سوفوسبوویر + ولپاتاسویر چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف

موارد مصرف تایید شده 

درمان هپاتیت سی مزمن در بیماران بدون سیروز یا دارای سیروز جبران شده

• این ترکیب دارویی به عنوان یک رژیم خط اول و کاملا موثر بر تمامی ژنوتیپ های یک تا شش ویروس هپاتیت سی در بزرگسالان و کودکان بالای سه سال تایید شده است. دوره استاندارد درمان برای بیماران فاقد سیروز یا مبتلا به سیروز جبران شده، یک قرص ترکیبی ثابت به صورت روزانه و به مدت دوازده هفته متوالی است. نیاز به تعیین پیش از موعد ژنوتیپ ویروس در بیشتر دستورالعمل های درمانی به حداقل رسیده است که این امر شروع درمان را بسیار ساده و سریع می کند.

درمان هپاتیت سی مزمن در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده

• برای بیماران مبتلا به نارسایی پیشرفته کبدی و سیروز غیر جبران شده، این رژیم دارویی باید همزمان با داروی ریباویرین به مدت دوازده هفته تجویز شود. در صورتی که بیمار به دلایل بالینی نظیر کم خونی شدید تحمل مصرف ریباویرین را نداشته باشد، طول دوره درمان با این ترکیب دارویی به بیست و چهار هفته افزایش می یابد. پزشک باید سطح هموگلوبین و وضعیت بالینی کبد را به طور منظم در طول درمان پایش کند.

درمان هپاتیت سی در بیماران مبتلا به عفونت همزمان با ویروس نقص ایمنی انسانی

• پاسخ درمانی و درصد پاکسازی پایدار ویروسی در افراد مبتلا به عفونت همزمان ویروس نقص ایمنی انسانی مشابه افراد غیر مبتلا است. طول دوره درمان دوازده هفته بوده و نکته کلیدی برای پزشک، بررسی دقیق تداخلات فارماکوکینتیک این ترکیب با داروهای ضد رتروویروسی است تا از بروز اختلال در اثربخشی یا سمیت دارویی جلوگیری شود.

درمان هپاتیت سی در بیماران با نارسایی شدید کلیوی یا تحت دیالیز

• این ترکیب دارویی برای بیماران مبتلا به بیماری مرحله نهایی کلیه و افراد تحت همودیالیز مزمن، با همان دوز معمول و بدون نیاز به تعدیل دوز به مدت دوازده هفته تایید شده است و کارایی بسیار بالایی در ریشه کنی ویروس در این گروه پرخطر دارد.

درمان هپاتیت سی در بیماران پس از پیوند کبد

• در افراد دریافت کننده پیوند کبد که به عفونت مزمن هپاتیت سی بدون سیروز یا با سیروز جبران شده مبتلا هستند، تجویز این دارو به مدت دوازده هفته استاندارد و تایید شده است و نیازی به تغییر عمده در دوز سرکوب کننده های ایمنی وجود ندارد.

موارد مصرف خارج برچسب 

پیوند اعضا از اهداکنندگان آلوده به هپاتیت سی به گیرندگان سالم

• یکی از برجسته ترین کاربردهای خارج برچسب این ترکیب، استفاده به عنوان پروفیلاکسی یا درمان پیشگیرانه زودهنگام در گیرندگان پیوند اعضای توپر مانند قلب، کلیه، ریه و کبد از اهداکنندگان دارای ویروس فعال هپاتیت سی است. پزشک درمان را بلافاصله یا ظرف چند روز اول پس از عمل جراحی پیوند به مدت چهار تا دوازده هفته آغاز می کند. این اقدام مانع از بروز عفونت مزمن در گیرنده شده و به طور چشمگیری دسترسی به اعضای پیوندی را افزایش می دهد.

درمان هپاتیت سی حاد

• اگرچه تاییدیات رسمی بیشتر روی فرم مزمن بیماری متمرکز است، اما در دستورالعمل های بالینی مدرن، این ترکیب دارویی برای درمان مرحله حاد هپاتیت سی جهت پیشگیری از مزمن شدن عفونت و مهار زنجیره انتقال ویروس به ویژه در گروه های پرخطر تجویز می شود. طول دوره درمان حاد ممکن است بسته به صلاحدید پزشک بین شش تا هشت هفته کوتاه تر شود.

عفونت مجدد پس از درمان موفق پیشین

• در بیمارانی که رفتارهای پرخطر مداوم دارند و پس از دستیابی به پاسخ درمانی پایدار مجددا به سویه متفاوتی از ویروس هپاتیت سی آلوده می شوند، استفاده مجدد از این رژیم به مدت دوازده هفته به عنوان درمان خط اول کاربرد دارد.

درمان خط دوم پس از شکست رژیم های حاوی مهارکننده های پروتئاز

• در مراکزی که دسترسی به داروهای تخصصی خط نجات وجود ندارد، تجویز این ترکیب به همراه ریباویرین به مدت بیست و چهار هفته در بیمارانی که به رژیم های قبلی پاسخ نداده اند، به صورت کاربرد خارج برچسب با نرخ موفقیت قابل قبول مورد استفاده قرار می گیرد.

مکانیسم اثر

این فرآورده دارویی ترکیبی با اثر ضد ویروسی مستقیم است که از دو جزء دارویی با مکانیسم های کاملا مجزا و مکمل تشکیل شده است و چرخه تکثیر ژنوم ویروس هپاتیت سی را در مراحل مختلف هدف قرار می دهد.

