الترومبوپگ چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف الترومبوپگ

الترومبوپگ یک آگونیست خوراکی گیرنده ترومبوپویتین است که با تحریک تولید مگاکاریوسیت‌ها در مغز استخوان، باعث افزایش تعداد پلاکت‌ها می‌شود. این دارو در درمان اختلالات خونی که با کاهش شدید پلاکت مشخص می‌شوند، نقش کلیدی دارد.
۱. موارد مصرف تأیید شده

۱.۱. کاهش پلاکت در پورپورای کاهش پلاکت با علت نامشخص مزمن

الترومبوپگ برای درمان کاهش پلاکت در بیماران بزرگسال و کودکان یک سال و بالاتر با پورپورای کاهش پلاکت با علت نامشخص پایدار یا مزمن تأیید شده است

• نکته بالینی: استفاده از این دارو تنها در بیمارانی توصیه می‌شود که به درمان‌های خط اول مانند کورتیکواستروئیدها، ایمونوگلوبولین‌ها یا برداشتن طحال پاسخ کافی نداده‌اند. همچنین، این دارو باید صرفاً در بیمارانی به کار رود که به دلیل شدت کاهش پلاکت یا شرایط بالینی، در معرض خطر خونریزی قرار دارند
• هدف درمان: هدف از درمان با الترومبوپگ، کاهش خطر خونریزی است و نباید برای نرمال‌سازی کامل تعداد پلاکت‌ها استفاده شود. دوز دارو باید به گونه‌ای تنظیم شود که تعداد پلاکت‌ها به سطحی ایمن (معمولاً بالای ۵۰ هزار در میکرولیتر) برسد.

۱.۲. کاهش پلاکت مرتبط با هپاتیت سی مزمن

• این دارو برای درمان کاهش پلاکت در بیماران بزرگسال مبتلا به هپاتیت سی مزمن تأیید شده است تا امکان شروع و حفظ درمان ضد ویروسی مبتنی بر اینترفرون را فراهم کند.
• نکته بالینی: الترومبوپگ برای بیمارانی در نظر گرفته می‌شود که میزان کاهش پلاکت در آن‌ها مانع از شروع درمان اینترفرون شده یا توانایی حفظ دوز درمانی مورد نیاز را محدود می‌کند. با این کار، بیماران می‌توانند دوره کامل درمان ضدویروسی را تکمیل کنند.

۱.۳. کم‌خونی آپلاستیک شدید

الترومبوپگ برای درمان بیماران مبتلا به کم‌خونی آپلاستیک شدید تأیید شده است و کاربردهای متعددی در این زمینه دارد:

• درمان خط اول: در بیماران بزرگسال و کودکان دو سال و بالاتر، به صورت ترکیبی با درمان استاندارد سرکوب‌کننده ایمنی (مانند گلوبولین ضد تیموسیت و سیکلوسپورین) به عنوان درمان خط اول استفاده می‌شود. این کاربرد به دلیل توانایی دارو در تحریک سه‌گانه سلول‌های مغز استخوان (گلبول سفید، گلبول قرمز و پلاکت) بسیار حائز اهمیت است.
• بیماری مقاوم: برای درمان بیمارانی که به درمان قبلی سرکوب‌کننده ایمنی پاسخ کافی نداده‌اند نیز تجویز می‌شود. پاسخ مغز استخوان به دارو در این شرایط ممکن است به آهستگی، طی هفته‌ها یا ماه‌ها، رخ دهد.

۲. موارد مصرف خارج از برچسب 
پزشکان در شرایط خاص و بر اساس شواهد بالینی ممکن است الترومبوپگ را برای موارد زیر به صورت خارج از برچسب تجویز کنند:

۲.1. کاهش پلاکت در پیوند سلول‌های بنیادی و بیماری‌های لنفوپرولیفراتیو

• الترومبوپگ برای مدیریت کاهش پلاکت مقاوم که پس از پیوند سلول‌های بنیادی خون‌ساز یا در بیماران مبتلا به بیماری‌های لنفوپرولیفراتیو (به ویژه در مواردی که به سایر روش‌های درمانی پاسخ نداده‌اند) رخ می‌دهد، در مطالعات بالینی بررسی شده و نتایج امیدوارکننده‌ای نشان داده است.
• نکته بالینی: در این شرایط بالینی پیچیده، هدف افزایش پلاکت برای پیشگیری از خونریزی‌های جدی است، به خصوص در زمان‌هایی که مغز استخوان به دلیل شیمی‌درمانی یا خود پیوند، سرکوب شده است.

