هپارین چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف هپارین

هپارین، یک ضد انعقاد (آنتی‌کواگولان) تزریقی با اثر سریع است که از طریق تقویت عمل آنتی‌ترومبین III، از تشکیل لخته‌های خونی جلوگیری می‌کند. به دلیل نیمه‌عمر کوتاه و اثربخشی سریع، یک داروی حیاتی در موقعیت‌های حاد بالینی محسوب می‌شود.

۱. موارد مصرف تأیید شده
موارد مصرف تأیید شده هپارین توسط سازمان‌های نظارتی بین‌المللی بر اساس شواهد بالینی قوی تعیین شده‌اند و شامل درمان و پیشگیری از ترومبوز (لخته شدن خون) هستند:

الف. درمان ترومبوآمبولیسم وریدی (VTE)

• آمبولی ریوی (PE): هپارین به عنوان درمان خط اول برای غیرفعال کردن سریع آبشار انعقاد و جلوگیری از گسترش بیشتر لخته استفاده می‌شود. در موارد آمبولی ریوی حاد، دوز درمانی کامل هپارین (معمولاً با یک دوز اولیه و به دنبال آن انفوزیون تنظیم شده بر اساس زمان نسبی ترومبوپلاستین فعال - aPTT) ضروری است.
• ترومبوز ورید عمقی (DVT): برای جلوگیری از مهاجرت لخته به سمت ریه‌ها و کاهش آسیب به دریچه‌های وریدی (سندرم پس از ترومبوز)، هپارین به صورت درمانی استفاده می‌شود. این درمان اغلب تا زمانی که یک ضد انعقاد خوراکی مانند وارفارین یا داروهای ضد انعقاد خوراکی مستقیم (DOACs) شروع به اثرگذاری کند، ادامه می‌یابد.

ب. پیشگیری از ترومبوآمبولیسم وریدی (پروفیلاکسی)

• جراحی‌های پرخطر: در بیمارانی که تحت جراحی‌های ارتوپدی بزرگ (مانند تعویض مفصل ران یا زانو)، جراحی شکم یا لگن برای سرطان، یا هر جراحی طولانی‌مدت دیگری قرار می‌گیرند، هپارین با دوز پایین برای کاهش خطر DVT و PE استفاده می‌شود.
• بیماران بستری غیرجراحی: در بیماران با محدودیت شدید حرکتی ناشی از بیماری‌های حاد پزشکی (مانند نارسایی تنفسی، نارسایی قلبی یا سکته مغزی حاد)، هپارین زیر جلدی با دوز پیشگیری‌کننده تجویز می‌شود.

ج. سندرم‌های کرونری حاد (ACS)

• آنژین ناپایدار و انفارکتوس میوکارد (حمله قلبی): هپارین اغلب در ترکیب با داروهای ضد پلاکت (مانند آسپرین) برای کاهش خطر انسداد کامل عروق کرونری و سکته قلبی مجدد استفاده می‌شود. این دارو در انفارکتوس میوکارد بدون بالا رفتن قطعه ST و با بالا رفتن قطعه ST به کار می‌رود.

د. استفاده در اقدامات مداخله‌ای و دستگاه‌های پزشکی

• همودیالیز و هموفیلتراسیون: برای جلوگیری از لخته شدن خون در لوله‌های دستگاه‌های دیالیز و مدار خارجی، هپارین به طور معمول به داخل مدار تزریق می‌شود.
• آنژیوگرافی و سایر روش‌های کاتتریزاسیون: برای حفظ باز بودن کاتترها و جلوگیری از لخته شدن خون در طول اقدامات مداخله‌ای عروقی، هپارین به صورت موضعی یا سیستمیک استفاده می‌شود.

۲. موارد مصرف خارج از برچسب
استفاده خارج از برچسب به مواردی اطلاق می‌شود که شواهد بالینی پشتیبان وجود دارد، اما توسط سازمان‌های نظارتی به طور رسمی برای آن کاربرد خاص تأیید نشده است. این موارد نیازمند قضاوت بالینی دقیق و آگاهی از آخرین دستورالعمل‌ها هستند:

الف. پیشگیری از ترومبوز در اختلالات خاص

• انعقاد داخل عروقی منتشر (DIC): در موارد پیشرفته DIC که با تشکیل گسترده لخته‌های کوچک در سراسر عروق و به دنبال آن خونریزی ناشی از تخلیه عوامل انعقادی مشخص می‌شود، هپارین (معمولاً با دوز پایین) ممکن است برای جلوگیری از مصرف بیشتر عوامل انعقادی و بهبود وضعیت لخته‌زایی استفاده شود. این کاربرد بحث‌برانگیز است و فقط باید در موارد منتخب و تحت نظارت شدید متخصص انجام شود.
• سندرم آنتی‌فسفولیپید (APS) در بارداری: هپارین با وزن مولکولی پایین (LMWH) معمولاً ترجیح داده می‌شود، اما هپارین با وزن مولکولی بالا (UFH) نیز ممکن است در ترکیب با آسپرین با دوز پایین برای جلوگیری از سقط مکرر، مرده‌زایی و پره‌اکلامپسی شدید در زنان باردار با تشخیص APS استفاده شود.

ب. شرایط التهابی و ترومبوتیک نادر

• ترومبوز سینوس وریدی مغزی (CVST): اگرچه این وضعیت یک لخته خون داخل جمجمه‌ای است که به طور بالقوه با خطر خونریزی همراه است، درمان استاندارد شامل ضد انعقاد کامل، اغلب با هپارین است، تا از گسترش لخته و انسداد وریدهای دیگر جلوگیری شود.
• بیماران با ترومبوز مرتبط با کاتتر: در صورتی که هپارین با وزن مولکولی پایین در دسترس نباشد یا منع مصرف داشته باشد، هپارین با وزن مولکولی بالا ممکن است برای مدیریت ترومبوز مرتبط با کاتترهای ورید مرکزی (CVC) مورد استفاده قرار گیرد.

