ازتیمایب + رزوواستاتین چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

قرص کروزت محصول شرکت اکتوورکو

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف

موارد مصرف تایید شده
این ترکیب دارویی توسط مراجع نظارتی بین‌المللی برای مدیریت شرایط زیر تایید شده است:

۱. چربی خون بالای اولیه

• این دارو برای کاهش سطح کلسترول بد در خون در بیماران مبتلا به هایپرکلسترولمی اولیه به کار می‌رود.
• توضیح کاربردی: زمانی که درمان با استاتین به تنهایی (حتی در دوزهای بالا) نتواند بیمار را به سطح هدف کلسترول بد برساند، افزودن ازتیمایب قدرت کاهش کلسترول را حدود ۲۰ تا ۲۵ درصد دیگر افزایش می‌دهد. این ترکیب به ویژه برای بیمارانی که دوزهای بالای استاتین را به دلیل عوارض عضلانی تحمل نمی‌کنند، اجازه می‌دهد با دوز کمتر رزوواستاتین به نتایج مطلوب برسند.

۲. چربی خون خانوادگی به صورت هموزیگوت

• در بیماران مبتلا به این اختلال ژنتیکی نادر که سطح کلسترول بسیار بالایی دارند، این ترکیب به عنوان درمان کمکی استفاده می‌شود.
• توضیح بالینی: در این بیماران که گیرنده‌های کبد برای جذب کلسترول ناقص هستند، مهار همزمان تولید داخلی توسط رزوواستاتین و مهار جذب روده‌ای توسط ازتیمایب، اثر هم‌افزایی ایجاد کرده و خطر حوادث قلبی زودهنگام را کاهش می‌دهد.

۳. پیشگیری از حوادث قلبی و عروقی

• در بیماران با سابقه بیماری‌های عروق کرونر، سکته مغزی یا دیابت که خطر بالایی دارند.
• توضیح کاربردی: طبق آخرین راهنماهای بالینی، برای بیماران در معرض خطر بسیار بالا، هدف کلسترول بد باید زیر ۵۵ میلی‌گرم در دسی‌لیتر باشد. رسیدن به این عدد معمولاً با استاتین تنها ممکن نیست و استفاده از این ترکیب دوگانه از ابتدای درمان در این گروه از بیماران توصیه می‌شود.

موارد مصرف خارج برچسب
پزشکان بر اساس شواهد علمی و مطالعات معتبر، در موارد زیر نیز از این ترکیب استفاده می‌کنند:

۱. پیشگیری ثانویه پس از سندرم حاد کرونری

• اگرچه کاربرد اصلی آن تایید شده است، اما استفاده فوری از این ترکیب (حتی پیش از تلاش برای درمان تک‌دارویی) در بیمارانی که بلافاصله پس از سکته قلبی بستری شده‌اند، رواج یافته است.
• توضیح بالینی: مطالعاتی مانند "ایمپرو-ایت" نشان داده‌اند که کاهش سریع و شدید کلسترول بد بلافاصله پس از یک حادثه قلبی، پلاک‌های عروقی را تثبیت کرده و احتمال سکته مجدد را در ماه‌های اول به شدت کاهش می‌دهد.

۲. بیماری‌های کلیوی مزمن

• در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی که در خطر بالای حوادث قلبی هستند، اما به دلیل تداخلات دارویی یا حساسیت‌های متابولیک نمی‌توانند دوزهای بسیار بالای استاتین را دریافت کنند.
• توضیح کاربردی: ترکیب دوز متوسط رزوواستاتین با ازتیمایب، ایمنی کلیوی بیشتری نسبت به دوزهای حداکثری استاتین دارد و در عین حال محافظت قلبی مشابهی ایجاد می‌کند.

۳. کبد چرب غیرالکلی

• تحقیقات جدید نشان می‌دهند که رزوواستاتین به دلیل اثرات ضدالتهابی و ازتیمایب به دلیل کاهش جذب چربی، ممکن است در بهبود آنزیم‌های کبدی و کاهش التهاب کبد در بیماران مبتلا به کبد چرب موثر باشند.
• توضیح بالینی: اگرچه این دارو درمان مستقیم کبد چرب نیست، اما در بیماران مبتلا به کبد چرب که همزمان چربی خون بالا دارند، بهترین گزینه برای مدیریت ریسک کلی بیمار محسوب می‌شود.

نکات کلیدی برای مدیریت بالینی توسط پزشک

• پایش آنزیم‌های کبدی: قبل از شروع درمان و در صورت بروز علائم بالینی، آنزیم‌های کبدی باید بررسی شوند. افزایش خفیف معمولاً گذرا است، اما در صورت افزایش بیش از سه برابر حد نرمال، باید دوز دارو بازنگری شود.
• عوارض عضلانی: اگرچه خطر دردهای عضلانی با رزوواستاتین کمتر از استاتین‌های قدیمی است، اما در صورت گزارش درد توسط بیمار، سطح آنزیم کراتین کیناز باید اندازه گیری شود.
• تداخلات دارویی: رزوواستاتین تداخل کمتری با سیستم آنزیمی کبد نسبت به آتورواستاتین دارد، اما همچنان در مصرف همزمان با داروهایی مانند سیکلوسپورین یا برخی داروهای ضد ویروس باید احتیاط کرد.

مکانیسم اثر

این ترکیب دارویی از طریق دو سازوکار کاملاً متفاوت و مکمل عمل می‌کند که منجر به کاهش شدید سطح کلسترول بد در خون می‌شود:

۱. مهار تولید داخلی توسط رزوواستاتین

• رزوواستاتین به عنوان یک مهارکننده قوی آنزیم ردوکتاز عمل می‌کند. این آنزیم مرحله محدودکننده سرعت در ساخت کلسترول در کبد را کنترل می‌کند. با مهار این آنزیم، تولید کلسترول در سلول‌های کبدی کاهش یافته و در پاسخ، کبد تعداد گیرنده‌های سطح خود را افزایش می‌دهد تا کلسترول بیشتری را از خون جذب و پاکسازی کند.

