دنوزومب چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف دنوزومب

دنوزومب یک آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی است که با مهار پروتئین رنک لیگاند، مانع از فعالیت بیش از حد استئوکلاست‌ها شده و تخریب استخوان را کاهش می‌دهد. این دارو در دو دوز متفاوت ۶۰ میلی‌گرم (با نام تجاری پرولیا) و ۱۲۰ میلی‌گرم (با نام تجاری اکسجوا) برای اهداف درمانی گوناگون تجویز می‌شود.
موارد مصرف تایید شده و نکات بالینی

۱. درمان پوکی استخوان در زنان یائسه و مردان

• این دارو برای زنان یائسه که در معرض خطر بالای شکستگی هستند یا سابقه شکستگی دارند، تایید شده است. همچنین برای افزایش تراکم استخوان در مردان مبتلا به پوکی استخوان کاربرد دارد.
• نکته بالینی: برخلاف بیس‌فسفونات‌ها، دنوزومب برای بیماران با نارسایی کلیوی محدودیت شدید ندارد، اما خطر هیپوکلسمی در این افراد بسیار بالاست و نیاز به پایش دقیق سطح کلسیم و ویتامین دی پیش از شروع درمان دارد.

۲. پوکی استخوان ناشی از درمان‌های سرطانی

• تایید شده برای افزایش توده استخوانی در مردانی که تحت درمان محرومیت از آندروژن برای سرطان پروستات غیرمتاستاتیک هستند و زنانی که درمان‌های مهارکننده آروماتاز برای سرطان سینه دریافت می‌کنند.
• نکته بالینی: در این بیماران، دارو نه تنها از شکستگی جلوگیری می‌کند، بلکه به حفظ کیفیت زندگی در طول دوره‌های طولانی درمان هورمونی کمک می‌نماید.

۳. پیشگیری از عوارض اسکلتی در تومورهای بدخیم

• در دوزهای بالاتر، برای پیشگیری از حوادث مرتبط با اسکلت مانند شکستگی‌های پاتولوژیک، نیاز به پرتوتابی یا جراحی استخوان در بیماران مبتلا به متاستازهای استخوانی ناشی از تومورهای جامد و مولتیپل میلوما استفاده می‌شود.

۴. تومور سلول غول‌آسای استخوان (جاینت سل)

• برای بزرگسالان یا نوجوانان با اسکلت بالغ که تومور آن‌ها قابل جراحی نیست یا جراحی منجر به عوارض شدید می‌شود، تجویز می‌گردد.
• نکته بالینی: این دارو می‌تواند باعث کنترل رشد تومور و کاهش نیاز به جراحی‌های تهاجمی در نواحی حساس مانند لگن یا ستون فقرات شود.

۵. هایپرکلسمی ناشی از بدخیمی

• برای درمان سطح بالای کلسیم خون که به درمان با بیس‌فسفونات‌ها پاسخ نداده است، تایید شده است.

موارد مصرف خارج برچسب و کاربردهای تحقیقاتی
این موارد در منابع بین‌المللی به عنوان کاربردهای جانبی یا در حال مطالعه ذکر شده‌اند که پزشک ممکن است بر اساس قضاوت بالینی و شرایط بیمار در نظر بگیرد:

۱. بیماری پاژه استخوان

• در مواردی که بیماران به درمان‌های استاندارد پاسخ نمی‌دهند یا منع مصرف برای سایر داروها دارند، دنوزومب به عنوان یک گزینه جایگزین برای مهار بازجذب استخوانی سریع در این بیماری بررسی شده است.
• ملاحظه بالینی: پایش سطح آلکالین فسفاتاز برای ارزیابی پاسخ به درمان در این مورد ضروری است.

۲. پوکی استخوان ناشی از مصرف گلوکوکورتیکوئیدها

• اگرچه در برخی کشورها به لیست موارد تایید شده اضافه شده، اما در بسیاری از منابع همچنان در دسته‌بندی استفاده برای پیشگیری در بیمارانی که دوزهای بالای کورتون را برای مدت طولانی دریافت می‌کنند، قرار می‌گیرد.

۳. پیشگیری از تحلیل استخوان در آرتریت روماتوئید

• مطالعات نشان داده‌اند که اضافه کردن دنوزومب به درمان‌های استاندارد روماتیسم مفصلی می‌تواند از فرسایش استخوان‌های مفصلی جلوگیری کند، هرچند بر التهاب مفصل تاثیری ندارد.

۴. استئوپنی در بیماران مبتلا به فیبروز کیستیک

• به دلیل جذب پایین مواد معدنی در این بیماران، از دنوزومب به صورت محدود برای تقویت ساختار استخوانی و جلوگیری از شکستگی‌های زودرس استفاده شده است.

