دونپزیل+ممانتین چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف

-بیمای آلزایمر (متوسط تا شدید)
دونپزیل + ممانتین ترکیبی از دو داروی موثر در مدیریت بیماری آلزایمر متوسط تا شدید است که با مکانیسم‌های متفاوت، به بهبود عملکرد شناختی بیماران کمک می‌کنند. دونپزیل یک مهارکننده‌ی استیل‌کولین‌استراز است که با افزایش سطح استیل‌کولین در مغز، عملکرد حافظه و تمرکز را بهبود می‌بخشد، در حالی که ممانتین به‌عنوان یک آنتاگونیست گیرنده NMDA با کاهش سمیت گلوتامات، از پیشرفت آسیب‌های نورونی جلوگیری می‌نماید. استفاده‌ی هم‌زمان این دو دارو در مبتلایان به آلزایمر موجب بهبود نسبی عملکرد ذهنی، رفتاری و فعالیت‌های روزمره می‌شود و می‌تواند سرعت افت شناختی را کاهش دهد. 
این ترکیب دارویی معمولاً در مراحل پیشرفته‌تر بیماری و طبق تجویز متخصص مغز و اعصاب توصیه می‌شود.

 تجویز ترکیب دونپزیل + ممانتین در برخی بیمارانی که قبلاً از دونپزیل به تنهایی استفاده می‌کردند و اکنون نیاز به افزودن ممانتین به رژیم درمانی خود دارند و در مواردی که بیماران از ممانتین استفاده می‌کردند و اکنون نیاز به افزودن دونپزیل به درمان خود دارند، توصیه می‌شود. همچنین در برخی موارد، برای بیمارانی که تازه تشخیص آلزایمر متوسط تا شدید برایشان گذاشته شده است و نیاز به درمان ترکیبی دارند، دونپزیل + ممانتین از ابتدا تجویز می‌شود.

ترکیب دونپزیل + ممانتین به صورت کپسول پیوسته رهش خوراکی با دوز ۱۰ میلی‌گرم دونپزیل همراه با ۷،۱۴،۲۱یا ۲۸ میلی‌گرم ممانتین عرضه می‌شود.
 

مکانیسم اثر

این ترکیب دارویی از دو مسیر مکمل روی مغز اثر می‌گذارد:
دونپزیل یک مهارکننده برگشت‌پذیر و انتخابی آنزیم  استیل‌کولین‌استراز است که وظیفه تجزیه استیل‌کولین را بر عهده دارد و با مهار این آنزیم منجر به  افزایش سطح استیل‌کولین و در نتیجه بهبود حافظه و تمرکز می‌شود.
ممانتین: آنتاگونیست غیررقابتی گیرنده N-متیل-D-آسپارتات (NMDA) است که از تحریک بیش از حد ناشی از گلوتامات جلوگیری می‌کند، اما در عین حال به فعالیت طبیعی و ضروری گیرنده NMDA اجازه می‌دهد تا ادامه یابد. کاهش اثرات منفی گلوتامات اضافی، از سلول‌های عصبی محافظت می‌نماید و می‌تواند به بهبود نشانه‌های شناختی و عملکرد کلی بیمار یاری رساند.
در نهایت استفاده از ترکیب این دو دارو منجر به کاهش افت شناختی، بهبود عملکرد روزمره، و کند شدن پیشرفت بیماری می‌شود.
 

فارماکوکینتیک

متابولیسم : عمدتاً کبدی توسط  CYP3A4 (اصلی) و CYP2D6 و گلوکورونیداسیون به ۴متابولیت (۲متابولیت فعال)

جذب: به خوبی جذب می‌شود و بیشترین میزان آن در خون حدود ۳ تا ۴ ساعت پس از مصرف یک دوز دیده می‌شود.

اتصال به پروتئین: حدود ۹۶ درصد (۷۵درصد به آلبومین)؛ توزیع گسترده در بافت‌های بدن، از جمله مغز دارد.

نیمه عمر حذف: نسبتاً طولانی (حدود ۷۰ ساعت)؛ زمان رسیدن به سطح پایدار (steady-state):۱۵ روز

 دفع: ۵۷درصد از طریق ادرار (۱۷ درصد بدون تغییر)، ۱۵درصد مدفوع 

نکات مهم در فارماکوکینتیک دونپزیل:
-در بیماران مبتلا به سیروز الکلی پایدار، کلیرانس ۲۰٪ کاهش می‌یابد.
-با افزایش سن، کلیرانس کاهش می‌یابد.

ممانتین:
متابولیسم: عمدتاً بدون تغییر از طریق کلیه دفع می‌گردد؛ کبدی به صورت جزئی غیر وابسته به آنزیم‌های CYP (به ۳متابولیت کمی فعال)

جذب: به خوبی جذب می‌شود. بیشترین میزان آن در خون حدود ۳ تا ۷ ساعت (آهسته رهش ۹تا۱۲ساعت) پس از مصرف دیده می‌شود.
اتصال به پروتئین: حدود ۴۵ درصد ؛توزیع گسترده در بدن و مغز دارد.

