اتینیل استرادیول چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف اتینیل استرادیول

این دارو یک استروژن سنتتیک پرقدرت و مشتق شده از استرادیول است که به دلیل مقاومت بالا در برابر متابولیسم عبور اول کبدی، فراهمی زیستی خوراکی مطلوبی دارد و به صورت گسترده در ترکیب با پروژستین ها یا به تنهایی تجویز می شود.

موارد مصرف تایید شده

پیشگیری از بارداری

• اتینیل استرادیول یکی از اجزای اصلی در فرآورده های ترکیبی پیشگیری از بارداری خوراکی، وصله های پوستی و حلقه های واژینال است. این دارو با اعمال بازخورد منفی بر محور هیپوتالاموس هیپوفیز، ترشح هورمون محرک فولیکول را مهار کرده و از رشد فولیکول و تخمک گذاری جلوگیری می کند. همچنین با تثبیت اندومتر از خونریزی های ناگهانی جلوگیری کرده و اثر پروژستین ها را تقویت می نماید.

درمان علائم وازوموتور متوسط تا شدید ناشی از یائسگی

• افت سطح استروژن در دوران یائسگی منجر به بروز اختلال در مرکز تنظیم دمای بدن در هیپوتالاموس می شود. این دارو با بازگرداندن سطح استروژن، فرکانس و شدت گرگرفتگی، تعریق شبانه و نوسانات خلقی را به شدت کاهش می دهد. در زنان دارای رحم سالم، استفاده همزمان از یک پروژستین برای پیشگیری از هیپرپلازی اندومتر الزامی است.

درمان هیپوگونادیسم زنانه

• در بیماران مبتلا به نارسایی اولیه تخمدان یا کم کاری هیپوفیز که دچار نقص در تولید استروژن درون زاد هستند، اتینیل استرادیول جهت تحریک رشد و تکامل صفات ثانویه جنسی، القای قاعدگی و حفظ سلامت استخوان ها تجویز می شود.

درمان تسکینی سرطان پروستات پیشرفته وابسته به آندروژن

• در مردان مبتلا به مراحل پیشرفته و متاستاتیک سرطان پروستات، دوزهای بالای اتینیل استرادیول از طریق مهار ترشح گونادوتروپین ها از هیپوفیز، تولید تستوسترون بیضه ای را به سطح اخته کردن می رساند و رشد سلول های سرطانی وابسته به آندروژن را مهار می کند. البته به دلیل خطرات ترومبوامبولی شدید، این اندیکاسیون عمدتا محدود به خطوط بعدی درمان یا موارد خاص می باشد.

درمان تسکینی سرطان پستان متاستاتیک در زنان یائسه

• در زنان یائسه ای که حداقل پنج سال از یائسگی آنها گذشته و دچار سرطان پستان متاستاتیک پیشرفته هستند، مصرف هورمون های استروژنی با دوز بالا می تواند پاسخ های تسکینی و مهار رشد تومور را در برخی بیماران ایجاد کند.

درمان آکنه ولگاریس متوسط در زنان

• در ترکیب با پروژستین های خاص، این دارو با کاهش تولید آندروژن های تخمدانی و افزایش سطح گلبولین پیوندیافته به هورمون های جنسی، سطح تستوسترون آزاد خون را کاهش داده و موجب کاهش ترشح چربی پوست و بهبود آکنه می شود.

موارد مصرف خارج برچسب

کنترل خونریزی های حاد و شدید غیرطبیعی رحم

• در مواجهه با خونریزی های حاد و شدید رحمی ناشی از اختلالات عملکردی یا آمنوره طولانی مدت، دوزهای بالای اتینیل استرادیول به سرعت موجب تکثیر اپیتلیوم اندومتر، ترمیم عروق سطحی و متوقف شدن خونریزی می شوند. پس از کنترل اولیه خونریزی، اضافه کردن پروژستین برای ریزش منظم اندومتر ضروری است.

درمان آمنوره اولیه و ثانویه

• در زنانی که دچار عدم بروز قاعدگی بدون علت بارداری یا ضایعات آناتومیک هستند، مصرف دوره ای اتینیل استرادیول به همراه پروژستین ها می تواند چرخه قاعدگی را شبیه سازی کرده و پاسخ دهی اندومتر را ارزیابی کند.

پیشگیری اضطراری از بارداری

• در روش های پیشگیری اضطراری، دوزهای بالای اتینیل استرادیول به همراه لوونورژسترل طی هفتاد و دو ساعت پس از رابطه جنسی بدون محافظت تجویز می شده است تا از طریق تاخیر در تخمک گذاری یا اختلال در لانه گزینی از بارداری جلوگیری شود.

هورمون درمانی در زنان ترنسجندر

• در برخی پروتکل های هورمون درمانی تایید جنسی، از این دارو برای القای صفات زنانه و سرکوب آندروژن ها استفاده می شده است؛ اگرچه امروزه به دلیل خطر بالای حوادث ترومبوامبولیک وریدی در مقایسه با استرادیول طبیعی، استفاده از آن در این اندیکاسیون محدود شده است.

مدیریت علائم اندومتریوز

• استفاده مداوم و بدون وقفه از قرص های ترکیبی حاوی اتینیل استرادیول و پروژستین می تواند موجب آتروفی بافت اندومتر نابجا، مهار تخمک گذاری و کاهش دردهای مزمن لگنی ناشی از اندومتریوز شود.

نکات کلیدی و توصیه های کاربردی برای پزشک

• ارزیابی دقیق خطرات عروقی: اتینیل استرادیول به دلیل اثر بر سنتز فاکتورهای انعقادی کبدی، خطر ترومبوامبولی وریدی و شریانی بیشتری نسبت به استرادیول طبیعی دارد. ارزیابی دقیق سابقه ترومبوز، مصرف سیگار، سن بالای سی و پنج سال و فشار خون الزامی است.
• انتخاب حداقل دوز موثر: توصیه می شود در فرآورده های ترکیبی از کمترین دوز موثر اتینیل استرادیول استفاده شود تا عوارض جانبی شامل تهوع، درد پستان، افزایش فشار خون و حوادث عروقی به حداقل برسد.
• پایش های دوره ای: سنجش منظم فشار خون، انجام غربالگری پستان و بررسی علائم غیرطبیعی مانند سردردهای شدید یا دردهای ناگهانی پا و قفسه سینه در طول دوره درمان ضروری است.