۲. مهار جذب خارجی توسط ازتیمایب

• ازتیمایب یک کلاس متفاوت از داروهای کاهنده چربی است که به طور اختصاصی پروتئین ناقل کلسترول در لبه مسواکی روده کوچک را هدف قرار می‌دهد. این دارو بدون تأثیر بر جذب ویتامین‌های محلول در چربی یا تری‌گلیسریدها، مانع از انتقال کلسترول رژیم غذایی و کلسترول صفراوی به داخل سلول‌های روده می‌شود.

۳. اثر هم‌افزایی (سینرژیسم)

• زمانی که تولید کلسترول در کبد مهار می‌شود، بدن به طور طبیعی تمایل دارد جذب کلسترول از روده را افزایش دهد تا این کمبود را جبران کند. افزودن ازتیمایب این مسیر جبرانی را مسدود کرده و باعث می‌شود سطح کلسترول بد تا حدود ۲۵ درصد بیشتر از زمانی که رزوواستاتین به تنهایی مصرف می‌شود، کاهش یابد.

فارماکوکینتیک

۱. ویژگی‌های رزوواستاتین

• جذب: پس از مصرف خوراکی، حدود ۲۰ درصد دارو جذب شده و اوج غلظت خونی آن طی ۳ تا ۵ ساعت حاصل می‌شود. غذا تأثیری بر میزان جذب آن ندارد.
• توزیع: این ماده به شدت توسط کبد جذب می‌شود که محل اصلی اثرگذاری آن است. حدود ۹۰ درصد آن به پروتئین‌های خون متصل می‌شود.
• متابولیسم: رزوواستاتین برخلاف بسیاری از استاتین‌ها، متابولیسم گسترده‌ای توسط سیستم آنزیمی کبد ندارد (تنها حدود ۱۰ درصد)، که این امر باعث کاهش تداخلات دارویی آن با سایر داروها می‌شود.
• دفع: حدود ۹۰ درصد دارو به صورت تغییر نیافته از طریق مدفوع دفع می‌شود و نیمه‌عمر آن حدود ۱۹ ساعت است که اجازه مصرف یک بار در روز را می‌دهد.

۲. ویژگی‌های ازتیمایب

• جذب: پس از مصرف خوراکی به سرعت جذب شده و در روده و کبد به یک ترکیب فعال‌تر تبدیل می‌شود. اوج غلظت خونی این ترکیب فعال طی ۱ تا ۲ ساعت حاصل می‌شود.
• توزیع: این دارو و فرم فعال آن به شدت (بیش از ۹۹ درصد) به پروتئین‌های خون متصل می‌شوند.
• متابولیسم: دارو تحت چرخه روده‌ای-کبدی قرار می‌گیرد، به این معنی که پس از ترشح در صفرا، دوباره از روده جذب می‌شود. این ویژگی باعث می‌شود دارو به مدت طولانی در بدن باقی بماند.
• دفع: دفع اصلی از طریق مدفوع (حدود ۷۸ درصد) صورت می‌گیرد و نیمه‌عمر آن حدود ۲۲ ساعت است.

نکات کاربردی برای مدیریت بالینی توسط پزشک

• زمان مصرف: به دلیل نیمه‌عمر طولانی هر دو جزء، این ترکیب را می‌توان در هر ساعتی از شبانه‌روز (صبح یا شب) مصرف کرد، برخلاف استاتین‌های قدیمی که حتماً باید شب مصرف می‌شدند.
• نارسایی کلیوی: در بیماران با نارسایی شدید کلیوی، رزوواستاتین باید با احتیاط فراوان و دوزهای پایین شروع شود، در حالی که ازتیمایب نیاز به تنظیم دوز در اختلالات کلیوی ندارد.
• نارسایی کبدی: در بیماران مبتلا به بیماری‌های فعال کبدی، مصرف این ترکیب ممنوع است. در بیماران با نارسایی مزمن خفیف، پایش آنزیم‌های کبدی پیش از شروع درمان الزامی است.

منع مصرف

موارد منع مصرف در بیماری‌ها و شرایط خاص
ترکیب ازتیمایب و رزوواستاتین به دلیل تأثیر مستقیم بر متابولیسم کبد و دفع کلیوی، در شرایط زیر منع مصرف مطلق یا احتیاط شدید دارد:

۱. بیماری‌های فعال کبدی

• این دارو در بیماران مبتلا به بیماری‌های حاد کبد یا افزایش مداوم و توجیه‌ناپذیر آنزیم‌های کبدی ممنوع است.
• تحلیل بالینی: از آنجا که رزوواستاتین عمدتاً در کبد عمل می‌کند و ازتیمایب دارای چرخه روده‌ای-کبدی است، هرگونه اختلال در عملکرد کبد می‌تواند منجر به تجمع دارو و افزایش خطر مسمومیت سیستمیک شود. افزایش آنزیم‌های کبدی به بیش از سه برابر حد نرمال، معیاری برای قطع یا عدم شروع دارو است.

۲. نارسایی شدید کلیوی

• در بیمارانی که دچار اختلال شدید عملکرد کلیه هستند، مصرف این ترکیب با محدودیت مواجه است.
• نکته کاربردی: رزوواستاتین در دوزهای بالا در بیماران با نارسایی کلیوی خطر آسیب عضلانی شدید را افزایش می‌دهد. برای دوزهای ترکیبی حاوی ۴۰ میلی‌گرم رزوواستاتین، وجود نارسایی متوسط کلیوی نیز یک منع مصرف محسوب می‌شود.