نیمه عمر حذف: طولانی (حدود ۶۰ تا ۸۰ ساعت)
دفع: ادرار(۴۸درصد بدون تغییر)
 نکات مهم در فارماکوکینتیک ممانتین:
-در نارسایی کلیوی، میزان جذب دارو (AUC) و نیمه‌عمر آن با شدت نارسایی افزایش می‌یابد.
-در نارسایی متوسط کبدی، نیمه‌عمر دارو حدود ۱۶٪ افزایش دارد.
-زنان نسبت به مردان جذب بیشتری دارند، اما با در نظر گرفتن وزن بدن، تفاوتی دیده نمی‌شود.
-دفع کلیوی ممانتین به میزان اسیدیته ادرار بستگی دارد. در شرایطی که ادرار قلیایی باشد، دفع ممانتین کاهش می‌یابد که می‌تواند منجر به افزایش سطح آن در بدن شود.
 

منع مصرف

-حساسیت مفرط به ممانتین، د،نپزیل یا سایر ترکیبات فرمولاسیون
-سندرم QT طولانی، مادرزادی
 

عوارض جانبی

عوارض شایع: 
اسهال، بی‌اشتهایی، استفراغ، سردرد، تهوع، سرگیجه، کبودی، بی‌خوابی، اضطراب، کمردرد، یبوست، افسردگی، توهم، درد، خواب‌آلودگی، افزایش وزن، درد شکم، پرخاشگری، گیجی، سنکوپ، بی‌اختیاری ادرار

عوارض جدی:
بلوک دهلیزی-بطنی (AV block)، برادی‌کاردی، طولانی شدن فاصله QT، تورساد دپوآنت، سنکوپ)، تشنج، سندرم نورولپتیک بدخیم، رابدومیولیز، خونریزی گوارشی، کم‌خونی همولیتیک، انسداد ادراری، سندرم استیونز-جانسون، نکروز اپیدرمال سمی (TEN)
 

تداخلات دارویی

مکانیسم اصلی تداخلات:
-سوبسترای OCT2 (ممانتین)
-سوبسترایCYP2D6 (مینور)، CYP3A4 (مینور) دونپزیل)

منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه):  
فکسینیدازول

افزایش اثرداروها توسط دونپزیل + ممانتین: 
آمی‌فامپریدین، داروهای آنتی‌سایکوتیک، بنوکزینات، بتابلاکرها، داروهای ایجادکننده برادی‌کاردی، سریتینیب، کلروپروتیکسن، آگونیست‌های کولینرژیک، فکسینیدازول، فینگولیمود، هالوپریدول، ایوابرادین، لاکوزامید، پونزیمود، داروهای افزایش‌دهنده QT (بالاترین ریسک)، سیپونیمود، سوکسینیل‌کولین

داروهایی که سطح خونی دونپزیل + ممانتین را بالا می برند: 
عوامل قلیایی‌کننده، مهارکننده‌های کربنیک آنهیدراز، آنتاگونیست‌های گیرنده NMDA، تری‌متوپریم، آمی‌فامپریدین، کورتیکواستروئیدهای سیستمیک، میدودرین، اوزانیمود، توفاسیتینیب

کاهش اثرات داروها توسط دونپزیل + ممانتین: 
بنپریدول، عوامل آنتی‌کولینرژیک، عوامل مسدودکننده عصبی-عضلانی (غیردی‌پلاریزان)

داروهایی که سطح دونپزیل + ممانتین را کاهش می دهند: 
عوامل آنتی‌کولینرژیک، دی‌پیریدامول
 

هشدار ها

موارد احتیاط:

-اختلالات الکترولیتی
-طولانی شدن فاصله QT
-سابقه خانوادگی طولانی شدن فاصله QT
-سابقه تورساد دپوآنت (torsades de pointes)
-آریتمی بطنی
-نقص در هدایت قلبی
-برادی‌کاردی
-سکته قلبی اخیر
-نارسایی قلبی (CHF)
-استفاده هم‌زمان از داروی بیهوشی
-جراحی
-سابقه خونریزی گوارشی
-خطر خونریزی گوارشی
-سابقه زخم گوارشی
-خطر زخم گوارشی
-نارسایی شدید کلیوی
-انسداد مثانه
-قلیایی شدن ادرار
-اختلالات تشنجی
-آسم
-بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD)
 

