نیولومب چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف نیولومب

موارد مصرف تایید شده

ملانومای پیشرفته یا غیر قابل برداشت

• این دارو به عنوان تک درمانی یا در ترکیب با ایپیلیمومب برای بیماران مبتلا به ملانومای متاستاتیک یا غیر قابل جراحی تجویز می شود. پزشک باید توجه داشته باشد که ترکیب این دو دارو اثربخشی و میزان پاسخ به درمان را به طور چشمگیری افزایش می دهد، اما همزمان خطر بروز عوارض جانبی با واسطه سیستم ایمنی را نیز به شدت بالا می برد. همچنین به عنوان درمان کمکی پس از برداشتن کامل ضایعه در بیماران دارای درگیری غدد لنفاوی کاربرد دارد.

سرطان ریه سلول غیر کوچک

• در بیماران دارای تومور های متاستاتیک که پیشتر شیمی درمانی دریافت کرده اند، استفاده می شود. همچنین در ترکیب با شیمی درمانی به عنوان درمان پیش از جراحی در تومور های قابل برداشت کاربرد دارد. ارزیابی بیان لیگاند گیرنده مرگ برنامه ریزی شده پیش از شروع درمان می تواند به پیش بینی پاسخ بالینی کمک کند، اگرچه در برخی موارد بدون توجه به سطح بیان آن نیز قابل تجویز است.

کارسینوم سلول کلیوی

• در بیماران با بیماری پیشرفته که قبلا درمان ضد رگ زایی دریافت کرده اند، یا به عنوان خط اول درمان در ترکیب با ایپیلیمومب برای بیماران با خطر متوسط یا بالا توصیه می شود. پایش دقیق و مداوم عملکرد کلیه و کبد در طول درمان این بیماران به دلیل خطر نفریت و هپاتیت خود ایمنی الزامی است.

لنفوم هاجکین کلاسیک

• برای بیمارانی که پس از پیوند سلول های بنیادی اتولوگ و درمان های خط دوم یا سوم دچار عود شده اند، یک گزینه نجات بخش محسوب می شود. پزشک معالج باید به شدت مراقب عوارض ریوی در این بیماران باشد و در صورت بروز سرفه یا تنگی نفس، پنومونیت با واسطه ایمنی را در نظر بگیرد.

کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن

• در بیماران با بیماری عود کننده یا متاستاتیک که در حین یا پس از شیمی درمانی بر پایه پلاتین پیشرفت کرده اند، باعث افزایش بقای کلی بیماران نسبت به درمان های استاندارد می شود.

سرطان های دستگاه گوارش

• این گروه شامل سرطان پیشرفته معده، اتصال مری به معده و کارسینوم سلول سنگفرشی مری می باشد. همچنین در سرطان روده بزرگ متاستاتیک که دارای نقص در ترمیم عدم تطابق دی ان ای هستند، کاربرد اساسی دارد. در کارسینوم هپاتوسلولار یا سرطان کبد نیز پس از درمان با سورافنیب قابل تجویز است و ارزیابی دقیق خطر خونریزی گوارشی پیش از شروع درمان ضروری است.

موارد مصرف خارج از برچسب

کارسینوم سلول مرکل

• در موارد پیشرفته و متاستاتیک این تومور عصبی غدد درون ریز پوستی که به درمان های رایج مقاوم هستند، نتایج مثبتی از اثربخشی این دارو گزارش شده است. پزشک باید منافع بارز را در برابر خطرات بالقوه ارزیابی کند.

متاستاز های مغزی ناشی از ملانوما

• در صورتی که متاستاز ها بدون علامت باشند و بیمار نیازی به کورتیکواستروئید با دوز بالا نداشته باشد، استفاده از این دارو به تنهایی یا در ترکیب با سایر دارو های ایمنی درمانی می تواند به کنترل بیماری در سیستم عصبی مرکزی کمک شایانی کند. ارزیابی مداوم عصبی و تصویر برداری های دوره ای مغز برای این بیماران حیاتی است.

سرطان پیشرفته مقعد

• در بیماران مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی مقعد که به درمان های معمول پاسخ نداده اند، این دارو به عنوان یک گزینه خط دوم در نظر گرفته می شود و می تواند پاسخ های پایداری ایجاد کند.

سارکوم های بافت نرم و استخوان

• در برخی از انواع سارکوم های مقاوم به شیمی درمانی، پاسخ های بالینی محدودی مشاهده شده است. تجویز در این شرایط نیازمند تصمیم گیری در کمیسیون های پزشکی چند تخصصی و ارزیابی دقیق وضعیت عملکردی بیمار است.

