وارفارین چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

‎وارفارین چیست؟
‎وارفارین یک داروی ضد انعقاد است و در واقع زمانی که طول می کشد تا لخته خون تشکیل شود را طولانی می کند. وارفارین این اثر را با کاهش اثرات ویتامین کا که در پروسه انعقاد خون شرکت دارد، اعمال می نماید.
‎این دارو برای جلوگیری از تشکیل لخته های خون نا خواسته در شرایطی که ریسک تشکیل لخته بالاست مانند برخی بیماری های قلبی و عروقی تجویز می گردد. همچنین در پیشگیری از تشکیل هرگونه لخته ی خون یا بزرگ تر شدن لخته در عروق پا، شش یا قلب در شرایطی که بیمار در شرایط خطر می باشد، کاربرد دارد.
‎با وجود این که وارفارین به عنوان یک ضد انعقاد شناخته شده و اثر گذار با قیمت مناسب بسیار رایج می باشد، امروزه دارو های ضد انعقاد جدیدی روانه ی بازار دارویی شده اند.

دکتر شهرام مظاهری ( متخصص قلب و عروق )

پیش از مصرف وارفارین:
‎-در صورت بارداری یا اقدام به بارداری و شیردهی پزشک خود را مطلع نمایید.
‎-در صورت داشتن هرگونه زخم یا بریدگی پزشک خود را مطلع نمایید.
‎-در صورتی که در شرایطی هستید که به هر دلیلی مستعد خونریزی می باشید به عنوان مثال مبتلا به زخم گوارشی می باشید یا اخیرا جراحی انجام داده اید یا سابقه ی سکته قلبی یا مغزی در چند ماه اخیر داشته اید پزشک خود را مطلع نمایید.
‎_در صورتی که مبتلا به فشار خون بالا می باشید به پزشک خود اطلاع دهید.
‎_در صورتی که به شما گفته شده مبتلا به نوعی عفونت قلبی به نام اندوکاردیت باکتریایی شده اید حتما پزشک خود را مطلع نمایید.
‎_در صورت مصرف هرگونه دارو یا مکمل غذایی و دارویی(خصوصا دارو‎های ضد قارچ مانند میکونازول حتی در فرآورده های موضعی مانند پماد، کرم، اسپری و...) حتما لیست داروهای خود را در اختیار پزشک و داروساز خود قرار دهید.

نحوه صحیح مصرف وارفارین :
‎_وارفارین را دقیقا طبق دستور پزشک به مقدار مشخص و به طور منظم مصرف نمایید. بهتر است هر روز وارفارین را در ساعت مشخصی از شبانه روز مصرف کنید تا مصرف دارو منظم گردد و سطح دارو در خون شما ثابت باشد و منجر به اثر مناسب تر گردد.
‎بطور معمول توصیه می شود وارفارین را عصر ها (حدود ساعت ۶ عصر) مصرف نمایید.
‎_قرص وارفارین با مقادیر متفاوت برای بیماران تجویز می گردد. در هنگام دریافت دارو به دوز دارو (قرص وارفارین در مقادیر ۰.۵، ۱، ۲، ۲.۵، ۳، ۴، ۵، ۶ میلی گرم تولید می شود) و روش مصرف توصیه شده دقت نمایید و سوالات خود را از داروساز خود بپرسید.
‎_در صورت فراموش کردن یک نوبت مصرف دارو، به محض بخاطر آوردن، دارو را مصرف نمایید. در صورتی که تا پایان روز مصرف دارو را به خاطر نیاوردید، از مصرف نوبت فراموش شده خودداری نمایید و تعداد نوبت های فراموش شده را در زمان آزمایش خون بعدی، به پزشک خود اطلاع دهید.

توصیه ها :
‎_مصرف وارفارین را تا زمانی که پزشک توصیه نموده است، ادامه دهید. دوره ی درمانی با این دارو ممکن است ۶ هفته یا چندین ماه ادامه یابد و حتی در برخی بیماران نیاز به مصرف دارو به مدت طولانی می باشد.
‎پیش از شروع مصرف وارفارین دفترچه ی توصیه های مرتبط با مصرف این دارو را دریافت نمایید و بدقت مطالعه نمایید.
‎_توجه فرمایید که پیش از انجام هرگونه پروسه ی درمانی یا آزمایش، لازم است درمانگر شما در جریان مصرف وارفارین قرار بگیرد.
‎بهتر است یک کارت در کیف پول یا وسایل شخصی خود قرار دهید و اطلاعات خود در مصرف وارفارین و مقدار مصرف را در آن قید نمایید.
‎_در مدت درمان با وارفارین یک آزمایش خون روتین وجود دارد که باید بصورت دوره ای و منظم انجام شود. این آزمایش خون مدت زمانی که طول می کشد تا خون شما لخته شود را ارزیابی می کند. این آزمایش در زمان شروع درمان به فواصل کوتاه انجام می شود و ممکن است در ادامه، فواصل آن بیشتر شود.
‎این آزمایش خون که با اصطلاح علمی INR, Pt برای شما انجام می شود، جهت بررسی اثر گذاری وارفارین و همچنین جلوگیری از بروز عوارض وارفارین که خطر خونریزی را افزایش می دهد و در نهایت تنظیم مقدار مصرف دارو لازم می باشد.
‎پزشک باتوجه به این آزمایشات می تواند مقدار مصرف دارو شما را تعیین نماید.
‎_در مدت درمان با وارفارین رعایت یک رژیم غذایی ثابت از اهمیت زیادی برخوردار است. هرگونه تغییرات ناگهانی در رژیم غذایی از جمله گرفتن رژیم های لاغری، افزودن سالاد یا سبزیجات پرفیبر به رژیم غذایی، حذف وعده های غذایی و... بر روی عملکرد وارفارین تاثیر گذار است و حتی می تواند منجر به بروز خونریزی های کوچک تا بزرگ گردد. لذا سعی کنید رژیم روزانه ی خود را بصورت ثابت حفظ نمایید و پیش از هرگونه تغییرات در رژیم روزانه، حتما با پزشک خود یا یک متخصص تغذیه مشورت نمایید. هرگونه تغییر در رژیم غذایی باید تحت نظر پزشک و با توجه به نتایج آزمایش خون شما صورت بگیرد.
‎_از مصرف الکل و فرآورده های الکلی در مدت درمان با این دارو تا حد ممکن خودداری نمایید.
‎_مصرف برخی مواد غذایی مانند سیر، کرن بری، کلم بروکلی، کاهو، روغن کانولا، جعفری، روغن سویا، اسفناج و... بر روی انعقاد خون تاثیر دارد. به همین دلیل لازم است مصرف همزمان این مواد غذایی همراه با وارفارین محدود باشد و در صورت مصرف همیشه به مقدار کم و ثابتی در روز مصرف گردند.
‎_در صورت بروز علائم هرگونه خونریزی غیر معمول ( مانند خونریزی لثه، زخم یا جراحت، لک های کبودی در نقاط مختلف بدن) حتما پزشک خود را مطلع نمایید.
‎_بانوان پیش از اقدام به بارداری حتما با پزشک خود مشورت نمایند. مصرف این دارو در دوران بارداری مجاز نمی باشد. همچنین در مدت درمان با این دارو از روش های پیشگیری از بارداری مناسب با نظر پزشک استفاده نمایید.
 

