پارامومایسین چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف پارامومایسین

داروی پارومومایسین یک آنتی‌بیوتیک وسیع‌الطیف از دسته آمینوگلیکوزیدها است که به دلیل جذب سیستمیک بسیار ضعیف از طریق دستگاه گوارش، عمدتا برای درمان عفونت‌های موضعی در مجرای روده مورد استفاده قرار می‌گیرد.

موارد مصرف تایید شده

۱. آمیبیاز روده‌ای (حاد و مزمن)

• نکته بالینی برای پزشک: پارومومایسین به عنوان یک آمیب‌کش داخل مجرایی عمل می‌کند و فقط برای از بین بردن کیست‌های آمیب در روده موثر است. این دارو برای درمان آمیبیاز خارج روده‌ای مانند آبسه کبدی آمیبی به هیچ وجه موثر نیست. در موارد عفونت‌های تهاجمی آمیبی، پزشک باید ابتدا از یک آمیب‌کش بافتی (مانند مترونیدازول) استفاده کرده و سپس پارومومایسین را برای ریشه‌کنی کیست‌های باقی‌مانده در روده تجویز نماید. دوز معمول در این حالت ۲۵ تا ۳۵ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز است که در سه دوز منقسم به مدت ۷ روز تجویز می‌شود.

۲. آنسفالوپاتی کبدی (به عنوان درمان کمکی)

• نکته بالینی برای پزشک: هدف از تجویز این دارو در آنسفالوپاتی کبدی، سرکوب باکتری‌های تولیدکننده آمونیاک در دستگاه گوارش است. با کاهش فلور طبیعی روده، تولید و جذب آمونیاک کاهش یافته و علائم عصبی بیمار بهبود می‌یابد. پارومومایسین معمولا زمانی استفاده می‌شود که بیمار به درمان‌های خط اول (مانند لاکتولوز یا ریفاکسیمین) پاسخ مناسبی نداده باشد یا به عنوان درمان ترکیبی استفاده شود. دوز معمول آن تا ۴ گرم در روز در دوزهای منقسم به مدت ۵ تا ۶ روز است. پزشک باید مراقب خطر تجمع دارو در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی باشد، زیرا حتی جذب اندک دارو در صورت اختلال دفع کلیوی می‌تواند منجر به سمیت کلیوی یا شنوایی شود.

موارد مصرف خارج از برچسب

۱. عفونت ژیاردیا

• نکته بالینی برای پزشک: اگرچه داروهای دیگری به عنوان خط اول درمان ژیاردیوز مطرح هستند، اما پارومومایسین به دلیل جذب سیستمیک ناچیز، یک گزینه درمانی بسیار مهم در زنان باردار (به ویژه در سه ماهه اول بارداری) محسوب می‌شود. در مواردی که استفاده از مترونیدازول یا سایر داروها منع مصرف دارد، پزشک می‌تواند پارومومایسین را به عنوان یک جایگزین ایمن‌تر برای عفونت‌های علامت‌دار ژیاردیا در بارداری تجویز کند. دوز رایج ۲۵ تا ۳۵ میلی‌گرم بر کیلوگرم در روز در سه دوز منقسم برای ۷ روز است.

۲. کریپتوسپوریدیوز در بیماران مبتلا به نقص ایمنی

• نکته بالینی برای پزشک: در بیماران مبتلا به اچ‌آی‌وی پیشرفته یا سایر نقایص ایمنی که دچار اسهال شدید ناشی از کریپتوسپوریدیوم پارووم می‌شوند، پارومومایسین گاهی برای کاهش شدت علائم و حجم اسهال استفاده می‌شود. با این حال، باید به بیمار اطلاع داده شود که این دارو به ندرت باعث ریشه‌کنی کامل انگل در افراد دارای نقص ایمنی می‌شود و بیشتر نقش سرکوب‌کننده و کنترل‌کننده علائم گوارشی را دارد.

۳. عفونت دیانتاموبا فراژیلیس

• نکته بالینی برای پزشک: در صورت تایید عفونت با این انگل و بروز علائم گوارشی مقاوم، پارومومایسین می‌تواند به عنوان یکی از گزینه‌های درمانی موثر و جایگزین استفاده شود. دوره درمان معمولا مشابه درمان آمیبیاز روده‌ای در نظر گرفته می‌شود و به خوبی توسط بیماران تحمل می‌گردد.