مکانیسم اثر نیولومب

• نیولومب یک انتی بادی مونوکلونال کاملا انسانی است که به عنوان یک مهار کننده بازرسی سیستم ایمنی عمل می کند. گیرنده مرگ برنامه ریزی شده یک، یک پروتئین بازدارنده است که بر روی سطح سلول های تی فعال، سلول های بی و ماکروفاژ ها بیان می شود. مسیر این گیرنده به طور طبیعی برای جلوگیری از فعالیت بیش از حد سیستم ایمنی و حفظ تحمل خودی عمل می کند.
• بسیاری از تومور های سرطانی با بیان بالای لیگاند های این گیرنده، از این مسیر برای فرار از سیستم ایمنی سوء استفاده می کنند. اتصال این لیگاند ها به گیرنده مرگ برنامه ریزی شده یک بر روی سلول های تی، باعث مهار تکثیر سلول های تی، کاهش تولید سیتوکین ها و در نهایت خستگی و غیر فعال شدن سلول های ایمنی در ریز محیط تومور می شود.
• مکانیسم اثر نیولومب بر اساس اتصال انتخابی و با تمایل بالا به گیرنده مرگ برنامه ریزی شده یک است. با این اتصال، نیولومب به صورت فیزیکی از اتصال لیگاند های توموری به این گیرنده جلوگیری می کند. این مهار رقابتی باعث برداشته شدن سیگنال بازدارنده از روی سلول های تی می شود. در نتیجه، عملکرد سلول های تی ضد توموری بازیابی شده، تکثیر انها افزایش می یابد و پاسخ ایمنی سلولی برای شناسایی و تخریب سلول های سرطانی دوباره فعال می گردد. این فرایند در نهایت منجر به کاهش اندازه تومور و بهبود بقای بیمار در انواع مختلف بدخیمی ها می شود.

فارماکوکینتیک نیولومب

جذب

• داروی نیولومب منحصرا به صورت انفوزیون داخل وریدی تجویز می شود. به همین دلیل، دارو به طور کامل وارد جریان خون سیستمیک شده و فراهمی زیستی ان معادل صد در صد است.

توزیع

• حجم توزیع دارو در حالت پایدار تقریبا برابر با 6.8 تا 8 لیتر است. این حجم توزیع پایین نشان می دهد که توزیع نیولومب عمدتا به فضای داخل عروقی و مایع خارج سلولی محدود می شود و نفوذ بافتی ان مشابه سایر انتی بادی های مونوکلونال است.

متابولیسم

• نیولومب یک پروتئین است و متابولیسم ان از طریق مسیر های آنزیمی کبدی مانند سیستم سیتوکروم پی چهارصد انجام نمی شود. در عوض، این دارو از طریق مسیر های کاتابولیک عمومی پروتئین ها، به پپتید های کوچک تر و اسید های امینه مجزا تجزیه می شود. به همین دلیل، تداخلات دارویی فارماکوکینتیک ناشی از القا یا مهار آنزیم های کبدی برای این دارو انتظار نمی رود که این یک مزیت بالینی مهم در بیماران چند دارویی است.

دفع و نیمه عمر و کلیرانس

• کلیرانس نیولومب ثابت نیست و معمولا در طول زمان با بهبود وضعیت بالینی بیمار کاهش می یابد. نیمه عمر حذف نهایی این دارو بسیار طولانی و حدود 25 روز است. این نیمه عمر طولانی، اساس فارماکولوژیک تجویز دارو در فواصل طولانی مدت مانند هر دو، سه یا چهار هفته یک بار را تشکیل می دهد که باعث بهبود پذیرش درمانی بیمار می شود. کلیرانس دارو با افزایش وزن بدن به طور خطی افزایش می یابد، اما مطالعات فارماکوکینتیک جمعیتی نشان داده اند که تجویز دارو هم بر اساس وزن بدن و هم به صورت دوز ثابت، نورم های مواجهه دارویی مشابه و اثربخشی بالینی یکسانی را فراهم می کند. به دلیل متابولیسم پروتئینی، نارسایی های خفیف تا متوسط کلیوی یا کبدی تاثیر بالینی قابل توجهی بر کلیرانس نیولومب ندارند و معمولا نیازی به تنظیم دوز در این بیماران نیست.

منع مصرف نیولومب

موارد منع مصرف و احتیاط های ویژه در بیماری های زمینه ای
منع مصرف مطلق داروی نیولومب تنها در مواردی است که بیمار سابقه واکنش های حساسیت بیش از حد شدید یا آنافیلاکسی به ماده فعال دارو یا هر یک از مواد جانبی موجود در فرمولاسیون ان را داشته باشد. با این حال، موارد منع مصرف نسبی و احتیاط های بسیار مهمی وجود دارد که پزشک باید پیش از شروع درمان به دقت ارزیابی کند:

بیماری های خودایمنی فعال

• تجویز این دارو در بیماران مبتلا به بیماری های خودایمنی فعال مانند لوپوس، آرتریت روماتوئید، بیماری التهابی روده و ام اس توصیه نمی شود، زیرا مکانیسم فعال سازی سیستم ایمنی توسط این دارو می تواند منجر به تشدید شدید و تهدیدکننده حیات بیماری زمینه ای شود.