عوارض ناخواسته ی وارفارین:
‎_در مدت درمان با این دارو در صورت بروز هرگونه خونریزی غیر معمول، خونریزی لثه یا وجود خون در ادرار یا مدفوع سریعا به پزشک خود مراجعه نمایید.
‎زیرا ممکن است مقدار داروی مصرفی شما نیاز به تنظیم مجدد داشته باشد.
‎_اسهال یکی از عوارض مصرف این دارو می باشد که معمولا خود به خود رفع می گردد. در صورت بروز این عارضه آب و مایعات به مقدار کافی مصرف نمایید.
‎_در صورت بروز لکه های پوستی، تغییر رنگ، کبودی و یا احساس درد در شست پا به پزشک خود اطلاع دهید.
‎_ریزش مو ممکن است در زمان مصرف این دارو رخ دهد در صورتی که ادامه دار باشد می توانید با پزشک خود صحبت کنید.
‎_در صورت احساس تهوع و استفراغ، تا حد امکان از غذاهای سبک و ساده استفاده نمایید تا علائم برطرف گردد.
‎_در صورت احساس درد یا ناراحتی در ناحیه شکم، زردی پوست یا چشم حتما به پزشک خود اطلاع دهید.

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف وارفارین

۱. موارد مصرف تأیید شده
وارفارین یک داروی ضد انعقاد خوراکی است که با مهار سنتز فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین K عمل می‌کند. موارد مصرف تأیید شده آن شامل پیشگیری و درمان ترومبوز و عوارض ناشی از آن است:

۱.۱. پیشگیری و درمان ترومبوز وریدی و عوارض آن

توضیحات بالینی و کاربردی:

• ترومبوز وریدی عمقی (DVT): درمان اولیه یا پیشگیری ثانویه از لخته شدن خون در وریدهای عمقی، معمولاً در پاها
• آمبولی ریه (PE): پیشگیری و درمان لخته‌هایی که از وریدها به سمت ریه‌ها حرکت کرده‌اند
• کاربرد بالینی: در موارد ترومبوز حاد، وارفارین به طور همزمان با یک ضد انعقاد تزریقی (مانند هپارین با وزن مولکولی پایین) شروع می‌شود و تا زمانی که نسبت نرمال‌شده بین‌المللی (INR) بیمار به محدوده درمانی هدف برسد (معمولاً ۲ تا ۳) ادامه می‌یابد

۱.۲. پیشگیری از عوارض ترومبوآمبولیک ناشی از بیماری‌های قلبی

توضیحات بالینی و کاربردی:

• فیبریلاسیون دهلیزی (AF): پیشگیری از سکته مغزی و آمبولی سیستمیک در بیمارانی که دچار فیبریلاسیون دهلیزی (با یا بدون بیماری دریچه‌ای) هستند، با توجه به ارزیابی خطر (مانند استفاده از معیار چادس واسک)
• جایگزینی دریچه قلب: پیشگیری از لخته شدن خون بر روی دریچه‌های مصنوعی قلب (چه مکانیکی و چه بیولوژیکی). در مورد دریچه‌های مکانیکی، وارفارین اغلب درمان مادام‌العمر ضروری است و ممکن است اهداف نسبت نرمال‌شده بین‌المللی بالاتری مد نظر باشد
• کاربرد بالینی: با توجه به خطر بالای سکته مغزی در این بیماران، حفظ نسبت نرمال‌شده بین‌المللی در محدوده درمانی، اصلی‌ترین دغدغه پزشک است

۱.۳. پس از سکته قلبی 

• توضیحات بالینی و کاربردی: کاهش خطر مرگ، سکته قلبی مکرر و حوادث ترومبوآمبولیک سیستمیک (مانند سکته مغزی) پس از یک سکته قلبی اخیر
• کاربرد بالینی: تجویز آن معمولاً به عنوان یک درمان کمکی و در بیمارانی با ریسک بالای آمبولی (مانند وجود ترومبوز داخل قلبی یا نارسایی قلبی شدید) مد نظر قرار می‌گیرد

