آپروتینین چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف آپروتینین

موارد مصرف تایید شده

کاهش خونریزی در جراحی بای پس قلب

• کاربرد اصلی و تایید شده این دارو برای بیمارانی است که تحت جراحی بای پس عروق کرونر همراه با پمپ قلبی ریوی قرار می گیرند و خطر خونریزی شدید و نیاز به انتقال خون در آنها بالا است.
• نکات کاربردی برای پزشک: با توجه به مشخصات ایمنی این دارو پزشک باید پیش از تجویز خطرات نارسایی کلیوی واکنش های حساسیتی شدید و عوارض قلبی عروقی را در برابر مزایای کاهش خونریزی ارزیابی کند. ارزیابی دقیق عملکرد کلیه پیش از شروع عمل و پایش آن پس از جراحی الزامی است. به دلیل خطر بروز واکنش های انافیلاکسی به ویژه در بیمارانی که سابقه دریافت این دارو را دارند تجویز یک دوز آزمایشی کوچک پیش از دوز اصلی توصیه می گردد و تجهیزات کامل احیا باید در دسترس باشد.

موارد مصرف خارج برچسب

جراحی های بزرگ ارتوپدی و ستون فقرات

• در جراحی های وسیع مانند تعویض مفاصل بزرگ یا اصلاحات پیچیده ستون فقرات که احتمال از دست رفتن حجم عظیمی از خون وجود دارد این دارو برای کاهش نیاز به دریافت خون آلوژنیک استفاده شده است.

جراحی پیوند کبد

• در بیماران کاندید پیوند کبد که به دلیل نارسایی کبدی دچار اختلالات شدید انعقادی و خطر خونریزی های غیرقابل کنترل در حین عمل هستند این دارو به عنوان یک عامل کمکی برای کاهش خونریزی مصرف می شود.

نکات کاربردی برای پزشک: استفاده در موارد خارج برچسب نیازمند احتیاط بسیار بالا است. در پیوند کبد یا جراحی های ارتوپدی خطر ایجاد لخته های ناخواسته و انسداد عروق باید توسط جراح و متخصص بیهوشی به دقت پایش شود. همچنین وضعیت برون ده ادراری و کراتینین سرم باید به صورت مداوم بررسی گردد تا از آسیب های حاد کلیوی جلوگیری شود.

مکانیسم اثر آپروتینین

• آپروتینین یک مهارکننده وسیع الطیف پروتئازهای سرین است. این دارو به طور مستقیم و برگشت پذیر آنزیم های متعددی از جمله پلاسمین و کالیکریین بافتی و پلاسمایی را مهار می کند.
• مهار پلاسمین توسط این دارو باعث توقف فرآیند تجزیه فیبرین یا فیبرینولیز می شود که این امر به طور مستقیم به تثبیت لخته های خون و کاهش خونریزی کمک می کند. از سوی دیگر مهار کالیکریین موجب کاهش فعال شدن آبشار انعقادی داخلی و سیستم کمپلمان می گردد. در جراحی هایی که از پمپ قلبی ریوی استفاده می شود تماس خون با سطوح مصنوعی باعث فعال شدن شدید مسیرهای التهابی و انعقادی می گردد. آپروتینین با مهار این مسیرها پاسخ التهابی سیستمیک را کاهش داده و از کاهش تعداد و عملکرد پلاکت ها در طول گردش خون خارج بدنی جلوگیری می کند. در نتیجه هموستاز در بیمار بهبود می یابد.

فارماکوکینتیک آپروتینین

جذب

• این دارو به دلیل ساختار پلی پپتیدی خود از طریق دستگاه گوارش جذب نمی شود و منحصرا به صورت تزریق وریدی تجویز می گردد. پس از تزریق وریدی دارو بلافاصله در گردش خون سیستمیک در دسترس قرار می گیرد.

توزیع

• پس از تزریق دارو به سرعت در فضای خارج سلولی توزیع می شود. توزیع این دارو در بافت های مختلف بدن سریع است و به دلیل میل ترکیبی بالا در غضروف ها و کلیه ها تجمع می یابد.

