دیدروژسترون چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

دوفامد محصول شرکت آتی فارمد

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف دیدروژسترون

دیدروژسترون یک پروژسترون خوراکی فعال (رتروپروژسترون) است که به دلیل ساختار فضایی خاص خود، میل ترکیبی بسیار بالایی به گیرنده‌های پروژسترون داشته و فاقد اثرات جانبی آندروژنیک، استروژنیک، ترموژنیک یا کورتیکوئیدی است.

موارد مصرف تایید شده

اختلالات قاعدگی و سندرم پیش از قاعدگی

• این دارو برای درمان دیسمنوره، آمنوره ثانویه، چرخه‌های نامنظم و خونریزی‌های ناکارآمد رحمی تایید شده است.
• نکته بالینی: یکی از مزایای کلیدی دیدروژسترون این است که در دوزهای درمانی استاندارد، تخمک‌گذاری را مهار نمی‌کند. بنابراین، دارویی ایده‌آل برای تنظیم چرخه‌های قاعدگی در زنانی است که همزمان تمایل به بارداری دارند.

اندومتریوز

• جهت تسکین دردهای لگنی و کنترل پیشرفت ضایعات آندومتریوتیک کاربرد دارد.
• نکته بالینی: مصرف پیوسته یا چرخه‌ای این دارو (معمولا از روز پنجم تا بیست و پنجم چرخه) می‌تواند بدون ایجاد عوارض شبه‌یائسگی یا قطع کامل پریود، علائم بیمار را مدیریت کند.

سقط تهدید به وقوع و سقط مکرر (عادی)

• در مواردی که سقط ناشی از نارسایی اثبات شده فاز لوتئال باشد، تجویز می‌شود.
• نکته بالینی: به دلیل فقدان اثرات مردانه‌ساز، مصرف آن در دوران بارداری برای جنین دختر کاملا ایمن است و باعث تغییرات در دستگاه تناسلی خارجی جنین نمی‌شود.

ناباروری ناشی از نارسایی فاز لوتئال

• جهت آماده‌سازی اندومتر برای لانه‌گزینی موفق جنین استفاده می‌شود.

درمان جایگزینی هورمونی

• به عنوان درمان کمکی در ترکیب با استروژن‌تراپی در زنان یائسه دارای رحم سالم تجویز می‌گردد.
• نکته بالینی: نقش اصلی آن در این پروتکل، خنثی کردن اثرات تکثیری استروژن بر ضخامت اندومتر و پیشگیری از هایپرپلازی و سرطان اندومتر است.

موارد مصرف خارج برچسب

پشتیبانی فاز لوتئال در روش‌های کمک باروری

• هرچند در برخی از نهادهای دارویی جدیدا برای این مورد تاییدیه دریافت کرده است، اما در بسیاری از پروتکل‌های قدیمی‌تر به عنوان مصرف خارج برچسب در نظر گرفته می‌شود.
• نکته بالینی: مطالعات بالینی بین‌المللی نشان داده‌اند که دیدروژسترون خوراکی از نظر اثربخشی در حمایت از فاز لوتئال در چرخه‌های لقاح آزمایشگاهی، معادل پروژسترون‌های واژینال عمل می‌کند و به دلیل فرم خوراکی، پذیرش و تحمل بیمار نسبت به آن بسیار بالاتر است.

پیشگیری از زایمان زودرس

• در برخی مراکز درمانی، از این دارو برای زنانی که در معرض خطر زایمان زودرس هستند (مانند موارد کوتاهی طول سرویکس) استفاده می‌شود.
• نکته بالینی: اگرچه خط اول درمان پیشگیرانه معمولا شیاف‌های پروژسترون یا فرم‌های تزریقی است، اما در بیمارانی که تحمل مصرف واژینال را ندارند، دیدروژسترون خوراکی به عنوان یک جایگزین خارج برچسب با اثربخشی قابل قبول در کاهش انقباضات رحمی مورد استفاده قرار می‌گیرد.