ج. استفاده در انکولوژی (سرطان)

• درمان ترومبوآمبولیسم در بیماران سرطانی: اگرچه توصیه‌های فعلی بیشتر به سمت استفاده از هپارین با وزن مولکولی پایین برای درمان طولانی‌مدت DVT/PE در بیماران سرطانی است، هپارین با وزن مولکولی بالا همچنان در فاز حاد و در شرایط خاص بیمارستانی برای مدیریت VTE مرتبط با سرطان استفاده می‌شود. همچنین برخی مطالعات نشان داده‌اند که هپارین ممکن است اثرات ضد توموری مستقلی داشته باشد، اگرچه این مورد به صورت روتین توصیه نمی‌شود.

ملاحظات حیاتی برای پزشکان در تجویز هپارین

• هپارین یک داروی با دامنه درمانی باریک است و مدیریت آن نیازمند پایش دقیق است.
• ریسک خونریزی: اصلی‌ترین عارضه، خونریزی است. پایش منظم پارامترهای انعقادی (مانند aPTT) و شمارش پلاکت ضروری است.
• ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (HIT): این یک عارضه جانبی نادر اما شدید و تهدیدکننده حیات است که در آن، هپارین باعث کاهش شدید پلاکت‌ها و در عین حال افزایش خطر ترومبوز می‌شود. در صورت شک بالینی به HIT، هپارین باید بلافاصله قطع و درمان با داروهای ضد انعقاد غیر هپارینی (مانند آرگاتروبان یا بیوالی‌رودین) جایگزین شود.
• نحوه پایش: دوز درمانی هپارین معمولاً بر اساس وزن بدن شروع شده و سپس بر اساس نتایج aPTT تنظیم می‌شود تا به محدوده درمانی مشخص (اغلب معادل ۱.۵ تا ۲.۵ برابر مقدار کنترل) برسد.

مکانیسم اثر هپارین

هپارین، داروی ضد انعقاد پرمصرف، به دلیل ویژگی‌های منحصر به فرد خود در مکانیسم اثر و فارماکوکینتیک، نیازمند مدیریت دقیق دوز و پایش مستمر است. هپارین با وزن مولکولی بالا (UFH) خود به تنهایی اثر ضد انعقادی مستقیمی ندارد؛ بلکه با یک کوفاکتور پلاسمایی کلیدی به نام آنتی‌ترومبین III (AT-III) برای اعمال اثر خود همکاری می‌کند.

• نقش کاتالیزوری آنتی‌ترومبین: هپارین با اتصال به یک توالی خاص پنتاساکاریدی روی مولکول هپارین , باعث تغییر شکل فضایی آنتی‌ترومبین III می‌شود. این تغییر ساختاری، تمایل آنتی‌ترومبین III را به اتصال و غیرفعال کردن فاکتورهای انعقادی به شدت (تا ۱۰۰۰ برابر) افزایش می‌دهد.
• غیرفعال‌سازی فاکتورهای انعقادی: مهم‌ترین فاکتورهایی که توسط این کمپلکس (هپارین-آنتی‌ترومبین) غیرفعال می‌شوند، عبارتند از:
• ترومبین (فاکتور IIa): هپارین به عنوان یک داربست عمل کرده و ترومبین را به آنتی‌ترومبین III نزدیک می‌کند تا آن را به سرعت غیرفعال کند. غیرفعال‌سازی ترومبین نقش اصلی را در جلوگیری از تبدیل فیبرینوژن به فیبرین ایفا می‌کند.
• فاکتور Xa (فاکتور فعال شده ده): این کمپلکس همچنین فاکتور Xa را غیرفعال می‌کند و مانع از تشکیل ترومبین بیشتر می‌شود. این اثر، به ویژه توسط قطعات کوتاه‌تر هپارین نیز انجام می‌پذیرد.
• اثر ضد انعقادی فوری: به دلیل این سازوکار عمل سریع، اثر ضد انعقادی هپارین تقریباً فوری است، که آن را برای موقعیت‌های حاد ترومبوتیک ایده‌آل می‌سازد.

فارماکوکینتیک هپارین

فارماکوکینتیک هپارین با وزن مولکولی بالا غیرخطی است و می‌تواند از بیماری به بیماری دیگر به طور گسترده‌ای متفاوت باشد.

الف. جذب و شروع اثر

• مسیر تجویز: هپارین با وزن مولکولی بالا فقط از طریق تزریق وریدی یا زیر جلدی تجویز می‌شود. جذب هپارین پس از تزریق عضلانی نامنظم است و به دلیل خطر هماتوم موضعی، این روش منع مصرف دارد.

شروع اثر:

• تزریق وریدی (IV): اثر ضد انعقادی بلافاصله (در عرض چند دقیقه) آغاز می‌شود.
• تزریق زیر جلدی (SC): شروع اثر کندتر است (حدود ۱ تا ۲ ساعت).

ب. توزیع و اتصال به پروتئین

• اتصال غیر اختصاصی: هپارین به طور گسترده‌ای به انواع سلول‌ها (مانند سلول‌های اندوتلیال و ماکروفاژها) و پروتئین‌های پلاسمایی (مانند پروتئین‌های متصل شونده به هپارین، فاکتور ۴ پلاکت و فیبرونکتین) متصل می‌شود.
• پاکسازی غیر اشباع‌پذیر: اتصال گسترده و غیر اختصاصی به پروتئین‌های پلاسما و سلول‌ها، یکی از دلایل اصلی فارماکوکینتیک غیرخطی هپارین است. در دوزهای پایین (مانند دوزهای پروفیلاکسی)، اکثر دارو به این سایت‌ها متصل شده و به سرعت از گردش خون پاک می‌شود (پاکسازی با ظرفیت بالا و اشباع‌پذیر).
• پاکسازی اشباع‌پذیر: با افزایش دوز (مانند دوزهای درمانی)، این سایت‌های اتصال اشباع می‌شوند و دارو برای مدت طولانی‌تری در پلاسما باقی می‌ماند (پاکسازی با ظرفیت پایین و غیر اشباع‌پذیر). این وضعیت باعث می‌شود که تغییرات کوچک در دوزهای بالا، اثرات قابل توجهی بر نیمه‌عمر داشته باشد.

