استرادیول همی هیدرات + لوونورژسترل چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف

این داروی ترکیبی شامل یک جزء استروژنی و یک جزء پروژستینی است که با هدف جایگزینی هورمونی و محافظت همزمان از بافت رحم در زنان دارای رحم سالم تجویز می شود.

موارد مصرف تایید شده

درمان علائم وازوموتور متوسط تا شدید ناشی از یائسگی

• گرگرفتگی، تعریق شبانه و اختلالات خواب ناشی از نوسانات مرکز تنظیم دمای بدن در هیپوتالاموس، شایع ترین علائم برهم خوردن تعادل هورمونی در یائسگی هستند. این دارو با بازگرداندن سطح استروژن خون، فرکانس و شدت علائم وازوموتور را به میزان چشمگیری کاهش می دهد. حضور لوونورژسترل، ایمنی بافت رحم را در طول دوره درمان تضمین می کند.

پیشگیری از پوکی استخوان پس از یائسگی

• کاهش ناگهانی استروژن پس از یائسگی موجب افزایش فعالیت استئوکلاست ها و تحلیل سریع بافت استخوانی می شود. این دارو با مهار بازجذب استخوانی، تراکم معدنی استخوان را حفظ کرده و خطر شکستگی های بالینی در ناحیه لگن، مچ دست و ستون فقرات را کاهش می دهد. طبق راهنماهای بالینی، این اندیکاسیون عمدتا برای زنانی کاربرد دارد که در معرض خطر بالای شکستگی قرار دارند و امکان استفاده از داروهای غیر هورمونی برای آنها وجود ندارد یا تحمل آن را ندارند.

درمان آتروفی ولوا و واژن ناشی از سندرم ادراری تناسلی یائسگی

• کمبود استروژن منجر به نازک شدن نازک شدن مخاط واژن، کاهش رطوبت طبیعی، افزایش اسیدیته و سوزش، خارش و درد هنگام مقاربت می شود. مصرف سیستمیک این دارو ساختار مخاطی دستگاه تناسلی را بازسازی می کند. در صورتی که علائم بیمار منحصر به مواردی چون خشکی واژن باشد، اولویت با فرآورده های موضعی است؛ اما در صورت وجود همزمان علائم وازوموتور سیستمیک، این فرآورده ترکیبی بهترین گزینه انتخابی خواهد بود.

پیشگیری از بارداری در فرمولاسیون های اختصاصی ترکیبی

• در برخی دوزها و فرمولاسیون های دارویی مشخص، ترکیب استرادیول و لوونورژسترل با مهار ترشح گونادوتروپین ها از هیپوفیز، جلوگیری از تخمک گذاری، تغلیظ مخاط دهانه رحم و تغییر اندومتر، به عنوان یک روش مطمئن پیشگیری از بارداری خوراکی یا پوستی مورد استفاده قرار می گیرد.
   

موارد مصرف خارج برچسب

مدیریت نارسایی اولیه تخمدان و هیپوگونادیسم زنانه

• در زنان مبتلا به نارسایی زودهنگام تخمدان یا هیپوگونادیسم قبل از سن طبیعی یائسگی، مصرف این ترکیب هورمونی برای شبیه سازی جایگزینی فیزیولوژیک هورمون ها تجویز می شود. این اقدام جهت حفظ سلامت استخوان ها، پیشگیری از بیماری های قلبی عروقی زودهنگام، بهبود سلامت روان و حفظ ویژگی های ثانویه جنسی تا سن طبیعی یائسگی ضروری است.

کنترل خونریزی های غیرطبیعی رحم در دوران پرپری یائسگی

• در سال های نزدیک به یائسگی، دوره های بدون تخمک گذاری موجب ترشح استروژن بدون پاسخ پروژسترونی کافی می شود که برهم خوردن نظم قاعدگی و خونریزی های شدید را به همراه دارد. جزء لوونورژسترل با ایجاد پایداری در ساختار اندومتر و مهار تکثیر بی روایه آن، خونریزی های شدید را کنترل کرده و نظم سیکل ها را باز می گرداند.

کاهش دردهای مزمن لگنی مرتبط با اندومتریوز در دوران گذار به یائسگی

• لوونورژسترل موجود در این فرآورده دارای اثرات آتروفیک قوی بر اپیتلیوم اندومتر است. مصرف مداوم این ترکیب دارویی با سرکوب بافت های آندومتریوتیک خارج رحمی و مهار نوسانات هورمونی، به کاهش دردهای لگنی و دیسمنوره در بیماران مبتلا به اندومتریوز نزدیک به سن یائسگی کمک می کند.

کنترل نوسانات خلقی و اختلال دیسفوریک پیش از قاعدگی در دوران پرپری یائسگی

• افزایش نوسانات استروژن در دوران انتقالی یائسگی می تواند موجب تحریک یا تشدید اختلالات خلقی و افسردگی شود. تثبیت سطح استروژن همراه با دوز ثابت پروژستین، به تعدیل انتقال دهنده های عصبی مرکزی مانند سروتونین کمک کرده و علائم خلقی شدید را بهبود می بخشد.