متابولیسم

• متابولیسم یا تجزیه این دارو عمدتا در کلیه ها رخ می دهد. دارو پس از فیلتراسیون گلومرولی توسط سلول های لوله های پروگزیمال کلیوی بازجذب شده و در لیزوزوم های این سلول ها توسط آنزیم های لیزوزومی به پپتیدهای کوچکتر و اسیدهای آمینه تجزیه می شود.

دفع

• دفع دارو و متابولیت های غیرفعال آن به طور عمده از طریق ادرار صورت می گیرد. پروفایل دفع دارو دارای دو مرحله است که فاز اولیه آن سریع و فاز نهایی آن کندتر می باشد. نیمه عمر حذف نهایی دارو در حدود ده ساعت تخمین زده می شود. به دلیل نقش اساسی کلیه ها در متابولیسم و دفع بررسی عملکرد کلیه در بیماران پیش از دریافت این دارو بسیار حائز اهمیت است.

منع مصرف آپروتینین

موارد منع مصرف در بیماری ها

سابقه حساسیت

• مصرف این دارو در بیمارانی که سابقه حساسیت تایید شده به آپروتینین دارند مطلقا ممنوع است.

مواجهه قبلی با دارو

• مهم ترین و شایع ترین مورد منع مصرف تجویز آپروتینین در بیمارانی است که طی دوازده ماه گذشته این دارو را دریافت کرده اند. خطر بروز واکنش های شدید و کشنده آنافیلاکتیک در صورت تماس مجدد با دارو به شدت افزایش می یابد. در شرایط اورژانسی و در صورت نیاز قطعی به تجویز مجدد باید امکانات کامل احیای قلبی ریوی و مدیریت شوک آنافیلاکسی در دسترس باشد.

بیماری های ترومبوآمبولیک

• به دلیل ماهیت ضد فیبرینولیتیک دارو استفاده از آن در بیمارانی که دارای شرایط فعال ترومبوآمبولیک هستند یا خطر بالای تشکیل لخته دارند با محدودیت شدید روبرو است.

موارد منع مصرف بارداری و شیردهی

دوران بارداری

• آپروتینین تنها در صورتی در دوران بارداری قابل تجویز است که منافع آن به طور واضح بر خطرات احتمالی غالب باشد. خطر اصلی در این دوران بروز واکنش آنافیلاکتیک در مادر است که می تواند به افت شدید فشار خون کاهش خونرسانی جفتی و آسیب جدی به جنین منجر شود.

دوران شیردهی

• اطلاعات بالینی کافی در خصوص ترشح آپروتینین در شیر انسان وجود ندارد. اگرچه به دلیل ماهیت پپتیدی دارو احتمال جذب سیستمیک آن از طریق دستگاه گوارش نوزاد ضعیف است اما توصیه می شود مصرف آن در زنان شیرده با احتیاط فراوان صورت گیرد.

موارد منع مصرف کودکان

• پروفایل ایمنی و اثربخشی داروی آپروتینین در بیماران اطفال به طور کامل تثبیت و تایید نشده است. از این رو تجویز این دارو در کودکان و افراد زیر هجده سال توصیه نمی گردد و جزو موارد منع مصرف نسبی در نظر گرفته می شود. استفاده از این دارو در اطفال تنها به شرایط خاص جراحی قلب باز محدود می شود که در آن ها مزایای کنترل خونریزی بر خطرات ناشناخته دارو ارجحیت داشته باشد.

عوارض جانبی آپروتینین

عوارض قلبی و عروقی

• فیبریلاسیون دهلیزی یکی از شایع ترین عوارض است که در حدود 21 درصد بیماران مشاهده می شود.
• انفارکتوس میوکارد یا سکته قلبی در حدود 6 درصد موارد گزارش شده است.
• نارسایی قلبی در حدود 3 درصد بیماران بروز می کند.
• افت فشار خون، بلوک قلبی و تاکی کاردی نیز با شیوع کمتر از 5 درصد در بیماران رخ می دهد.