ج. متابولیسم و دفع

• مسیرهای پاکسازی: هپارین عمدتاً از طریق دو مسیر از گردش خون پاک می‌شود:
• اشباع‌پذیر/سریع (سلولی): غیرفعال شدن توسط سلول‌های اندوتلیال و سیستم فاگوسیتوز تک‌هسته‌ای (که در دوزهای پایین برتر است).
• غیر اشباع‌پذیر/کند (کلیوی): دفع دارو توسط کلیه‌ها (که با افزایش دوز نقش بیشتری پیدا می‌کند).

نیمه‌عمر:

• وابستگی به دوز: نیمه‌عمر بیولوژیک هپارین با دوز تجویز شده مرتبط است. به طور کلی، نیمه‌عمر با افزایش دوز افزایش می‌یابد.
• محدوده بالینی: به طور معمول، نیمه‌عمر بیولوژیک هپارین در دوزهای درمانی حدود ۱ تا ۲ ساعت است. به همین دلیل، تزریق وریدی مداوم برای حفظ سطح درمانی پایدار در طول زمان ضروری است.
• عدم نیاز به تنظیم دوز در نارسایی کلیوی: برخلاف هپارین با وزن مولکولی پایین، هپارین با وزن مولکولی بالا عمدتاً توسط کلیه‌ها پاک نمی‌شود، بنابراین در نارسایی کلیوی شدید، تنظیم دوز آن معمولاً به اندازه سایر ضد انعقادها حیاتی نیست، هرچند همچنان باید پایش انعقادی دقیق انجام شود.

درک این مکانیسم عمل پیچیده و فارماکوکینتیک غیرخطی، لزوم استفاده از انفوزیون مداوم وریدی همراه با پایش مکرر زمان نسبی ترومبوپلاستین فعال (aPTT) یا سطح ضد فاکتور Xa را برای اطمینان از قرار گرفتن بیمار در محدوده درمانی ایمن و مؤثر، توجیه می‌کند.

منع مصرف هپارین

۱. موارد منع مصرف در بیماری‌ها (مطلق و نسبی)
موارد زیر منع مصرف مطلق هپارین هستند و در صورت وجود، نباید تجویز شود:

الف. خونریزی فعال یا خطر بالای خونریزی

• خونریزی فعال عمده: وجود خونریزی فعال کنترل نشده (مانند خونریزی دستگاه گوارش، خونریزی داخل جمجمه، خونریزی دستگاه ادراری تناسلی یا ریوی) یک منع مصرف مطلق است، زیرا هپارین وضعیت را تشدید می‌کند.
• اختلالات شدید انعقادی: بیمارانی که دارای اختلالات هموستاز شدید و از پیش موجود هستند، مانند هموفیلی، کمبود فاکتورهای انعقادی، یا ترومبوسیتوپنی شدید (معمولاً پلاکت کمتر از ۵۰ هزار در میلی‌متر مکعب).

ب. سابقه ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (HIT)

• HIT نوع II تأیید شده یا مشکوک: وجود سابقه، یا شواهد بالینی و آزمایشگاهی مشکوک به ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین از نوع ایمنی (HIT نوع II) یک منع مصرف مطلق برای هپارین و سایر مشتقات آن است. این وضعیت خطر ترومبوز (لخته شدن) پارادوکسیکال و شدید را به شدت افزایش می‌دهد.

ج. ضایعات ارگانیک با ریسک خونریزی بالا

• خونریزی داخل جمجمه اخیر (سکته هموراژیک): به دلیل خطر بالای گسترش خونریزی و آسیب عصبی برگشت‌ناپذیر، هپارین نباید تجویز شود.
• ضایعات دستگاه گوارش با ریسک بالا: زخم‌های پپتیک فعال یا سایر ضایعات گوارشی که به تازگی خونریزی کرده‌اند.
• آنوریسم‌های مغزی یا آئورت دیسکانتینگ شده: در این شرایط، افزایش خطر خونریزی می‌تواند فاجعه‌بار باشد.

د. جراحی‌های اخیر و اقدامات پزشکی

• جراحی اعصاب، چشم یا نخاعی اخیر: هپارین معمولاً در فاصله زمانی بسیار نزدیک به این جراحی‌ها منع مصرف دارد، زیرا خطر خونریزی در محل عمل بالاست.

۲. موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی
هپارین با وزن مولکولی بالا (UFH) و هپارین با وزن مولکولی پایین (LMWH) به طور کلی در بارداری ایمن‌تر از ضد انعقادهای خوراکی مانند وارفارین هستند؛ اما همچنان موارد منع مصرفی وجود دارد که باید در نظر گرفته شود.

