ریوسیگوات چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف ریوسیگوات

داروی ریوسیگوات یک تحریک کننده مستقیم آنزیم گوانیلات سیکلاز محلول است. این مولکول دارای مکانیسم دوگانه منحصر به فردی است؛ از یک سو با اتصال مستقیم به ساختار آنزیم موجب فعال سازی آن به صورت مستقل از نیتریک اکسید می شود و از سوی دیگر حساسیت این آنزیم را به سطوح اندک نیتریک اکسید درون زا به شدت تقویت می کند. در پی این عملکرد ، سطح گوآنوزین مونوفسفات حلقوی داخل سلولی افزایش یافته و منجر به اتساع قدرتمند بستر عروقی ریه ، کاهش مقاومت عروق ریوی ، مهار تکثیر سلول های عضلانی جدار عروق و کاهش بار کاری بطن راست می گردد.

موارد مصرف تایید شده 

پرفشاری خون ریوی ترومبوامبولیک مزمن غیرقابل جراحی یا عودکننده پس از جراحی

• این دارو نخستین داروی تایید شده برای مدیریت بیماران مبتلا به فشار خون ریوی ترومبوامبولیک مزمن است. موارد بالینی شامل بیمارانی است که بر اساس ارزیابی تیم جراحی قلب و عروق ، کاندید مناسبی برای اندارترکتومی ریه به شمار نمی روند ، یا افرادی که پس از انجام عمل جراحی همچنان دچار تداوم فشار خون بالای ریوی یا عود علائم ناتوان کننده شده اند.
• اهداف بالینی و نتایج درمانی: هدف از تجویز در این گروه ، بهبود ظرفیت عملکردی و استقامت ورزشی بیماران در آزمون مسافت پیموده شده طی شش دقیقه ، ارتقای سطح طبقه بندی عملکردی بالینی و کاهش بار کاری بطن راست است. مطالعات بالینی کاهش چشمگیر مقاومت عروق ریوی و مهار بازآرایی پاتولوژیک جدار عروق را نشان داده اند.
• نکات کاربردی در نحوه تنظیم دوز: درمان باید با دوز اولیه یک میلی گرم سه بار در روز به صورت خوراکی آغاز گردد. در صورت تحمل بیمار و در صورت نبود افت فشار خون ، دوز دارو باید با فواصل زمانی دست کم دو هفته ای ، هر بار به میزان نیم میلی گرم در هر وعده افزایش یابد تا به حداکثر دوز درمانی یعنی دو و نیم میلی گرم سه بار در روز برسد. در صورتی که بیمار مستعد افت فشار خون سیستولیک باشد ، می توان درمان را با دوز نیم میلی گرم سه بار در روز آغاز نمود.

فشار خون شریانی ریوی اولیه و وابسته به بیماری های بافت همبند

• ریوسیگوات برای درمان بزرگسالان مبتلا به فشار خون شریانی ریوی در طبقه بندی های عملکردی دو و سه تایید شده است. این گروه بالینی شامل اشکال خودبه خودی ، فامیلی ، یا اشکال ثانویه به بیماری های بافت همبند و بیماری های مادرزادی قلب اصلاح شده است. مصرف این دارو هم به صورت تک دارویی و هم در قالب ترکیب با آنتاگونیست های گیرنده اندوتلین یا آنالوگ های پروستاسیکلین مجاز است.
• اهداف بالینی و نتایج درمانی: هدف اصلی در این جمعیت ، به تاخیر انداختن پیشرفت بالینی بیماری ، بهبود پارامترهای همودینامیک قلبی ریوی شامل افزایش شاخص قلبی و کاهش فشار دهلیز راست ، بهبود علائم تنگی نفس فعالیتی و افزایش استقامت بدنی است.
• نکات کاربردی تداخل و جایگزینی: تجویز همزمان ریوسیگوات با مهارکننده های فسفودی استراز نوع پنج مانند سیلدنافیل یا تادالافیل به دلیل خطر افت فشار خون عروقی سیستمیک بسیار شدید ، غیرقابل برگشت و سنکوپ ، منع مصرف قطعی دارد. در صورتی که پزشک قصد داشته باشد بیمار را از سیلدنافیل به ریوسیگوات تغییر دهد ، باید دست کم بیست و چهار ساعت از آخرین دوز سیلدنافیل گذشته باشد. این فاصله برای تادالافیل باید حداقل چهل و هشت ساعت رعایت گردد.

موارد مصرف خارج برچسب 

فشار خون ریوی ثانویه به نارسایی قلب با کسر تخلیه حفظ شده

• بسیاری از بیماران دچار نارسایی دیاستولیک قلب همراه با فشار خون ریوی ترکیبی پیش مویرگی و پس مویرگی ، علائم بالینی شدیدی را تجربه می کنند. استفاده از ریوسیگوات در این گروه با هدف کاهش مقاومت عروق ریه و بهبود تخلیه بطن راست مورد ارزیابی بالینی قرار گرفته است.
• نکات بالینی و احتیاطات: اگرچه در موارد منتخب ممکن است بهبود موقت در مقاومت عروقی مشاهده شود ، اما پزشک باید بسیار محتاط باشد. اتساع بیش از حد عروق ریه می تواند حجم خون ورودی به دهلیز و بطن چپ را ناگهان افزایش داده و زمینه ساز احتقان ریوی ، افزایش فشار گوه‌ای مویرگ های ریه و ادم حاد ریه گردد. تجویز این دارو در این شرایط تنها پس از کاتتریزاسیون دقیق قلب راست و زیر نظر متخصصان باتجربه توصیه می شود.

فشار خون ریوی ناشی از بیماری های بینابینی و فیبروز ریه

• در مبتلایان به فیبروز ریوی پیشرفته ، بروز فشار خون ریوی ثانویه نشانه ای از پیش آگهی نامطلوب است. گاهی تلاش می شود تا با مصرف مهارکننده های عروقی مانند ریوسیگوات ، کارایی همودینامیک بطن راست تعدیل گردد.
• نکات بالینی و احتیاطات: شواهد علمی قوی نشان داده اند که استفاده از ریوسیگوات در فشار خون ریوی ناشی از ذات الریه بینابینی بدون تمایز می تواند به دلیل بر هم زدن تطابق تهویه و خون رسانی مویرگی ، باعث بدتر شدن تبادل گازهای تنفسی ، افت شدید اکسیژن خون و حتی افزایش خطر مرگ گردد. بنابراین ، تجویز خارج برچسب در فیبروز ریوی معمولا توصیه نمی شود و باید از آن اجتناب گردد مگر در مطالعات کارآزمایی کاملا کنترل شده.