نکات کلیدی و توصیه های کاربردی برای پزشک

• پایبندی به اصل کمترین دوز و کوتاه ترین زمان: درمان جایگزینی هورمونی باید با کمترین دوز موثر و برای کوتاه ترین زمان ممکن بر اساس اهداف درمانی فردی ارزیابی و تجویز شود.
• ارزیابی خطرات ترومبوامبولی و قلبی عروقی: پیش از شروع درمان، خطر بروز ترومبوامبولی وریدی، سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد باید ارزیابی شود. در بیماران دارای سابقه اختلالات ترومبوفیلیک، ترومبوز ورید عمقی یا آمبولی ریه، مصرف این دارو ممنوع است.
• غربالگری پستان و پایش اندومتر: انجام ماموگرافی دوره ای و معاینه بالینی پستان قبل و حین درمان الزامی است. هرگونه خونریزی غیرطبیعی یا واژینال غیرمنتظره باید سریعا با روش های تشخیصی مانند سونوگرافی ترانس واژینال یا بیوپسی اندومتر ارزیابی شود.
• بررسی عملکرد کبدی و فشار خون: دارو در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبد یا تومورهای کبدی منع مصرف دارد. سنجش دوره ای فشار خون و پایش سطح لیپیدهای خون در طول درمان توصیه می شود.

مکانیسم اثر

این فرآورده ترکیبی از یک استروژن سنتتیک همسان با هورمون طبیعی بدن و یک پروژستین پرقدرت تشکیل شده است که اثرات مکمل و هماهنگی در بدن ایجاد می کنند.

مکانیسم اثر استرادیول همی هیدرات

استرادیول همی هیدرات فرم میکرونیزه و فعال استروژن اصلی درون زاد انسان یعنی ۱۷-بتا استرادیول است.

• اتصال به گیرنده های هسته ای: استرادیول پس از عبور از غشای سلولی به گیرنده های اختصاصی استروژن شامل آلفا و بتا در هسته سلول های بافت هدف متصل می شود. این اتصال موجب تغییر شکل فضایی گیرنده، اتصال به عناصر پاسخ دهنده به استروژن در ژنوم و در نهایت تنظیم بیان ژن ها و ساخت پروتئین های سلولی می شود.
• تعدیل مرکز تنظیم دما در هیپوتالاموس: با کاهش سطح استروژن در دوران یائسگی، فعالیت نورون های نورپپتید و نورآدرنرژیک در هیپوتالاموس اختلال یافته و آستانه تحمل دمایی بدن پایین می آید. استرادیول با بازگرداندن سطح هورمونی، فعالیت این مرکز را تثبیت کرده و شدت و تعداد دفعات گرگرفتگی و تعریق شبانه را کاهش می دهد.
• تأثیر بر استخوان و بازجذب استخوانی: استروژن با مهار ترشح سیتوکین های محرک استئوکلاست ها مانند اینترلوکین یک و شش و عامل تحریک کننده کلونی، فعالیت سلول های تخریب کننده استخوان را مهار می کند. این عمل موجب کاهش بازجذب استخوانی و حفظ تراکم معدنی استخوان می شود.
• بازسازی مخاط دستگاه تناسلی ادراری: استرادیول تکثیر سلول های اپیتلیوم واژن و مجرای ادرار را تحریک می کند، ضخامت مخاط را افزایش می دهد، رطوبت طبیعی را بازمی گرداند و با تولید گلیکوژن و ترشح اسید لاکتیک توسط لاکتوباسیل ها، سطح اسیدیته طبیعی واژن را حفظ می کند.

مکانیسم اثر لوونورژسترل

لوونورژسترل یک پروژستین سنتتیک پرقدرت و از مشتقات ۱۹-نورتستوسترون است که نقش اصلی آن محافظت از اندومتر رحم در برابر اثرات تکثیری استروژن است.

• مهار تکثیر اندومتر: لوونورژسترل با اتصال به گیرنده های پروژسترون در بافت اندومتر، ساختار بافت را از فاز تکثیری به فاز ترشحی تغییر می دهد. این دارو سنتز ال ان ای و تکثیر سلولی در اندومتر را مهار می کند.
• کاهش گیرنده های استروژنی: لوونورژسترل تعداد گیرنده های استروژن را در بافت رحم کاهش می دهد و آنزیم های کاتابولیزکننده استروژن را فعال می سازد. این اقدام اثرات تحریک کننده استرادیول بر اندومتر را به طور کامل خنثی کرده و از بروز هیپرپلازی و سرطان رحم جلوگیری می کند.
• اثرات مانع بارداری در دوزهای مشخص: در رژیم های پیشگیری از بارداری، لوونورژسترل با ایجاد بازخورد منفی بر محور هیپوفیز هیپوتالاموس، از ترشح گونادوتروپین ها به ویژه هورمون لوتئین کننده جلوگیری کرده، تخمک گذاری را مهار می سازد و با غلیظ کردن مخاط دهانه رحم، مانع نفوذ اسپرم می شود.

فارماکوکینتیک

جذب

• استرادیول همی هیدرات: پس از مصرف خوراکی، استرادیول همی هیدرات به سرعت در دستگاه گوارش آزاد و به طور کامل جذب می شود. با این حال به دلیل متابولیسم عبور اول بسیار شدید در جدار روده و کبد، فراهمی زیستی خوراکی استرادیول اندک و در حدود پنج درصد است. در فرم های پوستی، جذب به آرامی و بدون عبور اول کبدی صورت گرفته و غلظت پلاسمایی پایدارتری ایجاد می کند.
• لوونورژسترل: لوونورژسترل پس از مصرف خوراکی به سرعت و به طور کامل از گوارش جذب می شود. این ترکیب دچار متابولیسم عبور اول کبدی قابل توجهی نمی شود و فراهمی زیستی خوراکی آن بسیار بالا و نزدیک به صد درصد است. حداکثر غلظت پلاسمایی لوونورژسترل معمولا طی یک تا دو ساعت پس از مصرف خوراکی حاصل می شود.