مکانیسم اثر سوفوسبوویر

• سوفوسبوویر یک پیش دارو از نوع نوکلئوتیدی است که پس از ورود به داخل سلول های کبدی، طی چند مرحله آنزیمی درون سلولی به متابولیت فعال تری فسفات تبدیل می شود. این متابولیت ساختاری مشابه اوریدین تری فسفات طبیعی دارد و توسط آنزیم پلیمراز وابسته به ریبونوکلئیک اسید غیرساختاری ویروس، وارد زنجیره ژنتیکی ویروس در حال تکثیر می گردد. پس از قرارگیری در زنجیره، به دلیل ساختار ویژه شیمیایی خود سبب خاتمه اجباری و فوری سنتز و طویل شدن زنجیره ژنوم ویروس می شود. از آنجا که جایگاه اتصال آنزیم پلیمراز در میان تمام سویه ها و ژنوتیپ های ویروس هپاتیت سی به شدت حفظ شده و ثابت است، سوفوسبوویر سد مقاومت ژنتیکی بسیار بالایی دارد و علیه همه ژنوتیپ ها اثر مهاری قدرتمند نشان می دهد.

مکانیسم اثر ولپاتاسویر

• ولپاتاسویر یک مهارکننده بسیار اختصاصی و قوی برای پروتئین غیرساختاری ویروسی است. این پروتئین غشایی چندکاره برای فرایند رونویسی ژنوم، نسخه برداری ریبونوکلئیک اسید ویروسی و همچنین مونتاژ و ترشح ذرات جدید ویروسی از سلول میزبان ضروری است. ولپاتاسویر با اتصال محکم به جایگاه اختصاصی این پروتئین، کمپلکس رونویسی ویروس را مهار کرده و از تکثیر و تولید ساختارهای جدید ویروسی به طور موثر جلوگیری می کند. ترکیب این دو دارو اثر مهارکنندگی ویروسی را تقویت کرده و خطر بروز جهش های مقاوم دارویی را به حداقل ممکن می رساند.

فارماکوکینتیک

جذب گوارشی و فراهمی زیستی

• پس از تجویز خوراکی، هر دو جزء دارو به سرعت از دستگاه گوارش جذب می شوند. حداکثر غلظت پلاسمایی سوفوسبوویر ظرف نیم تا یک ساعت پس از مصرف خوراکی حاصل می شود، در حالی که متابولیت اصلی و فعال آن طی دو تا چهار ساعت به اوج غلظت خونی می رسد. غلظت اوج پلاسمایی برای ولپاتاسویر تقریبا سه ساعت پس از مصرف دارو به دست می آید. مصرف دارو به همراه وعده های غذایی سبک یا پرچرب، جذب ولپاتاسویر را اندکی افزایش می دهد اما تاثیر بالینی معناداری بر اثربخشی کلی دارو ندارد، بنابراین دارو را می توان بدون توجه به زمان صرف غذا تجویز نمود. با این حال، جذب ولپاتاسویر به شدت وابسته به اسیدیته معده است و افزایش پی اچ معده ناشی از مصرف داروهای مهارکننده اسید معده، فراهمی زیستی آن را کاهش می دهد.

توزیع بافتی و اتصال به پروتئین

• سوفوسبوویر به میزان متوسط حدود شصت و یک تا شصت و پنج درصد به پروتئین های پلاسمای انسان متصل می شود. اتصال متابولیت غالب آن به پروتئین های سرمی بسیار ناچیز و کمتر از بیست درصد است. در مقابل، ولپاتاسویر اتصال پروتئینی بسیار بالایی دارد و بیش از نود و نه و نیم درصد آن به پروتئین های پلاسما، به ویژه آلبومین متصل می گردد. هر دو دارو توزیع بافتی مناسب و گسترده ای به ویژه در بافت هدف یعنی کبد دارند.

متابولیسم و دگرگونی زیستی

• سوفوسبوویر متابولیسم کبدی بسیار گسترده ای دارد. این دارو ابتدا توسط آنزیم های استراز و ترانسفراز درون کبد به پیش ساز فسفوریله و سپس به فرم فعال تری فسفات تبدیل می گردد. در ادامه، مسیر دوفسفریلاسیون غیرفعال ساز رخ داده و متابولیت نوکلئوزیدی غالب تشکیل می شود که بیش از نود درصد مواجهه سیستمیک با متابولیت ها را تشکیل می دهد. نکته حائز اهمیت عدم دخالت آنزیم های سیتوکروم کبدی در متابولیسم سوفوسبوویر است. ولپاتاسویر متابولیسم کندی دارد و سوبسترای آنزیم های سیتوکروم کبدی، به ویژه سیتوکروم سه آ چهار، دو سی هشت و دو بی شش است، اما بخش عمده آن به صورت داروی دست نخورده باقی می ماند.

دفع و نیمه عمر

• مسیر اصلی دفع سوفوسبوویر و متابولیت های آن از طریق کلیه ها است. تقریبا هشتاد درصد دوز تجویزی سوفوسبوویر از راه ادرار دفع می شود که بخش اعظم آن به صورت متابولیت غیرفعال است. حدود سه و نیم درصد از راه مدفوع و بخش اندکی از طریق بازدم دفع می گردد. نیمه عمر حذفی سوفوسبوویر اصلی حدود نیم ساعت است، اما نیمه عمر متابولیت غیرفعال غالب آن حدود بیست و هفت ساعت می باشد که پایداری اثر آن را در دوز یک بار در روز تضمین می کند. برعکس سوفوسبوویر، مسیر اصلی دفع ولپاتاسویر از طریق ترشح صفراوی و مدفوع است، به طوری که حدود نود و چهار درصد دوز ولپاتاسویر به صورت تغییر نیافته در مدفوع بازیابی می شود و دفع کلیوی آن بسیار اندک و کمتر از یک درصد است. نیمه عمر حذفی ولپاتاسویر حدود پانزده ساعت است.