مکانیسم اثر پارامومایسین

• پارومومایسین یک آنتی‌بیوتیک وسیع‌الطیف از خانواده آمینوگلیکوزیدها است. مکانیسم اصلی این دارو اتصال به زیرواحد ریبوزومی 30S در باکتری‌ها و انگل‌ها است. این اتصال باعث خوانش اشتباه کدهای ژنتیکی و در نتیجه مهار سنتز پروتئین می‌شود.
• نکته بالینی: این دارو علاوه بر اثرات باکتری‌کش، دارای خاصیت آمیب‌کش مستقیم در مجرای روده است و با تغییر نفوذپذیری غشای سلولی انگل، باعث مرگ آن می‌شود. به دلیل همین عملکرد داخل مجرایی، برای ریشه‌کنی کیست‌های آمیب بسیار کارآمد است.

فارماکوکینتیک پارامومایسین

جذب

• جذب سیستمیک پارومومایسین از طریق دستگاه گوارش در افراد سالم تقریباً صفر است و دارو کاملاً در مجرای روده باقی می‌ماند.
• هشدار بالینی: در بیمارانی که دچار ضایعات اولسراتیو روده، التهاب شدید مخاط گوارشی یا اختلالات حرکتی روده هستند، احتمال جذب سیستمیک دارو افزایش می‌یابد. در این شرایط خطر بروز عوارض آمینوگلیکوزیدها (سمیت کلیوی و شنوایی) باید در نظر گرفته شود.

توزیع

• به دلیل عدم جذب، توزیع بافتی سیستمیک ندارد و غلظت موثر آن صرفاً در مجرای گوارش و مدفوع ایجاد می‌شود.

متابولیسم

• این دارو در بدن انسان متابولیزه نمی‌شود.

دفع

• تقریباً کل دوز تجویز شده به صورت تغییر نیافته و فعال از طریق مدفوع دفع می‌گردد. در صورت بروز جذب سیستمیک ناخواسته (به دلیل آسیب مخاطی)، داروی جذب شده از طریق فیلتراسیون گلومرولی کلیه دفع می‌شود، که این امر در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیازمند توجه است.

منع مصرف پارامومایسین

موارد منع مصرف در بیماری‌ها

انسداد روده (منع مصرف مطلق)

• تجویز این دارو در بیمارانی که دچار انسداد روده هستند اکیدا ممنوع است.

حساسیت مفرط (منع مصرف مطلق)

• در صورت وجود سابقه حساسیت شدید به پارومومایسین یا سایر آنتی‌بیوتیک‌های دسته آمینوگلیکوزیدها، مصرف این دارو ممنوع است.

بیماری‌های التهابی و اولسراتیو روده (احتیاط بسیار جدی)

• اگرچه این مورد یک منع مصرف مطلق نیست، اما در صورت وجود زخم‌های گوارشی یا التهاب شدید مخاط روده، جذب سیستمیک دارو به شدت افزایش می‌یابد. در این حالت، خطر بروز عوارض جانبی سیستمیک آمینوگلیکوزیدها (مانند سمیت کلیوی و آسیب به عصب شنوایی) وجود دارد و باید با احتیاط فراوان و پایش دقیق بالینی تجویز شود.

نارسایی کلیوی (احتیاط جدی)

• در صورت وجود آسیب‌های مخاطی روده و جذب سیستمیک دارو، خطر تجمع دارو در بدن بیماران مبتلا به نارسایی کلیه وجود دارد که می‌تواند منجر به تشدید سمیت کلیوی شود.

موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی

بارداری

• پارومومایسین در بارداری منع مصرف مطلق ندارد. از آنجا که این دارو به صورت خوراکی جذب سیستمیک بسیار ناچیزی دارد، اغلب به عنوان یک گزینه درمانی ایمن (خط اول) برای درمان عفونت‌های گوارشی مانند ژیاردیا در زنان باردار (به ویژه در سه ماهه اول) در نظر گرفته می‌شود. با این حال، پزشک باید توجه داشته باشد که در صورت وجود ضایعات اولسراتیو گوارشی و جذب سیستمیک دارو، آمینوگلیکوزیدها می‌توانند از جفت عبور کرده و باعث سمیت شنوایی غیرقابل برگشت در جنین شوند. بنابراین تجویز آن باید تنها در صورت ضرورت و با ارزیابی سلامت مخاط گوارشی انجام شود.