مکانیسم اثر دیدروژسترون

• دیدروژسترون یک پروژستوژن فعال خوراکی (رتروپروژسترون) است که به طور اختصاصی و با تمایل بسیار بالا به گیرنده‌های پروژسترون در بافت‌های هدف، به ویژه رحم، متصل می‌شود. از نظر بالینی برای پزشکان، مهم‌ترین ویژگی مکانیسم اثر این دارو ساختار فضایی منحصربه‌فرد آن است که باعث می‌شود فاقد هرگونه فعالیت آندروژنیک، استروژنیک، ترموژنیک، گلوکوکورتیکوئیدی یا مینرالوکورتیکوئیدی باشد.
• این دارو در اندومتر که توسط استروژن آماده شده است، فاز ترشحی کامل را القا می‌کند و از این طریق، خطر بروز هایپرپلازی اندومتر و سرطان ناشی از فعالیت کنترل‌نشده استروژن را از بین می‌برد. یکی از کاربردی‌ترین جنبه‌های مکانیسم اثر دیدروژسترون این است که در دوزهای درمانی استاندارد، تخمک‌گذاری را مهار نمی‌کند و تاثیری بر دمای پایه بدن ندارد، که این ویژگی آن را به انتخابی ایده‌آل برای زنانی که قصد بارداری دارند تبدیل می‌سازد.
• به عبارت دیگر دیدروژسترون یک پروژسترون مصنوعی است که ساختاری شبیه به پروژسترون طبیعی بدن دارد. مکانیسم اثر دیدروژسترون بر اساس فعال کردن گیرنده‌های پروژسترون در سلول‌های بدن است. این گیرنده‌ها در رحم، تخمدان‌ها، و دیگر بافت‌های حساس به هورمون وجود دارند. با فعال شدن این گیرنده‌ها، دیدروژسترون عملکردهای زیر را انجام می‌دهد:

1. تغییرات اندومتر: باعث ضخیم شدن و بالغ شدن پوشش داخلی رحم می‌شود که آن را برای لانه گزینی جنین آماده می‌کند
2. تنظیم چرخه قاعدگی: با تقلید از عملکرد پروژسترون طبیعی، چرخه قاعدگی را منظم می‌کند و از خونریزی‌های نامنظم جلوگیری می‌کند
3. حمایت از بارداری: با حفظ پوشش داخلی رحم و جلوگیری از انقباضات زودرس رحم، از سقط جنین پیشگیری می‌کند

• یکی از مزیت‌های کلیدی دیدروژسترون این است که بر خلاف برخی پروژسترون‌های دیگر، به طور انتخابی روی گیرنده‌های پروژسترون اثر می‌گذارد و عوارض جانبی مرتبط با هورمون‌های دیگر مانند آندروژن‌ها یا گلوکوکورتیکوئیدها را ندارد.

فارماکوکینتیک دیدروژسترون

جذب:

• دیدروژسترون پس از مصرف خوراکی به سرعت از دستگاه گوارش جذب می‌شود. حداکثر غلظت پلاسمایی دارو معمولا در بازه زمانی 0.5 تا 1.5 ساعت پس از مصرف به دست می‌آید. فراهمی زیستی مطلق آن به طور متوسط حدود 28% برآورد شده است.

توزیع:

• حجم توزیع ظاهری دارو بالا است که نشان‌دهنده توزیع گسترده آن در بافت‌های بدن است. اتصال دیدروژسترون و متابولیت‌های فعال آن به پروتئین‌های پلاسمایی بسیار بالا بوده و بیش از 90% (حدود 97%) ارزیابی می‌شود.

متابولیسم:

• این دارو به طور گسترده و سریع در کبد متابولیزه می‌گردد. متابولیت اصلی و فعال آن بیست آلفا دی هیدرو دیدروژسترون است. ویژگی مهم کینتیک این دارو آن است که سطح پلاسمایی متابولیت فعال بسیار بیشتر از خود داروی اولیه است. حداکثر غلظت پلاسمایی این متابولیت نیز حدود 1.5 ساعت پس از مصرف خوراکی مشاهده می‌شود.

دفع:

• دفع دیدروژسترون و متابولیت‌های آن عمدتا از مسیر کلیوی و از طریق ادرار انجام می‌شود. به طور معمول بین 63% تا 85% از دوز مصرفی در طی 24 تا 72 ساعت دفع می‌گردد. نیمه‌عمر حذف پلاسمایی برای داروی اصلی حدود 5 تا 7 ساعت و برای متابولیت فعال اصلی آن در حدود 14 تا 17 ساعت است. پاکسازی کامل دارو از بدن به سرعت انجام شده و معمولا ظرف 72 ساعت کامل می‌گردد.