سابقه پنومونیت

• در بیمارانی که سابقه پنومونیت غیر عفونی نیازمند به مصرف کورتیکواستروئید داشته اند، خطر بروز پنومونیت با واسطه سیستم ایمنی به شدت افزایش می یابد و مصرف دارو باید با احتیاط فراوان و پایش مداوم ریوی صورت گیرد.

پیوند اعضای توپر و سلول های بنیادی

• در بیماران دریافت کننده پیوند اعضای توپر، خطر رد پیوند با واسطه سلول های تی وجود دارد. همچنین در بیمارانی که پیوند آلوژنیک سلول های بنیادی خونساز دریافت کرده اند، استفاده از این دارو می تواند خطر بیماری پیوند علیه میزبان را به شدت افزایش دهد که می تواند کشنده باشد.

موارد منع مصرف در دوران بارداری و شیردهی
مصرف نیولومب در دوران بارداری به دلیل خطرات اثبات شده برای جنین، اکیدا توصیه نمی شود.

اثرات بر بارداری

• بر اساس مکانیسم اثر دارو و مطالعات حیوانی، مهار مسیر گیرنده مرگ برنامه ریزی شده یک می تواند منجر به اختلال در تحمل ایمنی مادر نسبت به جنین شود. این امر خطر سقط جنین، مرگ زودرس جنین و مرده زایی را افزایش می دهد. آنتی بادی های انسانی از جفت عبور می کنند، بنابراین نیولومب می تواند مستقیما به جنین منتقل شود.
• توصیه های بالینی: پزشکان باید پیش از شروع درمان در زنان در سنین باروری، وضعیت بارداری را بررسی کنند. به این بیماران باید اکیدا توصیه شود که در طول دوره درمان و حداقل تا پنج ماه پس از دریافت آخرین دوز دارو، از روش های پیشگیری از بارداری بسیار موثر استفاده کنند.

اثرات بر شیردهی

• ترشح این دارو در شیر انسان به صورت بالینی بررسی نشده است، اما از آنجا که آنتی بادی ها در شیر مادر ترشح می شوند و خطر بروز عوارض جانبی جدی با واسطه سیستم ایمنی در شیرخوار وجود دارد، شیردهی در طول درمان و حداقل تا پنج ماه پس از دریافت آخرین دوز دارو کاملا ممنوع است.

موارد منع مصرف و محدودیت ها در کودکان
تجویز نیولومب در گروه سنی کودکان نیازمند بررسی دقیق اندیکاسیون های تایید شده است.

کودکان زیر دوازده سال

• به طور کلی، ایمنی و اثربخشی این دارو در کودکان زیر دوازده سال برای اکثر موارد مصرف انکولوژی تایید نشده است و تجویز ان در این گروه سنی توصیه نمی شود.

محدودیت های وزنی و سنی

• در اندیکاسیون های خاصی مانند لنفوم هاجکین کلاسیک یا سرطان روده بزرگ با بی ثباتی ریزماهواره ای بالا، مصرف این دارو تنها برای کودکان دوازده سال به بالا که وزن ان ها حداقل چهل کیلوگرم است، تایید شده است. برای کودکان با وزن کمتر از چهل کیلوگرم یا در سایر انواع سرطان ها که مطالعات بالینی کافی روی کودکان انجام نشده است، مصرف دارو به دلیل عدم وجود داده های کافی در زمینه فارماکوکینتیک و پروفایل ایمنی، خارج از برچسب بالینی محسوب شده و منع مصرف نسبی دارد. پزشکان باید قبل از تصمیم گیری برای اطفال، ارزیابی دقیقی از نسبت خطر به منفعت داشته باشند.

عوارض جانبی نیولومب

عوارض جانبی شایع در تمامی درجات بالینی

بروز عوارض جانبی در بیماران تحت درمان با نیولومب بسیار شایع است و سیستم های مختلف بدن را درگیر می کند. در ادامه شیوع این عوارض بر اساس درصد گزارش شده در کارازمایی های بالینی معتبر اورده شده است:

خستگی و ضعف عمومی

• یکی از شایع ترین عوارض این دارو است که در 30 تا 50 درصد بیماران مشاهده می شود. این عارضه می تواند کیفیت زندگی بیمار را تحت تاثیر قرار دهد و نیازمند ارزیابی علل زمینه ای مانند کم خونی یا اختلالات تیروئید است.

دردهای عضلانی و اسکلتی

• در حدود 28 تا 33 درصد از بیماران گزارش شده است. این دردها معمولا با مسکن های معمول قابل کنترل هستند اما در صورت شدت یافتن نیاز به بررسی های بیشتر دارند.