عوارض کلیوی

• اختلال عملکرد کلیه و افزایش کراتینین سرم به عنوان یک عارضه مهم در حدود 15 درصد بیماران دریافت کننده این دارو گزارش شده است.
• نارسایی حاد کلیوی که ممکن است وضعیت بالینی بیمار را پیچیده کند در حدود 1 تا 2 درصد موارد بروز می کند.

عوارض تنفسی

• عوارض مرتبط با سیستم تنفسی مانند پنومونی در حدود 5 درصد موارد دیده می شود.
• تجمع مایع در پلور و تنگی نفس نیز با شیوع کمتر از 2 درصد گزارش شده است.

عوارض سیستم عصبی مرکزی

• گیجی و اختلالات ذهنی پس از عمل در حدود 5 درصد بیماران بروز می کند.
• انسفالوپاتی و بی قراری با درصد شیوع پایین تر از 1 درصد ممکن است مشاهده شود.

عوارض ایمنی و حساسیتی

• واکنش های آنافیلاکتیک و حساسیت شدید در کمتر از 1 درصد بیمارانی که برای اولین بار دارو را دریافت می کنند رخ می دهد. اما نکته بسیار مهم بالینی این است که میزان بروز واکنش های کشنده حساسیت در صورت مواجهه مجدد با دارو در کمتر از شش ماه تا یک سال، به حدود 555 درصد افزایش می یابد.

عوارض گوارشی

• تهوع و استفراغ در حدود 10 درصد بیماران رخ می دهد.
• اسهال و اختلالات عملکرد کبدی با شیوع کمتر از 2 درصد گزارش شده است.

تداخلات دارویی آپروتینین

تداخلات دارویی آپروتینین

داروهای حل کننده لخته و ترومبولیتیک ها

• داروهایی مانند آلتپلاز رتپلاز استرپتوکیناز اوروکیناز و تنکتپلاز دارای تداخل فارماکودینامیک بسیار جدی با آپروتینین هستند. از آنجا که آپروتینین یک مهارکننده قوی آنزیم های پروتئاز است اثرات فیبرینولیتیک این داروها را به صورت مستقیم و آنتاگونیستی خنثی می کند. مصرف همزمان موجب کاهش شدید اثربخشی داروهای ترومبولیتیک می شود.

داروهای مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین

• داروهایی مانند کاپتوپریل انالاپریل و لیزینوپریل ممکن است با آپروتینین تداخل اثر داشته باشند. مکانیسم این تداخل به دلیل مهار سیستم کالیکریین و کینین توسط آپروتینین است که می تواند اثرات گشادکنندگی عروق و کاهش دهنده فشار خون این داروها را تا حدودی تضعیف کند و پزشک باید فشار خون بیمار را به دقت ارزیابی نماید.

هپارین

• آپروتینین به صورت مستقیم با عملکرد ضد انعقادی هپارین تداخل بالینی خطرناکی ندارد اما تداخل بسیار مهمی در پایش اثرات هپارین ایجاد می کند که می تواند منجر به خطای درمانی و کاهش دوز هپارین شود که در بخش تداخلات آزمایشگاهی توضیح داده شده است.

تداخل با غذا

• تاکنون هیچ گونه تداخل بالینی اثبات شده ای بین مصرف داروی آپروتینین و مواد غذایی گزارش نشده است. با توجه به این که این دارو یک داروی کاملا بیمارستانی است و منحصرا به صورت انفوزیون وریدی در شرایط جراحی های بزرگ مانند بای پس قلبی عروقی تجویز می شود بیماران در زمان دریافت دارو در حالت ناشتا قرار دارند و بررسی تداخل غذایی برای این دارو فاقد موضوعیت بالینی است.