۲.2. پورپورای کاهش پلاکت مرتبط با بیماری‌های خودایمنی

• برخی مطالعات کارآزمایی بالینی اولیه، اثربخشی الترومبوپگ را در درمان کاهش پلاکت مقاوم که بخشی از بیماری‌های خودایمنی مانند لوپوس اریتماتوز سیستمیک است، نشان داده‌اند.
• نکته بالینی: در این موارد، الترومبوپگ به عنوان یک عامل حفظ‌کننده استروئید عمل می‌کند تا با افزایش تعداد پلاکت، نیاز به دوزهای بالای کورتیکواستروئید که عوارض جانبی قابل توجهی دارند، کاهش یابد.
• احتیاط مهم: در تمام موارد مصرف، به خصوص موارد خارج از برچسب، پزشک باید به دقت بیمار را از نظر خطر تشکیل لخته خون (ترومبوز) پایش کند، زیرا افزایش بیش از حد پلاکت، حتی تا سطوح ایمن، می‌تواند این خطر را افزایش دهد.

مکانیسم اثر الترومبوپگ

الترومبوپگ یک داروی خوراکی و مولکول کوچک است که به عنوان آگونیست گیرنده ترومبوپویتین عمل می‌کند. الترومبوپگ عملکردی شبیه به هورمون ترومبوپویتین درون‌زاد بدن دارد، اما با آن متفاوت است.

• تحریک گیرنده ترومبوپویتین: الترومبوپگ یک آگونیست غیرپپتیدی گیرنده ترومبوپویتین است. این دارو به جای اتصال به محل اتصال طبیعی هورمون ترومبوپویتین، به دامنه ترانس ممبران (درون غشایی) این گیرنده متصل می‌شود.
• فعال‌سازی مسیر پیام‌رسانی: این اتصال منجر به فعال‌سازی آبشارهای پیام‌رسانی درون سلولی، به ویژه مسیرهای ژاک/استت، می‌شود. فعال شدن این مسیرها سیگنال‌هایی را برای بقا، تکثیر و تمایز سلول‌های پیش‌ساز مغز استخوان به مگاکاریوسیت‌های بالغ (سلول‌های تولیدکننده پلاکت) ارسال می‌کند.
• افزایش تولید پلاکت: نتیجه نهایی این فرآیند، افزایش تعداد پلاکت‌های در گردش خون است.
• اثرات فراتر از پلاکت‌ها (در کم‌خونی آپلاستیک): در کم‌خونی آپلاستیک شدید، الترومبوپگ ممکن است دارای اثرات تعدیل‌کننده ایمنی نیز باشد. شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد این دارو می‌تواند جمعیت سلول‌های بنیادی خونساز را تحریک کرده و باعث بهبود خون‌سازی سه‌رشته‌ای (افزایش گلبول‌های قرمز، گلبول‌های سفید و پلاکت‌ها) شود. همچنین ممکن است اثرات سرکوب‌کننده سایتوکین‌های مهاری مانند اینترفرون گاما را دور بزند.
• ویژگی اضافی: این دارو همچنین به عنوان یک شلاتور آهن ضعیف عمل کرده و می‌تواند سطح فریتین را کاهش دهد، هرچند که این اثر مکانیسم اصلی درمانی آن نیست.