مکانیسم اثر اتینیل استرادیول

اتینیل استرادیول یک آگونیست قدرتمند و سنتتیک گیرنده های استروژن است که ساختار شیمیایی آن جهت افزایش پایداری و قدرت بیولوژیک تغییر یافته است.

اثر بر گیرنده های هسته ای و بیان ژن

• اتینیل استرادیول با نفوذ به داخل سلول های بافت هدف به گیرنده های اختصاصی استروژن شامل زیرگروه های آلفا و بتا در هسته سلول متصل می شود.
• تغییر شکل فضایی و اتصال به دی ان ای: اتصال اتینیل استرادیول به گیرنده موجب تغییر شکل فضایی، دیمریزه شدن گیرنده و اتصال آن به عناصر پاسخ دهنده به استروژن در ژنوم سلول می شود.
• تنظیم ساخت پروتئین: این فرآیند موجب تحریک یا سرکوب ترشح آر ان ای پیام رسان و در نتیجه تغییر در میزان سنتز پروتئین های اختصاصی در بافت های هدف می گردد.

سرکوب محور هیپوتالاموس هیپوفیز تخمدان

• اصلی ترین مکانیسم اثر این دارو در پیشگیری از بارداری و مهار چرخه تخمدانی، اعمال بازخورد منفی بر سیستم عصبی غددی است.
• مهار ترشح گونادوتروپین ها: اتینیل استرادیول ترشح هورمون آزادکننده گونادوتروپین از هیپوتالاموس و ترشح هورمون محرک فولیکول و هورمون لوتئین کننده از بخش قدامی غده هیپوفیز را مهار می کند.
• جلوگیری از تخمک گذاری: سرکوب هورمون محرک فولیکول مانع از رشد و رسیدگی فولیکول های تخمدانی می شود. همچنین عدم بروز اوج ناگهانی هورمون لوتئین کننده در اواسط چرخه، از آزادسازی تخمک یا تخمک گذاری به طور کامل جلوگیری می نماید.

تاثیر بر بافت اندومتر و سنتز پروتئین های کبدی

• تثبیت بافت اندومتر: اتینیل استرادیول موجب تکثیر و پایداری اپیتلیوم اندومتر می شود و از ریزش نامنظم و خونریزی های ناگهانی جلوگیری می کند.
• تحریک سنتز پروتئین های کبدی: این دارو طی عبور از کبد، ساخت پروتئین های مختلف را تحریک می کند. این پروتئین ها شامل گلبولین پیوندیافته به هورمون های جنسی، گلبولین پیوندیافته به تیروئید، گلبولین پیوندیافته به کورتیکواستروئید و فاکتورهای انعقادی دو، هفت، نه و ده به همراه فیبرینوژن می باشند، در حالی که سطح آنتی ترومبین سه را کاهش می دهد.

فارماکوکینتیک اتینیل استرادیول

ویژگی های فارماکوکینتیک اتینیل استرادیول به دلیل حضور گروه اتینیل در موقعیت کربن شماره هفده، تفاوت های ساختاری و عملکردی مهمی با استرادیول طبیعی ایجاد کرده است.

جذب

• جذب گوارشی: اتینیل استرادیول پس از مصرف خوراکی به سرعت و به طور کامل از دستگاه گوارش جذب می شود.
• زمان رسیدن به حداکثر غلظت: حداکثر غلظت پلاسمایی دارو معمولا طی یک تا دو ساعت پس از مصرف خوراکی حاصل می گردد.

فراهمی زیستی

• متابولیسم عبور اول: اتینیل استرادیول دچار متابولیسم عبور اول شدید در دیواره روده و کبد از طریق فرآیند سولفاسیون پیش سیستمیک می شود.
• میزان فراهمی زیستی مطلق: فراهمی زیستی خوراکی این دارو در حدود چهل تا چهل و پنج درصد است که نوسانات فردی بین ۳۸ تا ۴۸ درصد را نشان می دهد.
• نقش گروه اتینیل: وجود گروه اتینیل مانع از اکسیداسیون سریع گروه هیدروکسیل موقعیت هفده توسط آنزیم های کبدی می شود و برخلاف استرادیول طبیعی، امکان مصرف خوراکی موثر را فراهم می سازد.

توزیع

• اتصال به پروتئین های پلاسما: اتینیل استرادیول به شدت به پروتئین های پلاسما متصل می شود. حدود نود و هفت تا نود و هشت درصد آن به آلبومین serum متصل می گردد.
• عدم اتصال به گلبولین اختصاصی: برخلاف استرادیول طبیعی، اتینیل استرادیول به گلبولین پیوندیافته به هورمون های جنسی متصل نمی شود، اگرچه سنتز کبدی این پروتئین را به شدت افزایش می دهد.
• حجم توزیع: حجم توزیع دارو گسترده بوده و در حدود چهار تا پنج لیتر به ازای هر کیلوگرم وزن بدن برآورد می شود که نشان دهنده انتشار وسیع آن در بافت های محیطی است.

متابولیسم

• مسیرهای متابولیکی کبدی: متابولیسم اتینیل استرادیول عمدتا در کبد و از طریق آنزیم های سیتوکروم پی ۴۵۰ به ویژه زیرگروه ۳ ای ۴ انجام می گیرد.
• تشکیل متابولیت ها: مسیر اصلی متابولیسم شامل هیدروکسیلاسیون آروماتیک و تشکیل متابولیت های دو هیدروکسی اتینیل استرادیول است که در ادامه دچار متیلاسیون و کنژوگاسیون می شوند.
• کنژوگاسیون و چرخه روده ای کبدی: متابولیت ها به شکل کنژوگه های گلوکورونیدی و سولفاتی در می آیند. کنژوگه های دفع شده در صفرا توسط باکتری های روده هیدرولیز شده و اتینیل استرادیول آزاد مجددا جذب می شود. این چرخه روده ای کبدی نقش مهمی در حفظ سطح سرمی دارو ایفا می کند.

