سیلوستازول چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف سیلوستازول

سیلوستازول یک مهارکننده فسفودی‌استراز نوع ۳ (PDE3) با خواص دوگانه ضد تجمع پلاکتی و گشادکننده عروق است. این دارو با تکیه بر منابع معتبر بین‌المللی، موارد مصرف تأیید شده و همچنین کاربردهای Off-Label مهمی دارد که در ادامه به تفصیل برای پزشکان ارائه می‌شود.

۱. موارد مصرف تأیید شده
تنها مورد مصرف تأیید شده سیلوستازول در سطح بین‌المللی برای درمان علائم یکی از شایع‌ترین بیماری‌های عروقی محیطی است:

لنگیدن متناوب در بیماری شریان محیطی

توضیحات کاربردی و بالینی:

• لنگیدن متناوب درد یا گرفتگی عضلانی است که به طور معمول در عضلات ساق پا در طول فعالیت بدنی (مانند راه رفتن) رخ می‌دهد و با استراحت از بین می‌رود. این علامت ناشی از کاهش جریان خون به عضلات (ایسکمی) به دلیل تنگی شریان‌های محیطی است.
• هدف درمانی: سیلوستازول برای افزایش حداکثر مسافت پیاده‌روی و افزایش مسافت پیاده‌روی بدون درد در بیماران مبتلا به لنگیدن متناوب ناشی از PAD استفاده می‌شود.

مکانیسم اثر دوگانه:

• گشادکنندگی عروق: سیلوستازول با مهار PDE3، سطح آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) را در سلول‌های عضله صاف عروق افزایش می‌دهد. افزایش cAMP منجر به شل شدن عضله صاف و گشاد شدن عروق محیطی می‌شود، در نتیجه جریان خون به اندام‌ها (به ویژه ساق پا) بهبود می‌یابد.
• ضد تجمع پلاکتی: این دارو همچنین با افزایش cAMP در پلاکت‌ها، تجمع پلاکتی را مهار کرده و از تشکیل لخته جلوگیری می‌کند، هرچند که کاربرد اصلی آن بر گشادکنندگی عروق متمرکز است.
• نکات بالینی: بهبود در مسافت پیاده‌روی ممکن است ۴ تا ۱۲ هفته پس از شروع درمان مشهود باشد. این دارو یک جایگزین برای ترک سیگار و سایر اصلاحات سبک زندگی نیست، بلکه به عنوان یک درمان دارویی مکمل استفاده می‌شود.

۲. موارد مصرف Off-Label
به دلیل خواص ضد پلاکتی و گشادکنندگی عروق سیلوستازول، تحقیقاتی در زمینه‌های پیشگیری از حوادث ایسکمیک عروقی انجام شده است:

الف. پیشگیری ثانویه از سکته مغزی

توضیحات کاربردی و بالینی:

• در بیمارانی که قبلاً دچار سکته مغزی یا حمله ایسکمی گذرا (TIA) شده‌اند، نیاز به درمان‌های ضد پلاکتی برای جلوگیری از وقوع مجدد وجود دارد.
• کاربرد خارج از برچسب: سیلوستازول به عنوان یک داروی ضد پلاکتی جایگزین یا افزودنی در بیماران خاص، مورد مطالعه قرار گرفته است، به‌خصوص در کشورهایی که داروهای ضد پلاکتی سنتی ممکن است تحمل نشوند. شواهد نشان می‌دهند که در برخی جمعیت‌ها، سیلوستازول می‌تواند در پیشگیری ثانویه از سکته مغزی مؤثر باشد، اما معمولاً به عنوان درمان خط اول جهانی توصیه نمی‌شود.

ب. ممانعت از تنگی مجدد پس از مداخله عروقی

توضیحات کاربردی و بالینی:

• پس از انجام آنژیوپلاستی عروق محیطی، یک خطر عمده تنگی مجدد شریان است.
• کاربرد خارج از برچسب: به دلیل خاصیت ضد تکثیر سلولی و ضد التهابی آن (علاوه بر خواص ضد پلاکتی)، سیلوستازول در برخی مطالعات به عنوان درمانی برای کاهش خطر تنگی مجدد پس از آنژیوپلاستی شریان‌های فمورال (ران) و سایر شریان‌های محیطی، مورد استفاده قرار گرفته است.

پ. پدیده رینود اولیه و ثانویه

توضیحات کاربردی و بالینی:

• پدیده رینود یک بیماری اسپاسم عروقی است که منجر به ایسکمی موقت در انگشتان دست و پا می‌شود.
• کاربرد خارج از برچسب: سیلوستازول به دلیل اثر قوی گشادکنندگی عروق، به صورت موردی برای کاهش شدت و دفعات حملات رینود، به ویژه در بیمارانی که به درمان‌های خط اول (مانند مسدودکننده‌های کانال کلسیم) پاسخ نمی‌دهند، استفاده شده است.