فارماکوکینتیک الترومبوپگ

جذب

• زیست‌فراهمی خوراکی: الترومبوپگ به خوبی به صورت خوراکی جذب می‌شود و پس از تجویز خوراکی، به اوج غلظت پلاسمایی خود می‌رسد.
• تأثیر غذا و یون‌های چندظرفیتی: جذب دارو به شدت توسط غذا و به ویژه یون‌های فلزی چندظرفیتی (مانند کلسیم، آهن، آلومینیوم، منیزیم، سلنیوم و روی) کاهش می‌یابد. به همین دلیل، برای به حداکثر رساندن جذب، دارو باید با معده خالی (یک ساعت قبل یا دو ساعت پس از غذا) مصرف شود , مصرف آن با فاصله حداقل چهار ساعت از مکمل‌ها، محصولات لبنی یا آنتی‌اسیدهای حاوی کاتیون‌های چندظرفیتی تنظیم شود.

توزیع

• پیوند پروتئینی: الترومبوپگ به میزان بسیار بالایی (بیش از ۹۹ درصد) به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود.

متابولیسم و دفع

• متابولیسم کبدی: این دارو عمدتاً از طریق شکسته شدن مولکولی، اکسیداسیون، و کونژوگه شدن با گلوکورونیک اسید، گلوتاتیون یا سیستئین در کبد متابولیزه می‌شود. ایزوآنزیم‌های سیتوکروم و همچنین ایزوآنزیم‌های گلوکورونیداسیون در این مسیرهای متابولیک نقش دارند.
• نیمه عمر حذف: نیمه عمر حذف دارو در بیماران سالم تقریباً ۲۱ تا ۳۲ ساعت است.
• مسیر دفع: دفع الترومبوپگ عمدتاً از طریق مدفوع (تقریباً ۵۹ درصد) و بخشی نیز از طریق ادرار (تقریباً ۳۱ درصد) صورت می‌گیرد.

تنظیم دوز ویژه

• نژاد آسیای شرقی: در بیماران با تبار آسیای شرقی، قرار گرفتن در معرض دارو (غلظت پلاسمایی) می‌تواند تقریباً دو برابر بیشتر باشد. بنابراین، دوز شروع کمتری توصیه می‌شود.
• اختلال عملکرد کبدی: در بیمارانی که دچار اختلال متوسط تا شدید عملکرد کبد هستند، به دلیل کاهش کلیرانس دارو، دوز شروع کمتری توصیه می‌شود. پایش دقیق عملکرد کبد و شمارش پلاکت‌ها ضروری است.

منع مصرف الترومبوپگ

۱. موارد منع مصرف در بیماری‌ها و شرایط خاص
الترومبوپگ به طور کلی در موارد زیر با منع مصرف مطلق یا احتیاط بسیار بالا همراه است:

• حساسیت مفرط: منع مصرف مطلق در صورت وجود حساسیت مفرط شناخته‌شده به ماده فعال الترومبوپگ یا هر یک از اجزای تشکیل‌دهنده فرمولاسیون دارو.
• بیماری میلودیسپلاستیک: الترومبوپگ برای درمان کاهش پلاکت مرتبط با سندرم‌های میلودیسپلاستیک تأیید نشده است. در واقع، استفاده از آن در این بیماران یک هشدار جدی محسوب می‌شود، زیرا می‌تواند خطر مرگ و پیشرفت بیماری به سمت لوسمی میلوئیدی حاد را افزایش دهد. ارزیابی دقیق مغز استخوان قبل از شروع درمان برای رد این تشخیص ضروری است.
• بیماری شدید کبدی: در بیماران مبتلا به هپاتیت سی مزمن که تحت درمان با اینترفرون و ریباویرین قرار دارند، استفاده از الترومبوپگ ممکن است خطر نارسایی کبدی را به طور قابل توجهی افزایش دهد. این شرایط به ویژه در بیمارانی که از قبل نارسایی کبدی دارند، یک منع مصرف نسبی جدی محسوب می‌شود. همچنین، در بیماران با کاهش پلاکت با علت نامشخص که دچار اختلال کبدی هستند، به دلیل افزایش سطح پلاسمایی دارو، دوز شروع باید کاهش یابد و پایش منظم آنزیم‌های کبدی حیاتی است.