توزیع

• استرادیول همی هیدرات: در گردش خون، استرادیول به شدت به پروتئین های پلاسما متصل می شود. حدود سی و هشت درصد آن به گلبولین متصل شونده به هورمون های جنسی و حدود شصت درصد به آلبومین متصل می گردد. تنها یک تا دو درصد از استرادیول به صورت آزاد و بیولوژیک فعال در پلاسما وجود دارد. حجم توزیع استرادیول گسترده است.
• لوونورژسترل: لوونورژسترل نیز وابستگی شدیدی به پروتئین های پلاسمایی دارد. حدود چهل تا شصت و هشت درصد آن به گلبولین متصل شونده به هورمون های جنسی و سی تا پنجاه درصد به آلبومین متصل می شود. تنها حدود یک تا یک و نیم درصد از کل داروی موجود در پلاسما به شکل آزاد باقی می ماند.

متابولیسم

• استرادیول همی هیدرات: متابولیسم استرادیول عمدتا در کبد و همچنین در جدار روده و بافت های محیطی انجام می گیرد. استرادیول به وسیله آنزیم های ۱۷-بتا هیدروکسی استروئید دهیدروژناز به استرون و سپس به استریول تبدیل می شود. آنزیم های سیتوکروم پی ۴۵۰ به ویژه زیرگروه ۳ ای ۴ نقش اصلی را در هیدروکسیلاسیون آن بر عهده دارند. متابولیت ها در ادامه دچار کنژوگاسیون شامل سولفاسیون و گلکورونیداسیون می شوند. چرخه روده ای کبدی در حفظ سطح سرمی استرادیول نقش مهمی ایفا می کند.
• لوونورژسترل: متابولیسم لوونورژسترل به طور کامل در کبد صورت می گیرد. مسيرهای اصلی متابولیسم شامل احیای حلقه ها و هیدروکسیلاسیون توسط آنزیم سیتوکروم پی ۴۵۰ زیرگروه ۳ ای ۴ است که در ادامه با اتصال به اسید گلکورونیک و سولفات کنژوگه می شوند. متابولیت های ایجاد شده فاقد فعالیت بیولوژیک بالینی هستند.

دفع

• استرادیول همی هیدرات: متابولیت های کنژوگه استرادیول عمدتا از طریق ادرار و به مقدار کمتری از راه مدفوع دفع می شوند. نیمه عمر نهایی دفع استرادیول به دلیل وجود چرخه روده ای کبدی و فرآیندهای متابولیکی پیچیده، در حدود دوازده تا بیست ساعت متغیر است.
• لوونورژسترل: لوونورژسترل و متابولیت های آن عمدتا از طریق کلیه ها در ادرار و از طریق صفرا در مدفوع با نسبت های تقریبا برابر دفع می شوند. نیمه عمر نهایی دفع لوونورژسترل در حدود بیست تا سی ساعت برآورد می شود که امکان تجویز یک بار در روز را فراهم می سازد.

منع مصرف

موارد منع مصرف در بیماری
تجویز داروی استرادیول همی هیدرات و لوونورژسترل در حضور بیماری ها و شرایط بالینی زیر ممنوع بوده و می تواند خطرات جدی برای سلامت بیمار به همراه داشته باشد.

خونریزی غیرطبیعی و تشخیص داده نشده رحم یا واژن

• هرگونه خونریزی تناسلی بدون علت مشخص باید پیش از شروع درمان مورد ارزیابی دقیق تشخیصی قرار گیرد تا احتمال وجود بدخیمی های اندومتر یا سایر بخش های دستگاه تناسلی رد شود.

ابتلا یا سابقه ابتلا به سرطان پستان

• استروژن ها و پروژستین ها می توانند رشد سلول های سرطانی وابسته به هورمون را تحریک کنند. داشتن سابقه شخصی یا شک به ابتلا به سرطان پستان از موارد منع مصرف مطلق است.

تومورهای بدخیم وابسته به استروژن یا پروژسترون

• وجود یا شک به ابتلا به نئوپلاسم های وابسته به هورمون مانند سرطان اندومتر یا سایر بدخیمی های هورمونی مانع از تجویز این دارو می شود.

اختلالات ترومبوامبولی وریدی فعال یا سابقه آن

• بیماران مبتلا به ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریه یا دارنده سابقه ابتلا به این اختلالات نباید از این دارو استفاده کنند، زیرا استروژن های خوراکی ریسک تشکیل لخته در عروق را به میزان چشمگیری افزایش می دهند.

بیماری های ترومبوامبولی شریانی فعال یا اخیر

• داشتن سابقه حوادث عروقی مانند سکته مغزی، انفارکتوس میوکارد، آنژین صدری یا انسدادهای شریانی در یک سال اخیر از موارد منع مصرف قطعی به شمار می رود.

اختلالات انعقادی و ترومبوفیلی شناخته شده

• بیماران دارای نقص های ژنتیکی یا اکتسابی انعقادی مانند کمبود پروتئین سی، کمبود پروتئین اس، کمبود آنتی ترومبین یا فاکتور پنج لایدن در معرض خطر بالای عوارض عروقی بوده و مصرف دارو برای آنان ممنوع است.

بیماری حاد یا شدید کبدی

• دارو در بیماران مبتلا به سیروز پیشرفته، نارسایی کبدی، تومورهای بنخیم یا بدخیم کبد و یا مواردی که نتایج آزمایش های عملکرد کبد به حد طبیعی بازنگشته است منع مصرف دارد.