مکانیسم اثر سیلوستازول

سیلوستازول یک عامل دارویی حیاتی در مدیریت بیماری شریان محیطی (PAD) است. سیلوستازول یک مهارکننده انتخابی و قوی فسفودی‌استراز نوع ۳ (PDE3) است و اثرات درمانی آن از طریق مکانیسم‌های دوگانه زیر اعمال می‌شود:

الف. گشادکنندگی عروق

• افزایش cAMP: مهار PDE3 منجر به کاهش تجزیه آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) در سلول‌های عضله صاف دیواره عروق می‌شود.
• شل شدن عضلات: افزایش سطح cAMP درون سلولی باعث فعالیت پروتئین کیناز A شده که به نوبه خود منجر به شل شدن عضله صاف و در نتیجه، گشاد شدن عروق می‌شود.
• اثر بالینی: این گشاد شدن عروق به طور خاص در بستر عروقی محیطی (پاها) مشاهده می‌شود و باعث افزایش جریان خون به عضلات تحتانی می‌شود که در نتیجه، مسافت پیاده‌روی بدون درد در بیماران مبتلا به لنگیدن متناوب افزایش می‌یابد.

ب. مهار تجمع پلاکتی

• اثر بر پلاکت‌ها: سیلوستازول از طریق مهار PDE3 در پلاکت‌ها، سطح cAMP را افزایش می‌دهد.
• نتیجه بالینی: افزایش cAMP درون پلاکتی، باعث مهار آزادسازی آدنوزین دی فسفات (ADP) و همچنین مهار فعال‌سازی کمپلکس گلیکوپروتئینی IIb/IIIa می‌شود که در نهایت منجر به کاهش تجمع و فعال شدن پلاکت‌ها می‌گردد.
• اثر نهایی: سیلوستازول یک عامل ضد پلاکتی است، اما نقش اصلی بالینی آن در PAD به خاصیت گشادکنندگی عروق باز می‌گردد.

فارماکوکینتیک سیلوستازول

سیلوستازول پس از مصرف خوراکی دارای متابولیسم گسترده و نیمه عمر نسبتاً طولانی است.

الف. جذب

• جذب خوراکی: دارو به خوبی از دستگاه گوارش جذب می‌شود.
• تأثیر غذا: جذب سیلوستازول به شدت تحت تأثیر غذا، به ویژه غذاهای پرچرب، قرار می‌گیرد. مصرف سیلوستازول همراه با یک وعده غذایی پرچرب می‌تواند حداکثر غلظت پلاسمایی دارو را تا حد ۵۰ درصد افزایش دهد. این افزایش غلظت ممکن است خطر عوارض جانبی را بالا ببرد.
• توصیه بالینی: توصیه می‌شود سیلوستازول نیم ساعت قبل یا دو ساعت بعد از غذا مصرف شود تا جذب ثابت و غلظت پلاسمایی قابل پیش‌بینی داشته باشد.
• حداکثر غلظت پلاسمایی: معمولاً بین ۲ تا ۴ ساعت پس از مصرف خوراکی حاصل می‌شود.

ب. توزیع

• اتصال به پروتئین: سیلوستازول به میزان بسیار بالایی (حدود ۹۵ تا ۹۸ درصد) به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود، عمدتاً به آلبومین.
• حجم توزیع: حجم توزیع دارو متوسط است و توزیع گسترده‌ای در بافت‌ها دارد.

پ. متابولیسم

• متابولیسم کبدی: سیلوستازول به طور گسترده‌ای در کبد توسط سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 متابولیزه می‌شود.
• ایزوآنزیم‌های اصلی: دو ایزوآنزیم اصلی دخیل در متابولیسم عبارتند از CYP3A4 و CYP2C19.
• متابولیت‌ها: سیلوستازول دارای چندین متابولیت فعال است. دو متابولیت اصلی، یعنی دهیدرو سیلوستازول و ۴'-ترانس هیدروکسی سیلوستازول، فعال هستند. متابولیت دهیدرو (که توسط CYP3A4 تولید می‌شود) تقریباً ۵۰ درصد از فعالیت سیلوستازول و متابولیت ۴'-ترانس هیدروکسی (که توسط CYP2C19 تولید می‌شود) حدود ۲۰ درصد از فعالیت را دارد.