موارد احتیاط جدی و هشدارهای بالینی (که تقریباً حکم منع مصرف دارند)

• خطر تشکیل لخته خون: از آنجایی که الترومبوپگ تعداد پلاکت‌ها را افزایش می‌دهد، در بیمارانی که در معرض خطر بالای حوادث ترومبوتیک یا ترومبوآمبولیک هستند (مانند بیمارانی با کمبود فاکتور پنج لیدن، کمبود آنتی‌ترومبین III، یا سندرم ضدفسفولیپید)، باید با احتیاط فراوان و تنها در صورت لزوم استفاده شود. هدف درمان نباید نرمال‌سازی شمارش پلاکت باشد تا خطر لخته شدن به حداقل برسد.
• آسیب کبدی: افزایش سطح آمینوترانسفرازهای سرمی و بیلی‌روبین (مسمومیت کبدی) با مصرف الترومبوپگ مشاهده شده است. اندازه‌گیری آنزیم‌های کبدی باید قبل از شروع و به طور منظم در طول درمان انجام شود. در صورت افزایش شدید یا پایدار، قطع دارو توصیه می‌شود.
• آب مروارید: گزارش‌هایی مبنی بر شروع یا بدتر شدن آب مروارید در برخی بیماران وجود دارد. معاینه چشم‌پزشکی قبل از شروع درمان و به صورت دوره‌ای توصیه می‌شود.

۲. موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی

• بارداری: اطلاعات کافی و کنترل‌شده‌ای در مورد استفاده از الترومبوپگ در زنان باردار برای ارزیابی خطر نقص مادرزادی عمده یا سایر پیامدهای نامطلوب وجود ندارد. مطالعات حیوانی نشان داده‌اند که این دارو ممکن است باعث آسیب به جنین شود.
• توصیه بالینی: مگر در شرایطی که منافع مورد انتظار برای مادر به وضوح بر خطرات احتمالی برای جنین برتری داشته باشد، استفاده از آن در دوران بارداری توصیه نمی‌شود. به زنان در سن باروری توصیه می‌شود که در طول درمان و تا حداقل ۷ روز پس از قطع دارو از یک روش پیشگیری مؤثر استفاده کنند.
• شیردهی: مشخص نیست که الترومبوپگ به شیر مادر ترشح می‌شود یا خیر، اما مطالعات حیوانی نشان داده‌اند که ترشح به شیر ممکن است رخ دهد.
• توصیه بالینی: به دلیل پتانسیل بروز عوارض جانبی جدی در نوزاد شیرخوار (مانند خطر افزایش بیش از حد پلاکت‌ها)، توصیه می‌شود که در مورد قطع شیردهی یا قطع مصرف دارو (با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای سلامت مادر) تصمیم‌گیری شود.

۳. موارد منع مصرف در کودکان

• کودکان زیر یک سال: اثربخشی و ایمنی الترومبوپگ در کودکان زیر یک سال مبتلا به کاهش پلاکت با علت نامشخص، هنوز اثبات نشده است. بنابراین، استفاده از آن در این گروه سنی منع مصرف دارد.
• ملاحظات سنی: برای سایر موارد تأییدشده:

1. درمان کاهش پلاکت با علت نامشخص برای کودکان یک سال و بالاتر تأیید شده است
2. درمان کم‌خونی آپلاستیک شدید برای کودکان دو سال و بالاتر تأیید شده است

عوارض جانبی الترومبوپگ

۱. عوارض جانبی بسیار شایع (شیوع ۱۰ درصد یا بیشتر)
این عوارض اغلب در مطالعات بالینی با الترومبوپگ مشاهده شده‌اند:

• سردرد: یکی از شایع‌ترین عوارض است که شیوع آن در بیماران کاهش پلاکت مزمن می‌تواند به حدود ۱۷ تا ۲۱ درصد برسد.
• عفونت مجاری تنفسی فوقانی: در برخی مطالعات، شیوع آن در بالغین و کودکان بالای یک سال به ترتیب حدود ۷ درصد تا ۱۷ درصد گزارش شده است.
• حالت تهوع: شیوع آن در بیماران مختلف متفاوت است، اما در برخی گروه‌های درمانی (مانند کاهش پلاکت) بین ۴ تا ۹ درصد و در بیماران هپاتیت سی تحت درمان با اینترفرون، حدود ۱۹ درصد بوده است.
• خستگی و ضعف (آستنی): شیوع این عارضه در بیماران هپاتیت سی که الترومبوپگ دریافت کرده‌اند، حدود ۲۸ درصد است.
• تب (پیرکسی): در بیماران هپاتیت سی که الترومبوپگ مصرف کرده‌اند، شیوع آن حدود ۳۰ درصد گزارش شده است.
• اسهال: در بیماران هپاتیت سی حدود ۱۹ درصد و در بیماران کاهش پلاکت حدود ۹ درصد شیوع داشته است.
• درد در اندام‌ها (مانند دست و پا) و دردهای عضلانی: حدود ۱۰ درصد یا بیشتر.
• افزایش آلانین آمینوترانسفراز: در برخی مطالعات تا ۵ درصد یا بیشتر گزارش شده است.
• کم‌خونی: در مطالعات هپاتیت سی، شیوع آن به ۴۰ درصد رسیده است.
• بی‌خوابی

۲. عوارض جانبی شایع (شیوع ۱ تا ۱۰ درصد)

• عوارض گوارشی: استفراغ (تا ۶ درصد)، سوء هاضمه، درد شکمی فوقانی، خشکی دهان، و آفت دهانی.
• عوارض کبدی و صفراوی: افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز (تا ۵ درصد)، افزایش بیلی‌روبین خون، اختلال عملکرد کبدی و احتمال ترومبوز ورید پورتال، به ویژه در بیماران کبدی.
• عوارض پوستی: خارش و راش پوستی (حدود ۳ درصد) و ریزش مو.
• عوارض چشمی: تشکیل یا بدتر شدن آب مروارید که شیوع آن در طول درمان طولانی مدت به حدود ۵ درصد می‌رسد.

عوارض هماتولوژیک و ترومبوتیک:

• تشکیل لخته خون (حوادث ترومبوآمبولیک): شیوع کلی آن در مطالعات مختلف حدود ۶ درصد گزارش شده و این خطر با هدف‌گذاری برای قند پلاکت‌های بسیار بالا افزایش می‌یابد.
• عفونت مجاری ادراری
• عوارض اسکلتی عضلانی: اسپاسم‌های عضلانی و کمردرد.

۳. عوارض مهم نیازمند توجه ویژه

اگرچه شیوع آن‌ها لزوماً بالا نیست، اما این عوارض نیازمند پایش جدی توسط پزشک هستند:

• نارسایی کبدی
• پیشرفت سندرم میلودیسپلاستیک به لوسمی میلوئیدی حاد
• فیبروز مغز استخوان (تشکیل فیبرهای شبکه‌ای)

تداخلات دارویی الترومبوپگ

۱. تداخلات دارویی الترومبوپگ
الترومبوپگ یک مهارکننده فعال پروتئین‌های حمل و نقل در بدن است که می‌تواند غلظت پلاسمایی برخی داروهای همزمان را تغییر دهد. تداخلات کلیدی این دارو بر اساس نام فارسی داروها به شرح زیر است:

تداخل با داروهای کاهش‌دهنده کلسترول (استاتین‌ها)

• داروها: رُزوواستاتین، آتورواستاتین و پراواستاتین.
• نوع تداخل: الترومبوپگ یک مهارکننده قوی ناقل‌های جذب کبدی مانند پروتئین انتقال‌دهنده آنیون آلی ۱بی۱ است. این مهار، به طور قابل توجهی سطح داروهای استاتین را در خون افزایش می‌دهد.
• مدیریت بالینی: در صورت تجویز همزمان، باید دوز استاتین‌ها کاهش یابد و بیمار از نظر بروز عوارض جانبی مربوط به استاتین، مانند سمیت عضلانی، به دقت پایش شود.