پدیده رینود شدید و مقاوم به درمان در اسکلرودرمی

• در مبتلایان به اسکلرودرمی سیستمیک که دچار حملات ایسکمی عروق انتهایی ، زخم های دردناک نوک انگشتان و عدم پاسخ به مسدودکننده های کانال کلسیم هستند ، ریوسیگوات به عنوان گشادکننده قدرتمند عروق محیطی به صورت خارج برچسب استفاده شده است.
• اهداف بالینی و نتایج درمانی: تحریک آنزیم گوانیلات سیکلاز می تواند جریان خون شریانی ریز را در اندام ها تسهیل کند ، دفعات و شدت حملات تغییر رنگ ناشی از سرما را بکاهد و روند ترمیم زخم های ایسکمیک انگشتان دست را تسریع نماید.
• نکات کاربردی بالینی و پایش: تیتراسیون دارو در این گروه باید بسیار آرام و همراه با ارزیابی دقیق فشار خون سرپایی انجام شود ، زیرا اغلب بیماران با بیماری های روماتولوژی در حالت پایه فشار خون های پایینی دارند و ریسک افت ارتواستاتیک در آنان بالا است.

مکانیسم اثر ریوسیگوات

داروی ریوسیگوات یک عامل گشادکننده عروقی هدفمند و نوآورانه است که به عنوان اولین عضو از دسته تحریک کننده های آنزیم گوانیلات سیکلاز محلول شناخته می شود. این دارو جایگاه ویژه ای در مدیریت همودینامیک گردش خون ریوی دارد و بر خلاف بسیاری از گشادکننده های سنتی ، اثر درمانی خود را هم وابسته و هم مستقل از ترشح نیتریک اکسید درون زاد اعمال می کند. 

مکانیسم اثر دارو

نقش مسیر نیتریک اکسید و گوانیلات سیکلاز محلول

• در بستر عروقی ریه ، نیتریک اکسید تولید شده توسط سلول های پوششی دیواره رگ ، به آنزیم درون سلولی گوانیلات سیکلاز محلول متصل می شود. فعال شدن این آنزیم سنتز گوانوزین مونوفسفات حلقوی را تسریع می کند. افزایش غلظت این پیام رسان داخل سلولی سبب فعال شدن پروتئین کیناز های ویژه ، کاهش جریان ورودی کلسیم به سلول های عضلانی صاف دیواره رگ و در نتیجه شل شدن عضلات ، اتساع عروق ریوی و مهار تکثیر سلولی نابجا می شود.

مکانیسم دوگانه و منحصر به فرد ریوسیگوات

در بیماری های پرفشاری خون ریوی ، به دلیل اختلال شدید در عملکرد سلول های اندوتلیال ، سنتز و ترشح نیتریک اکسید به شدت افت می کند. ریوسیگوات دارای یک شیوه عمل دوگانه بسیار ارزشمند است:

• اول ، این دارو حساسیت آنزیم گوانیلات سیکلاز محلول را نسبت به مقادیر اندک نیتریک اکسید درون زاد به شدت افزایش می دهد ، به گونه ای که اتصال نیتریک اکسید به جایگاه خود را تثبیت می کند.
• دوم ، ریوسیگوات حتی در غیاب کامل نیتریک اکسید ، می تواند به طور مستقیم و مستقل به جایگاه ساختاری دیگری بر روی آنزیم گوانیلات سیکلاز محلول پیوند یافته و تولید گوانوزین مونوفسفات حلقوی را تحریک کند.
• نتیجه این عملکرد دوگانه ، افت مقاومت عروق ریوی ، بهبود خون رسانی به ریه ها ، افزایش برون ده قلبی بطن راست و مهار بازسازی ساختاری نامطلوب و فیبروز در جدار شریان های ریه است.

فارماکوکینتیک ریوسیگوات

جذب و فراهم زیستی

• ریوسیگوات پس از مصرف خوراکی به سرعت از دستگاه گوارش جذب می شود. فراهم زیستی مطلق این دارو بالا و حدود نود و چهار درصد است. زمان لازم برای رسیدن به اوج غلظت پلاسمایی معمولا بین یک تا یک و نیم ساعت پس از مصرف خوراکی قرص است. مصرف دارو همراه با غذا تاثیری بر وسعت کلی جذب دارو ندارد ، هرچند ممکن است اوج غلظت خونی را به میزان ناچیزی کاهش داده و زمان رسیدن به اوج اثر را اندکی طولانی تر کند ، اما این اثر از نظر بالینی بی اهمیت تلقی می شود و دارو می تواند همراه یا بدون غذا میل شود.

توزیع در بافت ها

• میزان اتصال ریوسیگوات به پروتئین های پلاسمای خون بسیار بالا و حدود نود و پنج درصد است که عمدتا به آلبومین و آلفا یک اسید گلیکوپروتئین متصل می گردد. حجم توزیع دارو در حالت پایدار متوسط بوده و حدود سی لیتر گزارش شده است که نشان دهنده حضور مناسب در جریان خون و بستر های عروقی هدف است.

متابولیسم و تجزیه زیستی

• ریوسیگوات در کبد دستخوش متابولیسم گسترده ای می شود. مسیر اصلی دگرگونی زیستی این دارو شامل ان دمیلاسیون از طریق سیستم آنزیمی سیتوکروم ، به ویژه ایزوآنزیم های سیتوکروم یک آ یک ، سیتوکروم یک آ دو ، سیتوکروم سه آ چهار و سیتوکروم دو سی هشت است. متابولیت اصلی تشکیل شده متابولیتی با نام ام یک است که فعالیت فارماکولوژیک آن حدود یک دهم تا یک سوم داروی اولیه است و در اثر فرآیند گلوکورونیداسیون بیشتر غیرفعال می شود.

دفع و حذف از بدن

• پاک سازی ریوسیگوات از دو مسیر کلیوی و صفراوی صورت می گیرد. حدود چهل درصد از دوز مصرفی از طریق ادرار و حدود پنجاه و سه درصد از طریق مدفوع دفع می شود. بخش قابل توجهی از دفع به صورت متابولیت های غیرفعال است و تنها بخش ناچیزی از داروی تغییر نیافته در ادرار ظاهر می شود. نیمه عمر حذفی ریوسیگوات در افراد سالم بین هفت تا هشت ساعت است ، اما این نیمه عمر در بیماران مبتلا به پرفشاری خون ریوی به حدود دوازده ساعت افزایش می یابد که تجویز سه بار در روز را توجیه می کند.

منع مصرف ریوسیگوات

موارد منع مصرف در بیماری

افت فشار خون سیستمیک و ناپایداری گردش خون

• شروع درمان با ریوسیگوات در بیمارانی که فشار خون سیستولیک پایه آن ها کمتر از نود و پنج میلی متر جیوه است ، ممنوعیت مطلق دارد. این دارو از طریق افزایش گوانوزین مونوفسفات حلقوی باعث شل شدن عضلات صاف دیواره عروق می شود و می تواند منجر به کاهش شدیدتر فشار خون ، سنکوپ و افت پرفیوژن اندام های حیاتی گردد. در بیماران دچار ناپایداری همودینامیک یا کاهش حجم مایعات بدن ، تا زمان اصلاح کامل وضعیت قلبی عروقی نباید دارو تجویز شود.