دفع

• مسیرهای دفع: متابولیت های اتینیل استرادیول از هر دو راه ادرار و مدفوع دفع می شوند. حدود چهل درصد از راه ادرار و شصت درصد از طریق صفرا و مدفوع از بدن خارج می گردد.
• نیمه عمر دفع: نیمه عمر نهایی دفع اتینیل استرادیول به دلیل وجود چرخه روده ای کبدی، در حدود ده تا بیست ساعت متغیر است که میانگین آن سیزده تا هیجده ساعت می باشد. این نیمه عمر امکان تجویز یک بار در روز را در رژیم های دارویی فراهم می سازد.

منع مصرف اتینیل استرادیول

موارد منع مصرف در بیماری
تجویز اتینیل استرادیول در حضور بیماری ها و شرایط بالینی زیر ممنوع مطلق بوده و می تواند خطرات حیاتی جدی برای بیمار به همراه داشته باشد.

خونریزی غیرطبیعی و تشخیص داده نشده رحم یا واژن

• هرگونه خونریزی تناسلی بدون علت مشخص باید پیش از شروع درمان مورد ارزیابی دقیق قرار گیرد تا احتمال وجود بدخیمی های اندومتر یا سایر بخش های دستگاه تناسلی رد شود.

ابتلا یا سابقه ابتلا به سرطان پستان

• استروژن های سنتتیک موجب تحریک رشد سلول های سرطانی وابسته به هورمون می شوند. داشتن سابقه شخصی یا شک به ابتلا به سرطان پستان از موارد منع مصرف قطعی است.

تومورهای بدخیم وابسته به استروژن

• وجود یا شک به ابتلا به نئوپلاسم های وابسته به استروژن مانند سرطان اندومتر یا سایر بدخیمی های هورمونی مانع از تجویز این دارو می شود.

اختلالات ترومبوامبولی وریدی فعال یا سابقه آن

• بیماران مبتلا به ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریه یا دارنده سابقه ابتلا به این اختلالات نباید از این دارو استفاده کنند، زیرا اتینیل استرادیول با تغییر در فاکتورهای انعقادی کبدی، خطر تشکیل لخته را به شدت افزایش می دهد.

بیماری های ترومبوامبولی شریانی فعال یا اخیر

• داشتن سابقه حوادث عروقی مانند سکته مغزی، انفارکتوس میوکارد، آنژین صدری یا بیماری های ایسکمیک قلب از موارد منع مصرف مطلق به شمار می رود.

اختلالات انعقادی و ترومبوفیلی شناخته شده

• بیماران دارای نقص های ژنتیکی یا اکتسابی انعقادی مانند کمبود پروتئین سی، کمبود پروتئین اس، کمبود آنتی ترومبین، فاکتور پنج لایدن یا آنتی بادی های ضد فسفولیپید در معرض خطر بالای عوارض عروقی بوده و مصرف دارو برای آنان ممنوع است.

بیماری حاد یا شدید کبدی

• دارو در بیماران مبتلا به سیروز پیشرفته، نارسایی کبدی، آدنوم یا کارسینوم کبدی و مواردی که نتایج آزمایش های عملکرد کبد به حد طبیعی بازنگشته است منع مصرف دارد.

سردردهای میگرنی همراه با اورا

• ابتلا به میگرن دارای علائم کانون دار عصبی یا اورا در هر سنی، به دلیل افزایش شدید و هم افزا در خطر بروز سکته مغزی ایسکمیک، از موارد منع مصرف قطعی اتینیل استرادیول است.

مصرف سیگار در زنان بالای سی و پنج سال

• استفاده از اتینیل استرادیول در زنان بالای سی و پنج سال که سیگار مصرف می کنند به دلیل خطر بالای بروز عوارض شدید قلبی عروقی و مرگ ناشی از ترومبوز ممنوع است.

فشار خون بالا و کنترل نشده

• فشار خون بالای شدید یا کنترل نشده ریسک عوارض عروقی مغزی و قلبی را افزایش داده و مانع از مصرف دارو می شود.

دیابت همراه با عوارض عروقی

• ابتلا به دیابت قندی همراه با آسیب های عروقی، نفروپاتی، رتینوپاتی، نوروپاتی یا طول مدت بیماری بیش از بیست سال از موارد منع مصرف است.

بیماری های دریچه ای قلب همراه با عوارض

• بیماران مبتلا به بیماری های دریچه ای قلب که دچار هیپرتانسیون ریوی، فیبریلاسیون دهلیزی یا سابقه اندوکاردیت عفونی هستند نباید این دارو را دریافت کنند.

حساسیت شدید به اجزای فرآورده

• داشتن سابقه واکنش های آلرژیک شدید یا آنافیلاکسی به اتینیل استرادیول یا هر یک از مواد جانبی موجود در داروی ترکیبی منع مصرف دارد.

موارد منع مصرف بارداری و شیردهی
ارزیابی بالینی دقیق پیش از تجویز اتینیل استرادیول برای اطمینان از عدم وجود بارداری و عدم تداخل با شیردهی الزامی است.

دوران بارداری

• مصرف این دارو در دوران بارداری به طور کامل ممنوع است. اتینیل استرادیول هیچ گونه کاربرد درمانی در بارداری ندارد. در صورت تایید بارداری یا شک به آن، مصرف دارو باید بلافاصله متوقف شود. اگرچه مصرف ناخواسته دوزهای پایین در اوایل بارداری معمولا موجب تراتوژنیسیته شدید نمی شود، اما ادامه مصرف آن خطرناک است.