ت. حذف

• نیمه عمر حذف: نیمه عمر سیلوستازول و متابولیت‌های فعال آن نسبتاً طولانی است و حدود ۱۱ تا ۱۳ ساعت تخمین زده می‌شود. این نیمه عمر طولانی، نیاز به دوزدهی دو بار در روز را توجیه می‌کند.
• مسیر دفع: دفع عمدتاً از طریق ادرار (حدود ۷۵ درصد) و بخش کمتری از طریق مدفوع (حدود ۲۰ درصد) صورت می‌گیرد. دارو به صورت متابولیت دفع می‌شود و کمتر از ۲ درصد به صورت داروی تغییر نیافته در ادرار مشاهده می‌شود.

ملاحظات در نارسایی ارگانی:

• نارسایی کلیوی: به دلیل دفع از طریق ادرار، در بیماران با اختلال شدید کلیوی (کلیرانس کراتینین زیر ۲۵ میلی‌لیتر در دقیقه) تجویز سیلوستازول منع مصرف دارد.
• نارسایی کبدی: در بیماران با اختلال خفیف تا متوسط کبدی، سطح دارو می‌تواند افزایش یابد و نیاز به احتیاط دارد. استفاده در بیماران با اختلال شدید کبدی توصیه نمی‌شود.

منع مصرف سیلوستازول

۱. موارد منع مصرف مرتبط با بیماری‌های زمینه‌ای و شرایط بالینی
تجویز سیلوستازول در بیماران با شرایط پزشکی زیر ممنوع است و باید با جدیت رعایت شود:

الف. نارسایی احتقانی قلب

• هشدار جعبه سیاه: جدی‌ترین منع مصرف سیلوستازول به دلیل گزارش‌های افزایش مرگ و میر در مطالعات انجام شده با سایر مهارکننده‌های PDE3 (مانند میلرینون) در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی است.
• منع مصرف مطلق: سیلوستازول در بیمارانی که در هر درجه‌ای از نارسایی احتقانی قلب هستند (مانند کلاس II، III، یا IV طبقه‌بندی نیویورک)، کاملاً منع مصرف دارد.
• علت: به دلیل اثرات اینوتروپیک مثبت و کرونوتروپیک آن، سیلوستازول می‌تواند بر عملکرد قلب تأثیر بگذارد و بالقوه بیماری CHF را بدتر کند.

ب. وضعیت‌های خونریزی فعال یا استعداد به خونریزی

• توضیحات بالینی: به دلیل خواص ضد پلاکتی سیلوستازول، این دارو در بیمارانی با شرایط خونریزی فعال یا استعداد به خونریزی جدی منع مصرف دارد.

منع مصرف شامل:

• هموستاژ ناقص یا وجود زخم‌های خونریزی‌دهنده فعال (مانند زخم پپتیک فعال یا خونریزی داخل چشمی).
• سابقه سکته مغزی هموراژیک (خونریزی‌دهنده).
• مصرف همزمان با دو یا چند داروی ضد پلاکتی یا ضد انعقاد اضافی (به جز آسپیرین).

پ. نارسایی کلیوی شدید

• توضیحات بالینی: سیلوستازول و متابولیت‌های آن عمدتاً از طریق کلیه‌ها دفع می‌شوند.
• منع مصرف: در بیمارانی که کلیرانس کراتینین (CrCl) آن‌ها کمتر از ۲۵ میلی‌لیتر در دقیقه است، مصرف سیلوستازول منع مصرف دارد.
• علت: تجمع دارو و متابولیت‌های فعال آن می‌تواند در بیماران با اختلال شدید کلیوی منجر به افزایش عوارض جانبی شود.

ت. نارسایی کبدی متوسط تا شدید

• توضیحات بالینی: ریلوزول به طور گسترده‌ای در کبد متابولیزه می‌شود.
• منع مصرف نسبی: در بیماران با اختلال کبدی متوسط تا شدید، به دلیل عدم مطالعه کافی و خطر افزایش غلظت دارو، تجویز سیلوستازول توصیه نمی‌شود و عملاً منع مصرف دارد.

۲. موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی

الف. بارداری

• توضیحات بالینی: سیلوستازول در طبقه‌بندی بارداری در گروه C قرار دارد. مطالعات حیوانی اثرات نامطلوب بر روی جنین را نشان داده‌اند، اما داده‌های کافی در مورد انسان وجود ندارد.
• نتیجه بالینی: سیلوستازول باید در دوران بارداری تنها زمانی تجویز شود که منفعت احتمالی برای مادر، خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. از آنجایی که لنگیدن متناوب یک بیماری تهدید کننده حیات نیست، معمولاً استفاده از سیلوستازول در دوران بارداری توصیه نمی‌شود.