عوارض پوستی

• شامل بثورات پوستی یا راش در 20 تا 30 درصد موارد و خارش در 12 تا 20 درصد بیماران رخ می دهد. واکنش های پوستی معمولا خفیف تا متوسط هستند اما واکنش های شدید پوستی نیز به ندرت گزارش شده است.

عوارض گوارشی

• کاهش اشتها در حدود 20 تا 25 درصد، حالت تهوع در حدود 23 درصد و اسهال در 13 تا 20 درصد بیماران تحت درمان با نیولومب بروز می کند. مدیریت اسهال به دلیل خطر بروز کولیت با واسطه سیستم ایمنی از اهمیت بالایی برخوردار است.

عوارض تنفسی

• سرفه در حدود 20 درصد و تنگی نفس در 14 تا 16 درصد بیماران مشاهده می شود. بروز این علائم همواره باید پزشک را به بروز پنومونیت مشکوک کند.

عوارض جانبی با واسطه سیستم ایمنی

مهم ترین و چالش برانگیزترین عوارض داروی نیولومب، عوارض خودایمنی است که نیازمند قطع دارو و شروع کورتیکواستروئیدها می باشد:

پنومونیت با واسطه ایمنی

• این عارضه خطرناک در حدود 3 تا 5 درصد بیماران رخ می دهد. موارد شدید و تهدید کننده حیات در کمتر از یک درصد بیماران گزارش شده است اما نیازمند پایش دقیق رادیولوژیک است.

کولیت و التهاب روده

• در حدود 3 درصد بیماران بروز می کند. در صورت بروز اسهال شدید یا وجود خون در مدفوع، اقدامات تشخیصی و درمانی فوری الزامی است.

اختلالات غدد درون ریز

• کم کاری تیروئید در حدود 8 تا 10 درصد و پرکاری تیروئید در حدود 3 تا 5 درصد موارد گزارش شده است. نارسایی غده فوق کلیوی و التهاب هیپوفیز در کمتر از 2 درصد بیماران رخ می دهد اما عوارض ماندگاری هستند که نیاز به درمان جایگزین هورمونی دارند.

هپاتیت با واسطه ایمنی

• افزایش انزیم های کبدی و هپاتیت در حدود 2 تا 3 درصد بیماران مشاهده می شود که پایش منظم فاکتورهای کبدی پیش از هر بار تزریق را ضروری می سازد.

نفریت و اختلال عملکرد کلیوی

• التهاب کلیه در حدود 1 تا 2 درصد بیماران رخ می دهد و با افزایش سطح کراتینین سرم مشخص می شود.

به طور کلی عوارض جانبی شدید درجات سه و چهار که نیازمند مداخلات اورژانسی بستری شدن یا قطع دائم دارو هستند در حدود 10 تا 15 درصد از بیمارانی که نیولومب را به صورت تک دارویی دریافت می کنند بروز می یابد. ترکیب این دارو با سایر داروهای ایمنی تراپی می تواند درصد و شدت این عوارض را به میزان قابل توجهی افزایش دهد.

تداخلات دارویی نیولومب

تداخلات دارویی نیولومب
نیولومب یک انتی بادی مونوکلونال انسانی است. از انجا که انتی بادی های مونوکلونال توسط انزیم های سیتوکروم کبد متابولیزه نمی شوند تداخلات فارماکوکینتیک کلاسیک که در دارو های مولکول کوچک دیده می شود برای این دارو پیش بینی نمی شود. با این حال تداخلات فارماکودینامیک مهمی وجود دارد که پزشکان باید پیش از شروع درمان به ان ها توجه کنند:

کورتیکواستروئید های سیستمیک

• مانند پردنیزون دگزامتازون متیل پردنیزولون هیدروکورتیزون
• نوع تداخل از نوع فارماکودینامیک است. استفاده از کورتیکواستروئید های سیستمیک پیش از شروع درمان با نیولومب می تواند پاسخ سیستم ایمنی به دارو را سرکوب کرده و اثربخشی ضد توموری ان را به شدت کاهش دهد. توصیه می شود از تجویز این دارو ها قبل از شروع نیولومب اجتناب شود. با این حال استفاده از کورتیکواستروئید ها برای مدیریت عوارض جانبی با واسطه سیستم ایمنی پس از شروع درمان با نیولومب بلامانع است و اثربخشی دارو را مختل نمی کند.

دارو های سرکوب کننده سیستم ایمنی

• مانند سیکلوسپورین تاکرولیموس ازاتیوپرین مایکوفنولات موفتیل
• نوع تداخل از نوع فارماکودینامیک است. مشابه کورتیکواستروئید ها این دارو ها با سرکوب سلول های ایمنی مانع از فعال سازی مجدد ان ها توسط نیولومب می شوند و در نتیجه اثر درمانی دارو از بین می رود. مصرف همزمان این دارو ها پیش از شروع ایمنی درمانی توصیه نمی شود.

