داکلاتاسویر+سوفوسبویر چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف

ترکیب داکلاتاسویر و سوفوسبویر یک رژیم درمانی تمام خوراکی و بدون نیاز به اینترفرون برای مقابله با ویروس هپاتیت سی است. این ترکیب از دو داروی ضد ویروس با اثر مستقیم تشکیل شده است: سوفوسبویر که یک مهارکننده آنزیم پلیمراز است و داکلاتاسویر که پروتئین غیرساختاری ۵آ را مهار می‌کند. این دو دارو با مهار مراحل مختلف چرخه تکثیر ویروس، منجر به پاکسازی موثر عفونت می‌شوند.

موارد مصرف تایید شده
این موارد بر اساس تاییدیه‌های رسمی سازمان‌های نظارتی بین‌المللی و گایدلاین‌های خط اول درمان کبد ارائه شده است:

۱. درمان عفونت مزمن ویروس هپاتیت سی (ژنوتیپ ۳)

• ترکیب داکلاتاسویر و سوفوسبویر به طور ویژه برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به ژنوتیپ ۳ هپاتیت سی تایید شده است.
• نکات بالینی: این رژیم در بیماران بدون سیروز یا با سیروز جبران شده کاربرد دارد. در بیماران مبتلا به سیروز ژنوتیپ ۳، افزودن ریباویرین به این ترکیب یا افزایش طول دوره درمان به ۲۴ هفته برای دستیابی به پاسخ درمانی پایدار توصیه می‌شود. مطالعات بالینی نشان‌دهنده نرخ موفقیت بسیار بالا (بالای ۹۰ درصد) در این ژنوتیپ دشوار برای درمان است.

۲. درمان عفونت ژنوتیپ ۱ در شرایط خاص

• این ترکیب برای درمان ژنوتیپ ۱ نیز تاییدیه دارد، به ویژه در مواردی که سایر گزینه‌های درمانی در دسترس نباشند یا محدودیت مصرف داشته باشند.
• نکات بالینی: اگرچه رژیم‌های جدیدتر جایگزین شده‌اند، اما ترکیب داکلاتاسویر و سوفوسبویر همچنان به عنوان یک گزینه بسیار موثر برای بیماران مبتلا به ژنوتیپ ۱ (زیرگروه‌های ۱آ و ۱بی) شناخته می‌شود، به خصوص در بیمارانی که تجربه شکست در درمان‌های قبلی با اینترفرون را داشته‌اند.

۳. بیماران کاندید یا دریافت‌کننده پیوند کبد

• این رژیم برای درمان بیماران مبتلا به هپاتیت سی که در لیست انتظار پیوند کبد هستند یا پس از پیوند دچار بازگشت عفونت شده‌اند، تایید شده است.
• نکات بالینی: به دلیل مشخصات فارماکوکینتیک مناسب و تداخلات حداقلی با داروهای سرکوب‌کننده ایمنی (مانند تاکرولیموس)، این ترکیب یک گزینه ایمن برای مدیریت هپاتیت سی در دوران پس از پیوند محسوب می‌شود.

موارد مصرف خارج از برچسب
این موارد کاربردهایی هستند که اگرچه ممکن است در برچسب رسمی دارو در همه کشورها نباشد، اما توسط انجمن‌های علمی بین‌المللی توصیه شده‌اند:

۱. درمان سایر ژنوتیپ‌ها (پَن‌ژنوتیپیک)

• اگرچه تاییدیه‌های اولیه بر ژنوتیپ ۱ و ۳ تمرکز داشت، اما شواهد بالینی گسترده نشان می‌دهد که ترکیب داکلاتاسویر و سوفوسبویر بر روی ژنوتیپ‌های ۲، ۴، ۵ و ۶ نیز بسیار موثر است.
• نکات بالینی: در مناطقی که دسترسی به رژیم‌های پَن‌ژنوتیپیک جدیدتر محدود است، پزشکان از این ترکیب به عنوان یک درمان عمومی برای تمامی ژنوتیپ‌های هپاتیت سی استفاده می‌کنند. طول دوره استاندارد معمولاً ۱۲ هفته است.

۲. بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط

• استفاده از این ترکیب در بیماران با نارسایی کلیوی (زمانی که شاخص تصفیه کلیوی بالای ۳۰ باشد) به صورت خارج از برچسب و با پایش دقیق انجام می‌شود.
• نکات بالینی: داکلاتاسویر نیاز به تنظیم دوز کلیوی ندارد، اما سوفوسبویر در نارسایی‌های شدید کلیوی باید با احتیاط فراوان مصرف شود. در موارد نارسایی کلیوی متوسط، این ترکیب گزینه‌ای است که توسط برخی متخصصین انکولوژی و کبد ترجیح داده می‌شود.

۳. هم‌افزایی با عفونت اچ‌آی‌وی

• بیماران مبتلا به عفونت همزمان هپاتیت سی و اچ‌آی‌وی که تحت درمان با داروهای ضد ویروسی هستند.
• نکات بالینی: گایدلاین‌های بین‌المللی استفاده از این ترکیب را در این بیماران توصیه می‌کنند، زیرا داکلاتاسویر نسبت به سایر مهارکننده‌ها، تداخلات کمتری با رژیم‌های درمانی اچ‌آی‌وی دارد.