توصیه های دارویی

-به بیمار تاکید شود که دارو را دقیقاً طبق دستور پزشک مصرف کند؛ از تغییر دوز یا قطع خودسرانه آن بپرهیزد.
-می‌توان این دارو را با غذا یا بدون غذا مصرف کرد؛ مصرف عصر یا شب‌ها معمولاً باعث کاهش تهوع می‌شود.
-در بیمارانی که با  دونپزیل ۱۰ میلی‌گرم یک بار در روز  تثبیت شده‌اند و در حال حاضر ممانتین مصرف نمی‌کنند: دوز اولیه ممانتین آهسته رهش (ER) ۷ میلی‌گرم به ازای ۱۰ میلی‌گرم دونپزیل یک بار در روز، عصرها تنظیم شود. دوز ممانتین آهسته رهش ۷ میلی‌گرم در فواصل زمانی یک هفته یا بیشتر افزایش یابد تا به دوز نگهدارنده ممانتین آهسته رهش ۲۸ میلی‌گرم ه ازای ۱۰ میلی‌گرم دونپزیل یک بار در روز بر اساس پاسخ و تحمل بیمار برسد. حداکثر دوز ممانتین آهسته رهش ۲۸ میلی‌گرم/دونپزیل ۱۰ میلی‌گرم یک بار در روز می‌باشد.
-در بیمارانی که با ممانتین (۱۰ میلی‌گرم دو بار در روز یا ۲۸ میلی‌گرم آهسته رهش یک بار در روز) و دونپزیل ۱۰ میلی‌گرم تثبیت شده‌اند: دوز اولیه،  ممانتین آهسته رهش ۲۸ میلی‌گرم/دونپزیل ۱۰ میلی‌گرم یک بار در روز، عصرها باشد.  درمان ترکیبی روز بعد از آخرین دوز ممانتین و دونپزیل که به طور جداگانه تجویز شده است، شروع شود.
-قطع درمان ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد شناختی بیمار شود. از قطع ناگهانی دارو، مگر در صورت بروزعواض شدید دارویی، برای به حداقل رساندن علائم ترک (تغییر وضعیت ذهنی، توهم، هذیان، بی‌خوابی، افزایش اضطراب و آشفتگی)خودداری شود.
-به طور کلی، مهارکننده‌های کولین استراز و ممانتین باید با کاهش ۵۰درصدی دوز یا کاهش گام به گام از طریق فرمولاسیون‌های دوز موجود، هر ۴ هفته یکبار به پایین‌ترین دوز قبل از قطع دارو کاهش یابند. در صورت بدتر شدن واضح وضعیت پس از ترک، دارو، شروع مجدد آن  در نظر گرفته‌شود.
-در صورت نیاز به دوز بالا، پزشک ممکن است مصرف را به دو نوبت روزانه تقسیم کند تا عوارض کاهش یابد.
-ارزیابی مداوم عملکرد شناختی و سلامت عمومی بیمار توسط پزشک ضروری است.
-به بیمار تاکید شود که پزشک و داروساز را از مصرف سایر داروها، مکمل‌ها و گیاهان دارویی آگاه نماید.
-مصرف این دارو ممکن است باعث گیجی یا خواب‌آلودگی شود؛ تا زمانی که اثر دارو از بین نرفته، از رانندگی و کار با ابزار خطرناک خودداری شود.
-به محض یادآوری دوز فراموش شده را مصرف کند مگر اینکه زمان دوز بعدی نزدیک باشد. در این صورت فقط دوز های بعدی را طبق برنامه‌قبل مصرف کرده و از دو برابر کردن دوز خودداری کند

هشدارها:
-متابولیسم دارویی: دونپزیل سوبسترای آنزیم‌های CYP2D6 و CYP3A4 (مینور) است و ممکن است با داروهای مهارکننده یا القاکننده این مسیرها تداخل داشته باشد.
-بیماری‌های قلبی: خطر کاهش ضربان قلب و بلوک قلبی وجود دارد. در بیماران با سابقه آریتمی، نارسایی قلبی یا اختلال هدایت قلبی با احتیاط مصرف شود.
-گوارش: افزایش خطر زخم و خونریزی معده به‌ویژه با سابقه زخم یا مصرف همزمان NSAIDها وجود دارد.پایش دقیق علائم گوارشی ضروری است.
-ریوی: ممکن است آسم یا COPD را تشدید کند؛ مصرف در این بیماران با احتیاط باشد.
-تشنج: کاهش آستانه تشنج در مصرف این داروها مشاهده می‌شود.در بیماران با سابقه صرع یا آسیب مغزی باید مراقبت ویژه صورت گیرد.
-ادراری: احتمال احتباس ادراری وجود دارد. در بیماران با اختلالات مجاری ادراری با دقت بررسی شود.
-کبد و کلیه: در نارسایی متوسط تا شدید کبدی یا کلیوی ممکن است نیاز به تنظیم دوز یا قطع مصرف باشد.
-بیهوشی: تداخل با داروهای شل‌کننده عضلانی مانند سوکسینیل‌کولین دارد. اطلاع به پزشک بیهوشی قبل از جراحی الزامی است.
-عوارض روانپزشکی: ممانتین ممکن است باعث توهم، اضطراب، پارانویا یا بی‌قراری شود؛ در صورت مشاهده علائم، با پزشک مشورت شود.
ریسک افتادن: به علت سرگیجه، سنکوپ و برادی‌کاردی، احتمال افتادن در سالمندان افزایش می‌یابد؛ احتیاط لازم به بیمار آموزش داده‌شود.