ابتلا به بیماری پورفیری

• در بیماران مبتلا به پورفیری جلدی دیرهنگام یا پورفیری حاد متناوب، مصرف هورمون های استروئیدی می تواند موجب تحریک و بروز حملات حاد بیماری شود.

فشار خون بالا و کنترل نشده

• فشار خون بالا و شدید که تحت کنترل دارویی مناسب قرار ندارد ریسک عوارض قلبی عروقی و سکته را افزایش داده و مانع از مصرف دارو می گردد.

حساسیت شدید به اجزای فرآورده

• داشتن سابقه واکنش های آلرژیک شدید یا آنافیلاکسی به استرادیول، لوونورژسترل یا هر یک از مواد جانبی موجود در دارو منع مصرف دارد.

موارد منع مصرف بارداری و شیردهی
مصرف این داروی ترکیبی هورمونی در دوران بارداری و شیردهی به طور کامل ممنوع است و ارزیابی های بالینی دقیق پیش از تجویز الزامی می باشد.

دوران بارداری

• این دارو هیچ گونه اندیکاسیون درمانی در دوران بارداری ندارد و مصرف آن در صورت بارداری یا شک به آن ممنوع است. اگرچه مطالعات بالینی خطرات تراتوژنیک مستقیمی را در صورت مصرف ناخواسته در اوایل بارداری به اثبات نرسانده اند، اما به محض تایید بارداری، درمان باید بلافاصله متوقف شود.

دوران شیردهی

• مصرف این فرآورده در دوران شیردهی ممنوع است. استروژن ها می توانند میزان ترشح شیر مادر را کاهش داده و ترکیبات آن را تغییر دهند. علاوه بر این، مقادیری از استروئیدهای دارویی و متابولیت های آن ها در شیر مادر ترشح می شوند که ممکن است بر رشد و سلامت نوزاد تاثیر منفی بگذارند.

موارد منع مصرف کودکان

جمعیت اطفال و قبل از سن بلوغ

• مصرف این دارو برای کودکان و دختران کم سن و سال قبل از شروع اولین قاعدگی منع مصرف مطلق دارد.

خطر بسته شدن زودرس صفحات رشد

• دریافت هورمون های جنسی در سنین رشد می تواند موجب تسریع در بسته شدن صفحات رشد استخوانی و اختلال دائمی در رشد قد شود.

اختلال در تکامل هورمونی طبیعی

• تجویز هورمون های اگزوژن در جمعیت اطفال می تواند محور هیپوتالاموس هیپوفیز و تخمدان را سرکوب کرده و موجب بلوغ زودرس غیرطبیعی یا اختلالات هورمونی پایدار گردد.

عوارض جانبی

عوارض بسیار شایع با شیوع ده درصد یا بیشتر

این عوارض بیشترین درصد بروز را در میان مصرف کنندگان دارند و معمولا در ماه های نخست شروع درمان دیده می شوند.

• دستگاه تناسلی و پستان ها: درد پستان ها، حساسیت پستان ها به لمس، بزرگ شدن پستان ها، خونریزی های نامنظم رحمی، لکه بینی بین قاعدگی ها، خونریزی های ناگهانی و دردهای ناحیه لگن.
• سیستم اعصاب مرکزی: سردردهای خفیف تا متوسط.

عوارض شایع با شیوع بین یک تا ده درصد

این عوارض درصد بروز متوسطی دارند و در صورت تداوم ممکن است نیازمند مداخله یا تغییر دوز باشند.

• دستگاه گوارش: تهوع، دردهای شکمی، نفخ گوارشی، استفراغ، سوء هاضمه و اسهال.
• سیستم اعصاب و روان: نوسانات خلقی، افسردگی، بی خوابی، اضطراب، بی حوصلگی، احساس خستگی و سرگیجه.
• دستگاه پوست و مو: ریزش مو، آکنه یا جوش های پوستی، خارش پوست، خشکی پوست و خارش موضعی.
• دستگاه عضلانی و اسکلتی: دردهای عضلانی، گرفتگی و کرامپ های عضلانی به ویژه در پاها، کمردرد و درد در اندام ها.
• سیستم قلبی عروقی و محیطی: افزایش فشار خون، احتباس مایعات در بدن، ادم محیطی و تورم در مچ و ساق پاها.
• تغییرات متابولیک و وزنی: افزایش وزن بدن، کاهش وزن بدن و تغییر در میزان میل جنسی.
• دستگاه تناسلی و واژن: تغییر در حجم ترشحات واژن، سوزش یا خارش واژن، عفونت های قارچی واژن، افزایش حجم فیبروئیدهای رحمی و تغییرات اپیتلیوم دهانه رحم.

عوارض غیر شایع با شیوع بین یک دهم درصد تا یک درصد

بروز این عوارض نیازمند توجه دقیق پزشکی و ارزیابی عوارض جانبی است.

• دستگاه عروقی و گردش خون: ترومبوامبولی وریدی، ترومبوز ورید عمقی در پاها، آمبولی ریه، التهاب وریدهای سطحی و ایجاد یا تشدید رگ های واریسی.
• سیستم اعصاب مرکزی: سردردهای میگرنی شدیدی، تشدید حمله های میگرن و اختلالات حسی.
• دستگاه پوست و مو: تغییر در رنگدانه های پوستی یا ملاسما و کلف، پرمویی غیرطبیعی، کهیر و ایجاد گره های پوستی.
• کبد و کیسه صفرا: بیماری های کیسه صفرا، تشکیل سنگ کیسه صفرا و تغییر غیرطبیعی در آزمایش های عملکرد کبد.
• سایر ارگان ها: تغییر در انحنای قرنیه چشم، عدم تحمل لنزهای تماسی و واکنش های حساسیت پوستی.