منع مصرف دیدروژسترون

موارد منع مصرف در بیماری‌ها
تجویز این دارو در حضور شرایط بالینی و بیماری‌های زیر دارای منع مصرف مطلق یا نسبی است و نیازمند بررسی دقیق بالینی است:

• خونریزی واژینال که علت آن هنوز به طور قطعی تشخیص داده نشده است.
• وجود اختلالات شدید کبدی در حال حاضر یا سابقه ابتلا به آن‌ها، تا زمانی که نشانگرهای عملکرد کبد به سطح طبیعی بازنگشته‌اند. این مورد شامل سندرم‌های خاص کبدی مانند سندرم دوبین جانسون، سندرم روتور و همچنین سابقه بروز زردی شدید در دوران بارداری‌های قبلی بیمار می‌شود.
• تشخیص یا شک بالینی به وجود تومورهای بدخیم وابسته به هورمون‌های پروژستوژنی، مانند مننژیوم. در صورت تشخیص چنین تومورهایی، مصرف دارو باید فورا متوقف شود.
• بیماری‌های فعال ترومبوآمبولیک وریدی از جمله ترومبوز ورید عمقی یا آمبولی ریه، به ویژه هنگامی که این دارو در قالب درمان جایگزینی هورمونی به همراه استروژن‌ها تجویز می‌گردد.
• وجود حساسیت مفرط شناخته شده به ماده موثره دارو یا هر یک از ترکیبات جانبی موجود در فرمولاسیون آن.

موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی

بارداری

• بر خلاف بسیاری از هورمون‌های دیگر، این دارو در دوران بارداری منع مصرف مطلق ندارد. در واقع، یکی از کاربردهای اصلی آن در سقط تهدیدکننده و حمایت از فاز لوتئال در روش‌های کمک باروری است. با این وجود، تجویز آن در بارداری تنها باید بر اساس اندیکاسیون‌های دقیق و تایید شده بالینی صورت گیرد. داده‌های بالینی بین‌المللی نشان می‌دهند که خطر اثبات‌شده‌ای برای جنین وجود ندارد، اگرچه در مطالعات بسیار نادر و محدود، به احتمال ضعیف بروز هیپوسپادیاس اشاره شده است که از نظر آماری قطعی نیست.

شیردهی

• بر اساس مطالعات فارماکوکینتیک، این دارو و متابولیت‌های فعال آن به داخل شیر مادر ترشح می‌شوند. از آنجا که ایمنی این ترکیبات برای نوزاد شیرخوار به طور کامل به اثبات نرسیده است و احتمال بروز عوارض جانبی در نوزاد را نمی‌توان رد کرد، مصرف این دارو در دوران شیردهی منع شده است.

موارد منع مصرف در کودکان
مصرف این دارو در کودکان و دختران خردسال پیش از شروع سن قاعدگی فاقد هرگونه توجیه بالینی است و کاملا منع شده است. در خصوص جمعیت نوجوانان در بازه سنی 12 تا 18سال، داده‌های بالینی کافی برای اثبات ایمنی و اثربخشی قطعی دارو در دسترس نیست. بنابراین، تجویز آن در این گروه سنی تنها در موارد خاص مانند اختلالات شدید قاعدگی و با احتیاط کامل پزشک معالج توصیه می‌گردد.

عوارض جانبی دیدروژسترون

عوارض بسیار شایع (بیش از 10% بیماران)

• سیستم تولید مثل: خونریزی‌های نامنظم واژینال یا لکه‌بینی. این عارضه معمولا در ماه‌های ابتدایی درمان رخ می‌دهد و با تنظیم دوز یا گذشت زمان برطرف می‌شود.

عوارض شایع (بین 1% تا 10% بیماران)

• سیستم عصبی: سردرد و حملات میگرنی.
• دستگاه گوارش: حالت تهوع.
• سیستم تولید مثل و پستان: اختلالات مختلف قاعدگی (شامل خونریزی شدید، قطع قاعدگی و درد قاعدگی)، حساسیت، درد و تورم پستان‌ها.