ب. شیردهی

• توضیحات بالینی: مشخص نیست که آیا سیلوستازول در شیر مادر ترشح می‌شود یا خیر. با توجه به احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزاد، از جمله سمیت احتمالی، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر، تصمیم به قطع شیردهی یا قطع مصرف دارو گرفته شود.

۳. موارد منع مصرف در کودکان 

• توضیحات بالینی: سیلوستازول برای درمان لنگیدن متناوب در بزرگسالان تأیید شده است.
• منع مصرف: ایمنی و اثربخشی سیلوستازول در کودکان و نوجوانان زیر ۱۸ سال به اثبات نرسیده است؛ بنابراین، مصرف آن در این گروه سنی توصیه نمی‌شود.

عوارض جانبی سیلوستازول

۱. عوارض جانبی بسیار شایع (بیش از ۱۰ درصد بروز)

این عوارض بیشترین فراوانی را دارند و معمولاً به دلیل گشادکنندگی عروق ایجاد می‌شوند:

• سردرد: این شایع‌ترین عارضه جانبی است که به دلیل گشاد شدن عروق مغزی رخ می‌دهد و نرخ بروز آن تقریبی ۲۷ تا ۳۴ درصد است. سردرد اغلب با گذشت زمان کاهش می‌یابد.
• مدفوع غیرطبیعی (اسهال یا تغییر قوام): با نرخ بروز تقریبی ۱۲ تا ۱۹ درصد.

۲. عوارض جانبی شایع (۳ تا ۱۰ درصد بروز)

این عوارض با فراوانی کمتری رخ می‌دهند اما نیاز به توجه بالینی دارند:

• تپش قلب: به دلیل اثرات تحریکی بر قلب، با نرخ تقریبی ۵ تا ۱۰ درصد گزارش شده است.
• تاکی‌کاردی (افزایش ضربان قلب): با نرخ تقریبی ۴ تا ۷ درصد.
• سرگیجه: با نرخ تقریبی ۵ تا ۸ درصد.
• عفونت (به ویژه تنفسی): با نرخ تقریبی ۷ تا ۸ درصد.
• رینیت (آبریزش بینی): با نرخ تقریبی ۶ تا ۷ درصد.
• دیس‌پپسی (سوء هاضمه): با نرخ تقریبی ۵ تا ۶ درصد.
• درد شکمی: با نرخ تقریبی ۴ تا ۵ درصد.
• ادم محیطی (ورم): با نرخ تقریبی ۳ تا ۷ درصد، به خصوص ادم در ساق پا.
• میالژی (درد عضلانی): با نرخ تقریبی ۲ تا ۵ درصد.
• برافروختگی صورت (گرگرفتگی): با نرخ تقریبی ۲ تا ۴ درصد.

۳. عوارض جانبی کمتر شایع و جدی (کمتر از ۳ درصد بروز)

این عوارض نادرتر هستند اما اهمیت بالینی بیشتری دارند:

اختلالات قلبی:

• فیبریلاسیون دهلیزی یا فلوتر دهلیزی: گزارش شده در کمتر از ۱ درصد
• آنژین صدری (درد قفسه سینه): گزارش شده در کمتر از ۱ درصد

اختلالات خونریزی:

• خونریزی شبکیه، خونریزی بینی (اپیستاکسی) یا پتشی: به دلیل خواص ضد پلاکتی دارو، با نرخ کمتر از ۱ درصد گزارش شده است
• نوتروپنی یا آگرانولوسیتوز: کاهش جدی گلبول‌های سفید خون، بسیار نادر (بروز نامشخص، ولی باید پایش شود)
• اختلالات گوارشی: شامل گاستریت و زخم اثنی عشر (بروز کمتر از ۲ درصد)

۴. نکات کاربردی بالینی در مورد عوارض جانبی

• مدیریت سردرد: شایع‌ترین عارضه، سردرد است که اغلب می‌توان با شروع درمان با دوز پایین‌تر (۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز) و سپس افزایش تدریجی آن یا استفاده از مسکن‌های بدون نسخه، آن را مدیریت کرد.
• اثرات قلبی: عوارضی مانند تپش قلب و تاکی‌کاردی به طور مستقیم به فعالیت مهارکنندگی PDE3 و افزایش cAMP مرتبط هستند. در صورت شدید بودن این علائم، باید دوز دارو تعدیل شود و بیمار از نظر وجود نارسایی احتقانی قلب که یک منع مصرف مطلق است، مجدداً ارزیابی گردد.
• پایش طولانی مدت: از آنجایی که سیلوستازول یک درمان طولانی مدت است، پایش منظم برای عوارض نادرتر مانند اختلالات خونی (مانند نوتروپنی) در صورت بروز علائم عفونت، ضروری است.