شیردهی

• مصرف این دارو در دوران شیردهی منع مطلق ندارد. به دلیل عدم جذب سیستمیک قابل توجه از طریق دستگاه گوارش مادر، ترشح مقادیر بالینی و موثر آن در شیر مادر بسیار بعید به نظر می‌رسد. با این حال، مانند سایر آنتی‌بیوتیک‌ها، توصیه می‌شود نوزاد شیرخوار از نظر بروز احتمالی تغییرات فلور طبیعی روده (مانند اسهال یا برفک) تحت نظارت قرار گیرد.

موارد منع مصرف در کودکان

• این دارو در کودکان منع مصرف ندارد و به طور گسترده برای درمان عفونت‌های انگلی روده (مانند آمیبیاز و ژیاردیازیس) در جمعیت اطفال استفاده می‌شود.
• نکته بالینی برای پزشک: دوز دارو در کودکان باید به دقت و بر اساس وزن بدن (میلی‌گرم بر کیلوگرم) محاسبه شود. همچنین به دلیل حساسیت بیشتر کودکان به عوارض گوارشی، توصیه می‌شود دارو همراه با غذا تجویز شود تا تحریکات گوارشی به حداقل برسد. از تجویز طولانی‌مدت و خارج از پروتکل در کودکان باید پرهیز شود.

عوارض جانبی پارامومایسین

عوارض گوارشی (شایع‌ترین عوارض)

• شایع‌ترین عوارضی که بیماران تجربه می‌کنند مربوط به دستگاه گوارش است. این موارد شامل بی‌اشتهایی، حالت تهوع، استفراغ، کرامپ‌های شدید شکمی، سوزش سر دل و اسهال است. بروز این عوارض کاملا وابسته به دوز بوده و با افزایش مقدار مصرف دارو، شدت و شیوع آن‌ها افزایش می‌یابد. در صورت بروز اسهال شدید، باید احتمال تغییر فلور طبیعی روده و عفونت‌های ثانویه در نظر گرفته شود.

عوارض عصبی و شنوایی (نادر)

• عوارضی مانند سردرد، سرگیجه و وزوز گوش گزارش شده است. از آنجا که این دارو یک آمینوگلیکوزید است، در صورت وجود ضایعات التهابی یا اولسراتیو در روده که منجر به جذب سیستمیک دارو شود، خطر آسیب به عصب هشتم مغزی و سمیت شنوایی (کاهش شنوایی برگشت‌پذیر یا دائم) وجود دارد.

عوارض کلیوی (نادر)

• آسیب کلیوی، هماچوری و سمیت کلیوی در مصرف خوراکی بسیار نادر است و تنها در شرایطی رخ می‌دهد که سد مخاطی روده آسیب دیده باشد و دارو به میزان قابل توجهی وارد جریان خون شود. در این بیماران پایش عملکرد کلیه ضروری است.

سایر عوارض (نادر)

بروز واکنش‌های حساسیت مفرط، بثورات پوستی، خارش، سندرم سوءجذب (با دفع چربی در مدفوع) و همچنین رشد بیش از حد میکروارگانیسم‌های مقاوم از جمله قارچ‌ها در مصرف طولانی‌مدت گزارش شده است.

نکته مهم: طبق دستورالعمل مراجع معتبر، به دلیل ماهیت جذب موضعی فرم خوراکی پارومومایسین، آمار دقیقی با درصد مشخص برای عوارض گوارشی در دسترس نیست و ارزیابی بر اساس شدت علائم بیمار انجام می‌گیرد.

تداخلات دارویی پارامومایسین

مشخصات کلی تداخلات:

•  تغییر فلور گوارشی
• تشدید هیپوکلسمی
• اختلال در پاسخ سیستم ایمنی در مقابل عفونت باکتریایی
• تشدید سمیت کلیوی
• تشدید اثرات بلاک کننده نوروماسکولار
• تشدید سمیت گوشی

تداخلات دارویی مهم

دیگوکسین

• تداخل از نوع کاهش جذب. پارومومایسین خوراکی می‌تواند جذب گوارشی دیگوکسین را به میزان قابل توجهی کاهش دهد و منجر به افت سطح سرمی و کاهش اثربخشی آن شود. پزشک باید سطح سرمی دیگوکسین را پایش کرده و در صورت نیاز دوز آن را تنظیم نماید.