عوارض نادر و خطرات مهم بالینی با شیوع کمتر از یک دهم درصد یا شیوع ناشناخته

این عوارض درصد بروز بسیار پایینی دارند، اما به دلیل ماهیت خطیر خود نیازمند قطع بلافاصله دارو و مداخلات اورژانسی پزشکی هستند.

• بدخیم ها و نئوپلاسم ها: افزایش خطر ابتلا به سرطان پستان، سرطان اندومتر رحم، سرطان تخمدان و بروز آدنومای خوش خیم یا بدخیم کبد.
• عوارض شدید قلبی عروقی و مغزی: انفارکتوس میوکارد، سکته مغزی، حوادث ایسکمیک مغزی و انسداد شریان ها.
• عوارض کبدی و صفراوی شدید: یرقان کلستاتیک، انسداد مجاری صفراوی و بروز پانکراتیت حاد ناشی از افزایش شدید تری گلیسیرید خون.
• سیستم ایمنی و متابولیسم: واکنش های شدید آلرژیک، تورم آلرژیک مجاری تنفسی و صورت یا آنژیوادم، تشدید بیماری پورفیری، کاهش تحمل گلوکز و اختلال در کنترل قند خون.

تداخلات دارویی

تداخلات دارویی مهم
این فرآورده ترکیبی از طریق مسیرهای متابولیکی کبدی به ویژه سیستم آنزیمی سیتوکروم پی ۴۵۰ متابولیزه می شود. تغییر در فعالیت این آنزیم ها یا تاثیر دارو بر سایر آنزیم ها و پروتئین های ناقل می تواند منشا تداخلات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک مهمی باشد.

داروها و ترکیبات کاهش دهنده اثر استرادیول و لوونورژسترل

این داروها با القای آنزیم سیتوکروم پی ۴۵۰ زیرگروه ۳ ای ۴ در کبد، سرعت متابولیسم هورمون ها را افزایش داده و غلظت سرمی آن ها را به شدت کاهش می دهند. نتیجه این تداخل کاهش اثربخشی درمانی و بروز خونریزی های نامنظم رحمی است.

• کاربامازپین: القاکننده قوی آنزیم های کبدی. نوع تداخل فارماکوکینتیک است و موجب تسریع متابولیسم هورمونی و کاهش سطح دارویی می شود.
• فنی توئین: القاکننده قوی آنزیمی. نوع تداخل فارماکوکینتیک بوده و غلظت پلاسمایی هر دو جزء هورمونی را کاهش می دهد.
• فنوباربیتال و پریمیدون: القاکننده های قدرتمند سیتوکروم کبدی. نوع تداخل فارماکوکینتیک است و منجر به شکست درمانی می گردد.
• ریفامپین و ریفابوتین: آنتی بیوتیک های ضد سل و القاکننده های بسیار قوی. نوع تداخل فارماکوکینتیک بوده و سطح سرمی هورمون ها را به میزان چشمگیری افت می دهد.
• اوکس کاربازپین، توپیرامات و مودافینیل: القاکننده های متوسط آنزیمی. نوع تداخل فارماکوکینتیک است و به کاهش اثرات درمانی منجر می شود.
• داروهای ضد ویروس مانند ریتوناویر، نلفیناویر و افاویرنز: داروی ضد عفونت های ویروسی. نوع تداخل فارماکوکینتیک است و می توانند با تغییر فعالیت آنزیم های کبدی، غلظت هورمونی را کاهش دهند.

داروها و ترکیبات افزایش دهنده غلظت استرادیول و لوونورژسترل

این داروها با مهار آنزیم سیتوکروم پی ۴۵۰ زیرگروه ۳ ای ۴، متابولیسم کبدی دارو را کند کرده و موجب افزایش غلظت خونی هورمون ها و بالا رفتن خطر عوارض جانبی می شوند.

• کتوکونازول، ایتراکونازول، فلوکونازول و ووریکونازول: داروهای ضد قارچ و مهارکننده قوی آنزیم سیتوکروم. نوع تداخل فارماکوکینتیک بوده و باعث افزایش غلظت پلاسمایی هورمون ها و سمیت دارویی می شوند.
• کلاریترومایسین و اریترومایسین: آنتی بیوتیک های ماکرولیدی مهارکننده آنزیم کبدی. نوع تداخل فارماکوکینتیک است و احتمال بروز عوارض جانبی هورمونی را افزایش می دهد.
• دیلتیازیم و وراپامیل: داروهای مسدودکننده کانال کلسیم. نوع تداخل فارماکوکینتیک است و دفع کبدی هورمون ها را کاهش می دهد.

تاثیر استرادیول و لوونورژسترل بر عملکرد سایر داروها

این ترکیب هورمونی می تواند فارماکوکینتیک یا اثرات بالینی سایر داروها را تحت تاثیر قرار دهد.