نکات استراتژیک برای پزشکان

• بررسی وضعیت مقاومت ویروسی: در برخی بیماران با ژنوتیپ ۳ و سیروز پیشرفته، بررسی جهش‌های مقاومتی در پروتئین ۵آ پیش از شروع درمان می‌تواند در تصمیم‌گیری برای افزودن ریباویرین یا طولانی کردن دوره درمان کمک‌کننده باشد.
• ارزیابی عملکرد کبد: پیش از شروع، تعیین مرحله فیبروز کبد (از طریق فیبرواسکن یا سایر روش‌های غیرتهاجمی) برای تعیین طول دوره درمان الزامی است.
• تداخل با آمیودارون: به دلیل خطر بروز ضربان قلب بسیار کند و ایست قلبی، مصرف همزمان سوفوسبویر با آمیودارون ممنوع است.

مکانیسم اثر

این ترکیب از دو داروی ضد ویروس با اثر مستقیم تشکیل شده است که هر کدام مرحله متفاوتی از چرخه زندگی ویروس هپاتیت سی را هدف قرار می‌دهند:

۱. مکانیسم اثر سوفوسبویر

سوفوسبویر یک پیش‌دارو از نوع آنالوگ نوکلئوتیدی است که به عنوان مهارکننده آنزیم پلیمراز آر-ان-ای وابسته به آر-ان-ای ویروس عمل می‌کند.

• مهار همانندسازی: پس از ورود به سلول‌های کبدی، سوفوسبویر طی یک فرآیند متابولیک به فرم فعال خود که یک تری‌فسفات اوریدین است تبدیل می‌شود. این فرم فعال توسط آنزیم پلیمراز ویروسی به جای نوکلئوتید طبیعی در رشته آر-ان-ای در حال ساخت جایگذاری می‌شود.
• پایان زنجیره: به دلیل ساختار خاص این دارو، پس از اتصال آن به رشته در حال ساخت، امکان اضافه شدن نوکلئوتیدهای بعدی وجود ندارد. این پدیده منجر به پایان زودهنگام زنجیره آر-ان-ای و توقف کامل تکثیر ویروس می‌شود. این دارو دارای سد مقاومتی بالایی است.

۲. مکانیسم اثر داکلاتاسویر

• داکلاتاسویر پروتئین غیرساختاری ۵آ ویروس هپاتیت سی را هدف قرار می‌دهد. این پروتئین برای همانندسازی ویروس و همچنین جفت‌وجور شدن اجزای ویروس جدید ضروری است.
• اختلال در مجمع ویروسی: داکلاتاسویر با اتصال به این پروتئین، باعث تغییر شکل فضایی آن شده و مانع از تشکیل مجتمع‌های همانندسازی می‌شود.
• مهار آزادسازی: علاوه بر توقف تولید آر-ان-ای، این دارو در مراحل نهایی تشکیل ویروس و خروج آن از سلول کبدی نیز اختلال ایجاد می‌کند و بدین ترتیب از گسترش عفونت به سلول‌های سالم مجاور جلوگیری می‌نماید.

فارماکوکینتیک

درک ویژگی‌های حرکتی این دو دارو در بدن برای پیش‌بینی تداخلات و تنظیم دوز در بیماران خاص حیاتی است.

جذب و توزیع

• سرعت جذب: هر دو دارو پس از مصرف خوراکی به سرعت جذب می‌شوند. سوفوسبویر معمولاً در کمتر از ۲ ساعت و داکلاتاسویر بین ۱ تا ۲ ساعت به حداکثر غلظت پلاسمایی خود می‌رسند.
• اثر غذا: جذب سوفوسبویر تحت تاثیر غذا قرار نمی‌گیرد، اما داکلاتاسویر بهتر است بدون توجه به زمان غذا مصرف شود، هرچند غذاهای بسیار پرچرب ممکن است جذب آن را اندکی کاهش دهند.
• اتصال به پروتئین: داکلاتاسویر به میزان بسیار بالایی (حدود ۹۹ درصد) به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود، در حالی که سوفوسبویر اتصال متوسطی (حدود ۶۰ تا ۷۰ درصد) دارد.

متابولیسم

• سوفوسبویر: این دارو عمدتاً در کبد تحت فرآیند هیدرولیز و فسفوریلاسیون قرار می‌گیرد تا به متابولیت فعال تری‌فسفات تبدیل شود. پس از انجام اثر، به یک متابولیت غیرفعال به نام جی اس ۳۳۱۰۰۷ تبدیل می‌شود که بخش اصلی دفع کلیوی را تشکیل می‌دهد. سیستم آنزیمی سیتوکروم در متابولیسم آن نقش ناچیزی دارد.
• داکلاتاسویر: این دارو عمدتاً توسط آنزیم‌های سیتوکروم ۳آ۴ متابولیزه می‌شود. این نکته اهمیت بالایی در تداخلات دارویی دارد، زیرا داروهایی که این آنزیم را تحریک یا مهار می‌کنند، می‌توانند غلظت داکلاتاسویر را به شدت تغییر دهند.

دفع

• سوفوسبویر: مسیر اصلی دفع این دارو از طریق کلیه‌ها است. حدود ۸۰ درصد دوز مصرفی سوفوسبویر از طریق اادرار (عمدتاً به صورت متابولیت غیرفعال) دفع می‌شود. به همین دلیل در نارسایی‌های شدید کلیوی نیاز به احتیاط ویژه دارد.
• داکلاتاسویر: مسیر اصلی دفع این دارو از طریق مدفوع و صفرا است. حدود ۸۸ درصد دارو از طریق مدفوع دفع شده و تنها حدود ۶ درصد آن در ادرار یافت می‌شود.

نیمه‌عمر

• نیمه‌عمر سوفوسبویر بسیار کوتاه است (کمتر از ۱ ساعت)، اما نیمه‌عمر متابولیت غیرفعال آن حدود ۲۷ ساعت است.
• نیمه‌عمر داکلاتاسویر طولانی‌تر بوده و بین ۱۲ تا ۱۵ ساعت متغیر است که اجازه می‌دهد دارو به صورت یک بار در روز تجویز شود.