ملاحظات فارماکوکینتیک در بیماران خاص: در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی شدید یا نارسایی مرحله نهایی کلیه تحت همودیالیز، سطح خونی متابولیت غیرفعال سوفوسبوویر افزایش می یابد، اما داده های بالینی و تجارب معتبر اثبات کرده اند که نیازی به تغییر یا تعدیل دوز در این دسته از بیماران وجود ندارد. در نارسایی های کبدی خفیف، متوسط و شدید، پارامترهای دارویی تغییر چندانی نمی کنند و دارو بدون نیاز به تنظیم دوز حتی در سیروز کبدی قابل تجویز است.

منع مصرف

موارد منع مصرف در بیماری

نارسایی شدید یا جبران نشده کبدی در صورت مصرف بدون ریباویرین

• اگرچه تجویز این ترکیب دارویی به همراه ریباویرین برای بیماران با سیروز جبران نشده بلامانع است، اما استفاده از آن به تنهایی بدون پایش دقیق کبد توصیه نمی شود. در بیماران دارای سیروز پیشرفته باید عملکرد کبد به صورت مستمر بررسی شود تا خطر نارسایی حاد کبدی به حداقل برسد.

عفونت همزمان و کنترل نشده هپاتیت بی

• مصرف این دارو در بیماران دارای عفونت پنهان یا کنترل نشده هپاتیت بی می تواند سبب فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت بی و ایجاد نارسایی برق آسا و کشنده کبدی شود. پیش از شروع درمان، غربالگری تمام بیماران از نظر آنتی ژن و آنتی بادی های هپاتیت بی الزامی است.

برادی کاردی شدید ناشی از مصرف همزمان آمیودارون

• مصرف همزمان این دارو با آمیودارون مطلقا ممنوع است، زیرا خطر افت کشنده و شدید ضربان قلب و ایست قلبی را به همراه دارد. در صورت لزوم مصرف، پایش قلبی مداوم و بستری بیمار الزامی خواهد بود.

حساسیت مفرط دارویی

• سابقه هرگونه واکنش آنافیلاکسی یا واکنش های شدید افزایش حساسیت به سوفوسبوویر، ولپاتاسویر یا هر یک از اجزای فرمولاسیون، منع مصرف مطلق دارد.

موارد منع مصرف بارداری و شیردهی

مصرف در دوران بارداری

• استفاده از این ترکیب دارویی به تنهایی در دوران بارداری به دلیل محدودیت داده های انسانی، فقط در شرایطی مجاز است که منفعت بالینی قطعی بر خطرات احتمالی جنینی برتری داشته باشد. در صورت تجویز همزمان با ریباویرین، مصرف آن در زنان باردار و حتی در شریک جنسی مردان باردار مطلقا ممنوع است، زیرا ریباویرین دارای پتانسیل تراتوژنیسیته بسیار بالا و مرگ آور برای جنین است. در این موارد، استفاده از دو روش مطمئن پیشگیری از بارداری تا شش ماه پس از پایان درمان اجباری است.

مصرف در دوران شیردهی

• ترشح سوفوسبوویر، متابولیت های آن و ولپاتاسویر در شیر انسان به طور کامل به اثبات نرسیده است، اما در مطالعات حیوانی دفع این ترکیبات در شیر مشاهده شده است. به دلیل پتانسیل بروز عوارض جانبی در نوزاد، باید میان قطع شیردهی یا عدم شروع درمان، بر اساس اهمیت بالینی دارو برای مادر، تصمیم گیری شود.

موارد منع مصرف کودکان

محدودیت سنی زیر سه سال

• ایمنی، اثربخشی و دوز مناسب داروی سوفوسبوویر به همراه ولپاتاسویر در کودکان کمتر از سه سال و با وزن کمتر از هفده کیلوگرم به اثبات نرسیده است، بنابراین مصرف آن در این گروه سنی ممنوع می باشد.

محدودیت فرمولاسیون قرص های کامل بزرگسالان

• استفاده از قرص های با دوز کامل بزرگسالان برای کودکان خردسال به دلیل عدم توانایی در بلع و عدم انطباق با دوز مجاز بر حسب وزن بدن، مجاز نیست و در صورت نیاز در گروه های سنی تایید شده بالای سه سال، باید از فرمولاسیون های گرانول یا دوزهای ویژه اطفال استفاده شود.

عوارض جانبی

عوارض جانبی بسیار شایع با شیوع بیش از ده درصد

• سردرد با شیوع بیست و نه تا سی و پنج درصد به عنوان شایع ترین علامت گزارش شده در بیماران.
• خستگی مفرط و ضعف عمومی با شیوع بیست تا سی و دو درصد.
• تهوع با شیوع نه تا پانزده درصد به ویژه در ابتدای شروع درمان.
• کم خونی ناشی از درمان ترکیبی با شیوع ده تا بیست و شش درصد به طور عمده در پروتکل های همزمان با ریباویرین در بیماران مبتلا به سیروز غیر جبران شده.