۲. موارد مصرف خارج برچسب
استفاده از وارفارین در شرایطی که رسماً توسط سازمان‌های نظارتی تأیید نشده‌اند، اما بر اساس شواهد بالینی و راهنماهای درمانی در عمل پزشکی پذیرفته شده‌اند:

۲.۱. سندرم ضد فسفولیپید

• توضیحات بالینی و کاربردی: این یک اختلال خودایمنی است که با تشکیل لخته‌های خون در شریان‌ها و وریدها مشخص می‌شود
• کاربرد بالینی: وارفارین اغلب به عنوان درمان استاندارد برای پیشگیری ثانویه از لخته شدن خون در بیماران مبتلا به این سندرم استفاده می‌شود. راهنماهای بالینی معمولاً یک هدف نسبت نرمال‌شده بین‌المللی بالاتر (مانند ۲.۵ تا ۳.۵) را در موارد عودکننده این سندرم توصیه می‌کنند

۲.۲. پیشگیری ثانویه از سکته مغزی و حملات ایسکمیک گذرا

• توضیحات بالینی و کاربردی: پیشگیری ثانویه از سکته مغزی و حملات ایسکمیک گذرا در بیمارانی که دچار تنگی میترال روماتیسمی هستند اما فیبریلاسیون دهلیزی ندارند
• کاربرد بالینی: اگرچه داروهای ضد پلاکت (مانند آسپرین) معمولاً در خط اول درمان برای پیشگیری ثانویه از سکته مغزی غیرقلبی استفاده می‌شوند، اما در شرایط خاص مانند وجود ترومبوز عودکننده یا شرایط دریچه‌ای خاص، وارفارین همچنان یک گزینه مهم است

۲.۳. پیشگیری از ترومبوآمبولی وریدی در کودکان

• توضیحات بالینی و کاربردی: استفاده از وارفارین در برخی کودکان مبتلا به ترومبوز وریدی عمقی یا آمبولی ریه، یا کسانی که دستگاه‌های قلبی عروقی خاصی دارند
• کاربرد بالینی: اگرچه هپارین‌های با وزن مولکولی پایین معمولاً در کودکان ارجح هستند، اما وارفارین در مواردی که نیاز به درمان ضد انعقاد طولانی‌مدت وجود دارد و منع مصرفی برای آن وجود ندارد، استفاده می‌شود. دوز و نسبت نرمال‌شده بین‌المللی هدف باید به دقت بر اساس سن و وضعیت بالینی کودک تنظیم شود

مکانیسم اثر وارفارین

وارفارین به عنوان یک داروی ضد انعقاد خوراکی غیرمستقیم و از دسته آنتاگونیست‌های ویتامین کا عمل می‌کند

• هدف مولکولی: وارفارین به طور خاص آنزیمی به نام اِپوکسید ردوکتاز ویتامین کا را در کبد مهار می‌کند
• عملکرد طبیعی ویتامین کا: ویتامین کا برای فعال‌سازی بیولوژیکی برخی از فاکتورهای انعقادی ضروری است. این فعال‌سازی از طریق فرایند کربوکسیلاسیون پس از ترجمه انجام می‌شود که نیازمند آنزیم اِپوکسید ردوکتاز ویتامین کا است
• اثر وارفارین: با مهار این آنزیم، وارفارین چرخه بازیافت ویتامین کا را مختل می‌کند. در نتیجه، بدن قادر به تولید اشکال فعال و کامل فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین کا نیست
• فاکتورهای هدف: این فاکتورهای انعقادی شامل فاکتور II (پروترومبین)، VII، IX و X و همچنین پروتئین‌های ضد انعقادی سی و اس هستند
• تأخیر در اثر درمانی: از آنجایی که وارفارین بر تولید فاکتورهای جدید تأثیر می‌گذارد و نه بر فاکتورهای از پیش موجود، شروع اثر درمانی آن (کاهش سطح فاکتورهای انعقادی و رسیدن نسبت نرمال‌شده بین‌المللی به محدوده هدف) به چندین روز (معمولاً ۴ تا ۷ روز) زمان نیاز دارد، زیرا باید فاکتورهای فعال موجود در گردش خون پاکسازی شوند

فارماکوکینتیک وارفارین

جذب و متابولیسم

• جذب: وارفارین پس از مصرف خوراکی از دستگاه گوارش به سرعت و به طور کامل جذب می‌شود و فراهمی زیستی آن تقریباً کامل است
• اتصال به پروتئین: بیش از ۹۹ درصد دارو به شدت به پروتئین‌های پلاسما، به ویژه آلبومین، متصل می‌شود. اتصال قوی به آلبومین به این معنی است که تغییرات در غلظت آلبومین یا تداخل با سایر داروهایی که به آلبومین متصل می‌شوند، می‌تواند غلظت داروی آزاد و فعال را تغییر دهد
• متابولیسم: وارفارین عمدتاً توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 در کبد متابولیزه می‌شود
• اهمیت ژنتیکی: دو ایزوزیم اصلی یعنی CYP2C9و CYP1A2 نقش کلیدی در متابولیسم آن دارند. پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی در این آنزیم‌ها و همچنین در ژن مرتبط با ویتامین کا ( VKORC1 ) تأثیر بسزایی در دوز مورد نیاز بیمار و حساسیت او به دارو دارند