۳. بیماری‌های عضلانی و اسکلتی

• بیمارانی که دارای سابقه شخصی یا خانوادگی اختلالات عضلانی ارثی هستند یا سابقه سمیت عضلانی با سایر داروهای این خانواده را دارند، نباید از این ترکیب استفاده کنند.
• هشدار بالینی: وجود شرایطی که فرد را مستعد تخریب عضلانی می‌کند، مانند کم‌کاری تیروئید درمان نشده، از موارد منع مصرف نسبی است که نیاز به اصلاح وضعیت پیش از شروع دارو دارد.

۴. سوء مصرف الکل

• در افرادی که مقادیر زیادی الکل مصرف می‌کنند، به دلیل افزایش خطر آسیب کبدی و تداخل با متابولیسم استاتین‌ها، مصرف این ترکیب توصیه نمی‌شود.

موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی

۱. دوران بارداری

• مصرف ترکیب ازتیمایب و رزوواستاتین در دوران بارداری مطلقاً ممنوع است.
• دلیل علمی: کلسترول و مشتقات آن برای رشد جنین، از جمله ساخت غشاهای سلولی و تولید هورمون‌ها، ضروری هستند. مهار ساخت کلسترول می‌تواند منجر به ناهنجاری‌های مادرزادی جدی شود.
• توصیه به پزشک: در زنان در سنین باروری، استفاده از روش‌های پیشگیری از بارداری مطمئن الزامی است. در صورت تصمیم به بارداری، دارو باید حداقل یک ماه قبل از توقف پیشگیری، قطع شود. اگر بارداری حین مصرف دارو رخ دهد، درمان باید بلافاصله متوقف و بیمار از خطرات احتمالی آگاه شود.

۲. دوران شیردهی

• استفاده از این ترکیب در دوران شیردهی ممنوع است.
• تحلیل بالینی: رزوواستاتین در شیر ترشح می‌شود و ازتیمایب نیز در مطالعات حیوانی در شیر مشاهده شده است. به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزاد، از جمله اختلال در متابولیسم چربی و رشد، مادرانی که نیاز به مصرف این دارو دارند نباید به نوزاد خود شیر بدهند.

موارد منع مصرف در کودکان و نوجوانان
محدودیت‌های سنی برای این ترکیب بر اساس داده‌های ایمنی بالینی به شرح زیر است:

• کودکان زیر ۱۰ سال: مصرف این ترکیب در کودکان زیر ۱۰ سال توصیه نمی‌شود، زیرا اطلاعات کافی درباره ایمنی و اثربخشی بلندمدت آن بر رشد فیزیکی، مغزی و بلوغ جنسی در این رده سنی وجود ندارد.
• نوجوانان ۱۰ تا ۱۷ سال: مصرف تنها در موارد خاص مانند چربی خون خانوادگی به صورت هتروزیگوت و تحت نظارت دقیق متخصص غدد اطفال مجاز است. با این حال، استفاده از این ترکیب دوگانه به عنوان خط اول درمان در کودکان معمول نیست و ترجیح بر استفاده از تک‌دارویی است.
• منع مصرف در دختران قبل از سن بلوغ: به دلیل تأثیر احتمالی بر سنتز هورمون‌های جنسی، در دخترانی که هنوز به سن بلوغ و قاعدگی نرسیده‌اند، باید با احتیاط فوق‌العاده و تنها در موارد ضروری تجویز شود.

نکات کلیدی برای مدیریت بالینی توسط پزشک

• نژاد بیمار: در بیماران آسیایی، سطح خونی رزوواستاتین ممکن است تا دو برابر بیشتر از سایر نژادها باشد. در این بیماران باید درمان با کمترین دوز ممکن شروع شود.
• پایش مداوم: قبل از شروع درمان در بیماران پرخطر، بررسی سطح آنزیم‌های کبدی و کراتین کیناز عضلانی الزامی است تا یک سطح پایه برای مقایسه‌های بعدی در اختیار پزشک باشد.
• تداخل با فیبرات‌ها: مصرف همزمان این ترکیب با داروهایی مانند جم‌فیبروزیل به دلیل افزایش شدید خطر تخریب عضلانی، منع مصرف دارد.

عوارض جانبی

۱. عوارض گوارشی شایع

این دسته از عوارض به دلیل وجود جزء ازتیمایب و اثر مستقیم بر جذب چربی در روده شایع‌تر هستند:

• اسهال: در حدود ۳ تا ۴ درصد از مصرف‌کنندگان گزارش شده است.
• دردهای شکمی: در حدود ۳ درصد از بیماران مشاهده می‌شود.
• نفخ و سوء هاضمه: حدود ۲ درصد از بیماران این حالات را تجربه می‌کنند.

۲. عوارض اسکلتی و عضلانی

این عوارض عمدتاً به دلیل جزء رزوواستاتین بروز می‌کنند و نیازمند توجه دقیق پزشک هستند:

• درد مفاصل: در حدود ۳ تا ۵ درصد بیماران گزارش شده است.
• دردهای عضلانی: حدود ۲ تا ۳ درصد از مصرف‌کنندگان دچار دردهای عضلانی می‌شوند.
• گرفتگی‌های عضلانی: در کمتر از ۲ درصد موارد رخ می‌دهد.
• تخریب شدید بافت عضلانی: این عارضه بسیار نادر بوده و در کمتر از ۰.۱ درصد بیماران مشاهده می‌شود، اما به دلیل خطر کلیوی بسیار حائز اهمیت است.