متوترکسات

• تداخل از نوع کاهش جذب. مصرف خوراکی آمینوگلیکوزیدها می‌تواند جذب گوارشی متوترکسات را مختل کند. این مسئله به ویژه در بیماران تحت درمان با دوزهای نگهدارنده متوترکسات اهمیت دارد.

داروهای مسدودکننده عصبی عضلانی

• مانند سوکسینیل کولین، آتراکوریوم، روکرونیوم و وکرونیوم
• تداخل از نوع تشدید اثر (فارماکودینامیک). آمینوگلیکوزیدها می‌توانند بلوک عصبی عضلانی را طولانی کنند. هرچند جذب پارومومایسین کم است، اما در صورت وجود التهاب روده و جذب سیستمیک، خطر ضعف شدید تنفسی وجود دارد.

دیورتیک‌های قوس هنله

• مانند فورزماید و بومتانید
• تداخل از نوع تشدید سمیت. مصرف همزمان این دیورتیک‌ها با آمینوگلیکوزیدها، خطر بروز سمیت شنوایی را به شدت افزایش می‌دهد.

داروهای دارای سمیت کلیوی

• مانند آمفوتریسین بی، وانکومایسین، سیس پلاتین، پلی میکسین بی و داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی
• تداخل از نوع تشدید سمیت کلیوی. در صورت آسیب مخاط گوارشی و جذب سیستمیک پارومومایسین، تجویز همزمان این داروها ریسک نارسایی حاد کلیه را بالا می‌برد و نیازمند پایش دقیق کراتینین است.

تداخل با غذا

• هیچ تداخل بالینی مهمی بین پارومومایسین و مواد غذایی خاص گزارش نشده است. با این حال، از نظر توصیه‌های بالینی، مصرف این دارو همراه با غذا یا بلافاصله پس از صرف وعده‌های غذایی توصیه می‌شود، زیرا این کار به طور مؤثری به کاهش عوارض شایع گوارشی دارو از جمله حالت تهوع، سوزش سر دل و کرامپ‌های شکمی کمک می‌کند.

تداخل در آزمایشات بالینی و پاراکلینیکی

تداخل در آزمایش چربی مدفوع

• پارومومایسین به دلیل تأثیر بر پرزهای روده و فلور طبیعی، می‌تواند باعث سندرم سوءجذب موقت شود. این امر منجر به دفع غیرطبیعی چربی در مدفوع شده و نتیجه آزمایش چربی مدفوع را به صورت کاذب یا واقعی مثبت می‌کند.

سطح کلسترول و تری‌گلیسیرید سرم

• مصرف این دارو به دلیل اختلال در جذب چربی‌ها، ممکن است منجر به کاهش سطح کلسترول سرم شود که باید در تفسیر پروفایل لیپیدی بیمار مد نظر قرار گیرد.

آزمایش‌های عملکرد کلیه (نیتروژن اوره خون و کراتینین)

• در بیماران دارای ضایعات اولسراتیو گوارشی که دارو را به صورت سیستمیک جذب می‌کنند، ممکن است به دلیل سمیت کلیوی دارو، سطوح نیتروژن اوره خون و کراتینین سرم افزایش یابد که نشان‌دهنده آسیب حاد کلیوی است.

کاهش جذب ویتامین‌ها

• به دلیل ایجاد سوءجذب، ممکن است در مصرف طولانی‌مدت، سطح سرمی برخی ویتامین‌های محلول در چربی و همچنین جذب قندها (مانند تست تحمل دی‌گزیلوز) کاهش یابد.

هشدار ها پارامومایسین

هشدارها و احتیاطات بالینی داروی پارومومایسین
این محتوا بر اساس معتبرترین مراجع دارویی بین‌المللی تهیه شده و حاوی نکات حیاتی برای مدیریت بالینی بیماران است.