تداخلات دارویی سیلوستازول

مشخصات کلی تداخلات:

• سوبسترای CYP2C19
• سوبسترای CYP3A4
• مهارکننده CYP3A4 (ضعیف)
• مهارکننده ENT1
• ضد پلاکت
• مهارکننده فسفودی استراز 3
• عامل گشادکننده عروقی

تداخلات رده X (پرهیز):

آناگرلید، کانیواپتان، فوزیدیک اسید (سیستمیک)، ایدلالیسیب، پیموزاید، اوروکیناز

کاهش اثرات داروها توسط سیلوستازول:

تداخل قابل‌توجهی مشخص نشده است.

کاهش اثرات سیلوستازول توسط داروها:

القاکننده‌های قوی و متوسط CYP3A4، دابرافنیب، دفراسیروکس، انزالوتامید، اردافتینیب، ایووسیدنیب، میتوتان، ساریلومب، سیلتوکسیمب، توسیلیزومب

افزایش اثرات داروها توسط سیلوستازول:

داروهای با خاصیت ضد پلاکتی، داروهای ضد انعقاد، آپیکسابان، آریپیپرازول، بمیپارین، سفالوتین، کلادریبین، کلاژناز (سیستمیک)، دابیگاتران اتکسیلات، دئوکسی کولیک اسید، دوفتیلید، ادوکسابان، انوکساپارین، فلیبانسرین، هپارین، ایبریتومومب تیوکستان، لمبورکسانت، لومیتاپید، نیمودیپین، پیموزاید، اوبینوتوزومب، ریوسیگوات، ریواروکسابان، سالیسیلات ها، داروهای ترومبولیتیک، تریازولام، آبروگپنت، اوروکیناز

 

افزایش اثرات سیلوستازول توسط داروها:

آکالابروتینیب، آناگرلید، کلوفازیمین، کانیواپتان، مهارکننده‌های قوی و متوسط CYP2C19، مهارکننده‌های قوی و متوسط CYP3A4، داساتینیب، اردافتینیب، اس امپرازول، امولسیون‌های چرب (بر پایه روغن ماهی)، فوس اپرپیتانت، فوزیدیک اسید (سیستمیک)، گلوکزآمین، گیاهان با اثرات ضد پلاکت و ضد انعقاد، ایبروتینیب، ایدلالیسیب، اینوترسن، لاروترکتینیب، لیماپروست، میفپریستون، مولتی ویتامین‌ها/ فلوراید (حاوی ویتامین‌های آ، دی، ای)، مولتی ویتامین/ مینرال ها (حاوی ویتامین‌های آ، دی، ای، کا و فولات و آهن)، مولتی ویتامین/ مینرال ها (حاوی ویتامین‌های آ و ای، فاقد آهن)، پنتوسان پلی سولفات سدیم، اسیدهای چرب امگا 3، امپرازول، پالبوسیکلیب، پنتوکسی فیلین، آنالوگ‌های پروستاسیکلین ها، سیمپرویر، استریپنتول، تیکلوپیدین، تیپراناویر، ویتامین ای (سیستمیک)، زانوبروتینیب
 

تداخلات دارویی مهم

تداخلات سیلوستازول به دو دسته اصلی تقسیم می‌شوند: تداخلات مرتبط با مسیرهای متابولیک و تداخلات مرتبط با خاصیت ضد انعقادی/ضد پلاکتی دارو.

الف. داروهایی که سطح سیلوستازول را افزایش می‌دهند (مهارکننده‌های CYP3A4 و CYP2C19)

این داروها با مهار متابولیسم، غلظت سیلوستازول و متابولیت‌های فعال آن را در خون بالا می‌برند. این افزایش غلظت خطر عوارض جانبی قلبی (مانند تپش قلب و تاکی‌کاردی) را به شدت افزایش می‌دهد.

مهارکننده‌های قوی CYP3A4:

داروهای ضد قارچ آزولی:

• مانند کتوکونازول
• نوع تداخل: جدی.
• اثر: افزایش سطح سیلوستازول. نیاز به کاهش دوز سیلوستازول به ۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز است.

آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی:

• مانند اریترومایسین، کلاریترومایسین
• نوع تداخل: جدی.
• اثر: افزایش سطح سیلوستازول. نیاز به کاهش دوز سیلوستازول به ۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز است.

مسدودکننده‌های کانال کلسیم:

• مانند دیلتیازم
• نوع تداخل: جدی.
• اثر: افزایش سطح سیلوستازول. نیاز به کاهش دوز سیلوستازول به ۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز است.