۳. عوارض سیستم عصبی و عمومی

• سردرد: یکی از شایع‌ترین عوارض عمومی است که در حدود ۴ تا ۶ درصد بیماران دیده می‌شود.
• خستگی و ضعف: حدود ۲ تا ۳ درصد از بیماران از احساس خستگی غیرعادی شکایت دارند.
• سرگیجه: در حدود ۱ تا ۲ درصد موارد گزارش شده است.

۴. تغییرات آزمایشگاهی و متابولیک

این موارد در پایش‌های دوره‌ای توسط پزشک اهمیت بالایی دارند:

• افزایش آنزیم‌های کبدی: افزایش بیش از ۳ برابر حد نرمال در حدود ۱ درصد از بیماران مشاهده شده است.
• افزایش قند خون ناشتا: در حدود ۱ درصد از بیماران، به ویژه افراد مستعد دیابت، دیده می‌شود.
• افزایش آنزیم‌های عضلانی: افزایش قابل توجه در کمتر از ۱ درصد موارد رخ می‌دهد.

عوارض جانبی نادر اما جدی (کمتر از ۱ درصد)

• واکنش‌های حساسیتی: شامل کهیر، ورم پوستی و در موارد بسیار نادر تنگی نفس.
• التهاب پانکراس: عارضه‌ای بسیار نادر که با درد شدید شکمی همراه است.
• اختلالات خواب: شامل بی‌خوابی یا کابوس‌های شبانه در تعداد بسیار کمی از بیماران.
• کاهش پلاکت‌های خون: در موارد استثنایی گزارش شده است.

نکات کاربردی برای مدیریت بالینی عوارض

• افتراق دردهای عضلانی: اگر بیمار دچار درد عضلانی همراه با تب یا ادرار تیره شد، باید بلافاصله آزمایش آنزیم‌های عضلانی انجام شود. در صورت افزایش بیش از ۱۰ برابر حد نرمال، دارو باید فوراً قطع گردد.
• مدیریت عوارض گوارشی: عوارض گوارشی معمولاً طی ۲ تا ۴ هفته اول درمان کاهش می‌یابند. توصیه به مصرف دارو همراه با وعده غذایی اصلی می‌تواند تحمل بیمار را بهبود ببخشد.
• پایش قند خون: در بیماران مبتلا به سندرم متابولیک، اندازه‌گیری قند خون ناشتا ۳ ماه پس از شروع درمان توصیه می‌شود.

تداخلات دارویی

مکانیسم کلی تداخلات:

ازتیمایب :

• سوبسترای OATP1B1/1B3 (SLCO1B1/1B3)

رزوواستاتین:

• سوبسترای BCRP/ABCG2
• CYP2C9 (مینور)
• CYP3A4(مینور)
• ‏OATP1B1/1B3 (SLCO1B1/1B3)

منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه):

مشتقات فیبریک اسید، فوزیدیک اسید (سیستمیک)، لاسمیدیتان، لدیپاسویر، پاکریتینیب، برنج مخمر قرمز، واکسیلاپرویر

افزایش اثرداروها توسط ازتیمایب/رزوواستاتین:

آتازاناویر، داپتومایسین، رپاگلیناید،ترابکتدین، آنتاگونیست‌های ویتامین کا

داروهایی که سطح خونی ازتیمایب/رزوواستاتین را بالا می برند:

‏Acipimox، آسوناپرویر، آتازاناویر، کاپماتینیب، کلوپیدوگرل، کوبیسیستات، کلشی سین، سیکلوسپورین (سیستمیک)، داکلاتاسویر، دارولوتامید، داسابوویر، دروندارون، الباسویر و گرازوپرویر، الترومبوپاگ، الوکسادولین، اناسیدینیب، انکورافنیب، فنوفیبرات و مشتقات آن، مشتقات فیبریک اسید، فوستاماتینیب، فوستم ساویر، فوزیدیک اسید (سیستمیک)، گیلتریتینیب، گلکاپرویر و پیبرنتاسویر، ایتراکونازول، لاسیمیدیتان، لدیپاسویر، لترموویر، لوپیناویر، ماریباویر، نیاسین، نیاسینامید، اومبی‌تاسویر، پاریتاپرویر، ریتوناویر، و داسابوویر، اوسیمرتینیب، اوتسکونازول، پاکریتینیب، مهارکننده های پروتئاز، رالتگراویر، برنج مخمر قرمز، رگورافنیب، رولاپیتانت، روپاتادین، سیمپرویر، تفامیدیس، تدیزولید، تری فلونوماید، تیکاگرلور، ولپاتاسویر، وکلوسپورین، واکسیلاپرویر

کاهش اثرات داروها توسط ازتیمایب/رزوواستاتین:

لانتانوم

داروهایی که سطح ازتیمایب/رزوواستاتین را کاهش می دهند:

آنتی اسیدها، آپالوتامید، عوامل کمپلکس‌ساز اسید صفراوی، کاربامازپین، الاگولیکس، استرادیول و نور اتیندرون، اسلیکاربازپین، فسفنی توئین-فنی توئین، ریفامپین

تداخلات دارویی (تحلیل بالینی و مدیریت همزمان)

ترکیب ازتیمایب و رزوواستاتین به دلیل تداخلات احتمالی با سایر داروها، نیازمند پایش دقیق بالینی است. تداخلات اصلی بر اساس مکانیسم عمل عبارتند از:

۱. داروهای مهارکننده پروتئین‌های انتقال‌دهنده مانند سیکلوسپورین

• مصرف همزمان سیکلوسپورین با این ترکیب منجر به افزایش شدید غلظت خونی رزوواستاتین (تا هفت برابر) می‌شود. این تداخل خطر تخریب عضلانی را به شدت افزایش می‌دهد. در بیمارانی که سیکلوسپورین مصرف می‌کنند، استفاده از این ترکیب دارویی توصیه نمی‌شود.