تداخل با سیکلوسپورین

• دارو: سیکلوسپورین (داروی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی).
• نوع تداخل: سیکلوسپورین یک مهارکننده پروتئین مقاومتی سرطان پستان است. مصرف همزمان آن می‌تواند باعث کاهش مواجهه سیستمیک با الترومبوپگ شود.
• مدیریت بالینی: با توجه به اینکه تنظیم دوز الترومبوپگ بر اساس پاسخ پلاکت‌ها صورت می‌گیرد، در مطالعات بالینی کاهش مشاهده شده در مواجهه با الترومبوپگ، از نظر بالینی مهم تلقی نشده و نیازی به تنظیم دوز شروع الترومبوپگ وجود ندارد. اما پایش دقیق پاسخ پلاکت‌ها ضروری است.

تداخل با داروهای ضد ویروس برای هپاتیت سی

• داروها: به ویژه در ترکیب با اینترفرون پگیله و ریباویرین.
• نوع تداخل: این ترکیب خطر نارسایی و تشدید اختلال عملکرد کبدی را در بیماران هپاتیت سی افزایش می‌دهد.
• مدیریت بالینی: پایش دقیق علائم نارسایی کبدی ضروری است.

تداخل با داروهای متابولیزه‌شونده توسط گلوکورونیداسیون

• داروها: استامینوفن، مورفین و برخی داروهای دیگر.

• نوع تداخل: الترومبوپگ می‌تواند با مهار آنزیم گلوکورونیداسیون سطح داروهایی مانند استامینوفن را افزایش دهد.
• مدیریت بالینی: بیماران باید از نظر بروز عوارض جانبی مربوط به افزایش غلظت این داروها پایش شوند.

تداخل با ضد اسیدها و مکمل‌های حاوی کاتیون‌های چندظرفیتی

• داروها: ضد اسیدهای حاوی آلومینیوم و منیزیم و مکمل‌های آهن، کلسیم و روی.

• نوع تداخل: کاتیون‌های فلزی با الترومبوپگ ترکیب شده و جذب آن را در دستگاه گوارش کاهش می‌دهند و اثربخشی دارو را به شدت کم می‌کنند.
• مدیریت بالینی: نحوه مصرف در بخش تداخل با غذا به طور کامل توضیح داده شده است.

۲. تداخل با غذا (کاتیون‌های چندظرفیتی)
مهم‌ترین تداخل الترومبوپگ با غذا مربوط به کاتیون‌های چندظرفیتی است. این تداخل می‌تواند فراهمی زیستی دارو را تا ۷۰ درصد کاهش دهد.
کاتیون‌های مهم: کلسیم، آهن، آلومینیوم، منیزیم، سِلِنیوم و روی.
مواد غذایی درگیر:

• محصولات لبنی: شیر، پنیر، ماست و بستنی.
• غذاهای غنی شده: غلات صبحانه غنی شده با مواد معدنی و آب‌میوه‌های غنی شده با کلسیم.
• مکمل‌ها: هرگونه مکمل معدنی یا مولتی‌ویتامین حاوی کاتیون‌های ذکر شده.

راهکار مصرف:

• الترومبوپگ باید حداقل چهار ساعت قبل یا چهار ساعت پس از مصرف هرگونه ماده غذایی، مکمل یا داروی حاوی کاتیون‌های چندظرفیتی بالا مصرف شود.
• می‌توان الترومبوپگ را با یک وعده غذایی کم کلسیم (حاوی کمتر از ۵۰ میلی‌گرم کلسیم) مصرف کرد. به عنوان مثال، می‌توانید آن را با میوه‌جات، ژامبون بدون چربی یا آب‌میوه‌های بدون افزودنی کلسیم مصرف کنید.

۳. تداخل در آزمایشات

• الترومبوپگ به دلیل رنگ قرمز مایل به قهوه‌ای خود، پتانسیل ایجاد تداخل در برخی آزمون‌های شیمی بالینی مبتنی بر روش‌های رنگ‌سنجی دارد. آگاهی از این تداخلات برای تفسیر صحیح نتایج، به ویژه پایش مسمومیت کبدی، بسیار حیاتی است.

تست‌های درگیر:
بیلی‌روبین: گزارش‌هایی مبنی بر تداخل الترومبوپگ با تست بیلی‌روبین وجود دارد که می‌تواند منجر به نتایج کاذب پایین یا کاذب بالا شود.