بیماری های مزمن انسدادی و فیبروز ریوی با پنومونی بینابینی ایدیوپاتیک

• استفاده از این دارو در بیماران مبتلا به فشار خون ریوی ثانویه به پنومونی بینابینی ایدیوپاتیک منع مصرف مطلق دارد. داده های کارآزمایی های بالینی معتبر بین المللی نشان داده اند که ریوسیگوات در این جمعیت به دلیل گشاد کردن شریانچه های نواحی با تهویه ضعیف ، عدم تطابق تهویه و خون رسانی را تشدید کرده و به افت شدید و پیشرونده اکسیژن خون ، نارسایی تنفسی و افزایش معنادار خطر مرگ و میر منجر می شود.

اختلال شدید عملکرد کبدی

• در بیماران مبتلا به نارسایی پیشرفته کبدی در سطح شدید ، مصرف ریوسیگوات ممنوع است. متابولیسم اصلی این دارو وابسته به سیستم آنزیمی سیتوکروم کبدی است و نارسایی کبد سبب تجمع داروی فعال در پلاسما ، طولانی شدن نیمه عمر حذفی و تشدید بروز عوارض مسمومیت و افت شدید فشار خون می شود.

اختلال شدید عملکرد کلیوی

• تجویز این دارو در بیماران با نارسایی مرحله نهایی کلیه که شاخص پاک سازی کراتینین آن ها کمتر از پانزده میلی لیتر در دقیقه است یا بیمارانی که نیازمند دیالیز خونی هستند ، به دلیل نبود اطلاعات ایمنی بالینی کافی و تغییر رفتار کینتیکی دارو توصیه نمی شود و جزو موارد منع مصرف به شمار می آید.

خونریزی های فعال مجاری تنفسی و ریوی

• بیمارانی که سابقه خلط خونی شدید داشته اند یا به دلیل زخم های مخاطی ریوی در معرض خونریزی حاد دستگاه تنفس هستند ، نباید این دارو را مصرف کنند. ریوسیگوات می تواند خونریزی های تنفسی را تشدید کرده و منجر به خونریزی های شدید درون حبابچه ای گردد.

مصرف همزمان با داروهای نیتراتی و مهارکننده های فسفودی استراز

• تجویز ریوسیگوات به همراه هر شکلی از نیترات ها یا گشادکننده های مشتق از نیتریک اکسید مانند قرص ها یا برچسب های پوستی نیتروگلیسیرین ممنوعیت قطعی دارد. همچنین مصرف همزمان این دارو با مهارکننده های اختصاصی فسفودی استراز نوع پنج مانند سیلدنافیل یا تادالافیل به دلیل تشدید بیش از حد چرخه اتساع عروقی و بروز افت فشار سیستمیک غیرقابل برگشت و تهدیدکننده حیات ، اکیدا منع شده است.

موارد منع مصرف بارداری و شیردهی

منع مصرف در دوران بارداری و سمیت جنینی

• مصرف داروی ریوسیگوات در تمامی مراحل بارداری ممنوعیت مطلق دارد. بر اساس بررسی های تراتولوژی در منابع معتبر بین المللی ، این دارو تراتوژن و سمی برای جنین است. تماس جنین با این دارو در مراحل اندام زایی می تواند ناهنجاری های تکاملی استخوانی ، آسیب های ساختاری قلبی و عروقی و نقایص شدید مادرزادی ایجاد کند. همچنین احتمال سقط خودبه خودی و مرگ داخل رحمی جنین به شدت افزایش می یابد.
• برای زنان در سنین باروری ، درمان تنها در صورت منفی بودن تست بارداری سرمی پیش از شروع دارو مجاز است. این افراد باید ماهانه آزمایش بارداری انجام دهند و در طول درمان و حداقل تا یک ماه پس از قطع دارو ، به طور همزمان از دو روش پیشگیری از بارداری بسیار مطمئن استفاده کنند. در صورت وقوع حاملگی طی دوره درمان ، مصرف دارو باید فورا متوقف شده و به بیمار در مورد خطرات جدی روی جنین هشدار داده شود.

منع مصرف در دوران شیردهی

• اطلاعات قطعی درباره میزان ترشح ریوسیگوات و متابولیت های فعال آن در شیر مادر انسان محدود است ، با این حال شواهد حیوانی ترشح آن در شیر و تجمع در بافت های نوزاد را نشان داده است. به دلیل پتانسیل بروز عوارض جانبی شدید نظیر افت بحرانی فشار خون ، سرگیجه ، خواب آلودگی و اختلالات عروقی در نوزاد شیرخوار ، مصرف این دارو در مادران شیرده ممنوع است. در صورت نیاز ضروری مادر به دریافت ریوسیگوات ، تغذیه نوزاد با شیر مادر باید قطع شود و از روش های جایگزین استفاده گردد.

موارد منع مصرف کودکان

نبود اطلاعات کافی برای ایمنی و اثربخشی در طب اطفال

• ایمنی ، دوزاژ موثر و اثربخشی بالینی ریوسیگوات در نوزادان ، کودکان و نوجوانان زیر هجده سال در کارآزمایی های بالینی معتبر اثبات نشده است. از این رو ، مصرف این دارو در بیماران زیر سن بلوغ قانونی و افراد کمتر از هجده سال منع مصرف دارد و مجاز دانسته نمی شود.

آسیب به صفحات رشد و تکامل استخوانی

• مطالعات روی مدل های آزمایشگاهی در حال رشد نشان داده است که تماس با تحریک کننده های گوانیلات سیکلاز محلول می تواند اثرات نامطلوبی بر استخوان سازی درون غضروفی ، صفحات رشد اپی فیزیال و تکامل استخوان های بلند بگذارد. این اختلالات ساختاری می تواند به ناهنجاری در قد کشیدن و تغییر شکل اسکلتی منجر شود. به همین سبب تجویز آن در سنین رشد منع شده است مگر آنکه پروتکل های درمانی ویژه تحقیقاتی با رضایت و پایش دقیق طراحی شده باشد.

عوارض جانبی ریوسیگوات

عوارض جانبی بسیار شایع با شیوع ده درصد و بالاتر

سردرد و دردهای عروقی جمجمه

• سردرد شایع ترین عارضه جانبی ثبت شده برای این دارو است که در حدود بیست و هفت درصد از بیماران تحت درمان دیده می شود. علت اصلی این رخداد اتساع مستقیم و سریع عروق مننژ و مغزی در مراحل آغازین یا افزایش دوز دارو است.