دفع و نیمه عمر

• دفع: متابولیت‌های غیرفعال وارفارین از طریق ادرار و صفرا دفع می‌شوند
• نیمه عمر: نیمه عمر نهایی وارفارین نسبتاً طولانی است و حدود ۲۰ تا ۶۰ ساعت (به طور متوسط ۴۰ ساعت) است. این نیمه عمر طولانی، مصرف یک بار در روز را ممکن می‌سازد. با این حال، تفاوت‌های فردی در نیمه عمر دفع به تفاوت‌های ژنتیکی در آنزیم‌های کبدی وابسته است

تنظیم دوز در شرایط خاص

• نارسایی کبدی: از آنجایی که وارفارین در کبد متابولیزه می‌شود و کبد محل سنتز فاکتورهای انعقادی است، اختلال عملکرد کبدی می‌تواند هم پاسخ به دارو و هم دفع آن را به شدت مختل کند و نیاز به دوزهای به مراتب پایین‌تر دارد
• نارسایی کلیوی: نارسایی کلیوی تأثیر مستقیم کمتری بر متابولیسم وارفارین دارد، اما می‌تواند بر دفع متابولیت‌ها و خطر خونریزی تأثیر بگذارد

منع مصرف وارفارین

۱. موارد منع مصرف در بیماری‌ها 
مصرف وارفارین در بیمارانی که خطر خونریزی در آن‌ها از فواید پیشگیری از لخته شدن خون بیشتر است، منع مصرف مطلق دارد. این شرایط شامل موارد زیر است:

• حساسیت مفرط: حساسیت شناخته‌شده به وارفارین یا هر یک از اجزای آن
• خطر خونریزی شدید: هر وضعیت بالینی با ریسک بالای خونریزی غیرقابل کنترل، از جمله:

1. خونریزی فعال (مثلاً خونریزی فعال گوارشی، ریوی یا دستگاه ادراری تناسلی)
2. اختلالات خونریزی‌دهنده شناخته‌شده (مانند هموفیلی، ترومبوسیتوپنی شدید)
3. فشار خون بدخیم یا کنترل‌نشده (خطر خونریزی داخل مغزی)
4. بیماری‌های جدی کبدی (مانند سیروز کبدی) که سنتز فاکتورهای انعقادی را مختل کرده و سطح ویتامین K را تغییر می‌دهند
5. نقص عروقی در سیستم عصبی مرکزی (مانند آنوریسم مغزی)
6. جراحی اخیر یا جراحی برنامه‌ریزی‌شده در سیستم عصبی مرکزی، چشم یا جراحی‌های بزرگ که احتمال خونریزی پس از عمل بالاست
7. آسیب‌های بزرگ اخیر یا انجام سوراخ کردن‌های بزرگ نخاعی یا ناحیه‌ای
8. التهاب لایه داخلی قلب (اِندوکاردیت باکتریایی)

۲. موارد منع مصرف بارداری و شیردهی

• بارداری (منع مصرف مطلق): وارفارین به طور کلی در تمام طول دوران بارداری منع مصرف مطلق دارد
• آسیب به جنین: وارفارین از جفت عبور می‌کند و می‌تواند باعث وارفارین جنینی شود. این شامل ناهنجاری‌های مادرزادی در جنین در صورت مصرف در سه ماهه اول (به ویژه هفته‌های ۶ تا ۱۲)، و خطر خونریزی جنینی یا نوزادی در سه ماهه دوم و سوم و به خصوص در نزدیکی زایمان است
• استثناء بالینی: تنها استثنای بالقوه (که باید با احتیاط فراوان و تنها پس از بررسی دقیق خطرات توسط پزشک متخصص انجام شود) در زنان باردار با دریچه قلب مکانیکی است که در معرض خطر بسیار بالایی برای ترومبوآمبولی هستند
• شیردهی (امنیت نسبی): وارفارین در دوران شیردهی به طور قابل توجهی وارد شیر مادر نمی‌شود و در غلظت‌های اندک ترشح می‌شود. بنابراین، وارفارین معمولاً به عنوان داروی ضد انعقاد ارجح در مادران شیرده در نظر گرفته می‌شود و مصرف آن در این دوران منع مصرف مطلق ندارد

۳. موارد منع مصرف کودکان

• منع مصرف مطلق بر اساس سن وجود ندارد: وارفارین در صورت لزوم بالینی، منع مصرف مطلق بر اساس سن ندارد و در کودکان برای پیشگیری و درمان ترومبوزهای وریدی و آمبولی‌های مرتبط با بیماری‌های قلبی مادرزادی، کاتترهای وریدی یا سندرم‌های خاص، استفاده می‌شود.
• احتیاط حیاتی: اگرچه در کودکان منع مصرف ندارد، اما به دلیل عدم قابلیت همکاری برای نظارت مکرر و سخت‌گیرانه بر دوز و نسبت نرمال‌شده بین‌المللی، و همچنین تفاوت‌های فیزیولوژیکی در پاسخ به دارو، درمان با وارفارین در کودکان باید صرفاً توسط متخصصان با تجربه کافی انجام گیرد.

عوارض جانبی وارفارین

۱. عوارض جانبی بسیار شایع (بیش از ۱۰ درصد)

• خونریزی خفیف: شایع‌ترین عارضه جانبی است که می‌تواند در هر بیمار تحت درمان با وارفارین رخ دهد و شامل خونریزی از لثه‌ها، کبودی آسان و خونریزی خفیف بینی است.