خطر جذب سیستمیک در آسیب‌های مخاط گوارشی

• پارومومایسین یک آنتی‌بیوتیک از دسته آمینوگلیکوزیدها است که در حالت طبیعی جذب گوارشی بسیار ناچیزی (کمتر از 10 درصد) دارد. با این حال، بزرگترین هشدار بالینی در مصرف این دارو، تجویز آن در بیمارانی است که دارای ضایعات اولسراتیو، التهاب شدید روده یا اختلال در سد مخاطی گوارشی هستند. در این شرایط، جذب سیستمیک دارو به شدت افزایش یافته و بیمار در معرض خطرات جدی و عوارض سیستمیک آمینوگلیکوزیدها قرار می‌گیرد.

سمیت شنوایی و کلیوی

• در صورت جذب سیستمیک دارو (به دلیل آسیب روده یا مصرف دوزهای بسیار بالا)، خطر بروز سمیت کلیوی و سمیت شنوایی (آسیب به اعصاب جمجمه‌ای و کاهش شنوایی دائمی یا برگشت‌پذیر) به شدت افزایش می‌یابد. پزشکان باید در بیماران دارای نارسایی زمینه‌ای کلیه یا کسانی که همزمان از سایر داروهای دارای سمیت کلیوی و شنوایی استفاده می‌کنند، احتیاط مضاعف داشته باشند و عملکرد کلیه و شنوایی را پایش کنند.

خطر انسداد عصبی عضلانی

• آمینوگلیکوزیدها می‌توانند باعث انسداد عصبی عضلانی شوند. بنابراین، مصرف پارومومایسین در بیمارانی که به بیماری‌های درگیرکننده اتصالات عصبی عضلانی مانند میاستنی گراویس یا بیماری پارکینسون مبتلا هستند، باید با احتیاط فراوان همراه باشد، زیرا در صورت جذب سیستمیک، امکان تشدید ضعف عضلانی وجود دارد.

عفونت‌های ثانویه و مقاوم

• مانند بسیاری از آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف، مصرف طولانی‌مدت یا مکرر پارومومایسین می‌تواند منجر به تغییر فلور طبیعی دستگاه گوارش و رشد بیش از حد میکروارگانیسم‌های غیرحساس، از جمله قارچ‌ها و باکتری‌های مقاوم مانند کلستریدیوم دیفیسیل شود. در صورت بروز اسهال شدید و آبکی در طول درمان یا پس از آن، ارزیابی از نظر کولیت با غشای کاذب الزامی است.

مسمومیت پارومومایسین و رویکرد درمانی

تظاهرات بالینی مسمومیت

• از آنجا که این دارو عمدتا در دستگاه گوارش باقی می‌ماند، مصرف مقادیر بیش از حد آن در بیماران با مخاط روده سالم، عمدتا منجر به تشدید عوارض گوارشی می‌شود. نشانه‌های بارز اوردوز شامل تهوع شدید، استفراغ، کرامپ‌های شکمی و اسهال مکرر است. با این حال، اگر اوردوز در بیماری با التهاب یا زخم روده رخ دهد، تظاهرات مسمومیت سیستمیک با آمینوگلیکوزیدها شامل الیگوری، افزایش کراتینین خون، وزوز گوش، سرگیجه و در موارد نادر ضعف شدید عضلانی یا فلج تنفسی ممکن است بروز کند.

مدیریت و درمان مسمومیت

• رویکرد درمانی در مسمومیت با این دارو کاملا حمایتی و علامتی است. هیچ پادزهر اختصاصی برای پارومومایسین وجود ندارد.
• در صورت اوردوز گوارشی، تمرکز اصلی بر حفظ هیدراتاسیون بیمار، اصلاح اختلالات آب و الکترولیت ناشی از اسهال و استفراغ و قطع فوری دارو است.
• در موارد نادر که مسمومیت سیستمیک شدید به دلیل جذب بالای دارو رخ داده است، همودیالیز می‌تواند به سرعت مقادیر اضافی دارو را از گردش خون خارج کند. این اقدام به ویژه در بیمارانی که دچار نارسایی کلیوی شده‌اند یا علائم سمیت شنوایی و عصبی عضلانی نشان می‌دهند، نجات‌بخش خواهد بود. دیالیز صفاقی در پاکسازی این دارو کارایی بسیار کمتری نسبت به همودیالیز دارد. در صورت بروز بلوک عصبی عضلانی و فلج تنفسی، حمایت تنفسی مکانیکی و در برخی موارد تجویز کلسیم وریدی ممکن است ضرورت یابد.