۲. داروهای ضد انعقاد خون مانند وارفارین

• رزوواستاتین می‌تواند اثر وارفارین را تقویت کند و منجر به افزایش شاخص نسبت بین‌المللی عادی شده (آی ان آر) و خطر خونریزی شود.
• توصیه بالینی: در صورت شروع یا تغییر دوز این ترکیب در بیمارانی که وارفارین مصرف می‌کنند، پایش مکرر زمان پروترومبین الزامی است.

۳. داروهای مهارکننده آنزیم‌های ویروسی (داروهای ضد ایدز و هپاتیت)

• داروهایی مانند ریتوناویر، لوپیناویر، آتازاناویر و سیمپرویر می‌توانند سطح خونی رزوواستاتین را چندین برابر کنند.
• مدیریت بالینی: در این بیماران باید کمترین دوز ممکن تجویز شود و یا از درمان‌های جایگزین استفاده گردد.

۴. داروهای کاهنده چربی از خانواده فیبرات‌ها مانند جم‌فیبروزیل

• مصرف همزمان جم‌فیبروزیل با رزوواستاتین خطر آسیب‌های شدید عضلانی را به طور معناداری افزایش می‌دهد.
• توصیه بالینی: از تجویز همزمان این ترکیب با جم‌فیبروزیل خودداری کنید. در مورد فنوفیبرات، خطر کمتر است اما همچنان پایش آنزیم‌های عضلانی ضروری است.

۵. داروهای متصل‌شونده به اسیدهای صفراوی مانند کلستیرامین

• مصرف کلستیرامین میزان جذب ازتیمایب را کاهش می‌دهد و می‌تواند اثر درمانی آن را ضعیف کند.
• روش مصرف: این ترکیب دارویی باید حداقل ۲ ساعت قبل یا ۴ ساعت بعد از مصرف کلستیرامین تجویز شود.

۶. آنتی‌اسیدهای حاوی آلومینیوم و منیزیم

• مصرف همزمان شربت‌های معده حاوی آلومینیوم ام جی غلظت خونی رزوواستاتین را کاهش می‌دهد.
• توصیه بالینی: آنتی‌اسیدها باید حداقل ۲ ساعت بعد از مصرف این ترکیب دارویی استفاده شوند.

تداخل با غذا و رژیم غذایی

• اثر وعده غذایی: جذب رزوواستاتین و ازتیمایب تحت تأثیر غذا قرار نمی‌گیرد. بنابراین بیمار می‌تواند این ترکیب را همراه با غذا یا با معده خالی مصرف کند.
• آب گریپ‌فروت: برخلاف بسیاری از استاتین‌ها (مانند آتورواستاتین)، رزوواستاتین تداخل بالینی مهمی با آب گریپ‌فروت ندارد، زیرا توسط آنزیم سیتوکروم ۳ آ ۴ متابولیزه نمی‌شود.
• مکمل‌های گیاهی: مصرف همزمان با عصاره گیاه خار مریم یا دوزهای بالای فیبرهای خوراکی ممکن است به میزان اندکی جذب دارو را تغییر دهد، اما معمولاً نیاز به تنظیم دوز ندارد.

تداخل در آزمایش‌های تشخیصی و آزمایشگاهی

پزشک باید نتایج آزمایشگاهی بیمار را با توجه به مصرف این دارو به شرح زیر تفسیر کند:

• آنزیم‌های کبدی: این دارو می‌تواند باعث افزایش ترانس‌آمینازهای کبدی شود. پایش قبل از شروع درمان و در صورت بروز علائم بالینی ضروری است.
• کراتین کیناز: در صورت بروز دردهای عضلانی، اندازه گیری این آنزیم برای رد احتمال تخریب بافت عضلانی الزامی است.
• آزمایش قند خون: این ترکیب ممکن است سطح قند خون ناشتا و هموگلوبین ای وان سی را به میزان اندکی افزایش دهد که باید در بیماران پیش‌دیابتی مد نظر قرار گیرد.
• پروتئین در ادرار: در دوزهای بالای رزوواستاتین، ممکن است پروتئینوری (دفع پروتئین در ادرار) به صورت کاذب یا گذرا مشاهده شود که معمولاً نشان‌دهنده آسیب کلیوی پایدار نیست.

نکات کلیدی برای مدیریت بالینی

ترکیب ازتیمایب و رزوواستاتین به دلیل عدم وابستگی شدید به سیستم آنزیمی سیتوکروم، نسبت به بسیاری از ترکیبات مشابه تداخلات کمتری دارد. با این حال، پایش عملکرد کلیه و کبد در بیماران تحت درمان با داروهای ضد ویروس یا سرکوب‌کننده ایمنی اولویت بالایی دارد.

هشدار ها

هشدارهای جامع و کاربردی بالینی برای پزشکان
تجویز ترکیب ازتیمایب و رزوواستاتین به دلیل اثرات سیستمیک بر کبد و عضلات، نیازمند پایش دقیق و آگاهی از هشدارهای زیر است:

۱. سمیت عضلانی و تخریب بافت عضلانی

• مانند تمام استاتین‌ها، رزوواستاتین موجود در این ترکیب می‌تواند باعث بروز دردهای عضلانی، ضعف و در موارد نادر تخریب شدید بافت عضلانی شود که منجر به نارسایی کلیوی ثانویه می‌گردد.
• نکته کاربردی: خطر این عارضه با افزایش سن (بالای ۶۵ سال)، کم‌کاری تیروئید کنترل نشده و نارسایی کلیوی افزایش می‌یابد. به بیمار آموزش دهید هرگونه درد، حساسیت یا ضعف عضلانی غیرقابل توجیه را فوراً گزارش کند.