ملاحظات مهم برای مدیریت بیمار (ویژه پزشک)

• پدیده بازگشت: قطع ناگهانی دنوزومب می‌تواند منجر به افزایش سریع فعالیت استئوکلاست‌ها و خطر شکستگی‌های متعدد در ستون فقرات شود. توصیه می‌شود در صورت قطع دارو، حتما درمان جایگزین با بیس‌فسفونات‌ها در نظر گرفته شود.
• سلامت دهان و دندان: پیش از شروع درمان با دوزهای بالا، معاینه دندانپزشکی برای پیشگیری از استئونکروز فک ضروری است.
• مکمل‌های ضروری: تمام بیماران باید مقادیر کافی کلسیم و ویتامین دی را به صورت روزانه دریافت کنند مگر اینکه منع مصرف خاصی وجود داشته باشد.

مکانیسم اثر دنوزومب

• دنوزومب یک آنتی‌بادی مونوکلونال کاملاً انسانی است که انقلابی در درمان بیماری‌های تحلیل‌برنده استخوان ایجاد کرده است. درک دقیق رفتار این دارو در بدن برای مدیریت بهینه بیماران مبتلا به پوکی استخوان و ضایعات استخوانی بدخیم ضروری است.
• دنوزومب با دقت بالایی به لیگاند فعال‌کننده گیرنده فاکتور هسته‌ای کاپا بی متصل می‌شود. این پروتئین که به صورت طبیعی در بدن وجود دارد، عامل اصلی تشکیل، عملکرد و بقای استئوکلاست‌ها یا همان سلول‌های استخوان‌خوار است.
• در شرایط طبیعی، این لیگاند به گیرنده خود روی سطح پیش‌سازهای استئوکلاست متصل شده و باعث بلوغ آن‌ها می‌شود. دنوزومب با ایفای نقش به عنوان یک مهارکننده، از اتصال این لیگاند به گیرنده‌اش جلوگیری می‌کند. نتیجه این فرآیند، مهار کامل بلوغ استئوکلاست‌ها و کاهش چشمگیر بازجذب استخوان در سطوح قشری و اسفنجی است.
• برخلاف بیس‌فسفونات‌ها که در ماتریس استخوان رسوب می‌کنند، دنوزومب در فضای خارج سلولی باقی می‌ماند و اثرات آن بر روی چرخه استخوان‌سازی سریع‌تر آغاز شده و پس از قطع دارو نیز سریع‌تر از بین می‌رود.

فارماکوکینتیک دنوزومب

رفتار این دارو در بدن پیرو مدل‌های دارویی خطی نیست و بسته به دوز مصرفی تغییر می‌کند. جزئیات حرکتی این دارو در بدن به شرح زیر است:

۱. جذب و فراهمی زیستی

• پس از تزریق زیرجلدی، دارو به آرامی جذب جریان خون می‌شود. حداکثر غلظت سرمی در دوزهای درمانی معمول، حدود ۱۰ روز پس از تزریق مشاهده می‌شود. البته این بازه زمانی ممکن است در بیماران مختلف بین ۵ تا ۲۱ روز متغیر باشد. فراهمی زیستی دارو پس از تزریق زیرجلدی حدود ۶۲ درصد تخمین زده شده است.

۲. توزیع و نیمه‌عمر

• دنوزومب دارای نیمه‌عمر طولانی است که اجازه می‌دهد تزریق‌ها در فواصل زمانی طولانی (مانند هر ۶ ماه یک‌بار) انجام شود. نیمه‌عمر موثر دارو تقریباً ۲۵ تا ۲۸ روز است. با این حال، اثرات مهارکنندگی آن بر نشانگرهای بازجذب استخوان بسیار طولانی‌تر از حضور فیزیکی دارو در خون باقی می‌ماند.

۳. متابولیسم و دفع

• از آنجایی که دنوزومب یک پروتئین است، از مسیرهای دفع کلیوی یا متابولیسم کبدی معمول عبور نمی‌کند. این دارو مانند سایر ایمونوگلوبولین‌ها، توسط سیستم رتیکولواندوتلیال و از طریق کاتابولیسم به پپتیدهای کوچک و اسیدهای آمینه تجزیه می‌شود.

۴. فارماکوکینتیک در گروه‌های خاص

• یکی از مزایای مهم این دارو، عدم تغییر معنادار در رفتار فارماکوکینتیک آن بر اساس سن، نژاد یا وزن بدن (در صورت تنظیم دوز مناسب) است. همچنین، نارسایی کلیوی تاثیر بالینی بر دفع یا غلظت سرمی دارو ندارد، زیرا کلیه‌ها نقشی در دفع این آنتی‌بادی ندارند. با این حال، ریسک بروز کاهش کلسیم خون در بیماران با نارسایی کلیوی پیشرفته همچنان پابرجاست که ناشی از تغییرات متابولیک است، نه تغییر در سرعت دفع دارو.

نکات کلیدی برای مدیریت بالینی

• برگشت‌پذیری: به دلیل مکانیسم مهار لیگاند و عدم رسوب در استخوان، قطع دارو منجر به بازگشت سریع فعالیت استئوکلاست‌ها به وضعیت پیش از درمان می‌شود. پزشک باید در صورت نیاز به قطع دارو، بلافاصله استراتژی جایگزین را اجرا کند.
• پایش سرمی: به دلیل فارماکوکینتیک خاص دارو، پایش سطح خونی خود دارو به صورت روتین توصیه نمی‌شود؛ در عوض، بررسی سطح کلسیم و فسفر خون اولویت بالینی دارد.