توصیه های دارویی پارامومایسین

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک

جایگاه در درمان آمیبیاز

• پارومومایسین منحصرا یک آمیب‌کش داخل لومنی است و روی تروفوزوئیت‌های مهاجم به بافت تاثیری ندارد. در موارد آمیبیاز مهاجم (مانند آبسه کبدی آمیبی یا دیسانتری آمیبی شدید)، این دارو نباید به عنوان درمان منفرد استفاده شود. استاندارد درمانی ایجاب می‌کند که پارومومایسین به عنوان درمان تکمیلی، پس از اتمام دوره درمان با یک آمیب‌کش بافتی (مانند مترونیدازول یا تینیدازول) تجویز گردد تا کیست‌های باقی‌مانده در لوله گوارش به طور کامل ریشه‌کن شده و از عود بیماری جلوگیری شود.

پایش در بیماران پرخطر

• اگرچه جذب سیستمیک پارومومایسین در افراد دارای مخاط روده سالم بسیار ناچیز است، اما در بیماران مبتلا به ضایعات زخمی روده، بیماری‌های التهابی روده یا اختلالات شدید حرکتی گوارشی، جذب سیستمیک به میزان قابل‌توجهی افزایش می‌یابد. در این گروه از بیماران، دارو دارای پتانسیل ایجاد سمیت کلیوی و سمیت شنوایی (ویژگی ذاتی آمینوگلیکوزیدها) است. بنابراین، ارزیابی پایه و پایش دوره‌ای عملکرد کلیه (بررسی کراتینین سرم) و وضعیت شنوایی در این شرایط خاص بالینی الزامی است.

تجویز در بارداری

• به دلیل عدم جذب سیستمیک در صورت سلامت مخاط روده، پارومومایسین یکی از ایمن‌ترین گزینه‌های درمانی برای عفونت‌های انگلی خاص در زنان باردار محسوب می‌شود. به عنوان مثال، در درمان ژیاردیازیس در زنان باردار که دارای علائم آزاردهنده هستند، این دارو اغلب به عنوان انتخاب ارجح در نظر گرفته می‌شود.

ارزیابی اثربخشی

• برای تایید ریشه‌کنی کامل انگل (به ویژه در آمیبیاز)، توصیه می‌شود آزمایش بررسی مدفوع از نظر وجود تخم و انگل، در فواصل زمانی مشخص پس از اتمام کامل دوره درمان دارویی تکرار شود.

توصیه‌های دارویی بیمار (جهت آموزش توسط پزشک یا داروساز)

نحوه مصرف

• برای کاهش عوارض شایع گوارشی مانند حالت تهوع، کرامپ‌های شکمی و سوزش سر دل، حتما دارو را همراه با غذا یا بلافاصله پس از صرف یک وعده غذایی مصرف کنید.

تکمیل دوره درمان

• دارو را دقیقا مطابق با دستور پزشک مصرف کرده و دوره درمان را تا انتها کامل کنید، حتی اگر علائم بیماری شما پس از چند روز برطرف شده و احساس بهبودی کامل دارید. قطع زودهنگام دارو می‌تواند منجر به عدم ریشه‌کنی کامل انگل و بازگشت عفونت شود.

رعایت بهداشت فردی

• از آنجا که این دارو برای عفونت‌های منتقل‌شونده از راه گوارشی تجویز می‌شود، رعایت دقیق بهداشت فردی به ویژه شستشوی کامل دست‌ها با آب و صابون پس از استفاده از سرویس بهداشتی و قبل از مصرف غذا، برای جلوگیری از ابتلای مجدد خود و انتقال عفونت به سایر اعضای خانواده کاملا ضروری است.

علائم هشداردهنده

• در صورت مشاهده علائمی که نشان‌دهنده جذب دارو به داخل خون است، از جمله زنگ زدن گوش، کاهش شنوایی، سرگیجه شدید، کاهش غیرطبیعی حجم ادرار یا بروز اسهال شدید و طولانی‌مدت، مصرف دارو را متوقف کرده و فورا به پزشک معالج خود اطلاع دهید.