عوارض جانبی شایع با شیوع بین یک تا ده درصد

• بی خوابی و اختلالات کیفیت خواب با شیوع پنج تا نه درصد.
• تحریک پذیری، نوسانات خلقی و اضطراب با شیوع دو تا شش درصد.
• اسهال با شیوع سه تا هفت درصد.
• سوء هاضمه و ناراحتی بالای شکم با شیوع دو تا چهار درصد.
• دردهای عضلانی و اسکلتی با شیوع سه تا شش درصد.
• درد مفاصل با شیوع دو تا پنج درصد. تنگی نفس
• احساس کمبود هوا با شیوع سه تا پنج درصد، به طور عمده در موارد مصرف همراه با ریباویرین.
• سرفه خشک با شیوع دو تا چهار درصد.
• خارش پوست بدون ضایعات مشخص با شیوع دو تا پنج درصد.
• راش های جلدی خفیف با شیوع یک تا سه درصد.
• افزایش بدون علامت و گذرای سطح کراتین کیناز سرم با شیوع دو تا سه درصد.
• افزایش بدون علامت سطح آنزیم لیپاز سرم با شیوع یک تا دو درصد.

عوارض جانبی غیر شایع و نادر با شیوع کمتر از یک درصد اما از نظر بالینی بااهمیت

• برادی کاردی شدید و علامت دار ناشی از تحریک مسیرهای هدایتی قلب.
• فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت بی با نارسایی حاد کبدی.
• افسردگی شدید و افکار خودآزاری در بیماران با سابقه اختلالات روانی.
• واکنش های شدید افزایش حساسیت پوستی شامل آنژیوادم، کهیر وسیع و تاول های پوستی.

تداخلات دارویی

مشخصات کلی تداخلات

جزء سوفوسبوویر:

• سوبسترای BCRP
• سوبسترای P-gp

1. در صورت مصرف داروهای درمان دیابت میزان قند پایش شود.
2. ریشه‌کنی ویروسی می‌تواند منجر به تغییر عملکرد کبدی شود و تغییر در کنترل سطح قند خون منجر به هیپوگلیسمی جدی علامت‌دار می‌شود.

جزء ولپاتاسویر:

• سوبسترای CYP2B6
• سوبسترای CYP2C8
• سوبسترای CYP3A4
• سوبسترای P-gp
• مهارکننده BCRP
• مهارکننده OATP1B1 (متوسط)
• مهارکننده OATP1B3 (متوسط)
• مهارکننده P-gp (ضعیف)
• حساس به pH معده (تداخل با داروهایی که pH معده را تغییر می دهند، بررسی شود.)

در صورت مصرف داروهای درمان دیابت میزان قند پایش شود. ریشه‌کنی ویروسی می‌تواند منجر به تغییر عملکرد کبدی شود و تغییر در کنترل سطح قند خون منجر به هیپوگلیسمی جدی علامت‌دار می‌شود.

تداخلات رده X (پرهیز):

آمیودارون، آسوناپرویر، بیلاستین، القاکننده‌های متوسط CYP2B6، القاکننده‌های متوسط و قوی CYP3A4، الاگولیکس، الاگولیکس/ استرادیول/ نور‌اتیندرون، گرازوپرویر، لاسمیدیتان، مودافینیل، اکس‌کاربازپین، پازوپانیب، القاکننده‌های P-gp/ABCB1، فنوباربیتال، پریمیدون، مهارکننده‌های پمپ پروتون، روفناسین، ریفابوتین، ریفاپنتین، ریمگپنت، تیپراناویر، توپوتکان، وین کریستین (لیپوزومال)، وکسیلاپرویر

کاهش اثرات داروها توسط سوفوسبوویر/ ولپاتاسویر:

تاکرولیموس (سیستمیک)، آنتاگونیست های ویتامین کا

کاهش اثرات سوفوسبوویر/ ولپاتاسویر توسط داروها:

آنتی‌اسید، القاکننده‌های متوسط CYP2B6، القاکننده‌های متوسط و قوی CYP3A4، دفراسیروکس، اردافیتینیب، آنتاگونیست های گیرنده هیستامین H2، ایووسیدنیب، مودافینیل، اکس‌کاربازپین، القاکننده‌های P-gp/ABCB1، فنوباربیتال، پریمیدون، مهارکننده‌های پمپ پروتون، ریفابوتین، ریفاپنتین، ریتوناویر، ساریلومب، سیلتوکسیمب، تیپراناویر، توسیلیزومب

افزایش اثرات داروها توسط سوفوسبوویر/ ولپاتاسویر:

آفاتینیب، آلیسکایرن، آلپلیسیب، آمیودارون، داروهای ضد دیابت، آسوناپرویر، آتورواستاتین، بتریکسابان، بیلاستین، سلیپرولول، کلادریبین، کلشی سین، دابیگاتران اتکسیلات، دیگوکسین، دوکسوروبیسین (متداول)، ادوکسابان، الاگولیکس، الاگولیکس/ استرادیول/ نور‌اتیندرون، الوکسادولین، اورولیموس، گرازوپرویر، لاروترکتینیب، لفامولین، نالدمدین، نالوکسگل، پازوپانیب، سوبسترای P-gp/ABCB1، پروکالوپراید، رانولازین، روفناسین، ریفاکسیمین، ریمگپنت، رزوواستاتین، سیلودوسین، تالازوپاریب، تگاسرود، تنوفوویر آلافنامید، تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات، توپوتکان، آبروگپنت، ونتوکلاکس، وین کریستین (لیپوزومال)، وکسیلاپرویر