۲. عوارض جانبی شایع (۱ تا ۱۰ درصد)
این عوارض اغلب شامل مشکلات جدی مرتبط با خونریزی و برخی واکنش‌های عمومی هستند:

• خونریزی عمده و جدی: خطر بروز خونریزی عمده (که اغلب نیاز به بستری شدن یا انتقال خون دارد) در طولانی‌مدت و در میان بیمارانی که هدف درمانی نسبت نرمال‌شده بین‌المللی آن‌ها در محدوده ۲ تا ۳ است، سالانه بین ۱ تا ۵ درصد برآورد می‌شود. این شامل خونریزی دستگاه گوارش یا مجاری ادراری است
• درد: شامل درد شکمی یا درد قفسه سینه
• واکنش‌های آلرژیک خفیف: شامل بثورات پوستی یا درماتیت
• تهوع و استفراغ
• نفخ
• ریزش موقت مو
• قرمزی ناگهانی پوست

۳. عوارض جانبی کمتر شایع و نادر (کمتر از ۱ درصد)
این عوارض بسیار نادر اما دارای اهمیت بالینی بسیار زیاد هستند و ممکن است در کمتر از ۱ درصد از بیماران رخ دهند:

• نکروز و قانقاریا پوستی: کمتر از ۰.۱ درصد از بیماران را تحت تأثیر قرار می‌دهد، اما یک عارضه جدی است که معمولاً در ابتدای درمان رخ می‌دهد و نیازمند قطع فوری دارو است
• سندرم انگشت آبی پا: یک عارضه نادر ناشی از آمبولی کلسترول که با تغییر رنگ آبی-بنفش و دردناک انگشتان پا مشخص می‌شود
• واکنش‌های حساسیت مفرط: شامل آنافیلاکسی
• مشکلات کبدی: از جمله اختلال عملکرد کبد و یرقان
• تخریب سلول‌های خون: از جمله کم‌خونی ناشی از از دست دادن خون

تداخلات دارویی وارفارین

مشخصات کلی تداخلات:

• سوبسترای CYP1A2
• سوبسترای CYP2C9
• سوبسترای CYP3A4
• ضد انعقاد
• حساس به pH معده (تداخل با داروهایی که pH معده را تغییر می‌دهند، بررسی شود.)
• تولید ویتامین کا وابسته به فلور گوارشی

تداخلات رده X (پرهیز):

همین، میفپریستون، اوماستاکسین، اوکساتومید، استرپتوکیناز، تاموکسیفن، اوروکیناز، ووراپاکسار

کاهش اثرات داروها توسط وارفارین:

تداخل قابل‌توجهی مشخص نشده است

کاهش اثرات وارفارین توسط داروها:

آدالیمومب، الکل (اتیل)، آلپلیزیب، داروهای ضد تیروئید، آپالوتامید، اپرپیتانت، آزاتیوپورین، باربیتورات ها، بوسنتان، رزین‌های کلستیرامین، بوسنتان، کاربامازپین، کلوگزاسیلین، کوآنزیم Q10، کولسولام، القاکننده‌های ضعیف CYP2C9، داروناویر، دی کلوگزاسیلین، داروهای ضدویروسی با اثر مستقیم (HCV)، افاویرنز، انزالوتامید، اسلی‌کاربازپین، مشتقات استروژن، مشتقات استروژن (فراورده‌های ضدبارداری)، امولسیون‌های چرب (بر پایه روغن ماهی و روغن‌های گیاهی)، فلوکلوگزاسیلین، فوس اپرپیتانت، جینسینگ (آمریکایی)، گلوتتیمید، چای سبز، گریزئوفولوین، لفلونامید، لترموویر، لوپیناویر، لوماکافتور و ایواکافتور، منادیول دی فسفات، مناتترنون، مرکاپتوپورین، متفورمین، مترلپتین، مولتی‌ ویتامین/ مینرال ها (حاوی ویتامین‌های آ، دی، ای، کا و فولات و آهن)، نفسیلین، نلفیناویر، نویراپین، اوبتیکولیک اسید، اوریتاوانسین، فیتونادیون، پروژستین ها، پروژستین ها (فراورده‌های ضدبارداری)، رواپرازان، ریباویرین (سیستمیک)، مشتقات ریفامایسین، ریتوناویر، گیاه علف چای، سوکرالفیت، تلاوانسین، تری‌فلونامید، تنباکو (دود کردن)، ترانیلاست (سیستمیک)، ترازودون

افزایش اثرات داروها توسط وارفارین:

کلاژناز (سیستمیک)، دفراسیروکس، دئوکسی کولیک اسید، دسیرودین، اتوتیون، فوس فنی‌توئین، ایبریتومومب تیوکستان، نینتدانیب، اوبینوتوزومب، اوماستاکسین، فنی‌توئین، رگورافنیب، سولفونیل اوره‌ها

افزایش اثرات وارفارین توسط داروها:

آکالابروتینیب، استامینوفن، داروهای ضد پلاکت، آلمتوزومب، آلوپورینول، آمیودارون، آمی تریپتیلین، آندروژن ها، داروهای ضد انعقاد، آتازاناویر،، بیکالوتامید، بیفونازول، برومپریدول، فراورده‌های حاوی کانابینوئید، کپلاسیزومب، کربی‌مازول، سفالوسپورین ها، چنودیول، کلرال بتائین، کلرال هیدرات، کندرویتین سولفات، سایمتیدین، کلوپیدوگرل، کلوگزاسیلین، کوبیستات، کوآنزیم Q10، کورتیکواستروئیدها (سیستمیک)، کرن‌بری، مهارکننده‌های ضعیف تا متوسط CYP2C9، داروناویر، داساتینیب، دس ‌ونلافاکسین، دکس‌متیل‌فنیدات، دی سولفیرام، درونابینول، دروندارون، اکونازول، افاویرنز، الکساکافتور/ تزاکافتور و ایواکافتور، ارلوتینیب، اریترومایسین (چشمی)، اس امپرازول، اتاکرینیک اسید، اتوتیون، اتوپوزاید، اتوپوزاید فسفات، اکسناتید، امولسیون‌های چرب (بر پایه روغن ماهی)، فنوفیبرات و مشتقات آن، شنبلیله، مشتقات فیبریک اسید، فلوکونازول، فلوراوراسیل (موضعی)، محصولات حاوی فلوراوراسیل، فوسامپرناویر، فوس ‌فنی‌توئین، کندر هندی، فوزیدیک اسید (سیستمیک)، جفیتینیب، جمسیتابین، گیاه جینکوبیلوبا، گلوکاگون، گلوکزآمین، چای سبز، همین، گیاهان (با خاصیت ضد انعقاد/ ضد پلاکت)، مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز (استاتین ها)، ایبروتینیب، ایفوسفامید، ایماتینیب، اینوترسن، اینترفرون ها (آلفا)، ایتراکونازول، ایورمکتین (سیستمیک)، کتوکونازول (سیستمیک)، لانزوپرازول، لفلونامید، لوکارنیتین، لوومیلناسیپران، لیماپروست، لومیتاپید، لوماکافتور و ایواکافتور، آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی، قارچ مایتک، مزوگلیکان، متیل‌فنیدات، مترلپتین، مترونیدازول (سیستمیک)، میکونازول (خوراکی و موضعی)، میفپریستون، میلناسیپران، میرتازاپین، مولتی‌ ویتامین‌ها/ فلوراید (حاوی ویتامین‌های آ، دی، ای)، مولتی‌ ویتامین/ مینرال ها (حاوی ویتامین‌های آ، دی، ای، کا و فولات و آهن)، مولتی‌ ویتامین/ مینرال ها (حاوی ویتامین‌های آ و ای، فاقد آهن)، نلفیناویر، نئومایسین، داروهای ضد درد غیراستروئیدی (غیراختصاصی و اختصاصی COX2)، اسیدهای چرب امگا 3، امپرازول، اوریتاوانسین، اورلیستات، اوکساتومید، پنی‌سیلین‌ها، پنتوسان پلی سولفات سدیم، پنتوکسی فیلین، فنی‌توئین، پوساکونازول، پروگوانیل، پروپاستامول، پروپافنون، آنالوگ‌های پروستاسیکلین، کینیدین، کینین، کینولون ها، رانیتیدین (از بازار دارویی حذف‌شده)، رومیدپسین، روکسیترومایسین، سالیسیلات ها، سالیسیلات ها (موضعی)، ساکوییناویر، مهارکننده‌های اختصاصی باز جذب سروتونین، سدیم زیرکونیوم سیکلوسیلیکات، سورافنیب، استرپتوکیناز، سوگامادکس، سولفین پیرازون، آنتی‌بیوتیک‌های سولفونامید، سولفونیل اوره‌ها، سولودکسید، تاموکسیفن، تتراسیکلین ها، تزاکافتور و ایواکافتور، داروهای ترومبولیتیک، فراورده‌های تیروئیدی، تیبولون، تیگسیکلین، تیپراناویر، تولترودین، تورمیفن، توراسمید، ترامادول، ترانیلاست (سیستمیک)، اوروکیناز، فراورده‌های والپروات، ومورافنیب، ونتوکلاکس، ونلافاکسین، ویتامین ای (سیستمیک)، وراپاکسار، ورینوستات، زانوبروتینیب، زیلوتون

تداخل با غذا:

اتانول:

• صرف حاد اتانول (جهت ایجاد مستی) متابولیسم داروهای ضد انعقاد خوراکی را کاهش و PT/INR را افزایش می‌دهد. مصرف مزمن روزانه اتانول متابولیسم داروهای ضد انعقاد خوراکی را افزایش و PT/INR را کاهش می‌دهد.
• راهکار: مصرف الکل محدودشود و INR به‌دقت پایش شود.

غذا:

• اثر ضد انعقاد وارفارین با غذاهای غنی از ویتامین کا کاهش می یابد. ویتامین ای می‌تواند اثرات وارفارین را افزایش دهد. آب کرن‌بری ممکن است اثرات وارفارین را افزایش دهد.
• راهکار: یک رژیم ثابت غذایی در پیش‌گرفته شود و قبل از تغییر در رژیم غذایی با پزشک تجویزکننده مشورت گردد. دارو در زمان ثابتی از روز مصرف شود.

ویتامین کا:

• غذاهایی که سرشار از ویتامین کا هستند، مانند سبزیجات برگ سبز (اسفناج، کلم پیچ، بروکلی) و برخی روغن‌های گیاهی، می‌توانند اثر ضد انعقادی وارفارین را کاهش دهند
• توصیه بالینی: به بیمار توصیه می‌شود که رژیم غذایی متعادل و ثابت داشته باشد و از تغییرات ناگهانی و عمده در مصرف ویتامین کا خودداری کند. مصرف یکسان و ثابت ویتامین کا به تنظیم دوز وارفارین و حفظ نسبت نرمال‌شده بین‌المللی هدف کمک می‌کند

۳. تداخل در آزمایشات 
وارفارین به طور مستقیم بر اندازه‌گیری‌های آزمایشگاهی رایج تداخل ایجاد نمی‌کند، اما به دلیل هدف درمانی آن، نتایج زیر به طور مداوم تحت تأثیر و نظارت هستند:

• نسبت نرمال‌شده بین‌المللی: این مهم‌ترین آزمایش برای پایش اثر درمانی وارفارین است. این آزمایش برای تنظیم دوز، تشخیص اووردوز و پایش تداخلات دارویی حیاتی است.
• تغییرات فاکتورهای انعقادی: سطح فاکتورهای انعقادی وابسته به ویتامین کا (II، VII، IX و X) به صورت مستقیم با دوز وارفارین و نسبت نرمال‌شده بین‌المللی متناسب هستند و در طول درمان کاهش می‌یابند.