دوران شیردهی

• مصرف اتینیل استرادیول در دوران شیردهی ممنوع می باشد. استروژن های سنتتیک موجب کاهش حجم شیر مادر و تغییر در ترکیب پروتئین ها و کیفیت آن می شوند. علاوه بر این، مقادیری از هورمون و متابولیت های آن در شیر ترشح شده و ممکن است بر رشد کودک تاثیر منفی بگذارد. همچنین تجویز استروژن در اسابيع اولیه پس از زایمان، خطر ترومبوامبولی وریدی را در مادر به شدت افزایش می دهد.

موارد منع مصرف کودکان

جمعیت اطفال و قبل از سن بلوغ

• مصرف اتینیل استرادیول برای کودکان و دختران کم سن و سال قبل از شروع اولین قاعدگی منع مصرف مطلق دارد.

خطر بسته شدن زودرس صفحات رشد

• دریافت استروژن های پرقدرت سنتتیک در سنین رشد می تواند موجب تسریع در بسته شدن زودرس صفحات اپی فیزی استخوان ها و متوقف شدن رشد طولی و کوتاهی قد دائمی شود.

اختلال در تکامل هورمونی طبیعی

• تجویز هورمون های اگزوژن در جمعیت اطفال می تواند محور هیپوتالاموس هیپوفیز و تخمدان را سرکوب کرده و موجب بلوغ زودرس غیرطبیعی یا اختلالات هورمونی پایدار گردد.

عوارض جانبی اتینیل استرادیول

عوارض بسیار شایع با شیوع ده درصد یا بیشتر

این عوارض بیشترین درصد بروز را در میان دریافت کنندگان دارو دارند و معمولا در ماه های نخست شروع درمان دیده می شوند.

• دستگاه تناسلی و پستان ها: خونریزی های ناگهانی، لکه بینی بین قاعدگی ها و خونریزی های نامنظم رحمی با شیوع ده تا سی درصد، درد و حساسیت شدید پستان ها به لمس با شیوع ده تا بیست درصد، بزرگ شدن پستان ها و قاعدگی های دردناک.
• سیستم اعصاب مرکزی: سردردهای مداوم، خستگی و احساس کلافگی با شیوع ده تا سی درصد.
• دستگاه گوارش: تهوع و استفراغ های خفیف تا متوسط با شیوع ده تا بیست و پنج درصد.
• عوارض عمومی و متابولیک: احتباس مایعات در بدن و ادم نسوج با شیوع ده تا دوازده درصد، تغییرات وزن بدن شامل افزایش یا کاهش وزن با شیوع ده درصد.

عوارض شایع با شیوع بین یک تا ده درصد

این عوارض درصد بروز متوسطی دارند و در صورت تداوم ممکن است نیازمند ارزیابی مجدد یا تغییر رژیم دارویی باشند.

• سیستم اعصاب و روان: نوسانات خلقی، افسردگی، اضطراب، بی خوابی، اختلالات خواب و سرگیجه با شیوع یک تا ده درصد.
• دستگاه گوارش: دردهای شکمی، نفخ گوارشی، اسهال و سوء هاضمه با شیوع یک تا ده درصد.
• دستگاه پوست و مو: بروز آکنه، جوش های پوستی، خارش، چرب شدن پوست و ریزش مو با شیوع یک تا ده درصد.
• دستگاه تناسلی و واژن: عفونت های قارچی واژن، تغییر در حجم ترشحات واژن، تغییرات در میل جنسی و التهاب واژن با شیوع یک تا ده درصد.
• سیستم قلبی عروقی و چشم: افزایش فشار خون خفیف تا متوسط با شیوع یک تا پنج درصد، عدم تحمل لنزهای تماسی به دلیل تغییر در انحنای قرنیه چشم با شیوع یک تا پنج درصد.

عوارض غیر شایع با شیوع بین یک دهم درصد تا یک درصد

بروز این عوارض نیازمند توجه دقیق پزشکی و ارزیابی خطرات بالینی است.

• سیستم عروقی و گردش خون: ترومبوامبولی وریدی، ترومبوز ورید عمقی در پاها و آمبولی ریه با شیوع یک دهم تا نیم درصد (معادل سه تا نه مورد در هر ده هزار زن در سال).
• دستگاه پوست و مو: ملاسما یا کلف و ایجاد لکه های تیره پوستی به ویژه در صورت، پرمویی غیرطبیعی، کهیر و گره های پوستی با شیوع یک دهم تا یک درصد.
• کبد و کیسه صفرا: اختلالات کیسه صفرا، تشکیل سنگ کیسه صفرا و افزایش سطح آنزیم های کبدی با شیوع یک دهم تا یک درصد.
• سیستم متابولیک: افزایش تری گلیسیرید پلاسما و اختلال در پروفایل چربی خون با شیوع یک دهم تا یک درصد.

عوارض نادر و خطرات مهم بالینی با شیوع کمتر از یک دهم درصد یا شیوع ناشناخته

این عوارض درصد بروز بسیار پایینی دارند، اما به دلیل ماهیت خطرناک خود نیازمند قطع بلافاصله دارو و مداخلات اورژانسی پزشکی هستند.

• عوارض شدید عروقی و مغزی: انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی ایسکمیک، حوادث عروقی مغز و ترومبوز عروق شبکیه چشم با شیوع کمتر از پنج صدم درصد.
• عوارض کبدی و صفراوی شدید: بروز آدنوم خوش خیم کبد با خطر پارگی و خونریزی شدید داخل شکمی، یرقان کلستاتیک، نارسایی کبدی و سرطان کبد با شیوع کمتر از یک صدم درصد.
• بدخیمی ها و نئوپلاسم ها: افزایش خطر ابتلا به سرطان پستان و افزایش شدید خطر سرطان اندومتر در صورت مصرف اتینیل استرادیول به تنهایی در زنان دارای رحم سالم.
• سیستم ایمنی و متابولیسم: واکنش های شدید آلرژیک، تورم آلرژیک مجاری تنفسی و صورت یا آنژیوادم، پانکراتیت حاد ناشی از هایپرپری لایپوپروتئینمی شدید، کاهش تحمل گلوکز و تشدید بیماری پورفیری.