منع مصرف

موارد منع مصرف در بیماری و شرایط بالینی
استفاده از ترکیب داکلاتاسویر و سوفوسبویر در برخی شرایط بالینی نیازمند توقف یا احتیاط بسیار شدید است:

۱. مصرف همزمان با محرک‌های قوی آنزیم‌های کبدی

• این ترکیب نباید با داروهایی که باعث تحریک شدید آنزیم سیتوکروم ۳آ۴ یا پروتئین انتقال‌دهنده پی-گلیکوپروتئین می‌شوند مصرف شود. این داروها شامل ریفامپین، کاربامازپین، فنی‌توئین، فنو‌باربیتال و گیاه علف چای هستند. مصرف همزمان این داروها منجر به کاهش شدید سطح خونی داکلاتاسویر و سوفوسبویر شده و باعث شکست درمان و مقاومت ویروسی می‌شود.

۲. نارسایی شدید کلیوی

• در حالی که داکلاتاسویر به تنظیم دوز در نارسایی کلیه نیاز ندارد، اما سوفوسبویر و متابولیت اصلی آن به شدت از طریق کلیه دفع می‌شوند. در بیمارانی که شاخص تصفیه کلیوی آن‌ها کمتر از ۳۰ است، مصرف این ترکیب توصیه نمی‌شود، مگر اینکه رژیم‌های جایگزین در دسترس نباشند و پایش بسیار دقیق انجام شود.

۳. تداخل خطرناک با آمیودارون

• مصرف همزمان سوفوسبویر با داروی ضد آریتمی آمیودارون به شدت منع شده است. گزارش‌هایی از بروز ضربان قلب بسیار کند و ایست قلبی که منجر به مرگ شده، در بیماران دریافت‌کننده این ترکیب وجود دارد. اگر بیمار مجبور به مصرف هر دو دارو است، باید ۴۸ ساعت اول درمان در بیمارستان و تحت مانیتورینگ قلبی باشد.

۴. نارسایی کبدی پیشرفته (سیروز غیرجبران شده)

• اگرچه این ترکیب در بسیاری از موارد سیروز استفاده می‌شود، اما در مراحل بسیار پیشرفته بیماری کبدی، نظارت بر عملکرد کبد و پایش از نظر بدتر شدن وضعیت بالینی الزامی است. برخی پروتکل‌ها در این شرایط، استفاده از داروهای دیگر را ارجح می‌دانند.

موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی
ایمنی این ترکیب در دوران بارداری به طور کامل در انسان اثبات نشده است و ملاحظات جدی وجود دارد.

۱. دوران بارداری

وضعیت ایمنی: مطالعات کافی و کنترل شده در زنان باردار انجام نشده است. بر اساس داده‌های حیوانی، داکلاتاسویر و سوفوسبویر سمیت جنینی مستقیم نشان نداده‌اند، اما تجویز آن‌ها در بارداری توصیه نمی‌شود مگر اینکه ضرورت پزشکی مطلق وجود داشته باشد.
نکته بسیار مهم (ریباویرین): اگر این ترکیب همراه با ریباویرین تجویز شود (که در بسیاری از موارد سیروز رایج است)، منع مصرف مطلق در بارداری وجود دارد. ریباویرین به شدت آسیب‌رسان به جنین است و تا ۶ ماه پس از قطع آن نیز نباید بارداری رخ دهد.

۲. دوران شیردهی

• ترشح در شیر: مشخص نیست که داکلاتاسویر یا سوفوسبویر و متابولیت‌های آن‌ها در شیر انسان ترشح می‌شوند یا خیر. با توجه به پتانسیل بروز عوارض جانبی در شیرخوار، توصیه می‌شود مادران تحت درمان از شیردهی خودداری کنند یا با نظر متخصص، منافع درمان در برابر خطرات احتمالی برای نوزاد سنجیده شود.

موارد منع مصرف و ملاحظات در کودکان
استفاده از این ترکیب در رده سنی اطفال دارای محدودیت‌های زیر است:

۱. محدودیت سنی و وزنی

• ترکیب داکلاتاسویر و سوفوسبویر برای کودکان زیر ۱۲ سال یا کودکان با وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم تاییدیه رسمی جهانی ندارد. برای این گروه سنی، سایر رژیم‌های پَن‌ژنوتیپیک که فرمولاسیون مخصوص کودکان دارند اولویت دارند.

۲. فقدان داده‌های بالینی

• بسیاری از مطالعات اولیه بر روی بزرگسالان متمرکز بوده است. اگرچه در نوجوانان بالای ۱۲ سال نتایج مشابه بزرگسالان مشاهده شده، اما در سنین پایین‌تر به دلیل تفاوت در متابولیسم دارویی کبد و تکامل سیستم‌های آنزیمی، خطر تجمع دارو و عوارض پیش‌بینی نشده وجود دارد.

۳. اولویت‌بندی درمان

• در کودکان، معمولاً عجله‌ای برای شروع درمان هپاتیت سی وجود ندارد (مگر در موارد فیبروز پیشرفته) و توصیه می‌شود تا رسیدن کودک به سن یا وزن مجاز برای استفاده از رژیم‌های تایید شده صبر کرد.