افزایش اثرات سوفوسبوویر/ ولپاتاسویر توسط داروها:

اردافیتینیب، لاسمیدیتان، مهارکننده‌های P-gp/ABCB1، رانولازین، ریتوناویر

تداخلات دارویی مهم

تداخل با داروهای ضد آریتمی قلبی

• داروی آمیودارون: نوع تداخل بسیار شدید و ممنوع است. مصرف همزمان منجر به برادی کاردی مرگ بار، بلوک های قلبی و سنکوپ می گردد. در صورت اجبار مطلق به مصرف، بستری بیمار و پایش پیوسته عملکرد قلبی در چهل و هشت ساعت ابتدایی ضروری است.
• داروی دیگوکسین: نوع تداخل متوسط تا شدید است. ولپاتاسویر با مهار پروتئین ناقل پی موجب افزایش سطح سرمی دیگوکسین و بالا رفتن خطر سمیت دیجیتالی می شود. پایش غلظت خونی دیگوکسین و بررسی نوار قلب توصیه می شود.

تداخل با داروهای مهارکننده اسید معده و کاهش دهنده ترشح

• داروهای مهارکننده پمپ پروتون: نظیر امپرازول، اس امپرازول، پانتوپرازول، لانسوپرازول و رابپرازول که نوع تداخل شدید با مکانیسم داروکینتیکی است. افزایش پی اچ معده به شدت حلالیت و جذب ولپاتاسویر را کاهش می دهد. توصیه بالینی، قطع این داروها یا مصرف دوز معادل حداکثر بیست میلی گرم امپرازول دقیقا چهار ساعت قبل از مصرف قرص سوفوسبوویر و ولپاتاسویر همراه با غذا است.
• داروهای مسدودکننده گیرنده هیستامین دو: مانند فاموتیدین، نیزاتیدین و سایمتیدین که نوع تداخل متوسط است. باید همزمان با این دارو یا با فاصله دوازده ساعت قبل یا بعد با دوزهای کنترل شده تجویز شوند.
• داروهای آنتی اسید: مانند هیدروکسید آلومینیوم، هیدروکسید منیزیم و کربنات کلسیم که نوع تداخل داروکینتیکی جذب است. مصرف آنتی اسیدها باید با فاصله زمانی حداقل چهار ساعت قبل یا چهار ساعت بعد از این دارو صورت پذیرد.

تداخل با داروهای ضد تشنج و آرام بخش ها

• داروهای کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال و اکس کاربازپین: نوع تداخل شدید و غیر مجاز است. این داروها با القای شدید آنزیم های سیتوکروم کبدی و ناقل های غشایی موجب افت شدید غلظت خونی هر دو داروی ضد ویروس و شکست حتمی درمان می شوند.

تداخل با داروهای ضد مایکوباکتری و ضد سل

• داروهای ریفامپین، ریفابوتین و ریفاپنتین: که نوع تداخل شدید و همزمانی آنها منع مصرف مطلق دارد، زیرا غلظت پلاسمایی سوفوسبوویر و ولپاتاسویر را بیش از هشتاد درصد افت می دهند.

تداخل با مکمل های گیاهی

• داروی گیاهی علف چای یا گل راعی: که نوع تداخل شدید و ممنوع است. القای آنزیمی این ترکیب اثرات ضد ویروسی دارو را به کلی بی اثر می کند.

تداخل با داروهای کاهنده چربی خون و استاتین ها

• داروهای رزوواستاتین و آتورواستاتین: نوع تداخل افزایش سمیت عضلانی است. ولپاتاسویر ناقل های کبدی جذب استاتین را مهار کرده و غلظت خونی رزوواستاتین را تا چند برابر افزایش می دهد. مصرف همزمان با رزوواستاتین نباید از دوز روزانه ده میلی گرم فراتر رود و در مورد آتورواستاتین نیز باید کمترین دوز ممکن تجویز و علائم رابدومیولیز و درد عضلانی به دقت ارزیابی شود.
• داروهای سیمواستاتین، پراواستاتین و فلوواستاتین: نوع تداخل متوسط بوده و پایش آنزیم های عضلانی و عوارض بالینی توصیه می گردد.

تداخل با داروهای ضد رتروویروس برای درمان اچ آی وی

• داروهای ریلپیویرین، تنوفوویر آلافنامید و دالوتگراویر: نوع تداخل ناچیز بوده و نیازی به تغییر دوز وجود ندارد.
• داروهای افاویرنز و اتازاناویر تقویت شده با ریتوناویر: نوع تداخل شدید است و به دلیل تغییرات وسیع در سطح سرمی داروها مصرف همزمان پیشنهاد نمی شود.
• داروی تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات در ترکیب با بوسترهای دارویی: نوع تداخل افزایش خطر سمیت کلیوی است و نیازمند پایش منظم عملکرد کلیه و فیلتراسیون گلومرولی می باشد.

تداخل با داروهای ضد انعقاد و ضد پلاکت

• داروی وارفارین: نوع تداخل تغییرات شدید در شاخص بین المللی انعقاد است. بهبود سریع کارکرد کبد پس از مهار ویروس سنتز فاکتورهای انعقادی را دگرگون می سازد، بنابراین پایش مکرر زمان پروترومبین الزامی است.
• داروی دابیگاتران: نوع تداخل افزایش غلظت دابیگاتران و بالا رفتن ریسک خونریزی است و نیازمند ارزیابی دقیق بالینی می باشد.