مهارکننده‌های قوی CYP2C19:

داروهای مهارکننده پمپ پروتون (PPI):

• مانند امپرازول
• نوع تداخل: جدی.
• اثر: افزایش سطح سیلوستازول. نیاز به کاهش دوز سیلوستازول به ۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز است.

ب. داروهایی که خطر خونریزی را افزایش می‌دهند
سیلوستازول یک عامل ضد پلاکتی است و ترکیب آن با سایر داروهای مؤثر بر هموستاز باید با احتیاط فراوان مدیریت شود.

داروهای ضد پلاکتی دیگر:

• مانند آسپرین، کلوپیدوگرل
• نوع تداخل: افزودنی/خطرآفرین.
• اثر: افزایش خطر خونریزی. مصرف همزمان سیلوستازول با آسپرین برای بیماران PAD شایع است، اما ترکیب آن با دو یا چند داروی ضد پلاکتی/ضد انعقادی دیگر (به غیر از آسپیرین) منع مصرف دارد.

داروهای ضد انعقاد:

• مانند وارفارین، هپارین، ریواروکسابان
• نوع تداخل: افزودنی/خطرآفرین.
• اثر: افزایش خطر خونریزی. در صورت لزوم مصرف همزمان، پایش دقیق آزمایش‌های انعقادی (مانند INR برای وارفارین) و علائم خونریزی الزامی است.

پ. داروهایی که سطح سیلوستازول را کاهش می‌دهند (القاکننده‌های CYP3A4)

داروهای ضد تشنج/آنتی‌بیوتیک‌ها:

• مانند کاربامازپین، ریفامپین
• نوع تداخل: متوسط.
• اثر: کاهش غلظت سیلوستازول در پلاسما و احتمالاً کاهش اثربخشی درمانی.

داخل با غذا

• تأثیر غذاهای پرچرب: سیلوستازول به شدت تحت تأثیر غذا قرار می‌گیرد. مصرف آن همراه با یک وعده غذایی پرچرب می‌تواند غلظت حداکثری دارو را تا ۵۰ درصد افزایش دهد، در حالی که غلظت متابولیت فعال آن را کاهش می‌دهد.
• توصیه بالینی: برای حفظ غلظت ثابت و کاهش نوسانات دارو در خون و عوارض جانبی، توصیه می‌شود سیلوستازول را نیم ساعت قبل یا دو ساعت بعد از غذا مصرف کنید.

آب گریپ‌فروت:

• نوع تداخل: متوسط.
• اثر: آب گریپ‌فروت یک مهارکننده CYP3A4 است و می‌تواند سطح سیلوستازول را افزایش دهد. توصیه می‌شود از مصرف مقادیر زیاد آب گریپ‌فروت خودداری شود.

تداخل در آزمایشات

• تأثیر بر عملکرد قلبی: سیلوستازول ممکن است به طور موقت باعث افزایش ضربان قلب (تاکی‌کاردی) شود که می‌تواند بر تفسیر تست‌های ورزشی یا پایش هولتر در بیماران قلبی تأثیر بگذارد.
• تأثیر بر تست‌های انعقادی: به دلیل خاصیت ضد پلاکتی، سیلوستازول ممکن است زمان خونریزی را افزایش دهد، اگرچه تأثیر قابل توجهی بر تست‌های انعقادی معمول (مانند PT یا aPTT) ندارد، مگر اینکه با داروهای ضد انعقاد همزمان مصرف شود.

هشدار ها سیلوستازول

۱. هشدارهای حیاتی و ملاحظات ویژه
پزشکان باید قبل از تجویز و در طول درمان با سیلوستازول، ریسک فاکتورهای بیمار را به دقت ارزیابی کرده و هشدارهای زیر را مد نظر قرار دهند:

الف. خطر نارسایی احتقانی قلب

• هشدار جعبه سیاه: این جدی‌ترین هشدار سیلوستازول است. سیلوستازول و متابولیت‌های فعال آن، خواص اینوتروپیک مثبت دارند، به این معنی که می‌توانند نیروی انقباض قلب را افزایش دهند.
• توضیحات بالینی: در مطالعات انجام شده با داروهای مشابه، افزایش مرگ و میر در بیماران مبتلا به نارسایی احتقانی قلب مشاهده شد.
• نتیجه بالینی: سیلوستازول در بیمارانی که در هر درجه‌ای از نارسایی احتقانی قلب (CHF) هستند، کاملاً منع مصرف دارد. قبل از شروع درمان، ارزیابی دقیق سابقه CHF و ارزیابی وضعیت قلبی بیمار ضروری است.