منع مصرف دنوزومب

موارد منع مصرف در بیماری‌ها و شرایط جسمانی

۱. کاهش سطح کلسیم خون (هیپوکلسمی)

• مهم‌ترین منع مصرف مطلق این دارو، وجود سطح پایین کلسیم خون پیش از شروع درمان است. دنوزومب به دلیل مهار سریع فعالیت استئوکلاست‌ها می‌تواند باعث افت شدید و ناگهانی کلسیم شود که در بیماران با اختلالات متابولیسم معدنی یا نارسایی شدید کلیوی بسیار خطرناک است. پزشک باید پیش از تزریق، سطح کلسیم را به حد نرمال برساند.

۲. حساسیت مفرط

• سابقه واکنش‌های حساسیتی شدید به این دارو یا هر یک از اجزای فرمولاسیون آن، منع مصرف مطلق محسوب می‌شود. این واکنش‌ها شامل تنگی نفس، تورم صورت و ضایعات پوستی شدید است.

۳. ضایعات بهبود نیافته دهان و دندان

• در بیمارانی که دچار جراحات جراحی دهان یا ضایعات بافت نرم دندان هستند که هنوز بهبود نیافته است، شروع درمان باید تا بهبودی کامل به تعویق بیفتد. این امر برای کاهش خطر استئونکروز فک حیاتی است.

موارد منع مصرف در دوران بارداری و شیردهی

۱. بارداری

• دنوزومب در رده‌بندی‌های ایمنی بارداری بین‌المللی به عنوان دارویی با خطر بالا برای جنین شناخته می‌شود.
• خطرات جنینی: مطالعات حیوانی نشان داده‌اند که مهار پروتئین هدف این دارو منجر به اختلال در رشد غدد لنفاوی، کاهش وزن جنین و نقص در تشکیل استخوان‌های اسکلتی می‌شود.
• توصیه بالینی: مصرف این دارو در زنان باردار ممنوع است. زنان در سنین باروری باید در طول درمان و تا حداقل ۵ ماه پس از آخرین دوز مصرفی، از روش‌های پیشگیری از بارداری بسیار مطمئن استفاده کنند. در صورت وقوع بارداری حین درمان، بیمار باید از خطرات احتمالی برای جنین آگاه شود.

۲. شیردهی

• مشخص نیست که آیا دنوزومب در شیر انسان ترشح می‌شود یا خیر، اما از آنجایی که بسیاری از داروها و آنتی‌بادی‌های مشابه در شیر مادر وجود دارند، احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزاد شیرخوار وجود دارد.
• توصیه بالینی: با توجه به اهمیت پروتئین هدف دارو در تکامل سیستم ایمنی نوزاد، توصیه می‌شود که یا شیردهی قطع شود و یا مصرف دارو توسط مادر متوقف گردد. انتخاب بین این دو گزینه باید بر اساس اهمیت دارو برای سلامت مادر انجام شود.

موارد منع مصرف در کودکان و نوجوانان

۱. عدم بلوغ اسکلتی

• مصرف دنوزومب در کودکان و نوجوانانی که صفحات رشد استخوانی آن‌ها هنوز بسته نشده است، به طور کلی توصیه نمی‌شود و در اکثر موارد منع مصرف دارد.
• اختلال در رشد: مهار پروتئین رنک لیگاند در سنین رشد می‌تواند منجر به اختلالات شدید در مدل‌سازی استخوان و توقف رشد طولی استخوان‌ها شود.
• خطر افزایش شدید کلسیم پس از قطع دارو: در کودکان، قطع این دارو می‌تواند منجر به افزایش شدید و خطرناک کلسیم خون شود که ناشی از فعالیت جبرانی استخوان‌سازی است.

۲. موارد استثنا

• تنها مورد تایید شده در برخی منابع بین‌المللی برای نوجوانان، درمان تومور سلول غول‌آسای استخوان است که در آن صفحات رشد استخوانی به بلوغ رسیده باشند. در غیر این صورت، ایمنی و اثربخشی دارو در افراد زیر ۱۸ سال اثبات نشده است.

نکات کلیدی برای مدیریت ریسک توسط پزشک

• ارزیابی عملکرد کلیه: اگرچه نارسایی کلیوی منع مصرف مطلق نیست، اما خطر افت کلسیم در بیماران با نارسایی کلیوی پیشرفته بسیار بالاتر است و نیازمند احتیاط شدید بالینی است.
• برنامه نظارتی: پزشکان باید پیش از هر بار تزریق، از عدم بارداری بیمار و طبیعی بودن سطح کلسیم اطمینان حاصل کنند.