• لاموتریژین: داروی ضد صرع. نوع تداخل فارماکوکینتیک است. استرادیول با تحریک گلکورونیداسیون کبدی، غلظت سرمی لاموتریژین را به میزان قابل توجهی کاهش می دهد و بیمار را در معرض خطر بروز مجدد حملات صرع قرار می دهد.
• لووتیروکسین و هورمون های تیروئید: نوع تداخل فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک است. استروژن ها سطح گلبولین پیوندیافته به تیروئید را افزایش می دهند و ممکن است نیاز بیمار به دوز لووتیروکسین را افزایش دهند.
• وارفارین و داروهای ضد انعقاد خوراکی: نوع تداخل فارماکودینامیک است. هورمون های جنسی با تغییر سطح فاکتورهای انعقادی می توانند اثرات ضد انعقادی را تغییر دهند که نیازمند پایش نسبت نرمال شده بین المللی است.
• انسولین و داروهای ضد دیابت خوراکی: نوع تداخل فارماکودینامیک است. استروئیدهای جنسی می توانند تحمل گلوکز را کاهش دهند و مقاومت به انسولین ایجاد کنند که نیازمند تنظیم دوز داروهای دیابت است.
• سیکلوپوسپورین: داروی سرکوب کننده ایمنی. نوع تداخل فارماکوکینتیک است. استروژن متابولیسم کبدی سیکلوپوسپورین را کاهش داده و خطر سمیت کلیوی و غلظت بالای آن را افزایش می دهد.
• پردنیزولون و کورتیکواستروئیدها: نوع تداخل فارماکوکینتیک است. این دارو پاکسازی کبدی کورتیکواستروئیدها را کاهش داده و اثرات جانبی آن ها را تقویت می کند.
• تئوفیلین: داروی گشادکننده برونش. نوع تداخل فارماکوکینتیک است. مهار متابولیسم تئوفیلین توسط استروژن می تواند غلظت سرمی آن را افزایش دهد.

تداخل با غذا
مصرف همزمان برخی فرآورده های غذایی و رژیمی می تواند جذب و متابولیسم این دارو را تغییر دهد.

آب گریپ فروت

• ترکیبات موجود در آب گریپ فروت آنزیم سیتوکروم پی ۴۵۰ دیواره روده و کبد را مهار می کنند. مصرف همزمان آن موجب افزایش سطح خونی استرادیول و لوونورژسترل و بالا رفتن خطر عوارض جانبی می شود.

فرآورده های گیاهی حاوی علف چای یا گل راعی

• این عصاره گیاهی القاکننده قوی آنزیم های سیتوکروم کبدی است. مصرف همزمان آن باعث شکست درمانی، کاهش غلظت هورمونی و بروز خونریزی می شود.

نوشیدنی های الکلی

• مصرف الکل می تواند متابولیسم کبدی استرادیول را مختل کرده و سطح سرمی آن را به طور ناگهانی و غیرطبیعی افزایش دهد.

تاثیر مصرف غذای عادی

• این دارو را می توان همراه یا بدون غذا مصرف کرد. مصرف دارو همراه با وعده غذایی به کاهش تهوع و عوارض گوارشی خفیف کمک می کند بدون آن که بر میزان فراهمی زیستی دارو تاثیر منفی بگذارد.

تداخل در آزمایشات
مصرف داروی استرادیول همی هیدرات و لوونورژسترل می تواند نتایج برخی ارزیابی های آزمایشگاهی و پارامترهای بیوشیمیایی را تغییر دهد.

آزمایش های عملکرد تیروئید

• افزایش گلبولین پیوندیافته به تیروئید موجب افزایش کاذب در سطح هورمون های کلی تیروئید شامل تی سه و تی چهار می شود. با این حال سطح هورمون های آزاد و هورمون محرک تیروئید معمولا بدون تغییر و طبیعی باقی می ماند.

آزمایش های سیستم انعقادی

• این دارو می تواند سطح فاکتورهای انعقادی شامل فاکتور هفت، هشت، نه، ده و فیبرینوژن را افزایش و سطح آنتی ترومبین سه را کاهش دهد. این تغییرات موجب نوسان در نتایج زمان پروترومبین و زمان ترومبوپلاستین نسبی می شوند.

آزمایش های پروفایل چربی خون

• مصرف دارو می تواند موجب افزایش سطح تری گلیسیرید، کلسترول تام و تغییر در نسبت لیپوپروتئین های سنگین و سبک پلاسما شود.

تست تحمل گلوکز

• کاهش تحمل گلوکز در اثر مصرف هورمون های استروئیدی می تواند موجب افزایش قند خون ناشتا و اختلال در منحنی تست تحمل گلوکز شود.

آزمایش های پروتئین های پیوندی و هورمونی

• افزایش سطح گلبولین پیوندیافته به هورمون های جنسی و گلبولین پیوندیافته به کورتیزول رخ می دهد. این تغییر موجب افزایش کورتیزول تام سرم می شود در حالی که سطح کورتیزول آزاد تغییر نمی کند.

تست ارزیابی عملکرد غده فوق کلیوی یا تست متراپون

• پاسخ غده فوق کلیوی به داروی متراپون ممکن است در زمان مصرف این فرآورده هورمونی کاهش یابد.

آزمایش سطح فولات سرم

• مصرف طولانی مدت هورمون های استروئیدی ممکن است سطح فولات سرم را به میزان اندکی کاهش دهد.

هشدار ها

هشدارها و احتیاطات بالینی
تجویز این داروی ترکیبی نیازمند ارزیابی دقیق دوره ای و پایش هوشمندانه بیماران است تا از بروز خطر بیماری های عروقی، بدخیمی ها و اختلالات متابولیک جلوگیری شود.

خطرات ترومبوامبولی و عروقی

• مصرف درمان های ترکیبی هورمونی با افزایش خطر بروز ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریه، سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد همراه است. افزایش خطر ترومبوامبولی وریدی به ویژه در سال اول درمان بیشتر مشهود است. در صورت بروز علائمی مانند درد و تورم شدید در پا، درد ناگهانی قفسه سینه، تنگی نفس غیرمنتظره، سردردهای شدید و ناگهانی یا اختلال در بینایی و تکلم، دارو باید بلافاصله قطع شود. همچنین توصیه می شود مصرف این دارو حداقل چهار تا شش هفته قبل از جراحی های بزرگ یا دوره های طولانی بی حرکتی متوقف گردد.