سرگیجه و عدم تعادل حرکتی

• احساس گیجی و سبکی سر در بیست درصد از مصرف کنندگان رخ می دهد. این حالت معمولا به دنبال تغییر وضعیت ناگهانی یا همزمان با افت فشار خون محیطی ایجاد می شود و نیازمند آموزش به بیمار جهت تغییر وضعیت تدریجی است.

سوء هاضمه و ناراحتی معده

• ناراحتی های بالای شکم ، سنگینی سر دل و اختلال در هضم غذا در نوزده درصد از افراد دریافت کننده ریوسیگوات ثبت گردیده است. علت این عارضه شل شدن عضلات صاف اسفنکتر تحتانی مری و تاخیر در تخلیه ترشحات معده است.

ادم محیطی و تورم اندام های تحتانی

• تجمع مایع میان بافتی و تورم پاها یا مچ پا در هفده درصد از بیماران مشاهده می شود. افت مقاومت پیش مویرگی همراه با تغییرات تراوایی عروقی می تواند سبب بروز این پدیده گردد و باید از تشدید نارسایی سمت راست قلب متمایز شود.

تهوع و احساس به هم خوردگی دل

• تهوع سیستم گوارشی در حدود چهارده درصد بیماران را تحت تاثیر قرار می دهد که معمولا خفیف تا متوسط بوده و با مصرف دارو همراه وعده غذایی بهبود می یابد.

اسهال و تحریک روده ها

• افزایش حرکات روده و مدفوع روان در دوازده درصد موارد گزارش شده است که در بیشتر مواقع گذرا بوده و خودبه خود بهبود می یابد.

استفراغ مکرر

• بالا آوردن محتویات معده در ده درصد بیماران بروز می کند. در صورت تکرار ، خطر اختلال در جذب مناسب دوز دارویی و نوسانات الکترولیتی مطرح می گردد.

عوارض جانبی شایع با شیوع بین یک تا ده درصد

افت فشار خون سیستمیک

• کاهش فشار خون شریانی به مقادیر غیرطبیعی در نه درصد بیماران ثبت شده است. این عارضه به طور مستقیم با اثرات داروشناختی دارو مرتبط بوده و بیشترین شیوع آن در فاز تیتراسیون و بالابردن پله ای دوز اتفاق می افتد.

سرفه خونی و خونریزی های تنفسی

• خلط خونی و خونریزی بافت های ریوی در هفت درصد از بیماران دیده می شود. این عارضه بالقوه خطرناک است و می تواند ناشی از گشاد شدن عروق شکننده برونشیال در بستر پرفشاری خون ریوی باشد که نظارت فوری پزشک را می طلبد.

بیماری بازگشت اسید به مری

• سوزش سر دل و ترش کردن محتویات معده به مری در پنج درصد از مصرف کنندگان مشاهده می شود که به دلیل کاهش کشش اسفنکتر اتصال معده به مری رخ می دهد.

اشکال در بلع غذا

• احساس گیر کردن لقمه در گلو یا دشواری بلع در دو درصد از بیماران تحت نظر به ثبت رسیده است.

خونریزی های گوارشی

• دفع خون مخفی ، مدفوع سیاه رنگ یا خونریزی مخاط دستگاه گوارش در دو درصد بیماران گزارش شده است که نیازمند پایش مداوم سطح هموگلوبین بیمار است.

گرفتگی و احتقان بینی

• انسداد مجاری تنفسی بینی و آبریزش ناشی از گشادی مویرگ های مخاطی مجاری فوقانی تنفسی در دو درصد افراد بروز می کند.

خونریزی از بینی

• اپیستاکسی یا پارگی مویرگ های دیواره داخلی بینی در دو درصد بیماران به وجود می آید.

التهاب و عفونت معده و روده

• دردهای انقباضی شکمی همراه با علائم گاستروانتریت بالینی در دو درصد بیماران گزارش شده است.

سنکوپ و غش ناگهانی

• از دست دادن موقت هوشیاری بر اثر کاهش ناگهانی پرفیوژن خونی عروق مغزی در یک درصد بیماران ثبت شده و جزو هشدارهای کلیدی در تداوم مصرف دوزهای بالا به شمار می آید.

کاهش سطح هموگلوبین و کم خونی

• افت غلظت هموگلوبین خون بدون مشاهده خونریزی واضح خارجی یا به دنبال دفع خون میکروسکوپی در حدود یک درصد بیماران پدید می آید و بررسی دوره ای شاخص های گلبول قرمز را الزامی می کند.

عوارض غیر شایع با شیوع کمتر از یک درصد

خونریزی حاد و حجیم درون حبابچه های ریه

• خونریزی شدید بافت ریه در کمتر از یک درصد موارد یعنی حدود نیم درصد از بیماران رخ می دهد که عارضه ای بسیار جدی ، تهدیدکننده حیات و اورژانسی است. این حالت معمولا با شوک تنفسی و افت شدید تبادل گازهای خونی همراه است و اغلب نیازمند قطع همیشگی مصرف دارو و اقدامات مداخله ای فوری می باشد.

تپش قلب واکنشی

• احساس ضربان نامنظم یا تند در قفسه سینه به دلیل پاسخ جبرانی سیستم سمپاتیک در برابر اتساع عروقی سیستمیک در کمتر از یک درصد موارد گزارش می شود.

تداخلات دارویی ریوسیگوات

مکانیسم کلی تداخلات:

سوبسترای BCRP/ABCG2, CYP2C8 (مینور)، CYP3A4(مینور)، P-glycoprotein/ABCB1(مینور)

منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه):

آمیل نیتریت، برومپریدول، دی پیریدامول، دوکسوفیلین، ایبودیلاست، مولسیدومین، نیتروپروساید، مهارکننده های فسفودی استراز ۵، محرک های گوانیلات سیکلاز محلول، مشتقات تئوفیلین، وازودیلاتورها (نیترات های آلی)، وریسیگوات، آمینوفیلین، آوانافیل، کافئین، کوبیسیستات، لوپیناویر، نلفیناویر، پاپاورین، ریتوناویر، ساکیناویر، سیلدنافیل، تادالافیل، تلاپرویر، تئوفیلین، واردنافیل

تداخلات ماژور:

کلاریترومایسین، ایتراکونازول(ساده و میکرونیزه)

تداخلات متوسط:

آباکاویر، آبیراترون، آلمینیوم کربنات، آلمینیوم هیدروکساید، آلمینیوم فسفات، کلسیم کربنات، کانیواپتان، دی‌هیدروکسی آلمینیوم آمینواستات، کتوکونازول، ماگالدریت، منیزیم کربنات، منیزیم هیدروکساید، منیزیم اکساید، منیزیم تری‌سیلیکات، کینیدین(انواع)