الف. بارداری

• بی‌حسی نخاعی یا اپیدورال برنامه‌ریزی شده: هپارین با دوز درمانی (کامل) منع مصرف مطلق در زنانی دارد که در شرف زایمان هستند و قرار است بی‌حسی نخاعی یا اپیدورال دریافت کنند. این به دلیل خطر بالای ایجاد هماتوم (تجمع خون) اپیدورال یا نخاعی است که می‌تواند منجر به فلج دائمی شود.
• خطر خونریزی مادری: هرگونه وضعیت مادری که منع مصرف عمومی هپارین محسوب می‌شود (مانند سابقه HIT یا خونریزی فعال).
• نکته بالینی: هپارین با وزن مولکولی بالا و پایین از جفت عبور نمی‌کنند و بنابراین، بر خلاف وارفارین، باعث تراتوژنیسیته (آسیب به جنین) نیستند و داروهای انتخابی برای درمان ضد انعقاد در بارداری محسوب می‌شوند.

ب. شیردهی

• هپارین و شیردهی: هپارین با وزن مولکولی بالا و هپارین با وزن مولکولی پایین وارد شیر مادر نمی‌شوند یا تنها به مقدار ناچیز وارد می‌شوند. بنابراین، هپارین معمولاً با دوزهای درمانی و پیشگیری‌کننده در دوران شیردهی منع مصرف ندارد و ایمن تلقی می‌شود.

۳. موارد منع مصرف در کودکان (نوزادان و اطفال)
استفاده از هپارین در کودکان اغلب به دلیل ترومبوزهای مرتبط با کاتتر یا شرایط ترومبوتیک شدید است، اما مدیریت آن نیازمند احتیاط بیشتری نسبت به بزرگسالان است:

• محصولات حاوی بنزیل الکل: هپارین مایع برای تزریق ممکن است حاوی بنزیل الکل به عنوان ماده نگهدارنده باشد. بنزیل الکل در نوزادان نارس و نوزادان کمتر از یک ماه منع مصرف دارد و می‌تواند باعث "سندروم گسپینگ")، اسیدوز متابولیک، و مرگ شود.
• احتیاط در دوزبندی: اگرچه منع مصرف مطلق مربوط به بیماری خاص کودکان وجود ندارد (به جز موارد منع مصرف عمومی مانند خونریزی فعال)، دوزبندی و پایش هپارین در نوزادان و کودکان به دلیل تغییر در حجم توزیع و پاکسازی دارو، بسیار چالش‌برانگیز است و باید با دقت فوق‌العاده انجام شود.
• توصیه تخصصی: در صورت نیاز به درمان ضد انعقاد در بیماران با منع مصرف مطلق هپارین (به ویژه سابقه HIT)، باید از داروهای ضد انعقاد غیر هپارینی جایگزین مانند مهارکننده‌های مستقیم ترومبین (مانند آرگاتروبان) یا فاکتور Xa (مانند فوندوپارینوکس) استفاده شود.

عوارض جانبی هپارین

۱. عوارض جانبی شایع
این عوارض اغلب مشاهده می‌شوند، اما معمولاً قابل مدیریت هستند:

خونریزی:

• خونریزی جزئی: این شایع‌ترین عارضه است، به ویژه در دوزهای درمانی. شیوع آن بسته به جمعیت بیمار و شدت ضد انعقاد مورد نظر، می‌تواند در محدوده حدود ۱۰ تا ۳۳ درصد از بیماران باشد. این شامل کبودی در محل تزریق یا خونریزی خفیف لثه است.
• خونریزی عمده و جدی: این عارضه که با کاهش قابل توجه هموگلوبین یا نیاز به انتقال خون تعریف می‌شود، کمتر شایع است، اما جدی‌تر است و شیوع آن در مطالعات درمانی معمولاً بین ۱ تا ۷ درصد گزارش شده است.

افزایش گذرا در آنزیم‌های کبدی:

• افزایش بدون علامت آلانین آمینوترانسفراز (ALT) و آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) نسبتاً شایع است و به ویژه با درمان طولانی‌مدت هپارین مرتبط است. این افزایش می‌تواند در حدود ۱ تا ۱۰ درصد از بیماران رخ دهد. این عارضه معمولاً گذرا است و پس از قطع دارو برطرف می‌شود.

درد، التهاب، یا واکنش‌های محل تزریق:

• واکنش‌های موضعی (مانند تحریک، قرمزی، یا ایجاد توده‌های کوچک در محل تزریق زیر جلدی) می‌توانند در تا ۱۰ درصد موارد مشاهده شوند.

۲. عوارض جانبی با شیوع کمتر
این عوارض شیوع کمتری دارند اما از نظر بالینی بسیار مهم و نیازمند اقدامات درمانی فوری هستند:

ترومبوسیتوپنی (کاهش پلاکت):

• ترومبوسیتوپنی خفیف، زودگذر (HIT نوع I): این نوع شایع‌تر است و معمولاً در ۱۰ تا ۲۰ درصد از بیماران رخ می‌دهد. این کاهش خفیف و غیر مهم است و بدون نیاز به قطع هپارین برطرف می‌شود.
• ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین از نوع ایمنی (HIT نوع II): این عارضه جدی‌تر است و منجر به کاهش پلاکت و ایجاد وضعیت شدید ترومبوتیک (لخته‌زایی) می‌شود. شیوع این نوع در بیمارانی که هپارین درمانی وریدی دریافت می‌کنند، در محدوده حدود ۰.۵ تا ۵ درصد است.

واکنش‌های حساسیتی:

• واکنش‌های آلرژیک، شامل تب، کهیر، رینیت (آبریزش بینی) و در موارد نادر، آنافیلاکسی (شوک آلرژیک شدید)، ممکن است در کمتر از ۱ درصد از بیماران رخ دهد.

پوکی استخوان:

• این عارضه یک نگرانی مهم در درمان طولانی‌مدت (بیش از یک ماه) با هپارین است. کاهش تراکم استخوان و شکستگی‌ها می‌توانند در ۱ تا ۱۰ درصد از بیمارانی که برای چند ماه تحت درمان با دوزهای کامل هپارین قرار می‌گیرند، مشاهده شود.