دارو های مهار کننده مسیر های داخل سلولی و شیمی درمانی

• در برخی پروتکل های درمانی نیولومب با سایر دارو های انکولوژی ترکیب می شود. اگرچه تداخل مستقیم کینتیک وجود ندارد اما بروز عوارض جانبی همپوشان (مانند سمیت کبدی یا کلیوی) افزایش می یابد و نیازمند تنظیم دقیق دوز و پایش مداوم بالینی است.

تداخل با غذا

• داروی نیولومب به صورت انفوزیون وریدی تجویز می شود و مستقیما وارد جریان خون می گردد. بر اساس منابع معتبر داروسازی بالینی هیچ گونه تداخل شناخته شده ای بین این دارو و مصرف مواد غذایی یا نوشیدنی ها وجود ندارد. جذب و توزیع این دارو کاملا مستقل از مسیر گوارشی است.

تداخل در آزمایشات بالینی و پاراکلینیکی
نیولومب به طور مستقیم با روش های تحلیلی آزمایشگاه تداخل ایجاد نمی کند اما به دلیل مکانیسم اثر خود و ایجاد التهاب های با واسطه سیستم ایمنی باعث تغییرات قابل توجه و گاهی خطرناک در نتایج آزمایش های بیمار می شود که پزشک باید این تغییرات را ناشی از اثر دارو بداند:

آزمایش های عملکرد کبد

• دارو می تواند باعث افزایش شدید انزیم های کبدی شامل آلانین آمینوترانسفراز و اسپارتات آمینوترانسفراز و همچنین افزایش سطح بیلی روبین کل شود. این تغییرات نشان دهنده هپاتیت با واسطه ایمنی است و پایش این فاکتور ها قبل از هر بار تزریق الزامی است.

آزمایش های عملکرد کلیه

• افزایش کراتینین سرم در بیماران تحت درمان شایع است که نشانه ای از نفریت و اختلال عملکرد کلیوی است.

آزمایش های غدد درون ریز و متابولیک

• سطح هورمون محرک تیروئید و تیروکسین آزاد: دارو می تواند باعث تیروئیدیت شود که در نتایج آزمایشگاهی ابتدا به صورت پرکاری تیروئید و سپس به شکل کم کاری تیروئید خود را نشان می دهد.
• قند خون: نوسانات شدید قند خون به صورت هایپرگلیسمی یا هیپوگلیسمی در نتایج آزمایش دیده می شود. در موارد نادر دیابت نوع یک ناشی از دارو رخ می دهد که با افزایش ناگهانی قند خون و کتون در ادرار مشخص می شود.
• الکترولیت ها: تغییراتی مانند کاهش سدیم خون یا تغییرات پتاسیم سرم نیز در نتایج آزمایشگاهی بیماران گزارش شده است که نیازمند اصلاح و مدیریت مایعات است. سطح لیپاز و امیلاز نیز ممکن است بدون علائم بالینی پانکراتیت افزایش یابد.

هشدار ها نیولومب

هشدارها و احتیاط های ویژه بالینی
مهم ترین هشدار در خصوص داروی نیولومب، بروز عوارض جانبی شدید و گاهی کشنده با واسطه سیستم ایمنی است. این دارو به دلیل مکانیسم مهار مسیر گیرنده مرگ برنامه ریزی شده یک، می تواند باعث فعال شدن بیش از حد سلول های ایمنی و حمله به بافت های سالم بدن شود. این عوارض می توانند در هر زمان از دوره درمان یا حتی ماه ها پس از قطع دارو بروز کنند. مدیریت این عوارض عموما شامل قطع موقت یا دائم نیولومب و تجویز کورتیکواستروئیدها با دوز بالا است.

پنومونیت با واسطه سیستم ایمنی

• بروز التهاب ریه غیر عفونی یکی از عوارض جدی این دارو است. پزشک باید بیماران را از نظر علائمی مانند سرفه جدید یا تشدید شونده، تنگی نفس و درد قفسه سینه به دقت پایش کند. ارزیابی رادیولوژیک در موارد مشکوک الزامی است. در موارد پنومونیت درجه دو، مصرف دارو باید متوقف شده و کورتیکواستروئید تجویز شود. در درجات سه و چهار، دارو باید برای همیشه قطع گردد.

کلیت و آسیب های گوارشی

• اسهال و التهاب روده با واسطه ایمنی می تواند منجر به سوراخ شدن روده شود. پایش بیماران از نظر تغییر در عادات روده، وجود خون در مدفوع و دردهای شکمی ضروری است. در موارد اسهال شدید، علاوه بر جایگزینی مایعات، قطع دارو و شروع داروهای سرکوب کننده ایمنی الزامی است.