۲. اختلالات کبدی و پایش آنزیم‌ها

• اگرچه ازتیمایب به تنهایی کمتر بر کبد اثر می‌گذارد، اما ترکیب آن با رزوواستاتین نیازمند پایش است.
• هشدار بالینی: قبل از شروع درمان، آزمایش آنزیم‌های کبدی باید انجام شود. در صورت افزایش مداوم و بیش از سه برابر حد نرمال آنزیم‌های عامل کبد، درمان باید متوقف شود. در بیماران با مصرف بالای الکل، خطر آسیب کبدی دوچندان است.

۳. اثرات بر کلیه و پروتئینوری

• در دوزهای بالای رزوواستاتین (به‌ویژه ۴۰ میلی‌گرم)، دفع پروتئین در ادرار مشاهده شده است.
• توصیه کاربردی: در بیمارانی که تحت درمان با دوزهای بالای این ترکیب هستند، بررسی دوره‌ای وضعیت ادرار از نظر وجود پروتئین توصیه می‌شود، هرچند این وضعیت معمولاً گذرا بوده و به معنای نارسایی حاد کلیه نیست.

۴. افزایش قند خون و دیابت نوع دو

• شواهدی وجود دارد که استاتین‌ها می‌توانند سطح قند خون ناشتا و هموگلوبین ای وان سی را افزایش دهند.
• تحلیل بالینی: مزایای کاهش خطر حوادث قلبی و عروقی بسیار بیشتر از خطر ناچیز افزایش قند خون است، اما در بیماران پیش‌دیابتی، پایش منظم قند خون توصیه می‌گردد.

۵. ملاحظات نژادی (نژاد آسیایی)

• مطالعات فارماکوکینتیک نشان داده‌اند که غلظت خونی رزوواستاتین در بیماران آسیایی حدود دو برابر بیشتر از بیماران غربی است.
• نکته کلیدی: در این بیماران، شروع درمان با کمترین دوز ممکن الزامی است تا از سمیت عضلانی جلوگیری شود.

مسمومیت (اوردوز) و مدیریت درمانی
تاکنون اطلاعات محدودی در مورد بیش‌مصرفی همزمان ازتیمایب و رزوواستاتین در انسان منتشر شده است، اما بر اساس خواص فارماکولوژیک هر دو جزء، پروتکل زیر پیشنهاد می‌شود:

۱. نشانه‌های احتمالی مسمومیت

در صورت مصرف دوزهای بسیار بالاتر از حد مجاز، علائم زیر محتمل است:

• تشدید عوارض جانبی رایج مانند تهوع، اسهال و دردهای شکمی.
• افزایش شدید آنزیم‌های کبدی.
• بروز دردهای عضلانی شدید و افزایش آنزیم کراتین کیناز در خون که نشان‌دهنده آسیب عضلانی است.
• اختلالات گوارشی ناشی از جزء ازتیمایب.

۲. اقدامات درمانی و اورژانسی

هیچ پادتن یا خنثی‌کننده اختصاصی برای این ترکیب وجود ندارد. مدیریت بیمار شامل موارد زیر است:

• درمان حمایتی: تمرکز بر حفظ علائم حیاتی و هیدراتاسیون کافی برای محافظت از کلیه‌ها در برابر محصولات ناشی از تخریب عضلانی.
• پایش آزمایشگاهی: بررسی مکرر عملکرد کبد و سطح آنزیم‌های عضلانی برای حداقل ۲۴ تا ۴۸ ساعت.
• عدم کارایی دیالیز: رزوواستاتین و ازتیمایب هر دو به شدت به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شوند، بنابراین دیالیز خون در پاکسازی این داروها از بدن تأثیری ندارد.
• کنترل عملکرد کلیه: در صورت بروز تخریب عضلانی، حفظ جریان ادرار و قلیایی کردن ادرار ممکن است برای جلوگیری از رسوب میوگلوبین در کلیه‌ها ضروری باشد.

 

نکات کلیدی برای مدیریت بالینی

• تداخل با فیبرات‌ها: از تجویز همزمان این ترکیب با جم‌فیبروزیل به دلیل افزایش شدید خطر تخریب عضلانی خودداری کنید.
• پیوستگی به درمان: به بیمار اطمینان دهید که اکثر دردهای خفیف عضلانی با گذشت زمان یا تنظیم دوز برطرف می‌شوند و نباید بدون مشورت، درمان محافظتی قلب را قطع کند.

توصیه های دارویی

توصیه‌های دارویی برای ارائه به بیمار

انتقال نکات زیر به بیمار جهت بهبود نتایج درمانی و کاهش عوارض احتمالی بسیار حائز اهمیت است:

• زمان‌بندی مصرف دارو: به بیمار اطلاع دهید که این دارو را می‌تواند در هر ساعتی از شبانه‌روز (صبح یا شب) مصرف کند، اما بهتر است برای فراموش نکردن دوز، یک زمان ثابت را انتخاب نماید. مصرف دارو همراه با غذا یا بدون آن تفاوتی در جذب ندارد.
• گزارش دردهای عضلانی: به بیمار تأکید کنید که در صورت بروز هرگونه درد عضلانی غیرعادی، حساسیت به لمس یا ضعف (به‌ویژه اگر با تب یا احساس ناخوشی همراه باشد)، فوراً با شما تماس بگیرد.
• رژیم غذایی مکمل: یادآوری کنید که مصرف این دارو جایگزین رژیم غذایی کم‌چرب نیست. ادامه فعالیت بدنی و پرهیز از غذاهای حاوی چربی‌های اشباع برای دستیابی به اهداف درمانی ضروری است.
• مصرف سایر داروها: بیمار باید قبل از مصرف هرگونه داروی جدید (حتی داروهای گیاهی یا آنتی‌اسیدها برای معده درد) با شما مشورت کند، زیرا برخی داروها می‌توانند جذب یا اثر این ترکیب را مختل کنند.
• پایداری در درمان: به بیمار توضیح دهید که چربی خون بالا معمولاً علامتی ندارد و قطع خودسرانه دارو می‌تواند خطر سکته‌های قلبی و مغزی را به شدت افزایش دهد.