افزایش اثرداروها توسط ریوسیگوات

آمیفوستین، عوامل ضد سایکوز (نسل دوم [غیر معمول])، برومپریدول، دولوکستین، عوامل مرتبط با فشار خون بالا، محصولات حاوی لوودوپا، مولسیدومین، نیتروپروساید، فولکودین، محرک های گوانیلات سیکلاز محلول، وریسیگوات

داروهایی که سطح خونی ریوسیگوات را بالا می برند:

آباکاویر، آلفوزوسین، آمی سولپراید (خوراکی)، آمیل نیتریت، آناگرلید، آپرمیلاست، باربیتورات ها، بنپریدول، عوامل کاهنده فشار خون، بریمونیدین (موضعی)، سیلوستازول، کریزابورول، مهارکننده های CYP3A4 (قوی)، دیازوکساید، دی پیریدامول، دوکسوفیلین، انوکسیمون، محصولات گیاهی با اثرات کاهنده فشار خون، ایبودیلاست، مهارکننده های CYP3A4 (متوسط) و P-گلیکوپروتئین، مهارکننده های CYP3A4 (قوی) و BCRP، مهارکننده های CYP3A4 (قوی) و P-گلیکوپروتئین، لورمتازپام، میلرینون، نفتوپیدیل، نیسرگولین، اوبینوتوزوماب، پنتوکسی فیلین، مهارکننده های فسفودی استراز ۵، آنالوگ های پروستاسایکلین، کیناگولاید، روفلومیلاست، مشتقات تئوفیلین، گشادکننده عروق (نیترات های آلی)

داروهایی که سطح ریوسیگوات را کاهش می دهند:

آنتی اسیدها، برومپریدول، القاء کننده های CYP3A4 (قوی)، مهارکننده های پمپ پروتون (PPIs و PCABs)، تنباکو (کشیدن)

بررسی تداخلات دارویی بر اساس سازوکار و سطح خطر بالینی

الف- داروهای دارای منع مصرف مطلق به دلیل هم افزایی شدید در اتساع عروق

نیتروگلیسیرین ، ایزوسورباید دی نیترات و ایزوسورباید مونونیترات

• نوع تداخل شامل افت شدید ، ناگهانی و کشنده فشار خون شریانی همراه با نارسایی حاد گردش خون است.
• این ترکیبات پیش ساز نیتریک اکسید هستند و همزمان با فعال سازی مستقیم آنزیم گوانیلات سیکلاز توسط ریوسیگوات ، غلظت پیام رسان گوانوزین مونوفسفات حلقوی را به شدت افزایش می دهند. این هم افزایی سبب اتساع بسیار شدید عروق محیطی می شود و مصرف همزمان آنها در هر شکل و دوزی مطلقا ممنوع است.

سیلدنافیل ، تادالافیل ، واردنافیل و آوانافیل

• نوع تداخل ایجاد شوک ناشی از گشادی عروق و سنکوپ عمیق است. این داروها بازدارنده آنزیم تجزیه کننده پیام رسان سلولی هستند و مهار این آنزیم در حضور دارویی که تولید همان پیام رسان را به شدت تحریک می کند ، پاسخ عروقی غیرقابل کنترلی ایجاد می کند. مصرف همزمان این دو گروه دارویی کاملا قدغن است و باید فاصله های زمانی پاک سازی کامل قبل از تغییر رژیم دارویی رعایت شود.

ب- داروهای تغییر دهنده اسیدیته معده و کاهش دهنده جذب گوارشی

امپرازول ، پانتوپرازول ، لانسوپرازول و اس امپرازول

• نوع تداخل کاهش فراهم زیستی و افت اثرات درمانی ریوسیگوات است. انحلال گوارشی ریوسیگوات به شدت وابسته به پی اچ اسیدی معده است. داروهای مهارکننده پمپ پروتون با خنثی کردن اسید معده ، حلالیت دارو را کاهش داده و غلظت خونی آن را به میزان قابل توجهی پایین می آورند.

فاموتیدین ، رانیتیدین و سایمتیدین

• نوع تداخل کاهش جذب داروی ریوسیگوات و افت اثر درمانی است. مهارکننده های گیرنده هیستامین دو نیز اسیدیته معده را کاهش داده و سبب افت سطح سرمی این دارو می گردند. توصیه می شود این داروها با فاصله زمانی حداقل دو ساعت قبل یا بعد از ریوسیگوات مصرف شوند.

آلومینیوم هیدروکساید و منیزیم هیدروکساید

• نوع تداخل ممانعت مکانیکی و شیمیایی از جذب گوارشی است. آنتی اسیدها علاوه بر افزایش اسیدیته ، با ایجاد کمپلکس می توانند جذب ریوسیگوات را کاهش دهند. مصرف این داروها باید حداقل یک ساعت پس از دریافت ریوسیگوات صورت گیرد.

ج- مهارکننده های قوی آنزیم های سیتوکرومی کبد و پروتئین های انتقال دهنده

کتوکونازول ، ایتراکونازول و وریکونازول

• نوع تداخل افزایش شدید سطح خونی دارو و بروز مسمومیت عروقی است. این داروهای ضد قارچ قوی چندین آنزیم کلیدی تصفیه کبدی و پروتئین های ناقل دارویی را مهار می کنند. این امر متابولیسم ریوسیگوات را کند کرده و خطر افت فشار خون عمیق را به شدت بالا می برد. تجویز همزمان این داروها نیازمند احتیاط کامل یا پرهیز از مصرف است.

کلاریترومایسین و اریترومایسین

• نوع تداخل افزایش نیمه عمر پلاسمایی ریوسیگوات و خطر تشدید عوارض ناخواسته است. آنتی بیوتیک های این خانواده سبب مهار سیستم های پاک سازی کبدی دارو می شوند و نیاز به پایش پیوسته علائم حیاتی بیمار دارند.

ریتوناویر ، لوپیناویر و داروناویر

• نوع تداخل افزایش مفرط غلظت پلاسمایی دارو و ایجاد عوارض جانبی جدی است. داروهای ضد ویروس این دسته پاک سازی ریوسیگوات را مهار می کنند و تنظیم دقیق دوز یا جایگزینی درمان دارویی الزامی است.

د- القا کننده های قوی آنزیم های متابولیزان کبد

ریفامپین و ریفابوتین

• نوع تداخل افت شدید غلظت سرمی ریوسیگوات و شکست کامل در کنترل پرفشاری خون ریوی است. این ترکیبات ضد سل سیستم های آنزیمی سم زدایی کبد را به شدت تحریک می کنند و سبب تسریع در خروج دارو از گردش خون می شوند. ممکن است نیاز به بازنگری دوز ریوسیگوات وجود داشته باشد.