آلوپسی (ریزش مو):

• ریزش موی برگشت‌پذیر با مصرف طولانی‌مدت هپارین گزارش شده است که شیوع آن کمتر از ۱ درصد است.

۳. عوارض جانبی نادر و خاص

هیپرکالمی:

• هپارین می‌تواند به دلیل سرکوب ترشح آلدوسترون، باعث افزایش پتاسیم خون شود. این عارضه می‌تواند در کمتر از ۱ درصد از بیماران، به ویژه افراد مسن، بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا دیابت رخ دهد.

نکروز پوستی:

• نکروز پوستی در محل تزریق یا در سایر نقاط بدن، یک عارضه نادر و بسیار جدی است که در کمتر از ۰.۱ درصد از موارد گزارش شده است.

پری‌آپیسم:

• نعوظ پایدار و دردناک در مردان، عارضه‌ای بسیار نادر است که در کمتر از ۰.۰۱ درصد از موارد رخ می‌دهد.

ملاحظات بالینی برای پزشکان

شیوع عوارض جانبی هپارین به طور مستقیم به دوز (پروفیلاکسی در مقابل درمانی)، مسیر تجویز، مدت زمان درمان، و ویژگی‌های زمینه‌ای بیمار (مانند سن، عملکرد کلیوی و کبدی، و وجود اختلالات انعقادی همزمان) بستگی دارد. به ویژه، پایش دقیق تعداد پلاکت‌ها برای غربالگری HIT نوع II و نظارت بر پارامترهای انعقادی برای مدیریت ریسک خونریزی حیاتی است.

تداخلات دارویی هپارین

مشخصات کلی تداخلات:

• ضد انعقاد
• تشدید هایپرکالمی

تداخلات رده X (پرهیز):

آپیکسابان، کورتیکورلین، دابیگاتران اتکسیلات، ادوکسابان، همین، میفپریستون، اوماستاکسین، اوریتاوانسین، ریواروکسابان، استرپتوکیناز، تلاوانسین، اوروکیناز، وراپاکسار

کاهش اثرات داروها توسط هپارین:

فاکتور X (انسانی)

کاهش اثرات هپارین توسط داروها:

مشتقات استروژن، نیتروگلیسیرین، اوریتاوانسین، پروژستین ها، تلاوانسین، تنباکو (دود کردن)

افزایش اثرات داروها توسط هپارین:

آلیسکایرن، مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین II، مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین، کلاژناز (سیستمیک)، کورتیکورلین، دفراسیروکس، دئوکسی کولیک اسید، دسیرودین، دروسپیرنون، اپلرنون، ایبریتومومب تیوکستان، نینتدانیب، اوبینوتوزومب، اوماستاکسین، پالیفرمین، نمک‌های پتاسیم، دیورتیک های نگهدارنده پتاسیم، ریواروکسابان، آنتاگونیست های ویتامین کا

افزایش اثرات هپارین توسط داروها:

مشتقات 5- آمینوسالیسیلیک اسید، آکالابروتینیب، داروهای با خاصیت ضد پلاکت، آلمتوزومب، آنتی‌ترومبین، آپیکسابان، آسپیرین، برومپریدول، کاپلاسیزومب، دابیگاتران اتکسیلات، داساتینیب، ادوکسابان، امولسیون چرب (بر پایه روغن ماهی)، همین، گیاهان (با خاصیت ضد انعقاد/ ضد پلاکت)، ایبروتینیب، اینوترسن، لیماپروست، مزوگلیکان، میفپریستون، داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی، اسید چرب امگا-3، پنتوسان پلی سولفات سدیم، پنتوکسی فیلین، آنالوگ‌های پروستاسیکلین، سالیسیلات ها، استرپتوکیناز، سوگامادکس، سولودکسید، داروهای ترومبولیتیک، تیبولون، تیپراناویر، اوروکیناز، ویتامین ای (سیستمیک)، وراپاکسار، زانوبروتینیب
 

 تداخلات دارویی مهم هپارین

مصرف همزمان هپارین با داروهای زیر می‌تواند اثرات جدی بر انعقاد خون و ایمنی بیمار داشته باشد:

الف. افزایش خطر خونریزی

مصرف همزمان هپارین با هر دارویی که بر عملکرد پلاکتی یا آبشار انعقاد تأثیر می‌گذارد، می‌تواند خطر خونریزی را به طور قابل توجهی افزایش دهد. این تداخل از نوع هم‌افزایی (Additive) است:

داروهای ضد پلاکت:

• آسپرین: (استیل سالیسیلیک اسید)
• کلوپیدوگرل
• تیکلوپیدین
• پرازگرل
• مهارکننده‌های گیرنده گلیکوپروتئین IIb/IIIa: مانند ابتیفایبتاید و تیروفیبان.
• دی‌پیریدامول

سایر داروهای ضد انعقاد:

• وارفارین (در ابتدای درمان به صورت هدفمند استفاده می‌شود، اما نیاز به پایش دارد.)
• مهارکننده‌های مستقیم فاکتور Xa: مانند ریواروکسابان، آپیکسابان.
• مهارکننده‌های مستقیم ترومبین: مانند دابیگاتران.
• داروهای تجزیه‌کننده لخته (فیبرینولیتیک‌ها): مانند آلتپلاز و استرپتوکیناز.
• داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs): مانند ایبوپروفن و ناپروکسن. این داروها از طریق مهار تجمع پلاکت‌ها و همچنین ایجاد ضایعات گوارشی، ریسک خونریزی را بالا می‌برند.

سایر داروها:

• دکستران‌ها: این محلول‌های حجیم‌کننده پلاسما می‌توانند عملکرد پلاکت‌ها را مختل کنند.