عوارض جانبی دنوزومب

عوارض بسیار شایع (بیش از ۱۰ درصد بیماران)

• درد در عضلات و استخوان‌ها: این عارضه در حدود ۱۵ تا ۳۰ درصد بیماران گزارش شده است و شایع‌ترین شکایت در دوزهای پایین و بالا محسوب می‌شود.
• عفونت‌های مجاری تنفسی فوقانی: در حدود ۱۲ تا ۱۵ درصد بیماران دیده می‌شود که شامل علائمی شبیه به سرماخوردگی و گلو درد است.
• درد در کمر: حدود ۱۳ درصد از مصرف‌کنندگان دوزهای ۶۰ میلی‌گرم این نوع درد را تجربه می‌کنند.
• خستگی و ضعف عمومی: در دوزهای بالا که برای بیماران سرطانی استفاده می‌شود، خستگی مفرط در بیش از ۴۵ درصد موارد گزارش شده است.
• تنگی نفس: این عارضه در دوزهای مربوط به پیشگیری از عوارض اسکلتی سرطان، در حدود ۱۵ تا ۲۰ درصد بیماران مشاهده شده است.

عوارض شایع (۱ تا ۱۰ درصد بیماران)

• عفونت‌های ادراری: حدود ۶ درصد از بیماران به این نوع عفونت‌ها مبتلا می‌شوند.
• یبوست: در حدود ۵ درصد بیماران دیده می‌شود.
• بثورات پوستی و اگزما: تظاهرات پوستی در حدود ۳ تا ۵ درصد مصرف‌کنندگان گزارش شده است.
• درد در بازوها و پاها: حدود ۴ درصد بیماران از درد در اندام‌های حرکتی شکایت دارند.
• کم‌خونی: در دوزهای ۱۲۰ میلی‌گرم، حدود ۹ درصد بیماران ممکن است کاهش سطح گلبول‌های قرمز را تجربه کنند.
• کاهش سطح فسفات خون: در حدود ۷ درصد از بیماران با دوزهای بالا دیده می‌شود.

عوارض با اهمیت بالینی بالا (کمتر از ۱ درصد یا موارد خاص)

اگرچه برخی از این عوارض درصد بروز پایینی دارند، اما به دلیل ماهیت جدی، پایش آن‌ها برای پزشک حیاتی است:

• کاهش سطح کلسیم خون: در بیماران با عملکرد کلیوی نرمال کمتر از ۲ درصد است، اما در بیماران با نارسایی کلیوی شدید، این آمار می‌تواند به شدت افزایش یابد.
• استئونکروز فک: در دوزهای پایین (پوکی استخوان) بسیار نادر و کمتر از ۰.۱ درصد است، اما در دوزهای بالا برای بیماران سرطانی، این ریسک به ۱ تا ۲ درصد افزایش می‌یابد.
• عفونت‌های جدی منجر به بستری: مانند عفونت بافت نرم پوست که در حدود ۰.۴ درصد بیماران دیده شده است.
• شکستگی‌های غیرمعمول استخوان ران: این عارضه بسیار نادر گزارش شده است (کمتر از ۰.۱ درصد) اما به دلیل اهمیت بالینی در معاینات باید مد نظر باشد.

مدیریت عوارض بر اساس درصد ریسک

پزشک گرامی، با توجه به داده‌های بالا، توصیه می‌شود:

• برای بیش از ۲۵ درصد بیماران که دچار دردهای اسکلتی می‌شوند، مسکن‌های معمول تجویز شود.
• در تمامی بیماران، پایش کلسیم پیش از تزریق انجام شود تا ریسک عارضه افت کلسیم به حداقل برسد.
• به دلیل ریسک ۵ درصدی عوارض پوستی، بیماران از نظر بروز اگزما یا خشکی شدید پوست تحت نظر باشند.

تداخلات دارویی دنوزومب

تداخلات دارویی و نوع اثر بر بدن
در مدیریت بالینی بیماران، بررسی مصرف همزمان داروهای زیر برای جلوگیری از عوارض جانبی جدی ضرورت دارد:

۱. داروهای سرکوب‌کننده سیستم ایمنی

• مصرف همزمان با داروهایی مانند آزاتیوپرین، سیکلوسپورین، متوترکسات و یا داروهای بیولوژیک مهارکننده عامل نکروز تومور می‌تواند خطر بروز عفونت‌های شدید را افزایش دهد. دنوزومب خود بر سیستم ایمنی اثر می‌گذارد و ترکیب آن با این داروها می‌تواند منجر به عفونت‌های فرصت‌طلب شود.

۲. داروهای کورتیکواستروئیدی (کورتون‌ها)

• داروهایی نظیر پردنیزولون، دگزامتازون و متیل‌پردنیزولون در صورت مصرف طولانی‌مدت و همزمان با دنوزومب، ریسک ابتلا به عفونت‌های بافت نرم و استئونکروز فک را به میزان قابل توجهی بالا می‌برند.

۳. سایر داروهای موثر بر استخوان

• تجویز همزمان با سایر داروهای مهارکننده تخریب استخوان مانند بیس‌فسفونات‌ها (شامل آلندرونیت، زولدرونیک اسید و رزیدرونیت) توصیه نمی‌شود. این تداخل می‌تواند منجر به مهار بیش از حد بازسازی استخوان و افزایش خطر شکستگی‌های غیرمعمول شود.

۴. داروهای شیمی‌درمانی و مهارکننده‌های رگ‌زایی

• در بیماران سرطانی، مصرف همزمان با داروهایی که مانع رگ‌زایی می‌شوند (مانند بواسیزوماب) خطر بروز استئونکروز فک را به شدت افزایش می‌دهد. پزشک باید پیش از شروع درمان، وضعیت سلامت دندان‌های بیمار را در اولویت قرار دهد.