عوارض جانبی

ترکیب این دو داروی ضد ویروس با اثر مستقیم، معمولاً بسیار خوب تحمل می‌شود و نرخ قطع درمان به دلیل عوارض جانبی در مطالعات بالینی کمتر از ۱ درصد گزارش شده است. شایع‌ترین عوارض به شرح زیر است:

۱. عوارض بسیار شایع (بیش از ۱۰ درصد)

این عوارض بیشترین میزان گزارش را در میان بیماران تحت درمان داشته‌اند:

• خستگی: شایع‌ترین عارضه گزارش شده است که در حدود ۱۴ تا ۱۸ درصد بیماران مشاهده می‌شود.
• سردرد: این عارضه در حدود ۱۴ تا ۱۵ درصد بیماران رخ می‌دهد و معمولاً با مسکن‌های معمولی قابل کنترل است.

۲. عوارض شایع (بین ۱ تا ۱۰ درصد)

این موارد با فراوانی کمتری نسبت به گروه اول گزارش شده‌اند:

• تهوع: در حدود ۸ تا ۹ درصد بیماران مشاهده می‌شود.
• اسهال: حدود ۷ درصد بیماران این عارضه گوارشی را تجربه می‌کنند.
• بی‌خوابی: در حدود ۴ درصد بیماران گزارش شده است.
• درد شکمی: در حدود ۳ درصد موارد دیده می‌شود.
• خارش پوست: حدود ۲ تا ۳ درصد بیماران دچار واکنش‌های پوستی خفیف می‌شوند.
• درد مفاصل: در حدود ۲ درصد بیماران گزارش شده است.
• درد عضلانی: حدود ۲ درصد موارد را شامل می‌شود.
• سرگیجه: در کمتر از ۲ درصد بیماران مشاهده می‌گردد.

۳. تغییرات آزمایشگاهی (در طول درمان)

برخی تغییرات در فاکتورهای خونی ممکن است مشاهده شود که همیشه با علائم بالینی همراه نیستند:

• کاهش تعداد هموگلوبین: در رژیم بدون ریباویرین، این عارضه در کمتر از ۱ درصد بیماران دیده می‌شود (اما در صورت اضافه شدن ریباویرین، این میزان به شدت افزایش می‌یابد).
• افزایش سطح آنزیم لیپاز: در حدود ۲ درصد بیماران افزایش گذرا و بدون علامت این آنزیم گزارش شده است.

نکات بالینی در مدیریت عوارض برای پزشک معالج

۱. مدیریت عوارض عمومی (خستگی و سردرد)

• بیشتر عوارض گزارش شده مانند خستگی و سردرد، خفیف تا متوسط هستند و معمولاً در هفته‌های ابتدایی درمان به اوج می‌رسند و سپس کاهش می‌یابند. نیاز به قطع درمان برای این عوارض بسیار نادر است.

۲. تاثیر همراهی با ریباویرین

• پزشکان باید توجه داشته باشند که در صورت اضافه کردن ریباویرین به این ترکیب (به ویژه در بیماران با سیروز پیشرفته یا ژنوتیپ ۳)، پروفایل عوارض جانبی به شدت تغییر می‌کند. در این حالت، میزان بروز خستگی به ۴۰ درصد، حالت تهوع به ۲۰ درصد و کم‌خونی به بیش از ۱۰ درصد افزایش می‌یابد.

۳. پایش واکنش‌های پوستی

• اگرچه خارش و راش پوستی ناشایع است، اما در صورت بروز، باید از نظر تداخل با سایر داروهای مصرفی بیمار یا واکنش‌های حساسیتی جدی ارزیابی شود.

۴. تحمل‌پذیری در بیماران خاص

• داده‌های بالینی نشان می‌دهد که پروفایل عوارض جانبی در بیماران مبتلا به عفونت همزمان هپاتیت سی و اچ‌آی‌وی مشابه بیماران مبتلا به هپاتیت سی تنها است، مشروط بر اینکه تداخلات دارویی با رژیم ضد ویروسی اچ‌آی‌وی مدیریت شده باشد.

تداخلات دارویی

مکانیسم کلی تداخلات:

• سوبسترای CYP3A4 (ماژور)، P-glycoprotein/ABCB1 (مینور)
• مهار BCRP/ABCG2، OATP1B1/1B3 (SLCO1B1/1B3), P-glycoprotein/
• ‏ABCB1
• سوبسترای P-glycoprotein/ABCB1 (ماژور) و BCRP/ABCG2 (سفوسبوویر)

منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه):

مدافینیل، اکس‌کاربازپین، القاء کننده های P-گلیکوپروتئین/ABCB1.، فنوباربیتال، پریمیدون، ریفابوتین، ریفاپنتین، تیپرناویر، آمیودارون، آسوناپرویر، بیلاستین، القاء کننده های CYP3A4 (قوی)، دوکسوروبیسین (معمولی)، الاگولیکس، الاگولیکس/استرادیول و نورتیندرون، الباسویر و گرازوپرویر، فکسینیدازول، اسید فوزیدیک (سیستمیک)، پازوپانیب، روفناسین، سیرولیموس (پروتئین محدود)، خار مریم سنت جان، توپوتکان، وین کریستین (لیپوزومال)، واکسیلاپرویر

افزایش اثرداروها توسط داکلاتاسویر+سفوسبوویر:

آفاتینیب، آلیسکایرن، آلپلیسیب، آمیودارون، داروهای ضد دیابت، آسوناپرویر، اتوژپانت،‌آتورواستاتین، بروترالستات، بیلاستین، برینسیدوفوویر، بوپرنورفین، سلیپرولول، کلادریبین، کلشی سین، دابیگاتران اتگزیلات، دیگوکسین، دوکسوروبیسین (معمولی)، ادوکسابان، الاگولیکس، الاگولیکس/ استرادیول و نورتیندرون،الباسویر و گرازوپرویر، الوکسادولین، اتوپوزاید، اتوپوزاید فسفات، اورولیموس، گلکاپرویر و پیبرنتاسویر، مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز (استاتین ها)، لاپاتینیب، لاروترکتینیب، لفامولین، مورفین (سیستمیک)، نادولول، نالدمدین، نالوکسگول، پاروپانیب، رانولازین، رگولیکس، رگولیکس/ استرادیول و Norethindrone، روفناسین، RifAXIMin; ریمجپانت، ریسپریدون، رومیدپسین، سیلودوسین، سیرولیموس (معمولی)، سیرولیموس (پروتئین باند)، تاکرولیموس (سیستمیک)، تالازوپاریب، تگاسرود، تنیپوزاید، تنوفوویر دیسوپروکسیل فومارات، توپوتکان، اوبروجپانت، ونتوکلاکس، وین کریستین (لیپوزومال)، واکسیلاپرویر

داروهایی که سطح خونی داکلاتاسویر+سفوسبوویر را بالا می برند:

لوماکافتور و ایواکافتور، کلوفازیمین، مهارکننده‌های CYP3A4 (قوی)، اردافیتینیب، فکسینیدازول، فوزیدیک اسید (سیستمیک)

کاهش اثرات داروها توسط داکلاتاسویر+سفوسبوویر:

تاکرولیموس(سیستمیک)، آنتاگونیست های ویتامین کا

داروهایی که سطح داکلاتاسویر+سفوسبوویر را کاهش می دهند:

لومکافتور و ایواکافتور، مدافینیل، اکس‌کاربازپین، القاکننده P-glycoprotein/ABCB1، فنوباربیتال، پریمیدون، ریفابوتین، ریفاپنتین، تیپراناویر، القاکننده های CYP3A4 (متوسط و قوی)، اردافیتینیب، ایووسیدنیب، نویراپین، ریفاپنتین، St John's Wort

تداخلات دارویی مهم 

مدیریت تداخلات در این ترکیب بسیار حیاتی است، زیرا داکلاتاسویر بستر آنزیم‌های کبدی و پروتئین‌های انتقال‌دهنده است. تداخلات بر اساس شدت و نوع اثر به شرح زیر است:

۱. تداخلات قلبی خطرناک

• آمیودارون: مصرف همزمان با سوفوسبویر منجر به کندتپشی شدید و ایست قلبی می‌شود. این تداخل یک هشدار جدی است. اگر جایگزینی ممکن نباشد، پایش قلبی مداوم الزامی است.

۲. داروهای ضد صرع (کاهش دهنده اثر)

این داروها باعث تحریک آنزیم‌های کبدی شده و غلظت داروهای ضد ویروس را به شدت کاهش می‌دهند که منجر به شکست درمان می‌شود:

• کاربامازپین
• فنی‌توئین
• فنوباربیتال
• اوکس‌کاربامازپین

۳. آنتی‌بیوتیک‌ها و داروهای ضد سل

• ریفامپین و ریفابوتین: این داروها سطح خونی داکلاتاسویر و سوفوسبویر را به قدری کاهش می‌دهند که مصرف همزمان آن‌ها به هیچ وجه توصیه نمی‌شود.

۴. داروهای ضد ویروس اچ‌آی‌وی

داکلاتاسویر با بسیاری از داروهای این دسته تداخل دارد و نیاز به تنظیم دوز دارد:

• آتازاناویر و ریتوناویر: باعث افزایش سطح داکلاتاسویر می‌شوند؛ دوز داکلاتاسویر باید به ۳۰ میلی‌گرم کاهش یابد.
• افاویرنز، نویراپین و اتراویرین: باعث کاهش سطح داکلاتاسویر می‌شوند؛ دوز داکلاتاسویر باید به ۹۰ میلی‌گرم افزایش یابد.
• تنوفوویر: سوفوسبویر ممکن است غلظت تنوفوویر را افزایش داده و خطر سمیت کلیوی را بالا ببرد.

۵. داروهای کاهش دهنده چربی خون

• روزوواستاتین، آتورواستاتین و سیمواستاتین: ترکیب داکلاتاسویر و سوفوسبویر باعث افزایش غلظت این داروها در خون می‌شود که خطر آسیب عضلانی و درد عضلانی را به شدت افزایش می‌دهد. دوز استاتین‌ها باید به حداقل ممکن کاهش یابد.

۶. داروهای ضد انعقاد

• وارفارین: تغییر در عملکرد کبد طی درمان هپاتیت سی می‌تواند پاسخ به وارفارین را تغییر دهد. پایش دقیق شاخص لخته‌شدن خون در ابتدای درمان ضروری است.
• دابیگاتران: داکلاتاسویر ممکن است غلظت این دارو را افزایش دهد.

تداخل با غذا

خوشبختانه این ترکیب دارویی از نظر زمانی انعطاف‌پذیری بالایی نسبت به رژیم غذایی دارد:

• تاثیر وعده‌های غذایی: جذب سوفوسبویر و داکلاتاسویر تحت تاثیر مصرف غذا قرار نمی‌گیرد. بیمار می‌تواند دارو را همراه با غذا یا با معده خالی مصرف کند.
• گیاه علف چای: مصرف این مکمل گیاهی به شدت ممنوع است، زیرا مانند داروهای ضد صرع باعث تحریک آنزیم‌ها و دفع سریع دارو از بدن می‌شود.
• آب گریپ‌فروت: به دلیل مهار آنزیم‌های کبدی، ممکن است سطح داکلاتاسویر را افزایش دهد؛ توصیه می‌شود در طول درمان با احتیاط مصرف شود یا از مصرف آن اجتناب گردد.