تداخل مصرف دارو با غذا

• داروی ترکیبی سوفوسبوویر و ولپاتاسویر به راحتی می تواند همراه با غذا یا با معده خالی مصرف شود، زیرا مطالعات داروشناسی بالینی نشان داده اند که مصرف یک وعده غذایی با چربی متوسط یا بالا تغییر بالینی معنی داری در میزان جذب کل و فراهمی زیستی این دو دارو ایجاد نمی کند. تنها استثنای بالینی در زمان مصرف همزمان با داروهای مهارکننده پمپ پروتون است؛ در صورتی که بیمار ناچار به مصرف امپرازول باشد، باید سوفوسبوویر و ولپاتاسویر همراه با یک وعده غذایی کامل مصرف شود تا اسیدیته معده حین غذا خوردن تا حدی حفظ شده و جذب ولپاتاسویر با افت شدید مواجه نشود. از مصرف مقادیر غیرمعمول گریپ فروت یا آب گریپ فروت به دلیل احتمال مهار آنزیمی ترانسپورترها باید در طول درمان اجتناب شود.

تداخل در آزمایشات بالینی و پارامترهای آزمایشگاهی

تداخل با آزمایش های پروفایل کبدی و بیلی روبین

• در طول دوره درمان، ممکن است افزایش گذرا، خفیف و ایزوله در سطح بیلی روبین غیر مستقیم خون به ویژه در موارد مصرف همزمان با ریباویرین رخ دهد که ماهیت همولیتیک دارد و نشانه آسیب بافت کبد نیست. افت بسیار سریع و چشمگیر آنزیم های آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز در اوایل درمان رخ می دهد که نشان دهنده پاکسازی سلول ها از ویروس و پاسخ مطلوب به درمان است و نباید با خطای آزمایشگاهی اشتباه گرفته شود.

تداخل با آنزیم های عضلانی و پانکراس

• افزایش گذرا در سطح خونی آنزیم کراتین کیناز در برخی بیماران بدون وجود شواهد بالینی میوزیت مشاهده می شود. افزایش سطح سرمی آنزیم های آمیلاز و لیپاز بدون وجود پانکراتیت بالینی ممکن است در نتایج آزمایشگاهی دیده شود.

تداخل با آزمایش های قند خون در بیماران دیابتی

• با آغاز روند بهبود ساختار و ترشحات کبد، مقاومت به انسولین به سرعت کاهش می یابد؛ این تغییر فیزیولوژیک باعث کاهش ناگهانی هموگلوبین گلیکوزیله و قند خون ناشتا می شود و نیازمند تنظیم مجدد دوز داروهای کاهنده قند است تا از افت قند خون جلوگیری شود.

تداخل با آزمایش سنجش کمی آران ای ویروس

• استفاده از روش های دقیق مولکولی برای تعیین بار ویروسی در هفته دوازدهم پس از اتمام درمان مبنای پاسخ پایدار ویروس شناختی است، اما آزمایش های سرولوژی آنتی بادی هپاتیت سی به صورت دائم مثبت باقی مانده و نباید به عنوان معیار ارزیابی اثربخشی یا شکست درمان استفاده شوند.

هشدار ها

هشدارها و احتیاط های مصرف به صورت جامع و کاربردی

خطر فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت بی

• یکی از جدی ترین خطرات درمانی با داروهای ضد ویروسی مستقیم، احتمال فعال شدن ناگهانی ویروس هپاتیت بی در بیماران مبتلا به عفونت همزمان است که می تواند منجر به نارسایی حاد کبدی و حتی فوت بیمار شود. پزشک موظف است پیش از شروع درمان، تمام بیماران را از نظر آنتی ژن سطحی هپاتیت بی و آنتی بادی هسته ای هپاتیت بی غربالگری کند. در صورت وجود شواهد عفونت، پایش بار ویروسی هپاتیت بی یا شروع همزمان درمان سرکوب کننده آن الزامی است.

خطر بروز برادی کاردی شدید و ایست قلبی در مصرف همزمان با آمیودارون

• تجویز همزمان داروی آمیودارون با رژیم های درمانی حاوی سوفوسبوویر، خطر بروز برادی کاردی بسیار شدید، ایست سینوسی و بلوک های قلبی علامت دار و تهدیدکننده حیات را به دنبال دارد. شروع درمان همزمان با آمیودارون اکیدا توصیه نمی شود. در صورتی که هیچ جایگزین درمانی دیگری برای آمیودارون وجود نداشته باشد، بیمار باید در چهل و هشت ساعت اول شروع درمان در بیمارستان تحت مانیتورینگ قلبی مداوم قرار گیرد و سپس به مدت حداقل دو هفته روزانه پایش شود.

تداخل جدی با داروهای مهارکننده اسید معده

• انحلال پذیری ولپاتاسویر به شدت با افزایش پی اچ معده کاهش می یابد. مصرف داروهای مهارکننده پمپ پروتون مانند امپرازول ممکن است غلظت خونی ولپاتاسویر را به شدت افت دهد. پزشک باید در صورت امکان این داروها را قطع کند، یا مصرف داروی مهارکننده پمپ پروتون را با دوز حداکثر معادل بیست میلی گرم امپرازول، دقیقا چهار ساعت قبل از مصرف ترکیب سوفوسبوویر و ولپاتاسویر همراه با غذا تنظیم نماید. داروهای مسدودکننده گیرنده هیستامین دو نیز باید به صورت همزمان یا با فاصله دوازده ساعته مصرف شوند و آنتی اسیدها باید دست کم با فاصله چهار ساعت قبل یا بعد از دارو مصرف شوند.