تداخلات دارویی اتینیل استرادیول

مشخصات کلی تداخلات:

• سوبسترای CYP1A2
• سوبسترای CYP2C8
• سوبسترای CYP2C9
• سوبسترای CYP3A4
• سوبسترای P-gp
• مهارکننده CYP1A2 (متوسط)
• مهارکننده CYP2C19 (ضعیف)
• مهارکننده CYP2D6 (ضعیف)
• مهارکننده CYP3A4 (ضعیف)
• القاکننده CYP2A6 (خفیف)
• القاکننده CYP2C8 (خفیف)
• القاکننده UGT1A4
• تحت تأثیر تأخیر در تخلیه‌ی معده
• اتصال به عامل انکپسوله کننده
• استروژن
• تشدید اثرات افزاینده فشارخون
• تشدید اثرات ترومبوژنیک
• اثرات بر تولید/ متابولیسم هورمون تیروئید

تداخلات رده X (پرهیز):

آناسترازول، دی هیدرو اپی اندوسترون، اگزمستان، هِمین، ایندیوم 111 کاپرومب پندتید، لاسمیدیتان، اسپمیفن

کاهش اثرات داروها توسط اتینیل استرادیول:

آناسترازول، داروهای ضد انعقاد، داروهای ضد دیابت، چنودیول، کوزینتروپین، اگزمستان، همین، هیالورونیداز، ایندیوم 111 کاپرومب پندتید، لاموترژین، اسپمیفن، سوماتروپین، فرآورده‌های تیروئید، اورسودیول

کاهش اثرات اتینیل استرادیول توسط داروها:

القاکننده‌های متوسط و قوی CYP3A4، دابرافنیب، دفراسیروکس، انزالوتامید، اردافیتینیب، ایووسیدنیب، میتوتان، مهارکننده‌های P-gp/ABCB1، ساریلومب، سیلتوکسیمب، تیپراناویر، توسیلیزومب

افزایش اثرات اتینیل استرادیول توسط داروها:

آسکوربیک اسید، مهارکننده‌های متوسط و قوی CYP3A4، دی هیدرو اپی اندوسترون، اردافیتینب، گیاهان (با خاصیت استروژنی)، لاسمیدیتان، داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی (انتخابی COX-2)، مهارکننده P-gp/ABCB1، پومالیدومید، رانولازین

تداخلات دارویی مهم
تداخلات دارویی اتینیل استرادیول را می توان به دو گروه اصلی تقسیم کرد، داروها یا موادی که سطح خونی اتینیل استرادیول را تغییر می دهند و داروهایی که اثرات فارماکولوژیک آنها تحت تاثیر اتینیل استرادیول قرار می گیرد.

داروها یا موادی که باعث کاهش اثر و شکست درمانی اتینیل استرادیول می شوند

این داروها با تحریک سیستم آنزیمی کبد موجب تسریع در متابولیسم اتینیل استرادیول شده و غلظت پلاسمایی آن را به زیر حد درمانی می رسانند.

• داروهای ضد تشنج و صرع: کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال، پریمدون، اکس کاربازتین و توپیرامات از طریق القای شدید آنزیم سیتوکروم پی ۴۵۰ زیرگروه ۳ ای ۴ در کبد، سرعت متابولیسم و دفع اتینیل استرادیول را افزایش می دهند. این تداخل منجر به لکه بینی بین قاعدگی و شکست اثر پیشگیری از بارداری می شود.
• داروهای ضد سل و عفونت: ریفامپین و ریفابوتین پرقدرت ترین القاکننده های آنزیمی هستند که غلظت سرمی اتینیل استرادیول را به شدت کاهش می دهند. در طول مصرف این داروها، استفاده از روش های غیرهورمونی پیشگیری از بارداری الزامی است.
• داروهای ضد ویروس و درمان ایدز: افاویرنز، اتراویرین، نویراپین، داروناویر و تیپراناویر سطح خونی اتینیل استرادیول را به میزان چشمگیری کاهش می دهند.
• سایر داروها: گریزوئوفولوین و مودافینیل نیز با مکانیسم های مشابه موجب کاهش اثربخشی اتینیل استرادیول می گردند.

داروها یا موادی که باعث افزایش سطح و عوارض جانبی اتینیل استرادیول می شوند

این داروها پاکسازی اتینیل استرادیول را مهار کرده و ریسک سمیت استروژنی را بالا می برند.

• داروهای ضد قارچ آزول: کتوکونازول، ایتراکونازول، فلوکونازول و ووریکونازول با مهار آنزیم سیتوکروم کبدی، متابولیسم اتینیل استرادیول را کند کرده و غلظت پلاسمایی آن را افزایش می دهند.
• آنتی بیوتیک های ماکرولید: اریترومایسین و کلاریترومایسین با مهار متابولیسم اولویت دار در کبد و دیواره روده، موجب افزایش سطح خونی اتینیل استرادیول و بروز عوارض استروژنی می شوند.
• داروهای قلبی و مسدودکننده کانال کلسیم: دیلتیازم و ورپامیل پاکسازی اتینیل استرادیول را کاهش می دهند.
• داروهای ضد درد و التهاب: اتوریکوکسیب و پاراستامول یا استامینوفن در دوزهای بالا، با مسدود کردن فرآیند سولفاسیون در دیواره روده، فراهمی زیستی اتینیل استرادیول را افزایش می دهند.