تداخل در آزمایشات بالینی و پاراکلینیکی

تداخل با تست زمان انعقاد فعال شده

• مهم ترین و خطرناک ترین تداخل آزمایشگاهی آپروتینین طولانی شدن کاذب تست زمان انعقاد فعال شده است. این دارو در حضور فعال کننده های تماسی مانند سلیت زمان این تست را به شدت و به صورت کاذب افزایش می دهد.
• اگر جراح یا متخصص بیهوشی برای پایش دوز هپارین در حین جراحی تنها به این تست با فعال کننده سلیت تکیه کند ممکن است تصور کند خون بیمار بیش از حد رقیق شده است و از تجویز دوز کافی هپارین خودداری کند. این خطای آزمایشگاهی می تواند به ایجاد لخته های مرگبار در مدار پمپ قلبی ریوی منجر شود. پزشکان برای پایش دقیق اثر هپارین در بیمارانی که آپروتینین دریافت می کنند باید حتما از تست زمان انعقاد فعال شده مبتنی بر کائولن استفاده کنند یا سطح هپارین را از طریق روش های جایگزین ارزیابی نمایند.

هشدار ها آپروتینین

هشدارهای بالینی و احتیاطات مصرف آپروتینین

واکنش های شدید حساسیت و آنافیلاکسی

• یکی از مهم ترین هشدارهای مصرف این دارو، خطر بروز واکنش های شدید و گاهی کشنده آنافیلاکتیک است. این خطر به ویژه در بیمارانی که سابقه دریافت این دارو را در ماه های گذشته داشته اند، به شدت افزایش می یابد. حتی تجویز دوز تست نیز نمی تواند به طور قطعی از بروز آنافیلاکسی در دوز اصلی جلوگیری کند. در زمان تجویز، حضور تیم احیا و دسترسی فوری به داروهای اورژانس و تجهیزات حمایت تنفسی الزامی است.

اختلالات عملکرد کلیه

• مصرف این دارو با افزایش خطر اختلال عملکرد کلیه و نارسایی حاد کلیوی همراه است. این خطر در بیمارانی که از قبل دارای اختلالات کلیوی هستند یا داروهای با سمیت کلیوی مصرف می کنند، بیشتر است. پایش دقیق برون ده ادراری و فاکتورهای خونی مرتبط با عملکرد کلیه در طول عمل جراحی و پس از آن کاملا ضروری است.

حوادث قلبی عروقی و ترومبوز

• گزارش های بالینی نشان دهنده افزایش خطر بروز حوادث ایسکمیک قلبی، سکته قلبی و ترومبوز عروق در بیماران دریافت کننده این دارو در مقایسه با سایر داروهای ضد فیبرینولیتیک است. به دلیل ماهیت دارو در مهار تجزیه لخته، خطر انسداد عروق ریز و درشت وجود دارد و جراحان باید وضعیت همودینامیک و قلبی بیمار را به دقت ارزیابی کنند.

خطر افزایش مرگ و میر

• بر اساس برخی مطالعات معتبر بین المللی، مصرف این دارو در جراحی های بای پس قلبی ممکن است با افزایش خطر مرگ و میر در مقایسه با سایر روش های جایگزین همراه باشد. به همین دلیل، تجویز این دارو باید محدود به شرایطی باشد که در آن خطر خونریزی بسیار بالا بوده و مزایای کنترل خونریزی بر خطرات بالقوه دارو غلبه داشته باشد.

مسمومیت آپروتینین و رویکرد درمانی

نشانه ها و علائم مسمومیت

تجویز بیش از حد مجاز این دارو می تواند منجر به تشدید عوارض جانبی سیستمیک شود. مهم ترین نشانه های مسمومیت دارویی شامل افت شدید فشار خون، بروز شوک، نارسایی حاد کلیوی با کاهش شدید برون ده ادراری، و اختلالات پیچیده انعقادی به شکل ایجاد لخته های منتشر در عروق می باشد.

اقدامات درمانی و مدیریت مسمومیت

در حال حاضر هیچ گونه پادزهر اختصاصی برای خنثی کردن اثرات این دارو در بدن وجود ندارد. در صورت بروز اوردوز یا واکنش های شدید، اقدامات زیر باید فورا انجام شود:

• توقف فوری دارو: اولین و مهم ترین اقدام، قطع کامل و فوری انفوزیون دارو است.
• درمان های حمایتی: تثبیت وضعیت همودینامیک بیمار از طریق مایع درمانی و تجویز داروهای بالابرنده فشار خون در صورت افت شدید فشار ضروری است.
• مدیریت آنافیلاکسی: در صورت بروز علائم حساسیت شدید، تجویز فوری اپی نفرین، کورتیکواستروئیدها و آنتی هیستامین ها الزامی است.
• حمایت کلیوی: پایش دقیق مایعات ورودی و خروجی و در صورت بروز نارسایی پیشرونده کلیه، آماده سازی بیمار برای انجام دیالیز توصیه می گردد.
• مدیریت اختلالات انعقادی: ارزیابی مداوم پروفایل انعقادی خون و در صورت نیاز استفاده از فرآورده های خونی مناسب جهت اصلاح وضعیت هموستاز بیمار باید در دستور کار قرار گیرد.

توصیه های دارویی آپروتینین

توصیه های دارویی بیمار

• از انجا که این دارو منحصرا در محیط بیمارستان و در زمان بیهوشی برای عمل جراحی قلب باز تزریق می شود توصیه های مربوط به بیمار به اطلاعاتی محدود می شود که فرد باید پیش از جراحی در اختیار تیم درمان قرار دهد.
• بیمار باید هرگونه سابقه دریافت این دارو را طی 12 ماه گذشته به پزشک جراح یا متخصص بیهوشی اطلاع دهد زیرا دریافت مجدد ان خطر واکنش های مرگبار حساسیتی را به شدت بالا می برد.
• با توجه به منشا حیوانی دارو داشتن سابقه حساسیت شدید به گوشت گاو یا فراورده های گاوی باید حتما به کادر درمان گزارش داده شود.
• بیمار باید هرگونه سابقه نارسایی کلیه یا دیابت را گزارش دهد زیرا این دارو می تواند بر عملکرد کلیه ها تاثیر منفی بگذارد.

توصیه های دارویی مخصوص پزشک

• داروی اپروتینین یک مهارکننده وسیع الطیف پروتئاز است که جهت کاهش از دست رفتن خون و کاهش نیاز به انتقال خون در بیماران تحت جراحی بای پس عروق کرونر با خطر بالای خونریزی تجویز می شود.
• خطر انافیلاکسی در مصرف این دارو بسیار جدی است. این خطر در بیمارانی که پیش از این به ویژه در 6 تا 12 ماه گذشته در معرض این دارو قرار گرفته اند به شکل چشمگیری افزایش می یابد.
• تزریق دوز ازمایشی به میزان 10000 واحد حداقل ده دقیقه پیش از شروع دوز بارگیری اولیه برای تمامی بیماران الزامی است تا واکنش های الرژیک زودرس شناسایی شوند. البته عدم بروز واکنش در دوز ازمایشی تضمین کننده عدم بروز انافیلاکسی در دوزهای کامل بعدی نیست.
• خطر اختلال عملکرد کلیه و نارسایی حاد کلیوی پس از مصرف این دارو بالا است. پایش دقیق برون ده ادراری سطح کراتینین و اوره خون در روزهای پس از جراحی بسیار حیاتی است. در بیماران دارای اختلال کلیوی زمینه ای ارزیابی دقیق سود و زیان پیش از تجویز ضروری است.
• همان طور که در بخش تداخلات ازمایشگاهی اشاره شد این دارو تست زمان انعقاد فعال شده مبتنی بر سلیت را به شکل کاذب طولانی می کند. برای جلوگیری از کاهش خطرناک دوز هپارین در مدار پمپ قلبی ریوی باید حتما از فعال کننده کائولن برای پایش زمان انعقاد استفاده شود.
• اپروتینین باید حتما از طریق یک مسیر وریدی مرکزی و به صورت اختصاصی انفوزیون گردد و به هیچ وجه نباید با سایر داروها یا محلول های تغذیه ای در یک مسیر ترکیب شود.
• به دلیل ماهیت ضد فیبرینولیتیک دارو خطر بروز حوادث ترومبوامبولیک شامل انسداد پیوند عروقی انفارکتوس میوکارد و سکته مغزی وجود دارد و باید در انتخاب بیمارانی که سودمندی دارو برای انها از خطرات ان بیشتر است نهایت دقت علمی لحاظ گردد.