ب. تداخلات دارویی متابولیک و افزایش سطح دارو

• هشدار اصلی: سیلوستازول توسط آنزیم‌های CYP3A4 و CYP2C19 متابولیزه می‌شود. مصرف همزمان با داروهایی که این آنزیم‌ها را به شدت مهار می‌کنند، می‌تواند غلظت سیلوستازول و متابولیت‌های فعال آن را به طور قابل توجهی افزایش دهد و در نتیجه خطر عوارض جانبی قلبی یا عمومی را بالا ببرد.
• ملاحظه بالینی: در صورت مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند کتوکونازول، اریترومایسین، دیلتیازم) یا مهارکننده‌های CYP2C19 (مانند امپرازول)، دوز سیلوستازول باید به نصف دوز معمول (۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز) کاهش یابد.

پ. خطر خونریزی

• هشدار: سیلوستازول یک مهارکننده تجمع پلاکتی است و خطر خونریزی را افزایش می‌دهد. اگرچه این خطر معمولاً کمتر از عوامل ضد پلاکتی قوی‌تر است، اما باید در نظر گرفته شود.

ملاحظه بالینی:

• در بیمارانی با استعداد به خونریزی (مانند زخم گوارشی فعال یا خونریزی شبکیه) منع مصرف دارد.
• مصرف همزمان با دو یا چند عامل ضد انعقاد یا ضد پلاکتی (به جز آسپیرین) باید به دلیل خطر خونریزی جدی، اجتناب شود یا با پایش شدید صورت گیرد.

ت. آریتمی‌های قلبی

• هشدار: به دلیل اثرات افزایش دهنده ضربان قلب (کرونوتروپیک) و انقباض قلب (اینوتروپیک)، سیلوستازول ممکن است خطر آریتمی‌های جدی را در بیمارانی که مستعد آریتمی هستند، افزایش دهد.
• ملاحظه بالینی: در بیمارانی با آریتمی‌های جدی، به ویژه آریتمی‌های بطنی، باید با احتیاط فراوان و پایش قلبی تجویز شود.

ث. نارسایی کلیوی شدید

• هشدار: به دلیل احتمال تجمع دارو و متابولیت‌های فعال، سیلوستازول در بیمارانی که کلیرانس کراتینین آن‌ها کمتر از ۲۵ میلی‌لیتر در دقیقه است، منع مصرف دارد.

۲. مسمومیت سیلوستازول و مدیریت درمان
تجربه بالینی در مورد اوردوز سیلوستازول محدود است. با این حال، با توجه به مکانیسم عملکرد آن به عنوان مهارکننده PDE3، اوردوز می‌تواند منجر به تشدید عوارض جانبی قلبی و عمومی شود.

الف. علائم اوردوز

علائم اوردوز عمدتاً شامل تشدید اثرات دارویی و عوارض جانبی رایج است:

• تاکی‌کاردی شدید (افزایش ضربان قلب)
• سردرد شدید
• افت فشار خون (هیپوتانسیون)
• گرگرفتگی (برافروختگی)
• احتمالاً استفراغ و اسهال شدید

ب. مدیریت مسمومیت

• درمان حمایتی: درمان اوردوز سیلوستازول عمدتاً حمایتی و متناسب با علائم بالینی است.

کاهش جذب:

در صورت مصرف اخیر، می‌توان از شستشوی معده یا تجویز زغال فعال برای کاهش جذب بیشتر دارو استفاده کرد.

نظارت قلبی-عروقی:

• نظارت دقیق بر علائم حیاتی، به ویژه ضربان قلب و فشار خون، ضروری است.
• در صورت تاکی‌کاردی یا افت فشار خون پایدار، درمان‌های حمایتی مناسب قلبی-عروقی و جبران مایعات داخل وریدی باید آغاز شود.
• عدم اثربخشی دیالیز: از آنجایی که سیلوستازول به شدت (۹۵ تا ۹۸ درصد) به پروتئین‌های پلاسما متصل است، همودیالیز یا دیالیز صفاقی احتمالاً در پاکسازی دارو از خون مؤثر نخواهد بود.
• ملاحظه بالینی: با توجه به نیمه‌عمر طولانی دارو و متابولیت‌های فعال (حدود ۱۱ تا ۱۳ ساعت)، نظارت و مراقبت‌های حمایتی باید برای مدت طولانی ادامه یابد تا سطح دارو به حد غیرسمی کاهش یابد.