تداخل در آزمایشات

این دارو می‌تواند تفسیر برخی نتایج آزمایشگاهی را برای پزشک با چالش روبرو کند:

• تست قند خون: در بیماران دیابتی، با بهبود عملکرد کبد، حساسیت به انسولین افزایش یافته و قند خون به سرعت افت می‌کند. این یک تداخل دارویی-بیماری است که در آزمایش قند خون مشهود خواهد بود.
• آنزیم‌های کبدی: کاهش سریع آنزیم‌های کبد در هفته‌های اول درمان نشان‌دهنده پاسخ به درمان است و نباید با بهبود کاذب اشتباه گرفته شود.
• سطح بیلی‌روبین: در صورت استفاده همزمان با ریباویرین، ممکن است بیلی‌روبین غیرمستقیم به دلیل تخریب گلبول‌های قرمز افزایش یابد.
• تست‌های کلیوی: سطح کراتینین خون در بیماران تحت درمان با سوفوسبویر باید پایش شود، زیرا افزایش آن می‌تواند نشان‌دهنده اختلال در عملکرد کلیه باشد، به ویژه اگر بیمار همزمان تنوفوویر مصرف می‌کند.
• شمارش کامل سلول‌های خونی: در صورتی که ریباویرین به این ترکیب اضافه شود، کاهش هموگلوبین در آزمایش خون بسیار شایع است.

هشدار ها

هشدارها و ملاحظات بالینی جامع
پزشکان باید پیش از شروع و در حین درمان با این ترکیب ضد ویروسی، هشدارهای زیر را به دقت در نظر داشته باشند:

۱. خطر فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت ب

یکی از جدی‌ترین هشدارها، خطر فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت ب در بیمارانی است که به طور همزمان به هر دو ویروس (هپاتیت سی و ب) آلوده هستند.

• اقدام پیشگیرانه: تمام بیماران باید پیش از شروع درمان از نظر وجود آنتی‌ژن سطحی هپاتیت ب و آنتی‌بادی هسته‌ای هپاتیت ب غربالگری شوند.
• پیامد بالینی: فعال شدن مجدد این ویروس می‌تواند منجر به نارسایی حاد کبد، نارسایی کبد و مرگ شود. بیماران دارای شواهد عفونت قبلی هپاتیت ب باید در طول درمان و پس از آن از نظر بالینی و آزمایشگاهی پایش شوند.

۲. کندتپشی قلب شدید در صورت مصرف با آمیودارون

همان‌طور که پیش‌تر ذکر شد، خطر بروز برادی‌کاردی شدید و غیرقابل بازگشت در صورت مصرف همزمان با آمیودارون وجود دارد.

• علائم هشداردهنده: بیماران باید نسبت به علائمی نظیر غش کردن، تنگی نفس، درد قفسه سینه و گیجی هوشیار باشند.
• پایش: اگر جایگزینی برای آمیودارون وجود ندارد، مانیتورینگ قلبی در محیط بیمارستانی برای حداقل ۴۸ ساعت الزامی است.

۳. تداخل با داروهای ضد دیابت

• در بیماران دیابتی، پاکسازی سریع ویروس هپاتیت سی ممکن است منجر به بهبود ناگهانی متابولیسم گلوکز شود.
• خطر افت قند خون: پزشکان باید قند خون بیمار را به دقت پایش کنند، زیرا ممکن است نیاز به تعدیل دوز انسولین یا داروهای خوراکی ضد دیابت در هفته‌های اول درمان باشد.

۴. خطر شکست درمان به دلیل تداخلات دارویی

• استفاده همزمان با داروهایی که سطح خونی داکلاتاسویر یا سوفوسبویر را کاهش می‌دهند (مانند داروهای ضد تشنج یا ریفامپین) نه تنها باعث شکست درمان می‌شود، بلکه خطر بروز جهش‌های مقاوم ویروسی را به شدت افزایش می‌دهد که درمان‌های آتی را دشوار خواهد کرد.

اوردوز (مسمومیت حاد) و پروتکل‌های درمان
تاکنون اطلاعات محدودی در مورد مسمومیت حاد ناشی از دوزهای بسیار بالای این ترکیب در انسان گزارش شده است، زیرا هر دو دارو دارای حاشیه ایمنی نسبتاً خوبی هستند.

۱. علائم احتمالی اوردوز (مسمومیت حاد)

در صورت مصرف دوزهای بسیار بالاتر از حد درمانی، انتظار می‌رود عوارض جانبی رایج با شدت بیشتری ظاهر شوند:

• سردرد شدید و مداوم.
• خستگی مفرط و ضعف بدنی.
• تهوع و اختلالات گوارشی حاد.
• اختلالات احتمالی در عملکرد کبد در بیماران دارای سیروز پیشرفته.

۲. مدیریت و درمان مسمومیت

هیچ پادزهر یا درمان اختصاصی برای اوردوز داکلاتاسویر یا سوفوسبویر وجود ندارد. رویکرد درمانی شامل موارد زیر است:

• درمان حمایتی عمومی: پایش علائم حیاتی بیمار (فشار خون، ضربان قلب و تنفس) و تحت نظر داشتن وضعیت بالینی عمومی.
• شستشوی معده و زغال فعال: در صورتی که زمان کوتاهی از مصرف دوز بیش از حد گذشته باشد، می‌توان از این روش‌ها برای کاهش جذب استفاده کرد.
• دیالیز: دیالیز کلیوی در دفع داکلاتاسویر موثر نیست، زیرا این دارو به میزان بسیار بالایی به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود. اما در مورد سوفوسبویر، دیالیز می‌تواند تا حدودی متابولیت اصلی آن را از خون پاک کند (حدود ۵۳ درصد طی یک جلسه ۴ ساعته)، هرچند معمولاً در موارد اوردوز ساده نیازی به دیالیز نیست.
• پایش کبد و کلیه: بررسی آنزیم‌های کبدی و شاخص‌های کلیوی برای اطمینان از عدم آسیب بافتی ناشی از مسمومیت.