کاربامازپین ، فنی توئین و فنوباربیتال

• نوع تداخل کاهش اثربخشی بالینی ریوسیگوات از طریق القای آنزیم های کبدی و تسریع دفع دارو است. پایش دوره ای ظرفیت فعالیت بیمار در صورت استفاده همزمان ضروری است.

ه- داروهای ضد انعقاد و ضد پلاکت با خطر خونریزی ریوی

وارفارین ، دابیگاتران ، آپیکسابان و ریواروکسابان

• نوع تداخل افزایش خطر هماتیز یا سرفه خونی و خونریزی های کشنده بافت ریه است. ریوسیگوات خود خطر خونریزی را بالا می برد و همراهی با داروهای رقیق کننده خون ، این عارضه را تقویت می کند. پایش مکرر وضعیت تنفسی و سطح گلبول قرمز بیماران تحت درمان ترکیبی الزامی است.

آسپرین و کلوپیدوگرل

• نوع تداخل بالا رفتن ریسک خونریزی مجاری تنفسی و گوارشی است. همپوشانی این داروها با ریوسیگوات نیازمند ارزیابی دقیق سود در برابر زیان است.

تداخلات داروی ریوسیگوات با مواد غذایی

گریپ فروت و آب میوه گریپ فروت

• مصرف میوه یا آب گریپ فروت آنزیم های دیواره روده و کبد را مهار می کند. این تداخل متابولیسم عبور اول داروی ریوسیگوات را به شدت مختل ساخته و غلظت خونی آن را بالا می برد. بیمار باید در طول درمان به طور کامل از مصرف این میوه خودداری کند.

وعده های غذایی غنی از چربی

• غذاهای بسیار پرچرب سرعت جذب دارو را اندکی کند می کنند اما مقدار کل جذب در طول روز تغییر چندانی نمی کند. با این حال برای تثبیت پاسخ عروقی ، بهتر است بیمار دارو را در شرایط غذایی یکنواخت مصرف کند.

عصاره گیاهی علف چای

• این فراورده گیاهی سبب القای قوی آنزیم های سیتوکروم کبدی شده و غلظت خونی ریوسیگوات را به کمتر از حد درمانی کاهش می دهد. مصرف همزمان این مکمل گیاهی به هیچ وجه توصیه نمی شود.

تداخلات داروی ریوسیگوات در آزمایش های بالینی

سنجش هموگلوبین و شمارش سلول های قرمز خون

• مصرف این دارو به دلیل خونریزی های پنهان گوارشی یا آسیب های خفیف مویرگی ریه ممکن است سبب افت کاذب یا حقیقی شاخص های هموگلوبین و هماتوکریت در آزمایش کامل شمارش خون شود. پزشک باید در صورت افت این متغیرها به بررسی خون مخفی در مدفوع بپردازد.

آزمایش های بیوشیمیایی عملکرد کبد

• در مواردی ممکن است افزایش خفیف و گذرا در سطح آنزیم های ترانس آمیناز کبدی مانند آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز در برگه آزمایش پدیدار شود که ناشی از تغییرات همودینامیک یا متابولیسم بالای کبدی دارو است.

آزمایش زمان پروترومبین و نسبت استاندارد بین المللی

• اگرچه ریوسیگوات خود مستقیما زمان انعقاد را طولانی نمی کند ، اما در بیماران تحت نظر که وارفارین دریافت می کنند ، به علت تغییرات همودینامیک کبدی می تواند سبب نوسان غیرمنتظره در شاخص های انعقادی آزمایشگاهی شود.

هشدار ها ریوسیگوات

هشدارها و نکات احتیاطی بالینی به صورت کامل و جامع

خطر خونریزی شدید و خونریزی دستگاه تنفسی

• یکی از خطرات بسیار جدی همراه با مصرف ریوسیگوات ، بروز خونریزی به ویژه سرفه خونی شدید و خونریزی بافت ریه است. این عارضه در بیمارانی که تحت درمان همزمان با داروهای ضد انعقاد هستند شایع تر و خطرناک تر است. در صورت مشاهده هرگونه سرفه خونی فعال ، پزشک باید فورا وضعیت بیمار را ارزیابی کرده و در صورت لزوم دوز دارو را کاهش داده یا مصرف آن را متوقف کند.

افت شدید فشار خون سیستمیک

• به عنوان یک متسع کننده قوی عروق ، ریوسیگوات می تواند باعث افت فشار خون علامتی ، احساس سرگیجه ، ضعف و سنکوپ شود. فشار خون بیمار باید قبل از هر بار افزایش دوز به دقت سنجیده شود. در بیماران تحت درمان با داروهای کاهش دهنده فشار خون ، نارسایی احتقانی قلب یا بیماران دچار کاهش حجم مایعات بدن ، این هشدار اهمیت دوچندان دارد.

منع مصرف همزمان با داروهای مسدودکننده آنزیم فسفودی استراز و نیترات ها

• مصرف همزمان ریوسیگوات با نیترات ها به هر شکلی و در هر زمان ممنوع است. همچنین استفاده همزمان با مهارکننده های فسفودی استراز نوع پنج نظیر تادالافیل و سیلدنافیل خطر افت فشار خون عروقی مرگبار ایجاد می کند. در صورت نیاز به تغییر رژیم درمانی ، باید فاصله زمانی بیست و چهار ساعت پس از سیلدنافیل و چهل و هشت ساعت پس از تادالافیل پیش از آغاز ریوسیگوات رعایت شود. پس از قطع ریوسیگوات نیز باید حداقل بیست و چهار ساعت قبل از شروع مجدد مهارکننده های فسفودی استراز فاصله در نظر گرفته شود.

خطر ادم ریوی در بیماری انسداد وریدی

• اگر در حین درمان با این دارو ، بیمار علائم تنگی نفس ناگهانی و ادم ریوی را نشان دهد ، پزشک باید بلافاصله احتمال وجود بیماری انسداد عروق وریدی ریوی را مد نظر قرار دهد و مصرف دارو را برای همیشه متوقف کند.

تداخلات وابسته به استعمال دخانیات

• دود سیگار به عنوان یک القا کننده قوی آنزیم کبدی ، متابولیسم ریوسیگوات را به شدت تسریع می کند و سبب کاهش شدید غلظت خونی دارو می شود. بیماران باید به ترک سیگار تشویق شوند. اگر بیمار در حین درمان سیگار را ترک کند ، غلظت خونی دارو بالا می رود و خطر سمیت افزایش می یابد که نیازمند کاهش دوز است. برعکس ، شروع مصرف دخانیات ممکن است نیاز به دوزهای بالاتر را تحمیل کند.