هپاتیت با واسطه ایمنی

• التهاب کبد می تواند بدون علامت بالینی و تنها با افزایش انزیم های کبدی بروز کند. پایش منظم انزیم های کبدی و بیلی روبین پیش از شروع هر دوز دارو الزامی است. در صورت افزایش قابل توجه این فاکتورها، درمان باید متوقف و کورتیکواستروئید آغاز شود.

اختلالات غدد درون ریز

• نیولومب می تواند باعث بروز اختلالات ماندگار در غدد درون ریز شود که نیازمند درمان جایگزین هورمونی مادام العمر هستند. این موارد شامل کم کاری یا پرکاری تیروئید، التهاب هیپوفیز، نارسایی غده فوق کلیوی و دیابت نوع یک است. پایش منظم عملکرد تیروئید و قند خون و توجه به علائم خستگی مفرط، سردرد و تغییرات وزن در بیماران بسیار مهم است.

نفریت و اختلال عملکرد کلیه

• التهاب کلیه با واسطه ایمنی می تواند منجر به نارسایی حاد کلیه شود. پایش سطح کراتینین سرم قبل از هر بار تزریق ضروری است. در صورت افزایش کراتینین، ارزیابی های تکمیلی و در صورت نیاز قطع دارو و تجویز کورتیکواستروئید باید انجام گیرد.

واکنش های پوستی شدید

• بثورات پوستی شایع هستند، اما واکنش های شدیدی مانند سندرم استیونز جانسون و نکرولیز اپیدرمی سمی نیز گزارش شده است که می توانند تهدیدکننده حیات باشند. در صورت بروز علائم پوستی شدید همراه با درگیری غشاهای مخاطی، دارو باید فورا و برای همیشه قطع شود.

عوارض عصبی و قلبی

• بروز آنسفالیت، میاستنی گراویس، سندرم گیلن باره و میوکاردیت اگرچه نادر است، اما بسیار خطرناک می باشد. در صورت بروز علائم عصبی غیر طبیعی یا نارسایی قلبی، مداخله فوری و قطع دارو حیاتی است.

واکنش های ناشی از تزریق

• واکنش های شدید و آنافیلاکسی حین تزریق دارو ممکن است رخ دهد. در صورت بروز تب، لرز، تنگی نفس یا افت فشار خون حین تزریق، باید انفوزیون متوقف شده و اقدامات احیا و تجویز داروهای ضد حساسیت انجام شود.

مسمومیت نیولومب و راهکارهای درمان
در کارآزمایی های بالینی، مصرف بیش از حد داروی نیولومب به ندرت گزارش شده است و حداکثر دوز تحمل شده برای این دارو به طور دقیق مشخص نیست، زیرا در دوزهای بسیار بالاتر از دوز درمانی نیز پروفایل ایمنی مشابهی مشاهده شده است. با این حال، تزریق دوزهای اشتباه و بسیار بالا می تواند خطر بروز و شدت عوارض جانبی با واسطه سیستم ایمنی را به شدت افزایش دهد.

پادزهر و درمان اختصاصی

هیچ پادزهر اختصاصی برای اوردوز با داروی نیولومب وجود ندارد.

اقدامات بالینی و مدیریت مسمومیت

• در صورت تزریق دوز بیش از حد مجاز، اولین اقدام متوقف کردن فوری انفوزیون در صورت عدم اتمام ان است.
• بیمار باید به صورت مداوم و حداقل برای چندین هفته تحت نظارت دقیق بالینی و آزمایشگاهی قرار گیرد، زیرا نیمه عمر این دارو طولانی است و عوارض ممکن است با تاخیر بروز کنند.
• پایش دقیق علائم حیاتی و ارزیابی مداوم عملکرد ریه، کبد، کلیه، دستگاه گوارش و سیستم غدد درون ریز الزامی است.
• درمان کاملا به صورت حمایتی و علامتی انجام می شود. در صورت بروز هرگونه عارضه با واسطه سیستم ایمنی ناشی از اوردوز، باید بلافاصله پروتکل های استاندارد مدیریت عوارض ایمنی از جمله تجویز کورتیکواستروئیدهای سیستمیک با دوز بالا و در صورت نیاز سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی اغاز شود.
• دیالیز به دلیل ساختار پروتئینی درشت مولکول دارو و حجم توزیع ان، در پاکسازی دارو از خون در موارد اوردوز بی تاثیر است.

توصیه های دارویی نیولومب

توصیه های دارویی مخصوص پزشک
مدیریت درمان با نیولومب نیازمند دقت بالا در پایش بالینی و مداخله سریع در صورت بروز عوارض جانبی است. از انجا که مسدود کننده های مسیر ایمنی مهار پاسخ ایمنی را حذف می کنند، به طور بالقوه تحمل محیطی را شکسته و واکنش های جانبی مرتبط با سیستم ایمنی را القا می کنند. این واکنش های شدید و گاه کشنده ممکن است در هر اندامی رخ دهند و حتی پس از قطع مصرف دارو نیز بروز کنند. تشخیص زودهنگام و مدیریت این عوارض همراه با حذف سایر علل مانند عفونت ها، برای ایمنی بیمار ضروری است.