کنترل قند خون در بیماران مبتلا به دیابت

• پاکسازی سریع و موفق ویروس هپاتیت سی از سلول های کبدی ممکن است منجر به بهبود ناگهانی در حساسیت به انسولین و کاهش سریع قند خون شود. پزشک باید بیماران دیابتی را از نظر خطر بروز افت شدید قند خون آگاه کرده و دوز داروهای ضد دیابت یا انسولین را در طول درمان به دقت پایش و تنظیم کند.

اوردوز و مسمومیت دارویی و روش درمان

علائم و اثرات مسمومیت ناشی از مصرف بیش از حد

• اطلاعات بالینی در مورد مسمومیت حاد ناشی از مقادیر بسیار بالای سوفوسبوویر و ولپاتاسویر محدود است. بالاترین دوزهای ارزیابی شده در مطالعات بالینی، دوز منفرد هزار و دویست میلی گرم برای سوفوسبوویر و دوز منفرد پانصد میلی گرم برای ولپاتاسویر بوده است که عوارض خاص یا سمیت غیرمنتظره حادی ایجاد نکرده اند. با این حال، در صورت بروز اوردوز، شایع ترین عوارض شامل سردرد شدید، تهوع و استفراغ شدید، خستگی مفرط، سرگیجه، اختلالات گوارشی حاد و احتمال بروز سمیت کبدی گذرا خواهد بود.

رویکرد درمانی در مواجهه با اوردوز

هیچ پادزهر و آنتی دوت اختصاصی برای مسمومیت با سوفوسبوویر و ولپاتاسویر وجود ندارد. درمان مسمومیت کاملا حمایتی و علامتی است. اقدامات بالینی شامل موارد زیر می باشد:

• تخلیه گوارشی و کاهش جذب: در صورتی که زمان اندکی از بلع مقدار زیاد دارو گذشته باشد، تجویز شارکول فعال برای جذب داروی باقی مانده در دستگاه گوارش توصیه می شود.
• پایش بالینی و قلبی عروقی: بیمار باید تحت مراقبت و پایش مداوم علائم حیاتی، بررسی ریتم و نوار قلبی، ارزیابی وضعیت هوشیاری و پایش آزمایشگاهی شامل تست های عملکرد کبدی و کلیوی و الکترولیت های سرمی قرار گیرد.
• محدودیت دیالیز در پاکسازی دارو: همودیالیز می تواند متابولیت غیرفعال و اصلی سوفوسبوویر را تا حدود پنجاه و سه درصد از گردش خون خارج کند، اما خود داروی سوفوسبوویر به دلیل توزیع بافتی بالا تنها به میزان هجده درصد با دیالیز خارج می شود. از سوی دیگر، ولپاتاسویر به دلیل اتصال پروتئینی بسیار بالا و بیش از نود و نه درصد، به هیچ وجه توسط همودیالیز قابل برداشت و تصفیه نیست. بنابراین همودیالیز به عنوان روش اصلی برای درمان مسمومیت کلی این دارو کارایی محدودی دارد و تکیه اصلی باید بر مراقبت های حمایتی پایدار و کنترل علائم بالینی باشد.

توصیه های دارویی

توصیه های دارویی به بیمار

نحوه و زمان بندی مصرف دارو

• بیمار باید دارو را دقیقا طبق دستور پزشک، روزانه یک عدد و در یک زمان مشخص در طول روز مصرف کند تا غلظت یکنواخت دارو در خون حفظ شود. دارو را می توان همراه با وعده های غذایی یا با معده خالی مصرف نمود، اما مصرف آن همراه با یک لیوان کامل آب توصیه می شود. قرص باید به صورت درسته بلعیده شود؛ از جویدن، شکستن یا خرد کردن قرص به دلیل طعم بسیار تلخ و تغییر در نحوه جذب دارو اکیدا خودداری شود.

راهنمای فراموشی دوز دارو

• چنانچه مصرف یک دوز فراموش شود و کمتر از هجده ساعت از زمان معمول گذشته باشد، بیمار باید بلافاصله دوز فراموش شده را مصرف کند و دوز بعدی را در زمان معمول خود ادامه دهد. اگر بیش از هجده ساعت از زمان تعیین شده گذشته باشد، باید از مصرف دوز فراموش شده صرف نظر کرده و دوز بعدی در ساعت همیشگی میل شود؛ به هیچ وجه نباید دو دوز همزمان برای جبران مصرف گردد.

دستورالعمل در صورت بروز استفراغ

• اگر بیمار ظرف مدت سه ساعت پس از مصرف قرص دچار استفراغ شود، نشان دهنده عدم جذب کامل دارو است و باید یک قرص جدید مصرف کند. در صورتی که استفراغ بیش از سه ساعت پس از مصرف دارو رخ دهد، دارو به صورت کامل جذب شده و نیازی به مصرف دوز مجدد نخواهد بود.