ب. کاهش اثر ضد انعقادی هپارین
برخی داروها می‌توانند اثر ضد انعقادی هپارین را کاهش داده و بیمار را در معرض خطر ترومبوز (لخته شدن) قرار دهند:

آنتی هیستامین‌ها:

• دیجیتالیس: (دیگوکسین و مشتقات)
• تتراسایکلین‌ها: (گروهی از آنتی‌بیوتیک‌ها)
• نیکوتین: (معمولاً از طریق سیگار کشیدن یا جایگزین‌های نیکوتین)
• نیتروگلیسیرین (تجویز وریدی): دوزهای بالای وریدی نیتروگلیسیرین ممکن است به طور موقت اثربخشی هپارین را کاهش دهد. این تداخل از نوع فارماکودینامیک یا فارماکوکینتیک است.

ج. تداخلات خاص با داروهای متابولیزه کننده

• از آنجایی که هپارین به طور مستقیم توسط سیستم آنزیمی سیتوکروم P450 متابولیزه نمی‌شود، تداخلات متابولیک آن با داروهای دیگر کمتر شایع است. با این حال، استفاده همزمان با داروهای سمی برای کلیه (نفروتوکسیک) باید با احتیاط صورت گیرد، زیرا نارسایی کلیوی می‌تواند بر پاکسازی هپارین با وزن مولکولی پایین (LMWH) و در نتیجه غیرمستقیم بر پایش هپارین با وزن مولکولی بالا تأثیر بگذارد.

تداخل هپارین با غذا

به طور کلی، هپارین با وزن مولکولی بالا (UFH) که به صورت تزریقی تجویز می‌شود، تداخل بالینی مهمی با مواد غذایی ندارد، زیرا مستقیماً وارد سیستم گردش خون می‌شود و تحت تأثیر جذب روده‌ای قرار نمی‌گیرد.
 

 تداخل در آزمایشات

هپارین می‌تواند بر نتایج آزمایش‌های آزمایشگاهی تأثیر بگذارد، که این امر مدیریت ضد انعقاد را پیچیده می‌کند:
الف. آزمایش‌های انعقادی

• زمان نسبی ترومبوپلاستین فعال (aPTT): این آزمایش اصلی‌ترین معیار پایش هپارین درمانی است. هپارین باعث طولانی شدن این زمان می‌شود و هدف درمانی، رسیدن به یک محدوده طولانی‌تر مشخص (معمولاً ۱.۵ تا ۲.۵ برابر مقدار کنترل) است.
• زمان ترومبین (TT): این آزمایش نیز به شدت تحت تأثیر هپارین قرار می‌گیرد و به دلیل حساسیت بسیار بالا به هپارین، اغلب برای پایش درمان استفاده نمی‌شود.
• آزمایش‌های فاکتورهای انعقادی: هپارین می‌تواند نتایج آزمایش‌های فاکتورهای انعقادی (مانند فیبرینوژن و فاکتورهای II، V، VII، و X) را تغییر دهد.

ب. آزمایش‌های بیوشیمیایی و سرولوژی

• آنزیم‌های کبدی: هپارین می‌تواند باعث افزایش کاذب یا واقعی آنزیم‌های کبدی (ALT و AST) شود، که قبلاً به عنوان یک عارضه جانبی ذکر شد.
• تداخل با پایش HIT: حضور هپارین در نمونه خون می‌تواند در برخی روش‌های آزمایشگاهی مورد استفاده برای تشخیص ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (HIT) تداخل ایجاد کند.
• سطح پتاسیم خون: هپارین می‌تواند به دلیل مهار آلدوسترون، باعث افزایش کاذب یا واقعی سطح پتاسیم (هیپرکالمی) شود.
• توصیه عملی: در صورت امکان، نمونه‌های خون برای آزمایش‌های انعقادی و بیوشیمیایی باید قبل از شروع درمان با هپارین یا در زمان‌های مناسبی که سطح دارو در پایین‌ترین حد است، گرفته شوند. در غیر این صورت، نتایج آزمایشگاهی باید همیشه با در نظر گرفتن دوز و زمان تجویز هپارین تفسیر شوند.

هشدار ها هپارین

۱. هشدارهای حیاتی
موارد زیر از مهم‌ترین ملاحظات ایمنی هستند که باید توسط کادر درمان در هنگام تجویز هپارین مد نظر قرار گیرند:

الف. خطر خونریزی شدید

• خطر اولیه: خونریزی، جدی‌ترین و شایع‌ترین عارضه جانبی هپارین است. این خطر شامل خونریزی در هر محل، از جمله خونریزی داخل جمجمه و خونریزی پشت صفاقی (رتروپریتوان) است که می‌تواند تهدیدکننده حیات باشد.
• پایش دقیق: تمام بیماران دریافت کننده هپارین، به ویژه در دوزهای درمانی، باید از نزدیک برای علائم خونریزی پایش شوند. این پایش شامل بررسی مکرر علائم حیاتی (فشار خون و ضربان قلب)، هموگلوبین و هماتوکریت، و همچنین نظارت بر زمان نسبی ترومبوپلاستین فعال (aPTT) یا سطح ضد فاکتور Xa است.
• افزایش ریسک در جراحی‌ها: استفاده از هپارین در حین یا بلافاصله پس از جراحی‌های بزرگ، به خصوص در مغز، نخاع یا چشم، خطر خونریزی در محل عمل را به شدت افزایش می‌دهد.