داروها یا موادی که اثر آنها توسط اتینیل استرادیول تغییر می کند

• لاموتریژین: اتینیل استرادیول فرآیند گلوکورونیداسیون لاموتریژین را به شدت تحریک می کند. این امر موجب کاهش بیش از پنجاه درصدی غلظت پلاسمایی لاموتریژین شده و خطر بروز حملات تشنجی را در بیماران مبتلا به صرع به شدت افزایش می دهد.
• وارفارین: اتینیل استرادیول با افزایش سنتز فاکتورهای انعقادی در کبد، اثر ضد انعقادی وارفارین را تضعیف کرده و خطر بروز لخته را افزایش می دهد.
• سیکلوسپورین: اتینیل استرادیول متابولیسم کبدی سیکلوسپورین را مهار کرده و غلظت خونی آن را افزایش می دهد که می تواند منجر به سمیت کلیوی یا کبدی شود.
• تئوفیلین و تیزانیدین: اتینیل استرادیول آنزیم سیتوکروم زیرگروه ۱ ای ۲ را مهار می کند. این تداخل باعث کاهش پاکسازی تئوفیلین و تیزانیدین شده و خطر عوارض سمی آنها را بالا می برد.
• لووتیروکسین: اتینیل استرادیول میزان گلبولین پیوندیافته به هورمون های تیروئید را افزایش می دهد. در بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید، این امر موجب کاهش سطح هورمون آزاد شده و نیازمند افزایش دوز لووتیروکسین می باشد.
• بنزودیازپین ها: اتینیل استرادیول متابولیسم دیازپام و کلردیازپوکساید را مهار کرده و اثر آنها را افزایش می دهد، اما متابولیسم لورازپام، اکسازپام و تمارپام را تحریک کرده و اثر آنها را کاهش می دهد.

تداخل با غذا و مکمل ها

• آب گریپ فروت: آب گریپ فروت حاوی ترکیباتی است که آنزیم های سیتوکروم ۳ ای ۴ موجود در دیواره روده را مهار می کنند. مصرف همزمان آب گریپ فروت با اتینیل استرادیول موجب افزایش فراهمی زیستی و غلظت پلاسمایی دارو شده و عوارض جانبی استروژنی نظیر تهوع و حساسیت پستان ها را شدت می بخشد.
• عصاره گیاهی علف چای: مصرف همزمان مکمل های حاوی عصاره گیاه علف چای موجب القای شدید آنزیم های سیتوکروم کبدی و گلیکوپروتئین پی می شود. این تداخل سطح خونی اتینیل استرادیول را به شدت کاهش داده و خطر خونریزی های نامنظم و شکست کامل درمانی را همراه دارد.
• ویتامین سی یا اسکوربیک اسید: دوزهای بالای ویتامین سی معادل هزار میلی گرم یا بیشتر در روز، بر سر آنزیم های سولفوتراسفراز در دیواره روده با اتینیل استرادیول رقابت می کنند. این امر موجب افزایش غلظت خونی اتینیل استرادیول می شود. قطع ناگهانی ویتامین سی در این شرایط می تواند موجب افت ناگهانی سطح استروژن و بروز خونریزی گردد.
• کافئین: اتینیل استرادیول متابولیسم کافئین را در کبد کند می کند. این امر نیمه عمر کافئین را افزایش داده و می تواند موجب بروز علائمی مانند بی خوابی، اضطراب و تپش قلب در اثر مصرف قهوه یا چای شود.

تداخل در آزمایشات آزمایشگاهی

مصرف اتینیل استرادیول به دلیل تاثیر بر بیوسنتز پروتئین های کبدی و سیستم هورمونی، تغییرات مشخصی در نتایج آزمایش های پاراکلینیک ایجاد می کند که باید در تفسیر بالینی مد نظر قرار گیرند.

• آزمایش های سنجش فاکتورهای انعقادی: اتینیل استرادیول موجب افزایش سطح فاکتورهای دو، هفت، هشت، نه و ده انعقادی و همچنین فیبرینوژن می گردد. در مقابل، سطح آنتی ترومبین سه و پروتئین اس در آزمایش های تخصصی خون کاهش می یابد. زمان پروترومبین و زمان ترومبوپلاستین نسبی ممکن است کاهش یابند.
• آزمایش های عملکرد تیروئید: اتینیل استرادیول سنتز گلبولین پیوندیافته به تیروئید را در کبد افزایش می دهد. این تغییر باعث افزایش کاذب در سطح تی سه توتال و تی چهار توتال در آزمایش خون می شود، در حالی که سطح تی سه آزاد، تی چهار آزاد و هورمون محرک تیروئید تغییر نیافته و طبیعی باقی می مانند.
• آزمایش های سنجش هورمون ها و پروتئین های ناقل: این دارو سطح گلبولین پیوندیافته به کورتیکواستروئید و گلبولین پیوندیافته به هورمون های جنسی را بالا می برد. این امر موجب افزایش سطح کل کورتیکوسترون، کورتیزول توتال و تستوسترون توتال در نتایج آزمایشگاهی می شود، اگرچه غلظت بخش آزاد و فعال بیولوژیک این هورمون ها ثابت می ماند.
• آزمایش های تحمل گلوکز و متابولیسم قند: اتینیل استرادیول می تواند موجب کاهش تحمل گلوکز در بدن شود. این تغییر ممکن است نتایج آزمایش منحنی تحمل گلوکز را برهم زده و میزان قند خون ناشتا یا بعد از غذا را مقداری افزایش دهد.
• آزمایش های پروفایل چربی خون: مصرف این دارو باعث افزایش سطح تری گلیسیرید پلاسما و کلسترول کل می شود. همچنین سطح لیپوپروتئین با چگالی بالا افزایش یافته و سطح لیپوپروتئین با چگالی کم اندکی کاهش می یابد.
• آزمایش های سنجش ویتامین ها و املاح: اتینیل استرادیول ممکن است غلظت فولات پلاسما و ویتامین ب ۱۲ را به میزان اندکی کاهش دهد، در حالی که سطح مس و سرولوپلاسمین پلاسما در آزمایش خون افزایش می یابد.

هشدار ها اتینیل استرادیول

هشدارها و احتیاطات بالینی
تجویز اتینیل استرادیول به عنوان یک استروژن سنتتیک پرقدرت، نیازمند ارزیابی دقیق ریسک به فایده و پایش مستمر بیماران است. این دارو به دلیل تاثیر مستقیم بر بیوسنتز فاکتورهای کبدی، عروق خونی و بافت های وابسته به هورمون، دارای هشدارهای بالینی با اهمیتی است.