توصیه های دارویی سیلوستازول

۱. توصیه‌های دارویی ویژه بیمار
این توصیه‌ها باید به طور واضح به بیماران منتقل شوند تا ایمنی و اثربخشی درمان تضمین شود:

الف. نحوه مصرف صحیح دارو

• دوز ثابت: سیلوستازول باید دو بار در روز (مثلاً صبح و عصر) مصرف شود.
• رابطه با غذا (مهم): برای حفظ جذب ثابت و مؤثر، دارو را نیم ساعت قبل یا دو ساعت بعد از خوردن غذا مصرف کنید. مصرف دارو با غذا، به ویژه غذاهای پرچرب، غلظت آن را به شدت افزایش داده و می‌تواند عوارض جانبی را تشدید کند.
• اهمیت صبر: بهبود در مسافت پیاده‌روی ممکن است بلافاصله احساس نشود و ممکن است ۴ تا ۱۲ هفته طول بکشد تا حداکثر اثر درمانی مشاهده گردد.

ب. هشدارهای ایمنی فوری و حیاتی

• نارسایی قلبی (ممنوعیت مطلق): اگر سابقه هر گونه نارسایی قلبی یا مشکلات جدی قلبی دارید، هرگز سیلوستازول مصرف نکنید. بیمار باید به پزشک اطلاع دهد که اگر در طول درمان علائمی مانند تورم جدید یا بدتر شدن پاها، تنگی نفس یا افزایش وزن ناگهانی (نشانه‌های احتمالی CHF) مشاهده کرد، فوراً با او تماس بگیرد.
• علائم خونریزی: به دلیل خواص ضد پلاکتی، در صورت مشاهده هر گونه کبودی غیرعادی، خونریزی طولانی‌تر از حد معمول پس از بریدگی، یا خونریزی غیرمنتظره (مانند خونریزی از بینی یا خون در ادرار/مدفوع)، به پزشک اطلاع داده شود.
• تپش قلب و سرگیجه: اگر دچار تپش قلب، ضربان قلب نامنظم یا سریع، یا سرگیجه شدید شدید، با پزشک تماس بگیرید.

پ. مدیریت عوارض جانبی شایع

• سردرد: سردرد یک عارضه جانبی شایع است که معمولاً به دلیل گشاد شدن عروق رخ می‌دهد. این عارضه اغلب با گذشت زمان یا با کاهش موقت دوز تحت نظارت پزشک بهبود می‌یابد.

۲. توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک
این ملاحظات برای ارزیابی ریسک، تنظیم دوز، و پایش دقیق بیمارانی که کاندید درمان با سیلوستازول هستند، ضروری است:

الف. ارزیابی ریسک قلبی (مهم‌ترین اقدام)

• غربالگری CHF: قبل از شروع درمان، ارزیابی دقیق سابقه پزشکی بیمار برای حذف هر گونه سابقه یا شواهد بالینی نارسایی احتقانی قلب (CHF) ضروری است. سیلوستازول در هر درجه‌ای از CHF منع مصرف مطلق دارد و این موضوع باید به عنوان یک هشدار جعبه سیاه در نظر گرفته شود.
• پایش آریتمی: در بیماران با سابقه آریتمی‌های قلبی، باید احتیاط ویژه‌ای به کار رود و پایش ضربان قلب و ریتم انجام شود.

ب. تنظیم دوز بر اساس تداخلات دارویی

• نیاز به کاهش دوز: از آنجایی که سیلوستازول توسط CYP3A4 و CYP2C19 متابولیزه می‌شود، در صورت تجویز همزمان با مهارکننده‌های قوی این آنزیم‌ها، باید دوز سیلوستازول تعدیل شود.
• قانون نصف دوز: در صورت استفاده همزمان با داروهایی نظیر اریترومایسین، کتوکونازول، دیلتیازم یا امپرازول، دوز سیلوستازول باید به ۵۰ میلی‌گرم دو بار در روز کاهش یابد (به جای دوز معمول ۱۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز).

پ. ملاحظات مربوط به نارسایی ارگانی و خونریزی

• نارسایی کلیوی: تجویز سیلوستازول در بیمارانی با کلیرانس کراتینین کمتر از ۲۵ میلی‌لیتر در دقیقه منع مصرف دارد.
• خطر خونریزی: از تجویز همزمان سیلوستازول با دو یا چند عامل ضد پلاکتی یا ضد انعقادی دیگر (به استثنای آسپیرین) خودداری کنید. اگر مصرف همزمان با داروهایی مانند وارفارین یا عوامل ضد انعقاد خوراکی مستقیم (DOACs) ضروری است، باید پایش دقیق آزمایش‌های انعقادی و علائم بالینی خونریزی انجام شود.
• اثربخشی بالینی: اگر بیمار پس از ۳ ماه از درمان بهینه با سیلوستازول بهبود معنی‌داری در مسافت پیاده‌روی بدون درد نشان نداد، ادامه درمان باید مورد ارزیابی مجدد قرار گیرد.