مسمومیت و مصرف بیش از حد ریوسیگوات و پروتکل های درمانی

علائم و نشانه های بالینی مسمومیت

مصرف بیش از حد دارو سبب اتساع بسیار شدید و کنترل نشده تمامی بستر های عروقی می شود. تظاهرات بالینی اوردوز عبارتند از:

• افت فشار خون بسیار شدید و طولانی مدت
• سنکوپ عمیق و کلاپس گردش خون
• تپش قلب واکنشی و تاکیکاردی ناشی از شوک اتساعی
• سرگیجه شدید ، سیاهی رفتن چشم ها و کاهش سطح هوشیاری
• گرگرفتگی شدید صورت و سردردهای کوبنده ناشی از اتساع عروق مغزی
• در موارد شدید ممکن است نارسایی حاد خون رسانی به ارگان های حیاتی بدن رخ دهد.

اقدامات درمانی و مدیریت بالینی مسمومیت

پایش و پایدارسازی وضعیت پایه بیمار

• بیمار مسموم باید بلافاصله در بخش مراقبت های ویژه قلبی بستری شود. کنترل مداوم علائم حیاتی شامل فشار خون ، ضربان قلب و اشباع اکسیژن خون الزامی است. بیمار باید بلافاصله در وضعیت خوابیده با پاهای بالا برده قرار داده شود تا بازگشت وریدی به قلب تسهیل گردد.

مایع درمانی تهاجمی

• گام اول درمان اوردوز ، احیای فوری حجم داخل عروقی با استفاده از تزریق داخل وریدی محلول های کریستالوئیدی استاندارد مانند نرمال سالین یا رینگر لاکتات است تا حجم در گردش خون جبران شود.

استفاده از داروهای منقبض کننده عروق

• در صورتی که افت فشار خون شدید به تزریق مایعات داخل وریدی پاسخ ندهد ، باید بی درنگ انفوزیون مداوم داروهای وازوپressor آغاز شود. داروهای منقبض کننده عروق مانند نوراپی نفرین یا فنیل افرین با تحریک گیرنده های آلفا یک عروقی ، اثرات گشادکنندگی ریوسیگوات را خنثی کرده و مقاومت عروق محیطی را بازسازی می کنند.

پاک سازی گوارشی

• در صورتی که زمان اندکی از بلع مقدار زیاد دارو گذشته باشد ، شستشوی معده و تجویز شارکول فعال برای مهار جذب گوارشی دارو می تواند انجام شود.

بی اثر بودن دیالیز خونی

• پزشک باید توجه داشته باشد که ریوسیگوات دارای پیوند پروتئینی بسیار بالا در حدود نود و پنج درصد است. بنابراین روش های تصفیه خارج بدنی نظیر همودیالیز در پاک سازی دارو از پلاسما کاملا بی اثر بوده و نباید به عنوان روش درمانی برای دفع سم انتخاب گردند. تمامی درمان ها بر محور پشتیبانی علامتی و حفظ اکسیژن رسانی و فشار پرفیوژن بافتی متمرکز است.

توصیه های دارویی ریوسیگوات

توصیه‌های دارویی به بیمار

روش اصولی مصرف دارو و راهکار مناسب برای بلع دشوار

• داروی ریوسیگوات باید دقیقا بر اساس دستور پزشک و روزانه در سه نوبت با فواصل زمانی منظم ، یعنی هر شش تا هشت ساعت یک بار مصرف شود. این دارو را می‌توان همراه با وعده غذایی یا با شکم خالی میل کرد و حضور غذا مانعی برای جذب آن ایجاد نمی‌کند. قرص باید همراه با یک لیوان کامل آب مصرف گردد. چنانچه بلعیدن کامل قرص برای بیمار سخت یا غیرممکن باشد ، می‌توان قرص را بلافاصله قبل از زمان مصرف خرد کرد و پودر حاصل را با مقداری آب یا غذاهای نرم مثل پوره سیب مخلوط نمود و فورا مصرف کرد.

اقدامات لازم در شرایط فراموشی مصرف یا قطع درمان

• در صورت فراموش کردن یک نوبت از مصرف دارو ، بیمار نباید برای جبران آن در نوبت بعدی دو قرص مصرف کند. نوبت فراموش شده باید نادیده گرفته شود و روند درمان بر اساس ساعات همیشگی ادامه یابد. نکته بسیار مهم این است که اگر فاصله قطع مصرف دارو به بیش از سه روز متوالی برسد ، بیمار نباید درمان را خودسرانه با مقدار قبلی شروع کند زیرا این کار موجب افت ناگهانی فشار خون و سنکوپ می‌شود. در چنین شرایطی بیمار باید فورا به پزشک مراجعه کند تا تنظیم پله‌ای دارو از مقادیر کم دوباره آغاز گردد.

مدیریت سرگیجه و پرهیز از کارهای نیازمند هوشیاری

• داروی ریوسیگوات رگ‌های خونی را باز می‌کند و فشار خون را کاهش می‌دهد. این موضوع می‌تواند موجب احساس کرختی ، سرگیجه ، سیاهی رفتن چشم‌ها و خواب آلودگی شود. به بیمار توصیه اکید می‌شود تا زمان برطرف شدن کامل این اثرات ، از رانندگی و کار با ابزارهایی که نیازمند دقت و احتیاط بالا هستند خودداری نماید. همچنین برای مهار سرگیجه وضعیتی ، بیمار باید از تغییر ناگهانی وضعیت بدن از حالت نشسته یا خوابیده پرهیز کند و به آرامی برخیزد.

توصیه‌های مرتبط با مصرف دخانیات

• دود سیگار و تنباکو به میزان قابل توجهی سطح خونی این دارو را پایین می‌آورد و از تاثیر درمانی آن می‌کاهد. بیمار باید پزشک را از عادات مصرف دخانیات خود آگاه سازد. در صورت تمایل به ترک سیگار یا کم و زیاد کردن مقدار مصرف آن ، بیمار باید پیش از هر تغییری موضوع را به پزشک اطلاع دهد تا مقدار داروی مصرفی بازبینی شود.

هشدارهای بسیار جدی در مورد بارداری و دوران شیردهی

• این دارو آسیب‌های ساختاری بسیار شدیدی به جنین وارد می‌کند و در دوران بارداری اکیدا ممنوع است. تمام بانوان در سنین باروری باید پیش از آغاز مصرف ، تست بارداری منفی ارائه دهند. همچنین لازم است به صورت ماهانه در تمام طول درمان و تا یک ماه پس از قطع کامل دارو ، آزمایش بارداری را تکرار کنند. پیشگیری از بارداری باید با استفاده از یک روش بسیار موثر مانند ابزارهای هورمونی درون رحمی ، کاشتنی‌های پیشگیری یا بستن لوله‌ها انجام شود و یا بیمار همزمان از ترکیب دو روش جلوگیری غیردائمی استفاده کند. حتی در صورت وازکتومی همسر ، رعایت یک روش هورمونی یا سدکننده مانند کاندوم الزامی است. بانوان باید در صورت تاخیر در قاعدگی یا احتمال حاملگی ، مصرف دارو را متوقف کرده و فورا به پزشک اطلاع دهند. علاوه بر این ، به علت احتمال ورود دارو به شیر و خطر آسیب به کودک ، شیردهی در دوره مصرف این دارو به هیچ وجه توصیه نمی‌شود.