ارزیابی های پیش از درمان و پایش های دوره ای

• پیش از شروع درمان، ارزیابی جامع بالینی شامل وضعیت عملکرد بیمار، وزن، شاخص توده بدنی، ضربان قلب، فشار خون و درصد اشباع اکسیژن الزامی است.
• سابقه رادیوتراپی قفسه سینه، نوار قلب و سی تی اسکن باید در نظر گرفته شود. بررسی دقیق سابقه بیماری های خودایمنی، اختلالات غدد درون ریز، نوروپاتی و بیماری های عفونی پیش از شروع درمان حیاتی است.
• غربالگری ویروس هپاتیت بی شامل انتی ژن سطحی، انتی بادی هسته ای و انتی بادی برای انتی ژن سطحی پیش از شروع درمان سیستمیک ضد سرطان توصیه می شود. در صورت تشخیص عفونت مزمن یا نهفته، ارزیابی خطرات و نیاز به پیشگیری ضد ویروسی ضروری است، اما شروع درمان سرطان نباید به تاخیر بیفتد.
• ازمایش های شمارش کامل سلول های خونی، کراتین کیناز، فاکتورهای شیمیایی خون، عملکرد کبد شامل انزیم های کبدی و بیلی روبین تام، و عملکرد تیروئید باید پیش از شروع درمان و سپس به صورت دوره ای بررسی شوند.
• در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک، ارزیابی بیان گیرنده ها ضروری است.
• در طول درمان، کنترل منظم قند خون جهت بررسی هیپرگلیسمی، فشار خون، وزن، ضربان قلب، اکسیژن خون، معاینات چشمی شامل فشار داخل چشم پس از شش هفته، و بررسی تراکم استخوان در درمان های طولانی مدت پیشنهاد می شود.

مدیریت عوارض جانبی با واسطه سیستم ایمنی

• برای اغلب سمیت های درجه دو، توصیه می شود که درمان با نیولومب متوقف شود و زمانی که علائم یا مقادیر ازمایشگاهی به کمتر از درجه یک کاهش یافت، از سر گرفته شود. در این شرایط می توان کورتیکواستروئیدهای سیستمیک با دوز اولیه نیم تا یک میلی گرم بر کیلوگرم در روز پردنیزون یا معادل ان تجویز کرد.
• برای عوارض جانبی شدید درجه سه، مصرف دارو باید متوقف شود.
• برای عوارض تهدیدکننده حیات درجه چهار، واکنش های شدید مکرر درجه سه که نیاز به درمان سرکوب کننده ایمنی دارند، یا ناتوانی در کاهش دوز کورتیکواستروئید به کمتر از ده میلی گرم پردنیزون در روز، مصرف دارو باید به صورت دائمی قطع شود.
• در صورت نیاز به توقف یا قطع درمان، کورتیکواستروئیدهای سیستمیک با دوز یک تا دو میلی گرم بر کیلوگرم در روز پردنیزون تا بهبود عوارض به کمتر از درجه یک تجویز می شود. پس از بهبود، کاهش دوز کورتیکواستروئید باید حداقل یک ماه طول بکشد. اگر واکنش ها با کورتون کنترل نشد، سایر داروهای سرکوب کننده ایمنی باید در نظر گرفته شوند.
• سمیت کبدی: در صورت بروز، پس از شروع کورتون و در صورت عدم پاسخ کامل یا نسبی طی دوازده هفته، یا ناتوانی در کاهش پردنیزون به زیر ده میلی گرم، دارو دائم قطع شود. در درمان ترکیبی با ایپیلیمومب، درمان با هر دو دارو باید متوقف یا قطع شود.
• سمیت گوارشی: کولیت ممکن است رخ دهد و نیازمند کورتون سیستمیک است. احتمال عود بالای پنجاه درصد است و خطر فعال شدن مجدد سیتومگالوویروس در موارد مقاوم به کورتون وجود دارد.
• سمیت پوستی: بثورات شدید، سندرم استیونز جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمال گزارش شده است. این موارد با کورتیکواستروئید درمان می شوند و پس از بهبود امکان شروع مجدد دارو وجود دارد، هرچند احتمال عود مسمومیت پوستی بالاست.
• سمیت ریوی: پنومونیت نیازمند درمان فوری با کورتیکواستروئید است. خطر این عارضه در بیماران با سابقه پرتودرمانی قفسه سینه بیشتر است.
• اختلالات غدد: نارسایی ادرنال، هیپوفیزیت، اختلالات تیروئید و دیابت ممکن است با هورمون درمانی جایگزین بدون نیاز به کورتیکواستروئید مدیریت شوند.
• سمیت چشمی: خطر یووئیت و التهابات چشمی همراه با جداشدگی شبکیه وجود دارد. در صورت بروز همزمان با سایر عوارض ایمنی، سندرم شبه ووگت کویاناگی هارادا در نظر گرفته شود.