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک

نکات زیر جهت مدیریت هوشمندانه رژیم درمانی و ارتقای ایمنی بیمار در بالین ارائه می‌شود:

• ارزیابی پایه و دوره‌ای کبد: قبل از شروع درمان، سطح آنزیم‌های کبدی را اندازه بگیرید. تکرار آزمایش تنها در صورت بروز علائم بالینی (مانند خستگی، زردی یا درد شکم) طبق توصیه‌های جدید بین‌المللی کافی است و نیاز به آزمایش‌های ماهانه روتین نیست، مگر در بیماران با ریسک بالا.
• مدیریت دردهای عضلانی: در صورت بروز دردهای عضلانی، سطح کراتین کیناز را بررسی کنید. اگر سطح این آنزیم بیش از ۱۰ برابر حد نرمال باشد، درمان باید فوراً قطع شود. برای دردهای خفیف بدون افزایش آنزیم، می‌توان دوز را کاهش داد یا نوع استاتین را تغییر داد.
• تنظیم دوز در نژاد آسیایی: به یاد داشته باشید که بیماران آسیایی غلظت خونی بالاتری از رزوواستاتین را تجربه می‌کنند. توصیه می‌شود درمان در این افراد با کمترین دوز (مثلاً ترکیب ۵ یا ۱۰ میلی‌گرم رزوواستاتین با ازتیمایب) شروع شود.
• پایش قند خون در بیماران پیش‌دیابتی: از آنجا که استاتین‌ها ممکن است سطح قند خون را اندکی افزایش دهند، در بیماران دارای ریسک فاکتورهای دیابت، پایش دوره‌ای قند خون ناشتا یا هموگلوبین ای وان سی توصیه می‌شود.
• پروتکل تداخل با آنتی‌اسیدها: به بیمارانی که از شربت‌های معده حاوی آلومینیوم یا منیزیم استفاده می‌کنند، توصیه کنید این داروها را حداقل ۲ ساعت بعد از مصرف ترکیب ازتیمایب و رزوواستاتین میل کنند تا جذب استاتین کاهش نیابد.
• عدم قطع در عمل‌های جراحی: طبق اکثر راهنماهای بالینی، نیازی به قطع این دارو قبل از جراحی‌های غیرقلبی نیست، مگر اینکه خطر نارسایی حاد کلیوی یا تخریب عضلانی گسترده در جراحی‌های بسیار سنگین وجود داشته باشد.