عوارض غیرشایع (بین 0.1% تا 1% بیماران)

• سیستم روانی و عصبی: احساس افسردگی، تغییرات خلقی و سرگیجه.
• دستگاه گوارش: استفراغ.
• کبد و صفرا: اختلال در عملکرد کبد که ممکن است با ضعف شدید، احساس ناخوشی عمومی و زردی بروز کند.
• پوست و بافت زیرپوستی: واکنش‌های آلرژیک پوستی شامل بثورات، خارش و کهیر.

عوارض نادر (کمتر از 0.1% بیماران)

• سیستم ایمنی: واکنش‌های حساسیت مفرط.
• سیستم عصبی: خواب‌آلودگی.
• پوست و بافت زیرپوستی: تورم بافت‌های عمقی پوست در صورت یا گلو.
• عوارض عمومی: تورم اندام‌ها به دلیل احتباس مایعات.
• خون: کم‌خونی همولیتیک (بسیار نادر).

نکته بالینی برای پزشک
در صورت تجویز این دارو همراه با استروژن‌ها (در پروتکل‌های درمان جایگزینی هورمونی)، باید عوارض جانبی مرتبط با استروژن‌ها مانند خطر ترومبوآمبولی، بیماری‌های قلبی و عروقی و تغییرات بافت پستان نیز به عنوان عوارض احتمالی رژیم درمانی ترکیبی در نظر گرفته شود.

تداخلات دارویی دیدروژسترون

تداخلات دارویی
متابولیسم اصلی این دارو در کبد و مشخصا توسط سیستم آنزیمی سیتوکروم پی چهارصد و پنجاه انجام می‌شود. تداخلات دارویی مهم به شرح زیر است:

داروهای القاکننده آنزیم‌های کبدی (کاهش اثربخشی دیدروژسترون):

مصرف همزمان این دارو با القاکننده‌های قوی آنزیمی باعث افزایش سرعت متابولیسم و پاکسازی دیدروژسترون شده و در نتیجه اثرات درمانی آن را به شدت کاهش می‌دهد. این داروها شامل موارد زیر هستند:

• داروهای ضد تشنج: فنی‌توئین، فنوباربیتال و کاربامازپین.
• داروهای ضد میکروبی و ضد سل: ریفامپیسین و ریفابوتین.
• داروهای ضد ویروس نقص ایمنی: نویراپین و افاویرنز.
• داروهای گیاهی: فرآورده‌های حاوی عصاره گل راعی (مخمر سنت جان). پزشک باید به بیمار هشدار دهد که از مصرف خودسرانه این مکمل گیاهی خودداری کند.

داروهای مهارکننده آنزیم‌های کبدی (افزایش سطح خونی دیدروژسترون):

برخی داروها می‌توانند متابولیسم این هورمون را مهار کرده و غلظت پلاسمایی آن را افزایش دهند که نیازمند پایش عوارض جانبی است. این داروها شامل:

• داروهای ضد قارچ: کتوکونازول و ایتراکونازول.
• آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی: اریترومایسین و کلاریترومایسین.
• داروهای ضد ویروس: ریتوناویر و نلفیناویر (اگرچه این دو دارو مهارکننده قوی هستند، اما در تجویز همزمان با هورمون‌های استروئیدی ممکن است رفتار القاکنندگی از خود نشان دهند و سطح هورمون را کاهش دهند).

تداخل با غذا
بر اساس مطالعات فارماکوکینتیک، مصرف غذا تاثیر بالینی معناداری بر میزان جذب و فراهمی زیستی این دارو ندارد. بنابراین، بیمار می‌تواند دارو را بدون وابستگی به وعده‌های غذایی (با معده خالی یا همراه با غذا) مصرف کند. با این حال، مصرف آن با یک لیوان آب کامل و در ساعات مشخصی از روز برای حفظ سطح خونی ثابت توصیه می‌شود.

تداخل در آزمایشات تشخیصی
ترکیبات پروژستوژنی مانند این دارو می‌توانند بر نتایج برخی از تست‌های آزمایشگاهی سیستمیک غدد درون‌ریز و متابولیک تاثیر بگذارند. پزشک پیش از تفسیر نتایج آزمایشگاهی باید از مصرف این دارو توسط بیمار مطلع باشد:

آزمایش‌های عملکرد کبد و مجاری صفراوی

• ممکن است باعث تغییرات خفیف در پارامترهای کبدی و احتباس بروموسولفالئین شود.