خطرات شدید ترومبوامبولی و عروقی

• اتینیل استرادیول نسبت به استرادیول طبیعی، اثر بسیار شدیدتری بر افزایش سنتز فاکتورهای انعقادی در کبد و کاهش آنتی ترومبین سه دارد. مصرف این دارو خطر بروز ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریه، سکته مغزی ایسکمیک و انفارکتوس میوکارد را افزایش می دهد. خطر ترومبوامبولی وریدی به ویژه در سال اول شروع درمان یا هنگام شروع مجدد پس از یک وقفه درمانی، در بالاترین حد قرار دارد. عوامل خطر همراه مانند سن بالای سی و پنج سال، چاقی، مصرف سیگار و بی حرکتی، این ریسک را به صورت هم افزا بالا می برند. در صورت مشاهده علائمی نظیر درد و تورم شدید یک طرفه پا، تنگی نفس ناگهانی، درد قفسه سینه، سردرد شدید کانون دار یا اختلالات بینایی، مصرف دارو باید بلافاصله متوقف شود.

توقف دارو پیش از اعمال جراحی

• به منظور کاهش خطر ترومبوامبولی وریدی پس از جراحی، مصرف اتینیل استرادیول باید حداقل چهار تا شش هفته قبل از جراحی های بزرگ، جراحی هایی که با بی حرکتی طولانی همراه هستند یا جراحی های ارتوپدی اعضای پایینی بدن متوقف شده و تنها پس از تحرک کامل بیمار مجددا آغاز گردد.

افزایش خطر بدخیمی ها و سرطان پستان

• مطالعات بالینی نشان می دهند مصرف طولانی مدت استروژن های ترکیبی با افزایش اندک اما معنی دار در خطر بروز سرطان پستان همراه است. این خطرات وابسته به مدت زمان مصرف بوده و پس از قطع درمان به تدریج کاهش می یابد. همچنین در زنان دارای رحم سالم، تجویز اتینیل استرادیول به تنهایی و بدون همراهی پروژستین موجب تکثیر شدید اندومتر و افزایش چشمگیر خطر هیپرپلازی و سرطان اندومتر می شود. ارزیابی دقیق دوره ای پستان ها و اندومتر در طول درمان الزامی است.

عوارض حاد کبدی و آدنوم کبدی

• مصرف استروژن های خوراکی سنتتیک با بروز آدنوم های بنخیم و در موارد نادر تومورهای بدخیم کبد مرتبط است. آدنوم کبدی اگرچه بافتی خوش خیم است، اما خطر پارگی ناگهانی و خونریزی شدید داخل شکمی دارا می باشد که می تواند کشنده باشد. در صورت بروز درد شدید در ناحیه بالای شکم، بزرگ شدن کبد یا علائم خونریزی داخلی، باید احتمال آدنوم کبدی مد نظر قرار گیرد. همچنین در صورت بروز یرقان یا اختلال در آزمایش های عملکرد کبد، قطع دارو ضروری است.

اختلالات کیسه صفرا

• اتینیل استرادیول اشباع کلسترول در صفرا را افزایش می دهد و خطر تشکیل سنگ کیسه صفرا و التهاب مجاری صفراوی را در بیماران تحت درمان بالا می برد. این امر ممکن است نیازمند مداخلات جراحی کیسه صفرا در برخی بیماران شود.

افزایش شدید فشار خون

• افزایش فشار خون در برخی از بیماران دریافت کننده اتینیل استرادیول به دلیل تحریک سیستم رنین آنژیوتانسیون کبدی رخ می دهد. فشار خون بیمار باید قبل از شروع درمان و به صورت دوره ای اندازه گیری شود. در صورت بروز افزایش مداوم و غیرقابل کنترل فشار خون، قطع دارو و آغاز درمان ضد فشار خون الزامی است.

شدت یافتن هایپرپری لایپوپروتئینمی و پانکراتیت

• در بیماران مبتلا به اختلالات اولیه متابولیسم چربی، مصرف اتینیل استرادیول می تواند باعث افزایش شدید و جهشی در غلظت تری گلیسیرید پلاسما شود. سطح تری گلیسیرید بالاتر از حد مشخص می تواند منجر به بروز پانکراتیت حاد گردد.

ترومبوز عروق شبکیه و اختلالات چشمی

• در صورت بروز فقدان ناگهانی و جزیی یا کامل بینایی، اگزوفتالمی، دوبینی، ادم پاپی یا ضایعات عروقی شبکیه، مصرف دارو باید بلافاصله قطع شده و بیمار مورد ارزیابی دقیق چشم پزشکی قرار گیرد.

احتباس مایعات و عوارض قلبی کلیوی

• استروژن ها موجب احتباس سدیم و آب در بدن می شوند. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، اختلالات کلیوی، صرع یا میگرن، مصرف اتینیل استرادیول باید با احتیاط فراوان و پایش دقیق وضعیت بالینی صورت گیرد تا از وخیم تر شدن بیماری جلوگیری شود.

اختلال در تحمل گلوکز در دیابت

• اتینیل استرادیول می تواند مقاومت به انسولین ایجاد کرده و تحمل گلوکز را کاهش دهد. بیماران مبتلا به دیابت قندی یا افراد در معرض خطر دیابت باید در طول دوره دریافت دارو تحت پایش دقیق قند خون قرار گیرند.

مسمومیت و اوردوز اتینیل استرادیول و درمان
مسمومیت حاد ناشی از مصرف دوزهای بسیار بالاتر از حد مجاز اتینیل استرادیول، حتی در کودکان، معمولا موجب سمیت کشنده یا مخاطرات حیاتی فوری نمی شود؛ با این حال، مدیریت بالینی و پایش بیمار ضروری است.

علائم و نشانه های مسمومیت و اوردوز

عوارض و نشانه های ناشی از مصرف بیش از حد اتینیل استرادیول عمدتا بر دستگاه گوارش و سیستم هورمونی اثر می گذارد:

• تهوع شدیدی و استفراغ های مکرر
• سرگیجه، خواب آلودگی و خستگی مفرط
• درد، احساس کشیدگی و حساسیت در پستان ها
• درد و کلافگی در ناحیه شکم
• تغییرات خلقی و سردرد
• خونریزی ناگهانی یا لکه بینی واژینال در زنان و دختران چند روز پس از مصرف دوز بالا

مدیریت بالینی و درمان مسمومیت و اوردوز

عدم وجود پادزهر اختصاصی: هیچ پادزهر یا آنتاگونیست اختصاصی برای مسمومیت با اتینیل استرادیول وجود ندارد.