هشدار ها وارفارین

۱. هشدارهای کامل و جامع کاربردی 
وارفارین دارای یک هشدار جعبه سیاه (بالاترین سطح هشدار) به دلیل خطر بالای خونریزی عمده و کشنده است. مدیریت ایمن این دارو نیازمند نظارت دقیق است

۱.۱. خطر خونریزی کشنده

• وارفارین می‌تواند باعث خونریزی عمده و در برخی موارد، کشنده شود. پایش منظم نسبت نرمال‌شده بین‌المللی (INR) برای هر بیمار ضروری است
• نظارت حیاتی: بیمار باید در فواصل زمانی مناسب تحت پایش نسبت نرمال‌شده بین‌المللی قرار گیرد و دوز دارو بر اساس این نتایج و هدف درمانی مشخص شده تنظیم شود
• عوامل خطر: خطر خونریزی در شروع درمان یا در صورت مصرف دوزهای بالاتر، در بیماران مسن‌تر، در بیماران با نسبت نرمال‌شده بین‌المللی بالا، و در بیمارانی که بی‌ثباتی نسبت نرمال‌شده بین‌المللی دارند، افزایش می‌یابد

۱.۲. نکروز پوستی و قانقاریا

• یک عارضه نادر اما جدی که معمولاً در اوایل درمان (ظرف چند روز) رخ می‌دهد، نکروز پوستی است. این وضعیت با ترومبوز عروق کوچک در چربی و پوست مشخص می‌شود و ممکن است به دلیل کاهش سریع پروتئین سی و اِس (ضد انعقادی) رخ دهد
• نکته کاربردی: در بیمارانی که دچار کمبود ذاتی پروتئین سی یا اِس هستند، خطر بالاتر است. در صورت مشکوک شدن به نکروز پوستی، باید فوراً وارفارین قطع شود و درمان جایگزین ضدانعقادی وریدی آغاز گردد و تزریق پروتئین سی یا پلاسمای تازه منجمد (در صورت نیاز) مد نظر قرار گیرد

۱.۳. کلسیفیکاسیون وریدی و آمبولی کلسترول

• در موارد نادر، درمان با وارفارین می‌تواند با کلسیفیکاسیون وریدی (تجمع کلسیم در دیواره رگ‌ها) یا آمبولی کلسترول سیستمیک همراه باشد. در سندرم آمبولی کلسترول، کریستال‌های کلسترول از پلاک‌های آترواسکلروتیک جدا شده و در شریان‌های کوچک گیر می‌کنند که منجر به نکروز بافتی می‌شود
• نکته کاربردی: اگر بیمار دچار سندرم انگشت آبی پا (تغییر رنگ دردناک و بنفش انگشتان پا) یا سایر علائم آمبولی کلسترول شود، باید مصرف وارفارین قطع شود

۱.۴. تداخلات دارویی، غذایی و بیماری‌ها

وارفارین دارویی است که توسط بسیاری از عوامل بیرونی تحت تأثیر قرار می‌گیرد:

• داروها: تداخل با داروهای متعدد (مانند ضد قارچ‌ها، آنتی‌بیوتیک‌ها، برخی مسکن‌ها و داروهای گیاهی) می‌تواند تأثیر وارفارین را افزایش یا کاهش دهد
• غذا و مکمل‌ها: تغییرات عمده در مصرف ویتامین کا از طریق رژیم غذایی (مانند مصرف زیاد سبزیجات برگ سبز) یا مکمل‌ها می‌تواند نسبت نرمال‌شده بین‌المللی را بی‌ثبات کند
• بیماری‌ها: بیماری‌های حاد (مانند اسهال، تب، پرکاری تیروئید و نارسایی قلبی) می‌توانند پاسخ بیمار به وارفارین را تغییر دهند و نیازمند پایش بیشتر نسبت نرمال‌شده بین‌المللی هستند

۲. اووردوز وارفارین و درمان آن

• اووردوز وارفارین با افزایش بیش از حد اثر ضد انعقادی آن، یعنی افزایش شدید نسبت نرمال‌شده بین‌المللی، مشخص می‌شود که منجر به خطر بالای خونریزی می‌شود

۲.۱. تظاهرات بالینی اووردوز

• تظاهر اصلی اووردوز وارفارین، خونریزی است. بسته به شدت اووردوز و سطح نسبت نرمال‌شده بین‌المللی، علائم می‌تواند از خونریزی خفیف تا خونریزی عمده و کشنده (به ویژه خونریزی داخل جمجمه‌ای) متغیر باشد
• علائم خونریزی خفیف: خونریزی لثه، کبودی آسان، خونریزی بینی، یا وجود خون در ادرار یا مدفوع
• علائم خونریزی شدید: سردرد شدید (خونریزی مغزی)، درد شکمی یا کمردرد (خونریزی داخلی)، شوک

۲.۲. مدیریت و درمان
درمان اووردوز به شدت نسبت نرمال‌شده بین‌المللی و وجود یا عدم وجود خونریزی فعال بستگی دارد:

اووردوز بدون خونریزی جدی (نسبت نرمال‌شده بین‌المللی بالا):