۵. واکسن‌های زنده

• به دلیل اثرات تعدیل‌کننده سیستم ایمنی، توصیه می‌شود از تزریق واکسن‌های زنده (مانند واکسن سرخک، سرخجه و اوریون) در حین درمان با دنوزومب خودداری شود یا با احتیاط فراوان و فاصله زمانی مناسب انجام گیرد، زیرا ممکن است پاسخ ایمنی بدن به واکسن مختل شود.

تداخل با غذا و مواد مغذی
تداخل مستقیم و شناخته‌شده‌ای بین مصرف مواد غذایی و جذب دنوزومب وجود ندارد، زیرا این دارو به صورت زیرجلدی تزریق می‌شود و سیستم گوارشی را دور می‌زند. با این حال، وضعیت تغذیه‌ای بیمار در اثربخشی درمان نقش کلیدی دارد:

• کلسیم و ویتامین دی: کمبود این دو ماده مغذی در رژیم غذایی تداخل عملکردی با دارو ایجاد می‌کند. اگر سطح کلسیم و ویتامین دی بیمار پیش از تزریق پایین باشد، دنوزومب باعث افت شدید و خطرناک کلسیم خون می‌شود. پزشک باید اطمینان حاصل کند که بیمار در طول درمان مکمل‌های کافی دریافت می‌کند.
• الکل: مصرف مزمن الکل می‌تواند باعث کاهش تراکم استخوان و تضعیف سیستم ایمنی شود که در عمل، اثرات درمانی دنوزومب را خنثی کرده و ریسک عفونت را افزایش می‌دهد.

تداخل در آزمایش‌های تشخیصی و آزمایشگاهی
دنوزومب می‌تواند بر نتایج برخی تست‌های آزمایشگاهی اثر بگذارد که پزشک باید در تفسیر آن‌ها دقت کند:

۱. نشانگرهای بازجذب استخوان

• این دارو به طور هدفمند باعث کاهش شدید نشانگرهای بیوشیمیایی بازسازی استخوان (مانند تلوپپتیدهای سرمی) در آزمایش خون و ادرار می‌شود. این تغییر نشان‌دهنده اثر دارویی است و نباید به عنوان یک خطای آزمایشگاهی تلقی شود.

۲. سطح الکترولیت‌ها

• در آزمایش‌های خون، سطح کلسیم، منیزیم و فسفر ممکن است به طور کاذب یا واقعی پس از تزریق کاهش یابد. این اثر به ویژه در ماه اول پس از درمان مشهود است.

۳. اسکن استخوان

• به دلیل مهار فعالیت سلول‌های استخوانی، ممکن است تصویربرداری‌های پزشکی هسته‌ای از استخوان (مانند اسکن با تکنسیم) در نواحی خاصی از بدن که دارو در حال اثرگذاری است، شدت جذب متفاوتی را نشان دهند که نیاز به تفسیر دقیق توسط متخصص رادیولوژی دارد.

توصیه‌های نهایی برای مدیریت بیمار توسط پزشک

• پیش از تجویز، لیست تمامی داروهای مصرفی بیمار به ویژه داروهای مربوط به روماتیسم و سرطان را بازبینی کنید.
• سطح کلسیم و عملکرد کلیوی بیمار را پیش از هر تزریق از طریق آزمایش خون کنترل نمایید.
• در صورت نیاز به جراحی‌های تهاجمی دندان، زمان‌بندی تزریق دارو را بر اساس پروتکل‌های ایمنی دندانپزشکی تنظیم کنید.

هشدار ها دنوزومب

هشدارهای جامع و کاربردی برای پزشکان

۱. کاهش شدید کلسیم خون

• این دارو می‌تواند منجر به افت شدید سطح کلسیم خون شود، به ویژه در بیمارانی که دچار نارسایی کلیوی پیشرفته هستند یا دیالیز می‌شوند.
• توصیه بالینی: پیش از شروع درمان، سطح کلسیم باید اندازه گیری و در صورت نیاز اصلاح شود. پایش منظم کلسیم، منیزیم و فسفر در طول درمان، به ویژه در دو هفته اول پس از تزریق، ضروری است.

۲. استئونکروز فک

• این عارضه که با تخریب استخوان فک همراه است، بیشتر در بیمارانی که دوزهای بالاتر را برای بیماری‌های سرطانی دریافت می‌کنند، گزارش شده است.
• توصیه بالینی: پیش از شروع درمان، معاینه کامل دندانپزشکی انجام شود. بیماران باید از انجام جراحی‌های تهاجمی دندان در طول درمان خودداری کنند. بهداشت دهان و دندان باید به دقت رعایت شود.

۳. شکستگی‌های غیرمعمول استخوان ران

• مانند سایر داروهای مهارکننده بازجذب استخوان، احتمال بروز شکستگی‌های غیرمعمول در شفت استخوان ران وجود دارد.
• توصیه بالینی: هر بیمار تحت درمان که دچار درد جدید یا غیرعادی در ناحیه ران، لگن یا کشاله ران می‌شود، باید از نظر بروز شکستگی ناقص بررسی شود.