توصیه های دارویی

توصیه‌های دارویی مخصوص بیمار
آموزش صحیح بیمار برای اطمینان از پاکسازی کامل ویروس و جلوگیری از عود بیماری بسیار حیاتی است:

۱. اهمیت تداوم و نظم در مصرف

• بیمار باید بداند که رعایت دقیق زمان مصرف دارو کلید موفقیت درمان است. حتی حذف یک دوز می‌تواند خطر مقاومت ویروسی را افزایش دهد. در صورت فراموش کردن یک دوز، اگر کمتر از ۲۰ ساعت گذشته باشد، باید بلافاصله مصرف شود و اگر بیش از ۲۰ ساعت گذشته باشد، باید دوز بعدی در زمان معمول خود مصرف گردد.

۲. عدم مصرف همزمان داروهای گیاهی

• بیمار باید از مصرف مکمل‌های گیاهی به ویژه گیاه علف چای در طول درمان خودداری کند، زیرا این گیاه می‌تواند اثربخشی داروهای ضد ویروس را به شدت کاهش داده و باعث شکست درمان شود.

۳. پیشگیری از انتقال ویروس

• به بیمار آموزش دهید که درمان به معنای عدم انتقال فوری ویروس به دیگران نیست. تا زمان تایید نهایی پاکسازی ویروس توسط پزشک، باید از اشتراک‌گذاری وسایل شخصی (مانند تیغ اصلاح یا مسواک) و رفتارهای پرخطر خودداری کند.

۴. مدیریت عوارض گوارشی

• این دارو را می‌توان همراه با غذا یا بدون آن مصرف کرد. اگر بیمار دچار تهوع خفیف می‌شود، مصرف دارو همراه با یک میان‌وعده سبک می‌تواند به کاهش این حالت کمک کند.

۵. اطلاع‌رسانی در مورد داروهای جدید

• بیمار باید موظف شود که پیش از شروع هرگونه داروی جدید (حتی داروهای بدون نسخه یا مسکن‌ها)، پزشک خود را مطلع سازد تا از تداخلات احتمالی جلوگیری شود.

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک
مدیریت بالینی دقیق برای اطمینان از ایمنی بیمار و رسیدن به پاسخ درمانی پایدار (اس‌وی‌آر) الزامی است:

۱. پایش عملکرد قلب در موارد خاص

• اگر بیمار سابقه بیماری‌های قلبی دارد یا مجبور به مصرف داروهای خاص قلبی است، پایش ضربان قلب در هفته‌های اول درمان ضروری است. در صورت مصرف همزمان آمیودارون (که توصیه نمی‌شود)، مانیتورینگ دقیق قلبی الزامی است.

۲. غربالگری مجدد هپاتیت ب

• در طول درمان، پزشک باید نسبت به علائم بالینی فعال شدن مجدد هپاتیت ب (مانند زردی، تیرگی ادرار یا درد شکم) حساس باشد. در بیماران دارای سابقه این عفونت، پایش ماهانه آنزیم‌های کبدی و بارهای ویروسی توصیه می‌شود.

۳. کنترل قند خون در بیماران دیابتی

• از آنجا که درمان هپاتیت سی می‌تواند حساسیت به انسولین را بهبود بخشد، پزشک باید آمادگی تعدیل دوز داروهای ضد دیابت بیمار را داشته باشد تا از بروز افت شدید قند خون جلوگیری شود.

۴. پایش عملکرد کلیه

• در بیمارانی که شاخص تصفیه کلیوی آن‌ها مرزی است، سطح کراتینین باید به طور منظم چک شود. سوفوسبویر در موارد نارسایی شدید کلیوی باید با احتیاط فراوان و تنها در صورت نبود جایگزین مصرف شود.

۵. ارزیابی پاسخ درمانی پایدار

• هدف نهایی درمان، دستیابی به پاسخ درمانی پایدار است که به صورت نبود ویروس در خون ۱۲ هفته پس از اتمام دوره درمان تعریف می‌شود. پزشک باید انجام این آزمایش نهایی را در تقویم درمانی بیمار نهایی کند.

۶. پیشگیری از بارداری در رژیم‌های ترکیبی

• اگر این ترکیب با ریباویرین تجویز شده است، پزشک باید از اجرای پروتکل‌های سخت‌گیرانه پیشگیری از بارداری برای هر دو شریک جنسی اطمینان حاصل کند و آزمایش‌های بارداری ماهانه را برای بیماران زن در سن باروری درخواست نماید.