خطر بدخیمی و سرطان پستان

• مطالعات بالینی گسترده نشان می دهند مصرف طولانی مدت ترکیب استروژن و پروژستین خطر بروز سرطان پستان را به صورت وابسته به زمان افزایش می دهد. این خطر پس از قطع درمان به تدریج کاهش می یابد اما ممکن است تا چند سال باقی بماند. معاینه بالینی منظم پستان، آموزش خودمعاینه ای به بیمار و انجام ماموگرافی دوره ای پیش از شروع و در طول درمان الزامی است.

خطرات مرتبط با اندومتر و تخمدان

• افزایش مصرف استروژن به تنهایی باعث هیپرپلازی و سرطان اندومتر می شود. اگرچه لوونورژسترل موجود در این فرآورده اثر محافظتی بر اندومتر دارد، اما هرگونه خونریزی غیرطبیعی یا لکه بینی مداوم واژینال باید جهت رد بدخیمی اندومتر با روش های تشخیصی پایش شود. همچنین برخی مطالعات نشان دهنده افزایش اندک خطر سرطان تخمدان در مصرف کنندگان هورمون های جنسی هستند.

زوال عقل و اختلالات شناختی

• بر اساس یافته های مطالعات بالینی در زنان بالای شصت و پنج سال، شروع درمان های جایگزینی هورمونی ترکیبی در سنین بالا ممکن است خطر بروز زوال عقل یا کاهش توانایی های شناختی را افزایش دهد. از این رو تجویز این دارو برای شروع درمان در سنین سالمندی توصیه نمی شود.

اختلالات کبدی و کیسه صفرا

• استروژن ها می توانند سنگ زایی صفرا را افزایش دهند و ریسک نیاز به جراحی کیسه صفرا را بالا ببرند. در صورت بروز زردی، اختلال در آزمایش های عملکرد کبد یا نارسایی حاد کبدی، مصرف دارو باید متوقف شود. همچنین در مواردی نادر، بروز آدنوماهای خوش خیم کبد گزارش شده است که می تواند منجر به خونریزی های داخلی کشنده شود.

افزایش فشار خون

• افزایش فشار خون در برخی بیماران دریافت کننده هورمون های جنسی رخ می دهد. فشار خون بیمار باید قبل از شروع درمان و به صورت دوره ای اندازه گیری شود. در صورت بروز افزایش مداوم و شدید فشار خون، قطع دارو و آغاز درمان ضد فشار خون ضروری است.

شدت یافتن احتباس مایعات

• استروژن ها می توانند موجب احتباس مایعات در بدن شوند. در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی، اختلالات کلیوی، صرع یا میگرن، مصرف دارو باید با احتیاط کامل صورت گیرد و وضعیت بالینی بیمار پایش شود تا از وخیم تر شدن بیماری جلوگیری به عمل آید.

اختلال در متابولیسم چربی و قند خون

• در بیماران مبتلا به هایپرپری لایپوپروتئینمی اولیه، مصرف استروژن می تواند باعث افزایش شدید تری گلیسیرید پلاسما و بروز پانکراتیت حاد شود. علاوه بر این، هورمون های استروئیدی ممکن است تحمل گلوکز را کاهش دهند؛ بنابراین پایش دقیق سطح قند خون در بیماران مبتلا به دیابت الزامی است.

تداخل با عملکرد تیروئید

• استروژن ها سطح گلبولین پیوندیافته به تیروئید را افزایش می دهند که این امر موجب تغییر در سطح هورمون های کلی تیروئید می شود. بیماران تحت درمان با هورمون های تیروئیدی ممکن است در طول مصرف این دارو به دوزهای بالاتری از داروی تیروئید نیاز داشته باشند.

مسمومیت و اوردوز
مصرف دوزهای بسیار بالاتر از حد مجاز داروی استرادیول همی هیدرات و لوونورژسترل به طور معمول خطرات حیاتی حاد ایجاد نمی کند، اما نیازمند اقدام بالینی مناسب و پایش بیمار است.

علائم و نشانه های مسمومیت و اوردوز

عوارض ناشی از مصرف بیش از حد این دارو عمدتا شامل موارد زیر است.

• تهوع شدیدی و استفراغ
• درد و حساسیت در پستان ها
• درد و کلافگی در ناحیه شکم
• سرگیجه، خواب آلودگی و خستگی مفرط
• خونریزی مجدد یا لکه بینی ناگهانی واژینال در زنان

مدیریت بالینی و درمان مسمومیت و اوردوز

• عدم وجود پادزهر اختصاصی: هیچ پادزهر یا خنثی کننده اختصاصی برای مسمومیت با استرادیول و لوونورژسترل وجود ندارد.
• شستشوی معده و زغال فعال: در صورتی که زمان کوتاهی از بلع دوز بالای دارو گذشته باشد، استفاده از زغال فعال برای کاهش جذب گوارشی دارو توصیه می شود.
• درمان حمایتی و علامت محور: اقدام اصلی بر پایه کنترل علائم بیمار است. کنترل تهوع و استفراغ با استفاده از داروهای ضد تهوع مناسب صورت می گیرد.
• پایش الکترولیت ها و مایعات بدن: ارزیابی تعادل آب و الکترولیت های سرم و پایش فشار خون و علائم حیاتی بیمار تا برطرف شدن کامل علائم مسمومیت ضروری است.