• کراتینین: ممکن است با روش‌های رنگ‌سنجی مورد استفاده در برخی آنالایزرها تداخل کند و منجر به نتایج کاذب بالا یا نرمال کاذب شود.

مدیریت بالینی:

• اگر نتایج بیلی‌روبین یا کراتینین با وضعیت بالینی بیمار سازگار نیست، باید درخواست آزمایش مجدد با استفاده از روش‌های جایگزین داده شود تا اعتبار نتیجه تایید شود.
• الترومبوپگ همچنین ممکن است در اندازه‌گیری کلسترول تام، تری‌گلیسریدها و فسفات غیرآلی نیز تداخل ایجاد کند، اگرچه اهمیت بالینی این تداخلات کمتر از بیلی‌روبین و کراتینین است.

هشدار ها الترومبوپگ

۱. هشدارهای کامل و کاربردی درمانی الترومبوپگ
الترومبوپگ دارویی است که به منظور افزایش تعداد پلاکت‌ها در بیماران مبتلا به کاهش پلاکت مزمن ایدیوپاتیک (ITP)، کاهش پلاکت در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن C برای شروع و حفظ درمان‌های مبتنی بر اینترفرون، و کم‌خونی آپلاستیک شدید (SAA) که پاسخ کافی به درمان سرکوب‌کننده ایمنی نداشته‌اند، استفاده می‌شود. در هنگام تجویز این دارو، توجه کامل به نکات ایمنی و مدیریتی زیر ضروری است:

۱. سمیت کبدی و نارسایی کبد

• افزایش آنزیم‌های کبدی و بیلی‌روبین: الترومبوپگ می‌تواند باعث افزایش سطح ترانس‌آمینازهای کبدی (آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز) و بیلی‌روبین شود که نشان‌دهنده آسیب کبدی است.
• بررسی و پایش عملکرد کبد: لازم است پیش از شروع درمان و به طور منظم (مثلاً هر ۲ تا ۴ هفته) در طول درمان با الترومبوپگ، آزمایش‌های شیمیایی کبد (شامل ترانس‌آمینازها و بیلی‌روبین) اندازه‌گیری شوند.
• مدیریت افزایش آنزیم‌ها: در صورت مشاهده افزایش قابل توجه در آنزیم‌های کبدی، باید آزمایش‌ها را تکرار کرد و در صورت تداوم افزایش یا بروز علائم بالینی آسیب کبدی، دوز دارو را کاهش داد یا مصرف آن را متوقف کرد.
• خطر نارسایی کبد در هپاتیت C: در بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن C که الترومبوپگ را همراه با اینترفرون و ریباویرین دریافت می‌کنند، خطر نارسایی کبد افزایش می‌یابد. در بیماران مبتلا به اختلال پیشرفته کبد (مانند آلبومین پایین یا نمره بالای مدل بیماری کبد در مرحله نهایی (MELD))، خطر افزایش واکنش‌های جانبی جدی، از جمله نارسایی کشنده کبد، بیشتر است.

۲. عوارض ترومبوتیک یا ترومبوآمبولیک

• خطر تشکیل لخته: الترومبوپگ با افزایش دادن تعداد پلاکت‌ها، خطر بروز حوادث ترومبوتیک و ترومبوآمبولیک را افزایش می‌دهد. این عوارض می‌توانند شامل ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریه، یا ترومبوز ورید پورتال باشند.
• پایش تعداد پلاکت‌ها: هدف از درمان با الترومبوپگ، رسیدن به تعداد پلاکت حداقل ۵۰ هزار در میکرولیتر برای کاهش خطر خونریزی است، نه نرمال‌سازی تعداد پلاکت‌ها. از دوزهای بالا که باعث افزایش بیش از حد پلاکت‌ها می‌شوند (بیشتر از ۲۵۰ هزار در میکرولیتر) باید اجتناب کرد.
• عوامل خطر: در بیمارانی که دارای عوامل خطر شناخته‌شده‌ای برای ترومبوآمبولیسم هستند (مانند سابقه شخصی یا خانوادگی اختلالات انعقادی ارثی یا اکتسابی، سن بالا، بی‌حرکتی طولانی‌مدت، و اختلال کبد مزمن)، باید با احتیاط فراوان دارو تجویز شود.