اصول آماده سازی و تجویز وریدی

• پیش از تزریق، برچسب دارو به دقت بررسی شود. از جایگزین کردن نیولومب به جای ترکیب نیولومب با رلاتلیمب اکیدا خودداری شود، زیرا این دو محصولات متفاوتی هستند.
• دارو به صورت انفوزیون وریدی در مدت سی دقیقه تجویز می شود.
• دارو باید از طریق یک لاین تزریقی با فیلتر داخلی دو دهم تا یک و دو دهم میکرومتری استریل غیر تب زا و با اتصال پروتئین کم تزریق شود.
• از تزریق سایر داروها از طریق لاین وریدی مشترک با نیولومب خودداری شود و لاین در پایان انفوزیون حتما شستشو داده شود.
• در رژیم های ترکیبی، کیسه های انفوزیون و فیلترها باید جداگانه باشند. ترتیب انفوزیون در یک روز: ابتدا نیولومب، سپس ایپیلیمومب، سپس فلوروپیریمیدین و در نهایت عامل مبتنی بر پلاتین.
• در صورت بروز واکنش های حین تزریق خفیف تا متوسط، سرعت کاهش یافته یا متوقف شود. در موارد شدید، انفوزیون فورا قطع گردد.
• حجم مورد نیاز دارو باید با نرمال سالین یا دکستروز پنج درصد تا غلظت نهایی یک تا ده میلی گرم در میلی لیتر رقیق شود. حجم کل نباید از صد و شصت میلی لیتر تجاوز کند و برای بیماران زیر چهل کیلوگرم، از چهار میلی لیتر بر کیلوگرم بیشتر نشود.
• محلول نباید تکان داده شود، بلکه باید به اهستگی وارونه گردد. محلول اماده شده در دمای اتاق حداکثر هشت ساعت و در یخچال محافظت شده از نور حداکثر هفت روز قابل نگهداری است و نباید فریز شود. ویال های باز نشده نیز باید در یخچال نگهداری شده و از یخ زدگی و تکان دادن محافظت شوند.

توصیه های دارویی بیمار
بیماران تحت درمان با این دارو باید اموزش های لازم را جهت شناسایی زودهنگام عوارض جانبی و رعایت نکات ایمنی دریافت کنند. همکاران پزشک باید موارد زیر را به طور واضح به بیماران توضیح دهند:

مدیریت بارداری و شیردهی

• پیش از شروع درمان، وضعیت بارداری باید مشخص شود. این دارو می تواند به جنین اسیب جدی برساند. بیمارانی که در سنین باروری هستند باید در طول درمان و حداقل تا پنج ماه پس از دریافت اخرین دوز، از روش های پیشگیری از بارداری بسیار موثر و مطمئن استفاده کنند. همچنین، شیردهی در طول درمان و تا پنج ماه پس از پایان درمان اکیدا ممنوع است.

پیگیری علائم تنفسی

• در صورت بروز سرفه های جدید یا بدتر شدن سرفه های قبلی، تنگی نفس یا درد قفسه سینه، بیمار باید فورا به پزشک مراجعه کند، زیرا این علائم می تواند نشانه التهاب ریه باشد.

پیگیری علائم گوارشی

• بروز اسهال شدید، افزایش دفعات اجابت مزاج، وجود خون یا مخاط در مدفوع، و درد شدید شکم نیازمند مداخله اورژانسی است تا از خطرات التهاب روده جلوگیری شود.

تغییرات پوستی

• هرگونه خارش شدید، بثورات پوستی گسترده، تاول، یا پوسته ریزی باید فورا گزارش شود.

علائم اختلالات کبدی

• زرد شدن پوست یا سفیدی چشم ها، ادرار تیره رنگ، خستگی مفرط، تمایل به خونریزی یا کبودی اسان، و درد در سمت راست شکم از نشانه های اسیب کبدی است که باید سریعا بررسی شود.

علائم اختلالات هورمونی و متابولیک

• تغییرات شدید در وزن، خستگی غیرعادی و مداوم، ریزش مو، احساس سرما یا گرمای بیش از حد، تپش قلب، پر ادراری، پرنوشی و تغییرات در بینایی باید به دقت توسط بیمار رصد شود.

مراجعه به پزشکان دیگر

• بیمار باید به تمامی کادر درمان شامل دندانپزشکان و سایر متخصصان اطلاع دهد که تحت درمان با یک داروی تنظیم کننده سیستم ایمنی است، زیرا تجویز برخی داروها مانند کورتون ها ممکن است با روند درمان سرطان تداخل داشته باشد.