• نسبت نرمال‌شده بین‌المللی بالا اما بدون خونریزی (معمولاً کمتر از ۱۰): دوز وارفارین باید قطع شود و ممکن است تجویز ویتامین کا خوراکی با دوز پایین مد نظر قرار گیرد تا سطح نسبت نرمال‌شده بین‌المللی به محدوده درمانی بازگردد
• نسبت نرمال‌شده بین‌المللی بسیار بالا (معمولاً ۱۰ و بالاتر) بدون خونریزی: قطع وارفارین و تجویز دوز بالاتر ویتامین کا خوراکی ضروری است

اووردوز با خونریزی جدی (شرایط اورژانسی):

• قطع فوری وارفارین: باید بلافاصله قطع شود
• جبران سریع: برای خنثی‌سازی اثر ضد انعقادی، باید ویتامین کا وریدی همراه با غلظت‌های فاکتور پروترومبین (PCC) یا پلاسمای تازه منجمد (در صورت عدم دسترسی به غلظت‌های فاکتور پروترومبین) تجویز شود. تجویز ویتامین کا به تنهایی برای موارد خونریزی شدید کافی نیست و زمان زیادی برای اثرگذاری نیاز دارد
• اقدامات حمایتی: کنترل فشار خون، مایعات و انتقال خون (در صورت نیاز) برای مدیریت شوک ناشی از از دست دادن خون انجام می‌گیرد

توصیه های دارویی وارفارین

۱. توصیه‌های دارویی ویژه بیمار
این نکات حیاتی برای جلوگیری از خونریزی یا لخته شدن خون باید به بیمار آموزش داده شود:

• مصرف منظم و پایش: بیمار باید دوز وارفارین را هر روز در یک ساعت مشخص و دقیقاً طبق دستور پزشک مصرف کند و هرگز دوز دارو را بدون مشورت با پزشک تغییر ندهد
• اهمیت آزمایش خون: بیمار باید بداند که آزمایش نسبت نرمال‌شده بین‌المللی (INR) بخش حیاتی درمان او است و باید در فواصل زمانی تعیین‌شده توسط پزشک برای انجام آن مراجعه کند
• نظارت بر رژیم غذایی: بیمار نباید رژیم غذایی خود را به طور ناگهانی و چشمگیر تغییر دهد. غذاهای سرشار از ویتامین کا (مانند سبزیجات برگ سبز) باید به طور ثابت و متعادل مصرف شوند. افزایش یا کاهش ناگهانی مصرف این غذاها می‌تواند اثر دارو را تغییر دهد
• گزارش علائم خونریزی: بیمار باید در صورت مشاهده هر گونه علامت خونریزی غیرعادی، فوراً به پزشک خود اطلاع دهد. این علائم شامل خونریزی غیرعادی لثه یا بینی، کبودی آسان، ادرار قرمز یا تیره، مدفوع سیاه یا خونی، و یا سردرد شدید و غیرمعمول هستند
• تداخل با داروها و مکمل‌ها: بیمار باید قبل از مصرف هر گونه داروی جدید، مکمل‌های بدون نسخه، یا داروهای گیاهی، حتماً با پزشک مشورت کند، زیرا بسیاری از این مواد می‌توانند اثر وارفارین را به طور خطرناکی تغییر دهند

۲. توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک 
این توصیه‌ها برای اطمینان از تنظیم دوز ایمن و مؤثر و مدیریت عوارض بالقوه وارفارین ضروری هستند:

۲.۱. دوزبندی و نظارت

• تعیین دوز اولیه: دوز اولیه باید بر اساس سن، وضعیت بالینی و عوامل ژنتیکی (در صورت انجام آزمایش ژنتیک) تعیین شود. در بیماران مسن یا با نارسایی کبدی، معمولاً دوزهای پایین‌تر توصیه می‌شود
• پایش نسبت نرمال‌شده بین‌المللی: پایش نسبت نرمال‌شده بین‌المللی باید به طور مکرر انجام شود (معمولاً روزانه یا یک روز در میان در شروع درمان، و سپس حداقل ماهی یک بار پس از تثبیت) و دوز بر اساس نتایج آزمایش تنظیم گردد
• هدف درمانی مشخص: باید یک هدف درمانی مشخص برای نسبت نرمال‌شده بین‌المللی (معمولاً ۲ تا ۳) تعیین شود و این هدف به وضوح در پرونده بیمار ثبت شود.
• برنامه‌ریزی برای جراحی: در صورت نیاز به انجام جراحی یا هر گونه پروسه تهاجمی، باید یک پروتکل درمان جایگزین ضدانعقادی (مثلاً هپارین) برای بیمار اجرا شود تا از خونریزی یا لخته شدن خون جلوگیری شود

۲.۲. مدیریت ریسک

• مدیریت تداخلات: قبل از افزودن هر داروی جدید، پزشک باید تداخلات احتمالی آن با وارفارین را بررسی کند. در صورت لزوم، داروهای جدیدی که اثر ضدانعقادی را افزایش یا کاهش می‌دهند، باید با دوزهای پایین شروع شده و پایش نسبت نرمال‌شده بین‌المللی باید به صورت فشرده‌تر انجام گیرد
• خطر نکروز پوستی: در صورت مشاهده ضایعات پوستی شبیه به لخته در اوایل درمان، باید وارفارین فوراً قطع شده و درمان با ضدانعقاد تزریقی آغاز شود
• مدیریت در صورت فراموشی دوز: به بیمار آموزش داده شود که اگر دوز را در همان روز یادآوری کرد، آن را مصرف کند، اما اگر روز بعد یادآوری شد، فقط دوز عادی را مصرف کرده و دوز فراموش‌شده را رها کند. پزشک باید در صورت فراموشی مکرر، دوز بعدی را بر اساس نسبت نرمال‌شده بین‌المللی تنظیم کند