۴. خطر شکستگی‌های متعدد ستون فقرات پس از قطع دارو

• با قطع تزریق دنوزومب، اثر مهارکنندگی روی استئوکلاست‌ها به سرعت از بین رفته و منجر به افزایش ناگهانی بازجذب استخوان می‌شود که خطر شکستگی‌های مهره‌ای را افزایش می‌دهد.
• توصیه بالینی: درمان با دنوزومب نباید بدون جایگزینی با یک داروی دیگر (مانند بیس‌فسفونات‌ها) قطع شود تا تراکم استخوان حفظ گردد.

۵. عفونت‌های شدید

• این دارو می‌تواند بر سیستم ایمنی تاثیر بگذارد و خطر بروز عفونت‌های شدید که منجر به بستری شدن در بیمارستان می‌شود (مانند عفونت‌های پوستی، مجاری ادراری و تنفسی) را افزایش دهد. در صورت بروز علائم عفونت، درمان باید با احتیاط پیگیری شود.

۶. واکنش‌های حساسیت پوستی

• بروز درماتیت، اگزما و ضایعات پوستی پس از تزریق گزارش شده است. در صورت بروز واکنش‌های شدید، قطع دارو باید مد نظر قرار گیرد.

مسمومیت(اوردوز) و مدیریت درمان آن
در مطالعات بالینی، دوزهای بسیار بالایی از دنوزومب (تا حدود ۱۸۰ میلی‌گرم در یک نوبت) تجویز شده است که سمیت حاد و فوری نشان نداده‌اند. با این حال، در صورت مصرف بیش از مقدار توصیه شده، ملاحظات زیر باید رعایت شود:

۱. علائم احتمالی

• دوز بیش از حد ممکن است باعث تشدید اثرات فارماکولوژیک دارو شود. مهم‌ترین خطر، کاهش شدید و طولانی‌مدت کلسیم خون و مهار بیش از حد بازسازی استخوان است. علائمی مانند گرفتگی عضلانی، گزگز انگشتان و در موارد شدید، تشنج ناشی از افت کلسیم ممکن است بروز کند.

۲. استراتژی درمان و مدیریت

• پایش مداوم: بیمار باید تحت نظارت دقیق بالینی قرار گیرد و سطح کلسیم و الکترولیت‌های خون به صورت روزانه پایش شود.
• جبران کلسیم: در صورت افت کلسیم، تجویز کلسیم به صورت خوراکی یا وریدی (بسته به شدت افت) همراه با مقادیر کافی ویتامین دی ضروری است.
• حمایت‌های عمومی: درمان اختصاصی یا پادزهر برای دنوزومب وجود ندارد. از آنجایی که این دارو یک آنتی‌بادی مونوکلونال با نیمه‌عمر طولانی است، دیالیز یا روش‌های تصفیه خون در دفع آن موثر نیستند.
• پیگیری طولانی‌مدت: به دلیل نیمه‌عمر طولانی دارو در بدن، پایش بیمار باید برای چندین هفته پس از حادثه ادامه یابد تا از پایداری سطح کلسیم اطمینان حاصل شود.

نکات نهایی برای پزشک

• از تجویز همزمان دو محصول حاوی دنوزومب با نام‌های تجاری متفاوت به یک بیمار واحد جداً خودداری کنید.
• اطمینان حاصل کنید که بیمار اهمیت مصرف مکمل‌های کلسیم و ویتامین دی را به خوبی درک کرده است.

توصیه های دارویی دنوزومب

توصیه‌های دارویی برای بیمار (آموزش به بیمار)
ارتقای آگاهی بیمار نقش کلیدی در کاهش عوارض جانبی و موفقیت درمان دارد. پزشک باید موارد زیر را به بیمار منتقل کند:

۱. اهمیت تداوم درمان

• بیمار باید بداند که این دارو به صورت دوره‌ای (معمولاً هر ۶ ماه یک‌بار) تزریق می‌شود. فراموش کردن یک نوبت می‌تواند خطر شکستگی استخوان را به سرعت افزایش دهد. در صورت فراموشی، باید در اولین فرصت برای تزریق جایگزین اقدام شود.

۲. مصرف مکمل‌های کلسیم و ویتامین دی

• بیمار باید متعهد شود که مکمل‌های تجویز شده را به صورت روزانه مصرف کند. این کار برای جلوگیری از افت خطرناک کلسیم خون که می‌تواند منجر به گرفتگی عضلانی یا تشنج شود، حیاتی است.

۳. گزارش علائم هشداردهنده

بیمار باید در صورت مشاهده موارد زیر بلافاصله پزشک را مطلع کند:

• درد جدید یا غیرعادی در ناحیه ران، لگن یا کشاله ران.
• علائم افت کلسیم مانند گزگز انگشتان یا اطراف دهان و اسپاسم عضلانی.
• بروز زخم در دهان یا درد شدید دندان و فک.
• علائم عفونت شدید مانند تب و لرز یا قرمزی و تورم پوست.