آزمایش‌های انعقادی

• پروژستوژن‌ها می‌توانند بر فاکتورهای انعقادی و فیبرینولیتیک تاثیر بگذارند و پارامترهای لخته شدن خون را در آزمایشات تغییر دهند.

آزمایش‌های تیروئیدی

• ممکن است باعث تغییر در سطح پروتئین‌های متصل‌شونده به هورمون‌های تیروئیدی شود، که این امر برداشت رزین هورمون‌های تیروئیدی را تغییر می‌دهد، هرچند سطح هورمون آزاد معمولا طبیعی باقی می‌ماند.

تست تحمل گلوکز

• هورمون‌های جنسی می‌توانند مقاومت به انسولین را در سطح سلولی تغییر دهند که ممکن است منجر به کاهش تحمل گلوکز در پاسخ آزمایشگاهی بیمار شود. این مسئله به ویژه در بیماران دیابتی یا افراد مستعد، نیازمند پایش قند خون است.

هشدار ها دیدروژسترون

هشدارهای بالینی داروی دیدروژسترون
این دارو باید با احتیاط کامل و پایش دقیق بالینی در بیماران تجویز شود. هشدارهای کاربردی و مهم برای پزشکان شامل موارد زیر است:

خونریزی‌های غیرطبیعی رحمی

• پیش از آغاز درمان با این دارو برای خونریزی‌های غیرطبیعی، بررسی کامل جهت رد کردن علل بدخیم یا ضایعات ساختاری رحم الزامی است. در صورت بروز خونریزی‌های غیرطبیعی یا لکه‌بینی در حین درمان، ارزیابی مجدد و در صورت نیاز نمونه‌برداری از آندومتر توصیه می‌شود.

خطرات درمان جایگزینی هورمونی

• هنگامی که این دارو به همراه استروژن‌ها برای درمان جایگزینی هورمونی تجویز می‌شود، تمامی هشدارهای مربوط به استروژن‌ها از جمله افزایش خطر ترومبوآمبولی وریدی، سکته مغزی، سکته قلبی و سرطان پستان باید در نظر گرفته شود. ارزیابی دوره‌ای بیمار و پایش سالانه بافت پستان ضروری است.

اختلالات کبدی

• در صورت بروز علائم نارسایی حاد کبدی، زردی یا بدتر شدن قابل توجه عملکرد کبد در آزمایش‌ها، مصرف دارو باید فورا قطع شود.

سابقه افسردگی

• بیمارانی که سابقه ابتلا به افسردگی دارند باید به دقت تحت نظر باشند. در صورت عود افسردگی با درجه شدید، مصرف دارو باید متوقف گردد.

اختلالات بینایی

• در صورت بروز ناگهانی کاهش بینایی، دوبینی، بیرون‌زدگی چشم، یا علائم دال بر تورم عصب بینایی یا ضایعات عروقی شبکیه، دارو باید بلافاصله قطع شده و بیمار توسط چشم‌پزشک ارزیابی شود.

بیماری‌های نیازمند پایش

• شرایطی مانند صرع، میگرن، آسم، اختلالات کلیوی و بیماری‌های قلبی به دلیل احتمال احتباس مایعات ناشی از هورمون‌های جنسی، نیازمند مراقبت و پایش دقیق‌تر در طول درمان هستند.

مسمومیت دیدروژسترون و درمان آن

علائم مسمومیت:

• داده‌های بالینی نشان می‌دهد که سمیت این دارو بسیار پایین است. در موارد مصرف بیش از حد و اوردوز، علائم معمولا خفیف بوده و بیشتر شامل عوارض گوارشی و عصبی است. شایع‌ترین علائم شامل حالت تهوع شدید، استفراغ، سرگیجه، خواب‌آلودگی و احساس خستگی مفرط است.

درمان مسمومیت:

• هیچ‌گونه پادزهر اختصاصی برای مسمومیت با این دارو وجود ندارد.
• رویکرد درمانی کاملا حمایتی و بر اساس کنترل علائم بالینی بیمار است.
• در مواردی که زمان کوتاهی (کمتر از یک تا دو ساعت) از مصرف دوز بسیار بالای دارو گذشته باشد و بیمار علامت‌دار باشد، شستشوی معده ممکن است مد نظر قرار گیرد، اما به طور معمول به مداخلات تهاجمی نیازی نیست.
• پایش علائم حیاتی و حفظ تعادل آب و الکترولیت‌ها در صورت بروز استفراغ شدید توصیه می‌شود.

