات کلیوی ندارد.

پایش‌های دوره‌ای در طول درمان

• پایش آزمایشگاهی عملکرد کبد: سنجش آنزیم‌های ترانس آمیناز کبدی باید پیش از شروع درمان، در هفته هشتم و در صورت نیاز در هفته دوازدهم انجام شود. در صورت افزایش سطح آلانین امینوترانسفراز به بیش از پنج برابر حد بالای طبیعی همراه با علائم بالینی، مصرف دارو باید فوراً قطع گردد.
• پایش شاخص انعقادی در بیماران تحت درمان با وارفارین: در بیماران مصرف‌کننده وارفارین، تغییرات کارکرد کبد متعاقب پاکسازی ویروس می‌تواند منجر به تغییرات ناگهانی در نسبت بین‌المللی مقدار انعقاد شود و نیازمند پایش مداوم است.

نکات کلیدی جهت مدیریت بالینی توسط پزشک

• آموزش ارتقای پایبندی: تاکید بر مصرف منظم و روزانه دارو در ویزیت‌های دوره‌ای، موثرترین اقدام برای پیشگیری از بروز مقاومت دارویی و تضمین دستیابی به پاسخ پایدار ویروس‌شناسی است.
• پایش پس از اتمام درمان: سنجش بار ویروسی در هفته دوازدهم پس از اتمام دوره درمان برای تایید ریشه‌کنی قطعی و کامل ویروس هپاتیت سی الزامی است.