۴. بهداشت دهان و دندان

• بیمار باید پیش از شروع درمان به دندانپزشک مراجعه کند و در طول درمان بهداشت دهان را به دقت رعایت نماید. انجام جراحی‌های سنگین دندان در دوره مصرف این دارو ریسک آسیب به استخوان فک را افزایش می‌دهد.

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک (مدیریت بالینی)
مدیریت دقیق پروتکل‌های درمانی توسط پزشک برای پیشگیری از عوارض جدی ضروری است:

۱. ارزیابی پیش از تزریق

• بررسی سطح کلسیم: هرگز درمان را در بیماری که سطح کلسیم خون او پایین است آغاز نکنید. سطح کلسیم، فسفر و منیزیم باید پیش از هر دوز و در بیماران پرخطر (مانند بیماران کلیوی) به صورت دوره‌ای پایش شود.
• سلامت دندان: پیش از شروع درمان، معاینه دندانپزشکی بالینی الزامی است تا نیاز به جراحی‌های تهاجمی پیش از اولین دوز شناسایی شود.

۲. تکنیک صحیح تزریق

• دنوزومب باید به صورت زیرجلدی در نواحی ران، شکم یا قسمت پشتی بازو تزریق شود. از تزریق وریدی یا عضلانی جداً خودداری گردد. همچنین، محلول دارو باید از نظر وجود ذرات معلق یا تغییر رنگ پیش از تزریق بررسی شود.

۳. مدیریت قطع درمان (استراتژی خروج)

• یکی از مهم‌ترین وظایف پزشک، مدیریت زمان قطع دارو است. به دلیل بازگشت سریع فعالیت استخوان‌خوارها پس از اتمام اثر دارو، قطع ناگهانی دنوزومب بدون جایگزینی با داروهای دیگر (مانند بیس‌فسفونات‌ها به مدت یک تا دو سال) خطر شکستگی‌های مهره‌ای متعدد را به شدت افزایش می‌دهد.

۴. پایش عوارض خاص

• پزشک باید در هر ویزیت، بیمار را از نظر دردهای اسکلتی جدید یا ضایعات پوستی بررسی کند. در بیماران مبتلا به سرطان که دوزهای بالاتر دریافت می‌کنند، پایش برای استئونکروز فک باید با دقت بیشتری انجام شود.

۵. شرایط نگهداری دارو

• دارو باید در یخچال (دمای ۲ تا ۸ درجه سانتی‌گراد) نگهداری شود. پس از خارج کردن از یخچال، دارو باید به دمای اتاق برسد (حدود ۱۵ تا ۳۰ دقیقه) و سپس تزریق شود. دارو نباید در معرض گرمای شدید یا تکان‌های شدید قرار گیرد.

نکات کلیدی برای بهبود نتیجه درمان

• پرهیز از استفاده همزمان: اطمینان حاصل کنید که بیمار به طور همزمان دو برند متفاوت از دنوزومب را دریافت نمی‌کند.
• گروه‌های خاص: در بیماران با نارسایی کلیوی پیشرفته، به دلیل ریسک بسیار بالای افت کلسیم، پایش‌های آزمایشگاهی باید در فواصل کوتاه‌تر (مثلاً دو هفته پس از تزریق) انجام شود.