ب. هماتوم نخاعی یا اپیدورال

• خطر بی‌حسی نخاعی: این هشدار یک پیامد جدی برای بیمارانی است که هپارین دریافت می‌کنند و تحت بی‌حسی نورآگزیال (نخاعی یا اپیدورال) قرار می‌گیرند یا سوراخ شدن نخاعی (پانکچر لومبار) دارند.
• نتیجه وخیم: هماتوم در این ناحیه می‌تواند منجر به فلج طولانی‌مدت یا دائمی شود.
• توصیه بالینی: پزشکان باید بیماران را از نظر علائم اختلال عصبی (مانند درد کمر، ضعف عضلانی، اختلال در عملکرد روده یا مثانه) به دقت پایش کنند. زمان‌بندی تزریق هپارین با زمان قرار دادن و خروج کاتتر نخاعی حیاتی است و باید طبق دستورالعمل‌های تخصصی انجام شود.

ج. ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین

• تشخیص و پایش: HIT یک عارضه جانبی جدی است که به دلیل تشکیل آنتی‌بادی علیه کمپلکس هپارین و فاکتور ۴ پلاکت (PF4) ایجاد می‌شود. این وضعیت منجر به کاهش پلاکت (ترومبوسیتوپنی) و یک وضعیت پروترومبوتیک (افزایش تمایل به لخته شدن) می‌گردد.
• زمان بروز: HIT معمولاً بین ۵ تا ۱۰ روز پس از شروع درمان با هپارین رخ می‌دهد.
• اقدام فوری: اگر کاهش شدید تعداد پلاکت‌ها (به ویژه کمتر از ۵۰ درصد مقدار اولیه) در حین درمان با هپارین مشاهده شود، باید فوراً هپارین قطع شود و درمان با داروهای جایگزین غیر هپارینی ضد انعقاد (مانند آرگاتروبان، بیوالی‌رودین یا فوندوپارینوکس) آغاز گردد.

د. مقاومت به هپارین

• تعریف: در برخی بیماران، با وجود دریافت دوزهای درمانی معمول هپارین، سطح ضد انعقادی کافی (بر اساس aPTT یا ضد فاکتور Xa) حاصل نمی‌شود.
• دلایل احتمالی: این وضعیت می‌تواند ناشی از افزایش سطح فاکتورهای انعقادی، کمبود آنتی‌ترومبین III، یا افزایش پروتئین‌های متصل شونده به هپارین باشد.
• مدیریت: در صورت مقاومت به هپارین، ممکن است نیاز به دوزهای بسیار بالاتر هپارین باشد یا در موارد کمبود آنتی‌ترومبین III، تجویز کنسانتره آنتی‌ترومبین III ضروری است.

ه. خونریزی مرتبط با تزریق عضلانی

• تزریق هپارین با وزن مولکولی بالا به صورت عضلانی اکیداً منع شده است، زیرا خطر بالای هماتوم (تجمع خون) موضعی و خونریزی جدی در بافت‌های عمقی را به همراه دارد.

۲. مسمومیت(اوردوز) هپارین و درمان آن
اوردوز هپارین با خونریزی به درجات مختلف بروز می‌یابد و نیازمند تشخیص و اقدام سریع است.

الف. تشخیص مسمومیت(اوردوز)

• اوردوز با افزایش قابل توجه aPTT (زمان نسبی ترومبوپلاستین فعال) یا سطح ضد فاکتور Xa و علائم بالینی خونریزی (مانند خونریزی لثه، کبودی آسان، خون در ادرار/مدفوع، یا خونریزی شدید) مشخص می‌شود.

ب. اصول درمان مسمومیت(اوردوز)

درمان بر اساس شدت وضعیت بیمار و وجود یا عدم وجود خونریزی فعال تعیین می‌شود:

• اوردوز بدون خونریزی قابل توجه: اگر aPTT صرفاً طولانی است اما بیمار خونریزی فعال ندارد، معمولاً قطع موقت هپارین کافی است. به دلیل نیمه‌عمر کوتاه (۱ تا ۲ ساعت)، سطح هپارین به سرعت کاهش می‌یابد.
• اوردوز همراه با خونریزی عمده یا تهدیدکننده حیات: در این شرایط، باید فوراً هپارین قطع شده و پادزهر اختصاصی تجویز شود.

ج. درمان با پادزهر: پروتامین سولفات

پادزهر اختصاصی هپارین با وزن مولکولی بالا، پروتامین سولفات است:

• مکانیسم عمل: پروتامین، یک پروتئین قلیایی، با هپارین (که یک مولکول اسیدی است) ترکیب شده و یک کمپلکس خنثی غیر فعال و پایدار تشکیل می‌دهد که دیگر خاصیت ضد انعقادی ندارد.

دوزبندی:

• برای دوزهای اخیر وریدی: به طور کلی، ۱ میلی‌گرم پروتامین سولفات برای خنثی کردن حدود ۱۰۰ واحد هپارین مورد نیاز است.
• محاسبه زمان: از آنجایی که هپارین نیمه‌عمر کوتاهی دارد، اگر انفوزیون هپارین متوقف شده است، باید دوز پروتامین بر اساس میزان هپارین تجویز شده در ۲ تا ۲.۵ ساعت گذشته محاسبه شود.
• تزریق: پروتامین باید به صورت تزریق وریدی آهسته (معمولاً در مدت ۱۰ دقیقه) انجام شود، زیرا تزریق سریع می‌تواند منجر به عوارض جانبی شدید (افت فشار خون یا واکنش‌های آنافیلاکسی) گردد.
• پایش پس از درمان: لازم است aPTT در فواصل زمانی ۶۰-۳۰ دقیقه پس از تجویز پروتامین اندازه‌گیری شود تا تأیید شود که اثر ضد انعقادی هپارین به طور کامل خنثی شده است.
• نکته کلیدی: پروتامین سولفات تنها تا حدود ۶۰ درصد اثر ضد انعقادی هپارین با وزن مولکولی پایین را خنثی می‌کند و در مقابل داروهایی مانند فوندوپارینوکس کاملاً بی اثر است.