• کاهش جذب گوارشی: در صورتی که زمان کوتاهی (کمتر از یک تا دو ساعت) از بلع دوزهای بسیار بالای دارو گذشته باشد، تجویز زغال فعال می تواند به کاهش جذب گوارشی دارو کمک کند. شستشوی معده تنها در موارد بلع حجم بسیار بالایی از داروها و در فواصل زمانی ابتدایی توصیه می شود.
• درمان حمایتی و علامت محور: اقدام اصلی بر پایه کنترل علائم بیمار است. کنترل تهوع و استفراغ شدید با استفاده از داروهای ضد تهوع مناسب مانند آندانوسترون یا متوکلوپرامید صورت می گیرد.
• جبران مایعات و الکترولیت ها: در صورت بروز استفراغ های مکرر و از دست رفتن مایعات بدن، تجویز مایعات وریدی و پایش الکترولیت های سرم جهت حفظ تعادل هیدرواستاتیک الزامی است.
• پایش بالینی: پایش علائم حیاتی و اطمینان از عدم وجود مصرف همزمان سایر داروهای توکسیک همراه با اتینیل استرادیول باید انجام پذیرد. معمولا علائم مسمومیت طی چهل و هشت تا هفتاد و دو ساعت بدون بر جای گذاشتن عارضه دائمی برطرف می شوند.

توصیه های دارویی اتینیل استرادیول

توصیه های دارویی بیمار
ارائه آموزش های واضح و دقیق به بیمار نقش بسیار مهمی در موفقیت درمان، پیشگیری از بروز عوارض جانبی و رعایت دقیق برنامه زمانی مصرف دارو دارد.

نحوه مصرف و زمان بندی دقیق

• رعایت نظم زمانی مصرف: این دارو باید هر روز در یک زمان مشخص مصرف شود تا غلظت هورمون ها در خون به صورت پایدار حفظ گردد. مصرف منظم نقش کلیدی در اثربخشی دارویی دارد.
• ارتباط با غذا: مصرف دارو را می توان همراه با غذا یا با معده خالی انجام داد. در صورت بروز تهوع، مصرف دارو همراه با غذا یا قبل از خواب توصیه می شود.

مدیریت دوز فراموش شده

• اقدام در صورت فراموشی: در صورت فراموش کردن یک نوبت مصرف، بیمار باید به محض یادآوری آن را مصرف کند. اگر زمان مصرف نوبت بعدی نزدیک است، دوز فراموش شده را رها کرده و برنامه منظم خود را ادامه دهد. هرگز برای جبران دوز فراموش شده، مقدار مصرف دو برابر نشود.

عوارض جانبی و علائم هشدار دهنده

• عوارض شایع اولیه: در ماه های اول شروع درمان، بروز تهوع خفیف، حساسیت در ناحیه پستان ها، سردردهای ملایم یا تغییرات ناچیز در وزن بدن طبیعی است و به مرور زمان کاهش می یابد.
• علائم اورژانسی و خطرات عروقی: در صورت مشاهده علائمی نظیر درد شدید قفسه سینه، تنگی نفس ناگهانی، تورم و درد شدید در ساق پا، سردرد شدید و ناگهانی، یا اختلالات بینایی، بیمار باید بلافاصله مصرف دارو را متوقف کرده و به اورژانس پزشکی مراجعه نماید.
• پرهیز از استعمال دخانیات: مصرف سیگار به ویژه در زنان مصرف کننده ترکیبات استروژنی خطر بروز لخته های خونی و سکته را به شدت افزایش می دهد؛ بنابراین قطع کامل استعمال دخانیات اکیدا توصیه می شود.

توصیه های دارویی مخصوص پزشک
مدیریت بالینی بیماران تحت درمان با داروی اتینیل استرادیول نیازمند ارزیابی دقیق اولیه، پایش مستمر و رعایت پروتکل های ایمنی است.

ارزیابی پیش از شروع درمان

• بررسی جامع سابقه بالینی: پیش از تجویز این هورمون، پزشک باید سابقه کامل پزشکی، خانوادگی و دارویی بیمار را ارزیابی کند. بررسی دقیق فشار خون، انجام معاینه فیزیکی کامل، بررسی وضعیت متابولیک و رد قطعی بارداری پیش از شروع درمان الزامی است.
• غربالگری عوامل خطر عروقی: بررسی دقیق سابقه ترومبوامبولی وریدی یا شریانی، بیماری های فعال کبدی، میگرن های همراه با علائم عصبی یا بینایی و بدخیمی های وابسته به استروژن برای اطمینان از عدم وجود موارد منع مصرف مطلق ضروری است.

پروتکل های پایش بالینی و پیگیری

• پایش مداوم فشار خون و وزن: فشار خون بیمار باید به طور منظم در ویزیت های دوره ای اندازه گیری شود، زیرا ترکیبات استروژنی می توانند باعث افزایش فشار خون سیستمیک شوند.
• معاینه های دوره ای و غربالگری: انجام معاینات بالینی پستان، ارزیابی های لگنی و آزمایش های دوره ای بر اساس استانداردهای بین المللی در طول دوره درمان توصیه می شود.

مدیریت عوارض و قطع درمان

• اقدام در بروز عوارض جدی: در صورت بروز حوادث ترومبوامبولیک، زردی کبدی، فشار خون مقاوم به درمان یا سردردهای شدید عصبی، دارو باید بلافاصله قطع شود.
• ملاحظات جراحی: در صورت انجام جراحی های بزرگ یا بی حرکتی طولانی مدت، قطع موقت دارو جهت پیشگیری از ترومبوامبولی باید مد نظر قرار گیرد.