رعایت تداخلات گوارشی و دارویی روزمره

• بیمار باید از مصرف خودسرانه داروهای ضد اسید معده، قرص های گوارشی، مسکن ها و فرآورده های گیاهی به ویژه علف چای پرهیز کند. داروهای شربت ضد اسید معده باید حداقل با فاصله زمانی چهار ساعت قبل یا چهار ساعت بعد از مصرف این قرص میل شوند. بیماران باید پزشک یا داروساز خود را از مصرف هرگونه داروی کاهنده اسید معده، داروهای ضد صرع، داروهای قلبی یا داروهای مربوط به درمان ویروس نقص ایمنی مطلع سازند.

اقدامات و هشدارهای حین درمان

• تکمیل دوره درمان به طور کامل، حتی در صورت احساس بهبودی زودهنگام، برای ریشه کنی کامل ویروس و جلوگیری از بازگشت عفونت الزامی است. بیماران مبتلا به دیابت باید قند خون خود را مکرر چک کنند، زیرا بهبود فعالیت کبد ممکن است منجر به افت ناگهانی قند خون شود. در صورت بروز علائمی نظیر گیجی شدید، تنگی نفس ناگهانی، ضربان قلب بسیار آهسته، خستگی مفرط یا زرد شدن سفیدی چشم ها و پوست، بیمار باید فورا به پزشک مراجعه کند. تا زمان تایید قطعی درمان توسط آزمایش های خونی، اصول پیشگیری از انتقال ویروس به دیگران باید کاملا رعایت گردد.

توصیه های دارویی تخصصی و بالینی مخصوص پزشک

ارزیابی های پیش از شروع درمان

• غربالگری کامل تمامی بیماران برای ویروس هپاتیت بی با سنجش آنتی ژن سطحی و آنتی بادی های مربوطه پیش از آغاز درمان ضروری است تا از خطر فعال سازی مجدد ویروس هپاتیت بی و نارسایی حاد کبد پیشگیری شود؛ در صورت وجود عفونت، آغاز همزمان درمان هپاتیت بی اندیکاسیون دارد. تعیین دقیق وضعیت فایبروز و استیج کبدی و افتراق بین سیروز جبران شده و سیروز غیر جبران شده برای تصمیم گیری درباره نیاز به افزودن داروی ریباویرین الزامی است. بررسی اولیه سطح کراتینین سرم، فیلتراسیون گلومرولی کلیه، آنزیم های کبدی، بیلی روبین تام و مستقیم و شمارش کامل سلول های خونی پیش از ورود به رژیم درمانی توصیه می شود.

مدیریت تداخلات بحرانی و قلبی عروقی

• مصرف همزمان با آمیودارون به دلیل خطر بالای برادی کاردی تهدید کننده حیات، بلوک قلبی و ایست قلبی کاملا غیر مجاز است؛ با توجه به نیمه عمر طولانی آمیودارون، قطع اخیر آن نیز همچنان خطرآفرین خواهد بود. در صورت اجبار بالینی و نبود جایگزین ضد آریتمی، مانیتورینگ پیوسته نوار قلب در بیمارستان طی چهل و هشت ساعت نخست درمان و پایش مداوم ضربان قلب توسط بیمار الزامی است. تداخل با استاتین ها نیازمند تنظیم دوز است؛ دوز رزوواستاتین نباید از ده میلی گرم در روز بیشتر شود و آتورواستاتین با حداقل دوز و پایش دقیق سطح آنزیم های عضلانی تجویز گردد.

مدیریت درمان در شرایط ویژه و نارسایی های ارگانی

• در بیماران با نارسایی کلیوی حتی در مرحله انتهایی بیماری یا بیماران تحت همودیالیز مداوم، تنظیم دوز سوفوسبوویر و ولپاتاسویر نیازی نیست و درمان با دوز کامل استاندارد به عنوان رژیم خط اول توصیه می شود. در بیماران مبتلا به سیروز جبران نشده، رژیم درمانی استاندارد شامل دوازده هفته مصرف سوفوسبوویر و ولپاتاسویر به همراه ریباویرین است؛ در صورت وجود کنترااندیکاسیون یا عدم تحمل ریباویرین، طول مدت درمان با ترکیب سوفوسبوویر و ولپاتاسویر باید به بیست و چهار هفته افزایش یابد. در بیماران مصرف کننده وارفارین، به دلیل تسریع بازسازی فاکتورهای انعقادی کبدی، پایش مکرر نسبت بین المللی نرمال شده ضروری است. در بیماران دیابتی همزمان، با آغاز روند پاکسازی ویروس و بهبود مقاومت به انسولین، دوز داروهای خوراکی کاهنده قند یا انسولین باید برای پیشگیری از هیپوگلیسمی بازبینی و کاهش یابد.

برنامه پایش حین و پس از درمان

• پایش روتین بار ویروسی حین دوره دوازده هفته ای درمان در موارد استاندارد ضرورتی ندارد و معیار اصلی موفقیت، ارزیابی بار ویروسی با آزمایش های دقیق مولکولی در هفته دوازدهم پس از اتمام کامل دوره درمان است. دستیابی به بار ویروسی غیر قابل شناسایی در دوازده هفته پس از پایان درمان به منزله پاسخ پایدار ویروس شناختی و درمان قطعی بالینی در نظر گرفته می شود. در بیماران با فیبروز پیشرفته یا سیروز، حتی پس از دستیابی به پاسخ پایدار ویروس شناختی، برنامه غربالگری منظم سرطان کبد با سونوگرافی هر شش ماه یک بار باید تا پایان عمر ادامه یابد.