توصیه های دارویی هپارین

۱. توصیه‌های دارویی بیمار
هنگام تجویز هپارین (به ویژه تزریق زیر جلدی برای پیشگیری)، پزشکان باید نکات زیر را به بیماران آموزش دهند:

اهمیت تزریق صحیح:

• اگر بیمار قرار است تزریق هپارین را در منزل انجام دهد، باید روش صحیح تزریق زیر جلدی را آموزش ببیند.
• محل تزریق معمولاً در لایه چربی زیر پوست شکم یا ران است.
• محل تزریق باید هر بار عوض شود تا از کبودی و تحریک موضعی جلوگیری شود.

شناسایی علائم خونریزی:

• بیمار باید فوراً هرگونه نشانه خونریزی غیرعادی را گزارش دهد.
• این علائم شامل خونریزی طولانی مدت از زخم‌های کوچک، خونریزی لثه یا بینی، کبودی‌های بزرگ و غیرعادی، ادرار قرمز یا قهوه‌ای (خون در ادرار)، یا مدفوع سیاه یا قیری شکل (خونریزی گوارشی) هستند.

محدودیت فعالیت‌ها:

• به بیمار توصیه کنید که از فعالیت‌ها یا ورزش‌های پرخطر که احتمال آسیب فیزیکی و خونریزی داخلی را افزایش می‌دهند، اجتناب کند.

مراقبت از آسیب‌های کوچک:

• در صورت ایجاد بریدگی‌های کوچک، باید فشار طولانی‌تری نسبت به حالت معمول اعمال شود تا خونریزی متوقف گردد.

اطلاع‌رسانی به سایر پزشکان:

• بیمار باید همیشه قبل از هرگونه عمل دندانپزشکی، جراحی کوچک یا مصرف هر داروی جدیدی، به پزشک یا دندانپزشک خود اطلاع دهد که تحت درمان با هپارین است.

اجتناب از داروهای همزمان:

• بیمار باید از مصرف خودسرانه داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (مانند ایبوپروفن یا ناپروکسن) و آسپرین خودداری کند، مگر اینکه توسط پزشک تجویز شده باشد. مصرف این داروها به طور قابل توجهی خطر خونریزی را در کنار هپارین افزایش می‌دهد.

۲. توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک
مدیریت هپارین با وزن مولکولی بالا (UFH) در محیط بالینی نیازمند پروتکل‌های دقیق و پایش مستمر است.

الف. دوز و تجویز

دوزبندی بر اساس اندیکاسیون:

• پروفیلاکسی (پیشگیری): دوزهای زیر جلدی پایین (مانند ۵۰۰۰ واحد هر ۸ یا ۱۲ ساعت) معمولاً بدون نیاز به پایش آزمایشگاهی منظم تجویز می‌شوند.
• درمان: برای درمان لخته‌های فعال (مانبند ترومبوآمبولیسم وریدی)، هپارین به صورت انفوزیون وریدی مداوم تجویز می‌شود که پس از دوز اولیه (بلوس) بر اساس وزن محاسبه می‌شود.

محاسبات دقیق دوز:

• در تزریق وریدی، دوز باید بر اساس وزن واقعی بدن بیمار (مگر اینکه بیمار بسیار چاق باشد) محاسبه شود. خطاهای محاسباتی در دوز شروع، به دلیل دامنه درمانی باریک هپارین، بسیار خطرناک هستند.

ب. پایش آزمایشگاهی

پایش زمان نسبی ترومبوپلاستین فعال (aPTT):

• این پارامتر اصلی برای پایش اثر درمانی هپارین وریدی است.
• نمونه‌گیری معمولاً ۶ ساعت پس از شروع یا تغییر دوز انجام می‌شود.
• هدف درمانی، دستیابی به یک محدوده aPTT است که معادل سطح ضد فاکتور Xa بین ۰.۳ تا ۰.۷ واحد در میلی‌لیتر باشد. (محدوده هدف aPTT باید بر اساس کالیبراسیون آزمایشگاه محلی تعیین شود).

شمارش پلاکت‌ها:

• به دلیل خطر ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین (HIT)، شمارش پلاکت‌ها باید قبل از شروع درمان و به صورت دوره‌ای (مثلاً هر روز یا یک روز در میان از روز چهارم تا روز چهاردهم درمان) انجام شود. در صورت مشاهده کاهش شدید پلاکت (زیر ۱۰۰ هزار یا کاهش بیش از ۵۰ درصد از پایه)، باید فوراً احتمال HIT را بررسی کرد.

هموگلوبین و هماتوکریت:

• این آزمایش‌ها برای ارزیابی خونریزی پنهان و پایش از دست دادن خون ضروری هستند و باید به طور منظم انجام شوند.

ج. مدیریت عوارض جانبی خاص

• مدیریت HIT: در صورت مشکوک بودن به HIT، هپارین باید فوراً متوقف شود و درمان ضد انعقاد باید به یک عامل غیر هپارینی (مانند آرگاتروبان یا فوندوپارینوکس) تغییر یابد. استفاده از وارفارین قبل از بهبودی ترومبوسیتوپنی منع مصرف دارد.
• خونریزی حاد: در صورت بروز خونریزی عمده، باید انفوزیون هپارین قطع شود و از پادزهر آن، پروتامین سولفات، استفاده شود. دوز پروتامین باید بر اساس میزان هپارین تجویز شده در ۲ تا ۲.۵ ساعت گذشته محاسبه شود.
• پوکی استخوان: در بیماران با نیاز به درمان طولانی‌مدت (بیش از یک ماه)، به دلیل خطر پوکی استخوان، استفاده از هپارین با وزن مولکولی پایین (LMWH) معمولاً ترجیح داده می‌شود. در صورت استفاده از هپارین با وزن مولکولی بالا، نظارت بر تراکم استخوان (به ویژه در زنان یائسه) ضروری است.