سایر نکات

• دنوزومب به صورت زیرجلدی در نواحی بالای بازو ، ران و اطراف ناف و در فواصل هفتگی مختلف با توجه به نوع بیماری( هر یک هفته تا ۶ماه) تزریق می‌شود. تزریق توسط پرسنل درمانی انجام‌شود و بیمار آموزش‌های لازم را در این مورد ببیند.
• پیش از تزریق، اجازه‌داده شود دارو‌به دمای محیط برسد(۱۵تا ۳۰دقیقه قبل تزریق از یخچال خارج شود و از گرم کردن بهروش‌های دیگر خودداری گردد). از تکان دادن شدید سرنگ‌ قبل تزریق خودداری شود.
• دنوزومب در دمای ۲تا۸درجه سانتی‌گراد در یخچال نگهداری شود. از فریز کردن یا قراردادن در نقاطی از یخچال کهموجب یخ‌زدگی دارو می‌شود، خودداری شود. در صورت نیاز، تنها یک مرتبه تا ۱۴روز در دمای اتاق قابل نگهداریمی‌باشد.(دور از دسترس نور مستقیم و گرما)
• از نگهداری دنوزومب در دمای بیشتر از ۲۵ و تکان شدید خودداری شود.
• سطح کراتینین و کلسیم پیش از شروع درمان ارزیابی شود.
• در رژیم غذایی بیمار از موادغذایی حاوی کلسیم و ویتامین د به اندازه‌ی کافی قرار داده شود و همراه آن از مکمل‌هایدارویی نیز در این بیماران استفاده شود. دریافت ۱۰۰۰میلی‌گرم روزانه کلسیم (در خانم‌های بیشتر از ۵۱سال و آقایانبیشتر از ۷۱سال دوز پیشنهادی کلسیم ۱۲۰۰ میلی‌گرم روزانه می‌باشد)و بیش از ۴۰۰واحد ویتامین د برایمصرف‌کنندگان دنوزومب توصیه می‌شود.
• توصیه می‌شود ویتامین د به میزان ۸۰۰تا۱۰۰۰واحد در روز در افراد بالای ۵۰سال دریافت شود.
• در بیمارانی که منع مصرف داروهای بیس‌فسفونات دارند(نارسایی کلیوی شدید، آلرژی به بیس‌فسفونات‌ها)، برخیمتخصصین توصیه به استفاده‌ی ۶۰میلی‌گرم دنوزومب به صورت تک دوز می‌شود. به علت خطر بروز هایپوکلسمی، بیمارانبا نارسایی کلیوی به دقت تحت نظر باشند.
• پیش از شروع درمان با دنوزومب، هایپوکلسمی و‌کمبود ویتامین د در بیماران درمان شود و از نرمال بودن سطح کلسیم وویتامین د اطمینان حاصل شود.
• برای بیماران با سابقه‌ی شکستگی استخوان، که خطر ایجاد شکستگی‌ در آنها از چند جهت زیاد می‌باشد، یا کسانی کهسایر درمان‌های پوکی‌استخوان‌ در آنها با شکست مواجه شده‌است و از دنوزومب استفاده می‌کنند، از انجام پروسه‌هایتهاجمی دندانی خودداری شود.
• مصرف مکمل‌های ویتامین د و کلسیم در بیماران با پوکی‌استخوان که مستعد شکستگی‌های استخوانی هستند، بامشورت پزشک و داروساز، لازم است.
• قطع درمان با دنوزومب یا فاصله انداختن بین تزریق‌ها(بیشتر از ۱ماه) بدون استفاده از داروهای جایگزین مثلبیسفسفونات‌ها توصیه نمی‌شود.(به علت خطر شکستگی ستون فقرات، وقفه انداختن در درمان توصیه نمی‌شود.
• در صورت فراموشی یک‌نوبت مصرف، به محض یادآوری تزریق انجام شود. خطر شکستگی در صورتی که طی ۷ماه پساز نوبت قبلی، تزریق انجام نشود، افزایش می‌یابد.
• در بیماران با ریسک استئونکروز فک، معاینات دندانی پیش از شروع درمان و سپس به صورت دوره‌ای انجام شود.
• معاینات دهانی در ابتدا و سپس به صورت منظم و دوره‌ای انجام شود.
• مدت زمان دقیقی برای ادامه‌ی درمان با دنوزومب مشخص نشده‌است. با این حال در صورتی که خطر بروز شکستگیپس از ۵الی ۱۰سال درمان با این دارو همچنان وجود دارد، ادامه‌ی درمان یا تغییر به داروهای جایگزین(مانندبیس‌فسفونات‌ها) در نظر گرفته‌شود.
• بیماران با مشکلات جدی کلیوی به دقت تحت نظر باشند. در صورت CrCl <30 ریسک بروز هایپوکلسمی افزایشمی‌یابد.
• پیش از شروع درمان حتماً با انجام تست بارداری از عدم بارداری بیماران خانم اطمینان حاصل شود. همچنین در مدتدرمان با این دارو و حداقل تا ۵ماه پس از آخرین تزریق، از یک روش ضدبارداری مناسب استفاده شود.
• دنوزومب قابل اندازه‌گیری در مایع منی مردان می‌باشد و در صورت استفاده در آقایان، امکان مواجهه‌ی پارتنر و جنین بااین دارو وجود دارد.
• تصمیم به شیردهی در دوران مصرف دنوزومب، طبق توصیه‌ی کارخانه‌ی سازنده، با برآورد خطر و منفعتی که برایشیرخوار دارد، مزایای شیردهی برای کودک و فواید درمانی برای مادر، گرفته شود.
• شکستگی آتیپیک استخوان فمور از عوارضی است که در مصرف کنندگان دنوزومب گزارش می‌شود. برخی از بیمارانچندهفته تا چند ماه پیش از شکستگی، علائم اولیه و درد کشاله‌ی ران را گزارش کرده‌اند. بیمار در فعالیت‌های روزانه وحرکتی باید به شدت محتاط باشد و از هرگونه ضربه یا فشار به استخوان‌ها اجتناب کند.
• نحوه‌ی پاسخگویی به درمان با ارزیابی توده‌ی استخوانی به صورت دوره‌ای انجام شود.(در ابتدای درمان و پس از آن هر۱تا۳سال بسته به شرایط بیمار)
• برای بیماران مبتلا به سرطان پستان یا پروستات که به دلیل هورمون‌درمانی در معرض خطر شکستگی قرار دارند، پیگیریو درمان با داروهای ضدپوکی‌استخوان مانند دنوزومب، توصیه می‌شود.
• توصیه می‌شود برای بیماران مبتلا به سرطان، پیش از شروع درمان با دنوزومب، غربالگری هپاتیت ب انجام شود(آنتی‌ژنسطحی، آنتی‌بادی به آنتی ژن سطحی و مرکزی، Igیا IgG تام). با این حال نیاز نیست شروع درمان تا آماده‌شدن نتایجآزمایشات به تاخیر بیفتد.