توصیه های دارویی دیدروژسترون

توصیه‌های دارویی مخصوص بیمار (جهت آموزش توسط کادر درمان)
پزشک معالج باید نکات زیر را به صورت واضح به بیمار آموزش دهد تا اثربخشی درمان به حداکثر رسیده و خطرات احتمالی کاهش یابد:

نحوه مصرف

• دارو را می‌توان با معده خالی یا همراه با غذا مصرف کرد. مصرف دارو همراه با یک لیوان آب کامل توصیه می‌شود.

نظم زمانی

• برای حفظ سطح پایدار هورمون در خون و جلوگیری از خونریزی‌های نامنظم، دارو باید هر روز در یک ساعت مشخص مصرف شود.

دوز فراموش شده

• در صورت فراموش کردن یک نوبت، بیمار باید به محض یادآوری آن را مصرف کند. اما اگر بیش از 12 ساعت از زمان مصرف معمول گذشته باشد، باید از مصرف دوز فراموش شده صرف نظر کرده و نوبت بعدی را در زمان مقرر مصرف کند. دو برابر کردن دوز برای جبران نوبت فراموش شده اکیدا ممنوع است.

علائم هشداردهنده

• بیمار باید در صورت بروز علائمی مانند تورم یا درد شدید در پاها، تنگی نفس ناگهانی، درد قفسه سینه، سردردهای شدید و غیرمعمول، تغییرات ناگهانی بینایی، یا زرد شدن پوست و چشم‌ها، مصرف دارو را متوقف کرده و فورا به پزشک مراجعه کند.

تغییرات خلقی

• به بیمار یادآوری شود که در صورت بروز علائم افسردگی شدید یا تغییرات محسوس در خلق و خو، مراتب را به پزشک معالج اطلاع دهد.

لکه‌بینی موقت

• بیمار باید آگاه باشد که بروز لکه‌بینی یا خونریزی خفیف در ماه‌های اول درمان طبیعی است، اما در صورت طولانی شدن یا شدت یافتن، باید به پزشک اطلاع داده شود.

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک

ارزیابی پیش از درمان

• پیش از آغاز تجویز، گرفتن شرح حال کامل پزشکی و خانوادگی الزامی است. معاینات فیزیکی شامل معاینه پستان و لگن باید بر اساس دستورالعمل‌های غربالگری استاندارد انجام شود.

مدیریت خونریزی‌های غیرطبیعی

• خونریزی‌های نامنظم در ماه‌های اولیه تجویز شایع است. با این حال، اگر خونریزی پس از گذشت چند ماه از درمان همچنان ادامه داشت، یا پس از قطع دارو رخ داد، بررسی دقیق آندومتر جهت رد بدخیمی ضروری است.

پایش دوره‌ای در درمان جایگزینی هورمونی

• در صورت تجویز این دارو همراه با استروژن‌ها، ارزیابی دقیق خطرات قلبی عروقی و خطر سرطان پستان باید حداقل به صورت سالانه انجام گیرد.

بیماران با سابقه افسردگی

• پروژستوژن‌ها می‌توانند باعث تشدید افسردگی شوند. بیمارانی که سابقه ابتلا به افسردگی بالینی دارند باید در طول درمان به دقت پایش شوند.

تداخلات آنزیمی

• در بیمارانی که داروهای القاکننده آنزیم‌های کبدی (مانند داروهای ضدتشنج) مصرف می‌کنند، به دلیل افزایش سرعت پاکسازی دارو، ممکن است نیاز به تنظیم دوز یا تغییر روش درمانی باشد.

توقف درمان در شرایط خاص

• در صورت بروز هرگونه نشانه بالینی دال بر ترومبوز وریدی، میگرن برای اولین بار، افزایش قابل توجه فشار خون، یا اختلال در عملکرد کبد، مصرف دارو باید فورا متوقف شود. پیش از جراحی‌های انتخابی که نیازمند بی‌تحرکی طولانی‌مدت هستند، قطع موقت دارو باید مد نظر قرار گیرد.