سایر نکات مهم

• قرص ها را همراه یا بدون غذا می توان مصرف کرد.
• نرخ پاسخ ویروسی پایدار (SVR) در بیماران مبتلا هپاتیت سی ژنوتیپ ۳ که دچار سیروز کبدی نیز باشند و داکلاتاسویر در ترکیب با سوفوسبوویر به مدت ۱۲ هفته دریافت می کنند، کاهش می یابد.
• در بیمارانی که داکلاتاسویر همراه با سوفوسبوویر و آمیودارون استفاده می کنند، مواردی از برادی کاردی علامت دار (به عنوان مثال، حالت شبیه به غش، سرگیجه، سبکی سر، ضعف، بی‌حالی، خستگی مفرط، تنگی نفس، درد قفسه سینه، گیجی، مشکلات حافظه) گزارش شده است. برادی کاردی معمولاً در عرض چند ساعت یا چند روز رخ می دهد اما تا ۲ هفته پس از شروع درمان مشاهده شده است.عوامل خطر این عارضه شامل مصرف همزمان بتا بلاکر، مشکلات قلبی زمینه ای و/یا بیماری پیشرفته کبدی می‌باشد. به همین دلیل توصیه می‌شود بیمارانی که آمیودارون (بدون داشتن گزینه های درمانی جایگزین) دریافت می کنند و همزمان داکلاتاسویر و سوفوسبوویر را شروع می کنند، و بیمارانی که تحت درمان با داکلاتاسویر و سوفوسبوویر هستند و درمان با آمیودارون را شروع می کنند، در ۴۸ ساعت نخست تجویز همزمان این دارو ها بستری و تحت پایش قلبی باشند و سپس با نظارت سرپایی روزانه بر ضربان قلب تا حداقل ۲ هفته پس از شروع درمان، بررسی شوند. بیمارانی که مصرف آمیودارون را درست قبل از شروع درمان با داکلاتاسویر و سوفوسبوویر قطع می‌کنند نیز باید تحت مانیتور قلبی مشابه قرار گیرند. برادی کاردی معمولا پس از قطع درمان HCV برطرف می شود.
• کاهش سریع بار ویروسی هپاتیت C در طول درمان ممکن است منجر به بهبود متابولیسم گلوکز در بیماران مبتلا به دیابت شود که در صورت ادامه داروهای ضد دیابت با همان دوز، به طور بالقوه منجر به هیپوگلیسمی علامت دار می شود.لازم است تغییرات تحمل گلوکز بررسی شود و بیماران از خطر هیپوگلیسمی در طول درمان با این دارو، به ویژه در ۳ ماه اول آگاه گردند. ممکن است بیمار نیاز به اصلاح درمان ضد دیابت داشته باشد.
• بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته کبدی و که مصرف کننده همزمان آمیودارون نیز هستند، در خطر افزایش برادی کاردی علامت دار هستند.
• بیماران مبتلا به عفونت ویروسی هپاتیت سی (HCV) باید قبل از در نظر گرفتن بارداری تحت درمان قرار گیرند تا سلامت مادر در وضعیت مناسبی باشد و خطر انتقال HCV کاهش یابد.در صورت استفاده همراه با ریباویرین، باید تمام هشدارهای مربوط به استفاده از ریباویرین و پیشگیری از بارداری رعایت شود.
• اطلاعات در مورد نتایج استفاده مادر از داکلاتاسویر و سایر داروهای ضد ویروسی با اثر مستقیم (DAA) در دوران بارداری محدود است. استفاده از یک ضدویروس با اثر مستقیم در حال حاضر به منظور کاهش انتقال ویروس هپاتیت C از مادر به کودک به دلیل عدم وجود داده های ایمنی و اثربخشی توصیه نمی شود. تصمیم برای ادامه درمان در بیمار باردار در حین مصرف این داروها باید پس از در نظر گرفتن مزایا و خطرات بالقوه درمان با توجه به شرایط فردی بیمار گرفته‌شود.
• تغذیه با شیر مادر با گسترش ویروس هپاتیت C ارتباطی ندارد. با این حال، اگر نوک سینه ها ترک خورده یا خونریزی دارند، شیردهی توصیه نمی شود (شیر باید دوشیده شود و دور ریخته شود). بنا به توصیه کارخانه سازنده، تصمیم به شیردهی در طول درمان باید با توجه به خطر مواجهه نوزاد، فواید شیردهی برای نوزاد و مزایای درمان برای مادر گرفته‌شود.
• در هر زمان قبل از شروع درمان، ژنوتیپ و زیرگروه ویروس هپاتیت C (HCV) و بار کمی ویروسی HCV مشخص شود.
• سطح CBC، INR، عملکرد کبدی (آلبومین، بیلی روبین تام و مستقیم، ALT، AST، آلکالین فسفاتاز)، کراتینین، GFR در مدت ۶ ماه قبل از شروع درمان به عنوان سطح پایه در نظر گرفته شود و در مدت درمان نیز در صورت نیاز بالینی ارزیابی شود.
• قبل از شروع درمان با این داروها، تست بارداری در زنان در سنین باروری و ارزیابی عفونت همزمان HIV در طول درمان انجام شود.
• آزمایش کمی بار ویروسی هپاتیت سی ۱۲ هفته پس از اتمام درمان انجام شود.
• آنتی ژن سطحی ویروس هپاتیت B (HBV)، آنتی بادی هسته HBV و آنتی بادی سطحی HBV قبل از شروع درمان ارزیابی شود.
• پیش از شروع درمان در بیماران ژنوتیپ 1a که مبتلا به سیروز هستند، غربالگری برای وجود پلی مورفیسم های NS5A در موقعیت های اسید آمینه M28، Q30، L31 و Y93 در کلیه بیماران مبتلا به سیروز در نظر گرفته شود.
• در بیمارانی که شواهد سرولوژیک عفونت HBV دارند، علائم بالینی و آزمایشگاهی شعله ور شدن هپاتیت یا فعال شدن مجدد HBV در طول درمان و در طول پیگیری پس از درمان بررسی شود.
• در بیمارانی که وارفارین مصرف می کنند، INR در حین و پس از درمان کنترل شود.
• کراتین بیمار پیش از شروع، ۴هفته پس از درمان و سپس درصورت نیاز بالینی، ارزیابی شود.