علائم خطر و نشانه‌های نیازمند پیگیری فوری

• بیمار باید در صورت بروز هرگونه سرفه خونی حتی در مقادیر کم ، غش کردن و بیهوشی ، تنگی نفس شدید ، ایجاد ورم در پاها ، خون مردگی‌های غیرمعمول روی پوست و یا دفع مدفوع تیره و قیری ، سریعا به مراکز درمانی مراجعه کند.

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک معالج

پروتکل بالینی آغاز درمان و تیتراسیون تدریجی

• درمان با ریوسیگوات معمولا با دوز اولیه یک میلی گرم سه بار در روز شروع می‌شود. در بیمارانی که مستعد افت فشار خون هستند ، درمان باید با احتیاط و با دوز اولیه نیم میلی گرم سه بار در روز آغاز گردد. در طول فرآیند تنظیم دوز ، فشار خون سیستولیک بیمار و علائم بالینی باید به دقت ارزیابی شوند. اگر فشار خون سیستولیک بالای نود و پنج میلی متر جیوه باقی بماند و علائمی از افت فشار مشاهده نشود ، می‌توان دوز دارو را هر دو هفته یک بار به میزان نیم میلی گرم در هر نوبت افزایش داد تا حداکثر به دو و نیم میلی گرم سه بار در روز برسد.

اقدامات پزشک در زمان افت فشار خون و وقفه در درمان

• پزشک باید فشار خون و علائم حیاتی را به طور منظم چک کند. در صورتی که بیمار دچار افت فشار خونی شود که قابل تحمل نباشد یا علائم بالینی مانند سرگیجه شدید و سنکوپ بروز کند ، دوز مصرفی دارو باید به اندازه نیم میلی گرم در هر نوبت کاهش یابد یعنی تا نیم میلی گرم سه بار در روز تقلیل پیدا کند. همچنین در میان دوره درمانی ، اگر مصرف دارو بیشتر از سه روز به تعویق بیفتد ، شروع مجدد با دوز قبلی خطرناک است و تنظیم پله‌ای مجدد دارو از مقادیر پایین الزامی خواهد بود.

اصول دقیق جایگزینی با داروهای مهارکننده فسفودی استراز

• مصرف همزمان ریوسیگوات با داروهای مهارکننده فسفودی استراز پنج مانند سیلدنافیل و تادالافیل به دلیل خطر افت فشار خون سیستمیک کشنده ممنوع است. در صورت نیاز به تعویض درمان ، پزشک باید فواصل زمانی پاک سازی را به دقت رعایت کند. برای جایگزین کردن ریوسیگوات به جای سیلدنافیل ، مصرف سیلدنافیل باید حداقل بیست و چهار ساعت قبل از شروع ریوسیگوات قطع شود. برای جایگزین کردن ریوسیگوات به جای تادالافیل ، مصرف تادالافیل باید حداقل چهل و هشت ساعت قبل از شروع ریوسیگوات متوقف گردد. همچنین در صورت تصمیم برای جایگزین کردن داروهای مهارکننده فسفودی استراز به جای ریوسیگوات ، مصرف ریوسیگوات باید حداقل بیست و چهار ساعت قبل از شروع سیلدنافیل یا تادالافیل قطع شود.

پایش بالینی و شک به بیماری انسداد وریدی ریه

• گشادکننده‌های عروق ریوی می‌توانند وضعیت قلبی ریوی بیماران مبتلا به بیماری انسداد وریدی ریه را به شدت وخیم کنند. پزشک معالج باید توجه داشته باشد که در صورت وقوع ادم حاد ریوی پس از مصرف این دارو ، احتمال وجود بیماری انسداد وریدی ریه در نظر گرفته شود و در صورت تایید این بیماری ، درمان با ریوسیگوات باید فورا متوقف گردد. علاوه بر این ، میزان ادم محیطی ، تغییرات در عملکرد ریوی و توانایی تحمل ورزش در بیمار باید در فواصل منظم پایش شوند.

اقدامات احتیاطی کار با داروی پرخطر و برنامه ایمنی زنان

• به دلیل خطرات سایتوتوکسیک و آسیب‌های ساختاری دارو ، رعایت تدابیر ایمنی در مراحل تحویل ، جابجایی ، مصرف و دفع پسماند این دارو ضروری است. استفاده از دستکش حداقل برای یک دست در زمان تحویل ، باز کردن بسته‌بندی‌ها و انبارداری الزامی است و برای خوراندن قرص‌های دست نخورده نیز رعایت دستورالعمل استفاده از دستکش به کادر درمان توصیه می‌شود. این دارو مشمول استراتژی‌های ارزیابی ریسک و کاهش خطر است. تمامی بانوان ، بدون در نظر گرفتن وضعیت باروری ، باید همراه با پزشک و داروخانه در سامانه‌های رسمی کنترل خطرات ثبت نام نمایند تا اطمینان حاصل شود که دارو تنها تحت کنترل و در شرایط ضروری در اختیار بیمار قرار می‌گیرد.

تنظیم دوز در افراد سیگاری و بیماران پرخطر

• میزان غلظت پلاسمایی ریوسیگوات در افراد سیگاری پنجاه تا شصت درصد کمتر از افراد غیرسیگاری است زیرا تنباکو پاک سازی کبدی دارو را تشدید می‌کند. در صورت تحمل بیمار ، پزشک می‌تواند دوز دارو را در این افراد با نظارت دقیق تا حداکثر دو و نیم میلی گرم سه بار در روز بالا ببرد اما در بیمارانی که حین درمان سیگار را ترک می‌کنند ، به دلیل افزایش ناگهانی سطح سرمی دارو ، کاهش دوز ضروری است. در بیمارانی که ریسک بالایی برای ایسکمی و افت فشار دارند مانند افراد مبتلا به کم حجمی خون ، انسداد شدید مسیر خروجی بطن چپ ، افت فشار خون در حال استراحت ، اختلالات عصبی خودمختار و بیمارانی که همزمان داروهای ضد فشار خون یا مهارکننده‌های قوی آنزیم‌های تجزیه کننده کبدی و پروتئین‌های ناقل مصرف می‌کنند ، دارو باید با حداقل دوز آغاز شده و به آرامی تنظیم گردد. همچنین وضعیت کارکرد کبد و کلیه و خطرات بروز خونریزی‌های ریوی و مجاری تنفسی باید مرتبا ارزیابی شوند.