سایر نکات

• دوز این ترکیب باید بر اساس شرایط هر فرد و با توجه به دوز توصیه‌شده برای مورد اندیکاسیون، سطح کلسترول LDL و خطر بیماری قلبی عروقی تعیین شود.
• دوز ازتیمایب در این ترکیب ثابت است. دوز رزوواستاتین بسته به نیاز بیمار از ۱۰  تا ۴۰ میلی‌گرم در نظر گرفته‌می‌شود. می‌توان درمان را با دوزهای پایین‌تر آغاز کرد و سپس در صورت نیاز تا رسیدن به اهداف درمانی تا ۴۰ میلی‌گرم روزانه افزایش داد.
• در بیمارانی که پیش از این از سایر داروهای استاتینی استفاده می‌کردند، از دوز رزوواستاتین معادل استاتین قبلی برای شروع این ترکیب استفاده شود.(رزوواستاتین 5 میلی گرم تقریباً معادل آتورواستاتین 10 میلی گرم، سیمواستاتین 20 میلی گرم، پراواستاتین 40 میلی گرم و لوواستاتین 40 میلی گرم می‌باشد).
• در بیماران آسیایی تبار نسبت خطر در مقابل فایده را در بیمارانی که با دوزهای تا ۱۰ میلی گرم ازتیمایب و روزوواستاتین ۲۰ میلی گرم یک بار در روز به اندازه کافی کنترل نمی شوند، محاسبه گردد.
• در بیمار با CrCl کمتر از ۳۰، حداکثر دوز ازتیمایب ۱۰ میلی‌گرم و رزوواستاتین ۱۰میلی‌گرم یک بار در روز در نظر گرفته شود.
• قرص هر روز در زمان تقریباً مشخصی از روز، بدون توجه به زمان صرف غذا مصرف شود. رعایت این نکته مهم است که قرص ترکیبی به صورت کامل بلعیده شود و از جویدن، خرد کردن یا حل کردن آن خودداری شود.
• برنج مخمر قرمز حاوی مقادیر متغیری از چندین ترکیب است که از نظر ساختاری شبیه به مهارکننده‌های ردوکتاز HMG-CoA هستند(در درجه اول موناکولین K (یا mevinolin)، که از نظر ساختاری مشابه لوواستاتین است). به همین دلیل مصرف همزمان برنج مخمر قرمز با مهارکننده های HMG-CoA ردوکتاز ممکن است بروز عوارض جانبی و سمیت دارویی را افزایش دهد.
• افزایش مقادیر اندکی HbA1c (میانگین: 0.1٪) و گلوکز خون ناشتا با مصرف رزوواستاتین گزارش شده است. با این حال، مزایای درمان با استاتین ها بسیار بیشتر از خطر ابتلا به دیابت است.
• افزایش ترانس آمینازهای کبدی در مصرف همزمان ازتیمایب و استاتین ها در مقایسه با تک درمانی استاتین به مقدار بالاتری (≥3 × ULN) مشاهده شده است. البته این تغییرات ترانس آمیناز به طور کلی با علائم یا کلستاز همراه نبوده و با یا بدون قطع درمان به حالت اولیه بازگشته‌است. قطع ازتیمایب و/یا استاتین را برای موارد با ترانس آمینازهای دائماً بالا (ALT یا AST ≥3 × ULN) در نظر بگیرید.
• موارد هماچوری و پروتئینوری گذرا عموماً در مصرف دوز بالای رزوواستاتین مشاهده شده است. در صورت تداوم هماچوری و پروتئینوری غیرقابل توضیح، کاهش دوز نظر گرفته‌شو‌د.
• چنانچه سمیت کبدی جدی همراه با علائم بالینی و/یا هیپربیلی روبینمی یا زردی در طول درمان رخ داد، درمان را قطع کنید. اگر علت اصلی عارضه کبدی شناسایی نشد، از شروع مجدد رزوواستاتین خودداری کنید.
• مواردی از رابدومیولیز همراه با نارسایی حاد کلیه ثانویه به میوگلوبینوری و/یا میوپاتی گزارش شده است. بیماران در این شرایط باید از نزدیک تحت نظر قراگیرند. تداخلات دارویی در بیمار در نظر گرفته و مدیریت شوند. در بیمارانی که بیشتر مستعد میوپاتی هستند(مبتلا به کم کاری تیروئید کنترل نشده، بیمارانی که داروهای دیگر مرتبط با میوپاتی مصرف می کنند (مثل کلشیسین)، بیماران بالای ۶۵ سال و زنان) با احتیاط مصرف شود.
• به بیماران آموزش داده شود که کشیدگی و درد عضلانی بدون دلیل، حساسیت به لمس، ضعف یا رنگ قهوه‌ای ادرار را گزارش کنند، به خصوص اگر همراه با تهوع یا تب باشد.
• چنانچه سطح CPK به طور قابل توجهی افزایش یافت یا میوپاتی تشخیص داده شد یا بیمار مشکوک به میو‌پاتی بود، این دارو قطع شود و درمان با داروهای سرکوب کننده ایمنی و آزمایشات عصبی عضلانی و سرولوژیک بیشتر در نظر گرفته‌شو‌د.
• در بیمارانی که مقادیر زیادی اتانول مصرف می کنند یا سابقه بیماری کبدی دارند با احتیاط مصرف شود.
• خطر افزایش میوپاتی مرتبط با رزوواستاتین در زیرگروه های خاص وجود دارد. تنظیم دوز برای بیماران آسیایی تبار توصیه می شود.
• بر اساس تحقیقات فعلی و دستورالعمل‌های بالینی، مصرف مهارکننده‌های HMG-CoA ردوکتاز باید در دوره بعد از عمل برای جراحی‌های غیرقلبی و قلبی ادامه یابد. قطع درمان با استاتین بعد از عمل جراحی، با افزایش خطر عوارض قلبی و مرگ و میر همراه است.
• مصرف در دوران بارداری توصیه نمی شود. اگر حاملگی در طول درمان رخ داد، مصرف داروی ازتیمایب/روزوواستاتین قطع شود.به مونوگراف جداگانه هر دارو‌برای اطلاعات بیشتر مراجعه شود.
• روزوواستاتین در شیر مادر ترشح می‌شود اما ترشح ازتیمایب مشخص نیست.به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخواری که با شیر مادر تغذیه می شود، شیردهی توصیه نمی شود.
• در صورت مشکوک شدن به میوپاتی نکروزان با واسطه ایمنی، آزمایش عصبی عضلانی و سرولوژیک درخواست شود.
• پنل چربی (کلسترول تام، HDL، LDL، تری گلیسیرید) بیمار شامل پنل چربی پایه، پروفایل چربی ناشتا در عرض ۴ تا ۱۲ هفته پس از شروع یا تنظیم دوز و پس از آن، هر ۳ تا ۱۲ ماه (طبق نیاز بالینی)، ارزیابی شود. چنانچه در ۲ تست متوالی LDL کمتر از ۴۰ میلی گرم در دسی لیتر باشد، می‌توان دوز دارو را کاهش داد.
• اندازه گیری سطوح اولیه (در زمان شروع درمان) ترانس آمینازهای کبدی (AST و ALT) ضروری است.
• ارزیابی AST، ALT، بیلی روبین تام و آلکالین فسفاتاز در طول درمان، در صورتی که علائم سمیت کبدی (به عنوان مثال، خستگی یا ضعف غیرمعمول، از دست دادن اشتها، درد شکمی، ادرار تیره رنگ، زردی پوست یا صلبیه چشم) وجود داشته‌ باشد، انجام شود.
• cpk به طور معمول در ابتدای درمان اندازه گیری نمی‌شود. با این حال ارزیابی اولیه CPK برای برخی افراد منطقی می‌باشد (به عنوان مثال، سابقه خانوادگی عدم تحمل استاتین یا بیماری عضلانی، تظاهرات بالینی، درمان دارویی همزمانی که ممکن است خطر ابتلا به میوپاتی را افزایش دهد). CPK در هر بیمار با علائم مشکوک به میوپاتی (درد، حساسیت به لمس، سفتی یا گرفتگی عضلانی، ضعف یا خستگی عمومی) اندازه گیری شود.
• چنانچه بیمار دچار حالت گیجی یا اختلال حافظه شود، لازم است بیمار از نظر علل غیر استاتینی همچون قرار گرفتن در معرض سایر داروها، علل سیستمیک، نورولوژیک و روانی و در نهایت احتمال عوارض جانبی مرتبط با درمان با استاتین ها ارزیابی شود.
• کراتین بیمار در ابتدای درمان و در ادامه در صورت نیاز به صورت دوره‌ای ارزیابی شود.