توصیه های دارویی

توصیه های دارویی برای بیمار

آموزش صحیح به بیمار نقش کلیدی در افزایش پایبندی به درمان، کاهش عوارض جانبی و شناسایی زودهنگام علائم خطر دارد.

• نحوه و زمان منظم مصرف: دارو باید هر روز در یک زمان مشخص و ترجیحا همراه با یکی از وعده های اصلی غذا یا قبل از خواب مصرف شود. مصرف همراه غذا به میزان قابل توجهی از بروز تهوع و ناراحتی گوارشی جلوگیری می کند.
• مدیریت دوز فراموش شده: در صورت فراموش کردن یک دوز، بیمار باید به محض یادآوری آن را مصرف کند، مگر آن که زمان یادآوری به زمان مصرف دوز بعدی نزدیک باشد. در این شرایط باید از دوز فراموش شده صرف نظر کرده و جدول زمانی عادی را ادامه داد. به هیچ عنوان نباید دو دوز دارو به صورت همزمان جهت جبران مصرف شود.
• پرهیز از مصرف دخانیات: بیمار باید بداند که مصرف سیگار و دخانیات همزمان با دریافت این فرآورده هورمونی، خطر بروز حوادث خطیر قلبی عروقی و تشکیل لخته در عروق را به شدت افزایش می دهد.
• شناسایی علائم هشدار دهنده و مراجعه فوری: بیمار باید آموزش ببیند که در صورت مشاهده علائم زیر بلافاصله مصرف دارو را متوقف کرده و به پزشک مراجعه کند:

1. درد، تورم، قرمزی یا احساس گرمای شدید در ساق پا
2. درد ناگهانی و شدید در قفسه سینه، تنگی نفس غیرمنتظره یا سرفه همراه با خون
3. سردرد شدید، ناگهانی و بی سابقه یا اختلال در بینایی و تکلم
4. زرد شدن پوست یا سفیدی چشم
5. لکه بینی یا خونریزی غیرطبیعی و شدید واژینال

• خودمعاینه ای و غربالگری دوره ای: انجام منظم معاینه پستان توسط خود بیمار در منزل به صورت ماهانه و حضور در قرار ملاقات های دوره ای جهت انجام ماموگرافی و سنجش فشار خون ضروری است.
• شرایط نگهداری دارو: فرآورده باید در دمای اتاق، دور از تابش مستقیم نور خورشید، حرارت و رطوبت و دور از دسترس کودکان نگهداری شود.

توصیه های دارویی مخصوص پزشک

مدیریت بالینی بیماران تحت درمان با هورمون های جنسی ترکیبی نیازمند سنجش مستمر نسبت سود به زیان و پایش ارگان های هدف است.

• رعایت اصل حداقل دوز و زمان: طبق آخرین پروتکل های بین المللی، درمان جایگزینی هورمونی باید با کمترین دوز موثر و برای کوتاه ترین مدت زمان ممکن که اهداف درمانی را برآورده می سازد تجویز شود. لزوم ادامه درمان باید حداقل سالی یک بار ارزیابی مجدد گردد.
• ارزیابی های پایه قبل از شروع درمان: پیش از شروع دارودرمانی، انجام معاینه کامل بالینی، سنجش فشار خون، بررسی پروفایل لیپید، بررسی عملکرد کبد، سنجش قند خون ناشتا، معاینه پستان و لگن و انجام ماموگرافی الزامی است. سابقه شخصی و خانوادگی ابتلا به اختلالات عروقی و بدخیمی ها باید به دقت بررسی شود.
• مدیریت خونریزی های نامنظم رحمی: بروز لکه بینی یا خونریزی های غیر منتظره در سه تا شش ماه نخست شروع درمان شایع است. اما در صورت تداوم، تشدید یا بروز خونریزی پس از یک دوره بی خونی، باید بلافاصله اقدامات تشخیصی مانند سونوگرافی ترانس واژینال یا نمونه برداری از اندومتر جهت رد بدخیمی انجام پذیرد.
• توقف دارو قبل از اعمال جراحی: جهت کاهش خطر بروز ترومبوامبولی وریدی، مصرف این دارو باید حداقل چهار تا شش هفته قبل از جراحی های بزرگ، جراحی های ارتوپدی یا دوره های طولانی بی حرکتی متوقف شود و تنها پس از تحرک کامل بیمار مجددا آغاز گردد.
• پایش بیماران مبتلا به بیماری های متابولیک و تیروئید: استروژن موجود در این فرآورده موجب افزایش سطح گلبولین پیوندیافته به تیروئید می شود. در بیماران مبتلا به کم کاری تیروئید که تحت درمان با لووتیروکسین هستند، اندازه گیری دوره ای هورمون محرک تیروئید جهت تنظیم دوز دارو ضروری است. همچنین پایش قند خون در بیماران مبتلا به دیابت به دلیل احتمال تغییر در تحمل گلوکز اهمیت دارد.
• معیارهای قطعی قطع فوری درمان: در صورت بروز هر یک از موارد زیر، درمان باید بلافاصله توسط پزشک قطع شود:

1. بروز یرقان یا اختلال در آزمون های عملکرد کبدی
2. افزایش محسوس و غیرقابل کنترل فشار خون
3. بروز سردردهای شبه میگرنی جدید یا تشدید ناگهانی میگرن موجود
4. وقوع هرگونه حادثه ترومبوامبولیک وریدی یا شریانی
5. بروز اختلالات ناگهانی بینایی یا شنوایی