۳. خطر پیشرفت سندرم میلودیسپلاستیک (MDS) به لوسمی میلوئید حاد (AML)

• استفاده در سندرم میلودیسپلاستیک: الترومبوپگ برای درمان کاهش پلاکت ناشی از سندرم میلودیسپلاستیک تایید نشده است، مگر در زیرگروه خاصی از بیماران کم‌خونی آپلاستیک شدید.
• افزایش خطر: در بیماران مسن مبتلا به کاهش پلاکت ناشی از سندرم میلودیسپلاستیک، استفاده از الترومبوپگ ممکن است خطر مرگ و پیشرفت بیماری به لوسمی میلوئید حاد را افزایش دهد.

۴. افزایش رسوب فیبر رتیکولین در مغز استخوان و فیبروز مغز استخوان

• اثر بر مغز استخوان: آگونیست‌های گیرنده ترومبوپوئیتین، مانند الترومبوپگ، می‌توانند خطر پیشرفت یا ایجاد رسوب فیبر رتیکولین در مغز استخوان را افزایش دهند.
• پایش: لازم است پیش از شروع درمان، نمونه خون محیطی برای بررسی ناهنجاری‌های مورفولوژیک سلولی ارزیابی شود. پس از تعیین دوز پایدار، باید به صورت ماهانه، شمارش کامل سلول‌های خونی (شامل شمارش پلاکت‌ها و افتراقی گلبول‌های سفید) بررسی شود.

۵. عود کاهش پلاکت پس از قطع دارو و خطر خونریزی

• برگشت به حالت پایه: پس از قطع الترومبوپگ، شمارش پلاکت در بیشتر بیماران ظرف دو هفته به سطح اولیه (قبل از درمان) باز می‌گردد، که این امر خطر خونریزی را افزایش می‌دهد.
• پایش پس از قطع: پس از قطع درمان، باید شمارش کامل خون، شامل شمارش پلاکت، به مدت حداقل چهار هفته به صورت هفتگی پایش شود.

اوردوز الترومبوپگ و درمان

اوردوز الترومبوپگ

• علائم: مصرف دوزهای بیش از حد توصیه‌شده الترومبوپگ می‌تواند منجر به افزایش بیش از حد شمارش پلاکت‌ها شود که ممکن است به عوارض ترومبوتیک یا ترومبوآمبولیک خطرناکی بینجامد. همچنین علائمی مانند بثورات پوستی، خستگی مفرط، و کاهش ضربان قلب نیز گزارش شده است.

مدیریت اوردوز

• اقدامات حمایتی: در صورت مشکوک بودن به اوردوز، باید بیمار را از نظر علائم و نشانه‌های سمیت تحت نظر قرار داد. مدیریت شامل قطع مصرف الترومبوپگ و نظارت دقیق بر بیمار، به ویژه پایش دقیق شمارش پلاکت‌ها، است.
• کاهش جذب: با توجه به اینکه الترومبوپگ با کاتیون‌های چند ظرفیتی (مانند کلسیم، آهن، منیزیم، آلومینیوم و روی) کلات تشکیل می‌دهد و جذب آن را کاهش می‌دهد، ممکن است تجویز خوراکی محصولات حاوی کاتیون‌های چند ظرفیتی مانند آنتی‌اسیدهای حاوی کلسیم، آلومینیوم یا منیزیم، برای کاهش جذب الترومبوپگ باقیمانده در دستگاه گوارش مفید باشد.
• مدیریت عوارض: در صورت افزایش شدید تعداد پلاکت‌ها، باید اقدامات حمایتی مناسب برای کاهش خطر حوادث ترومبوتیک انجام شود. درمان اوردوز عمدتاً شامل اقدامات حمایتی و درمانی برای عوارض ایجاد شده، از جمله مدیریت عوارض ترومبوتیک است.
• همودیالیز: انتظار نمی‌رود همودیالیز در حذف الترومبوپگ مفید باشد، زیرا این دارو به شدت به پروتئین‌ها متصل می‌شود.

توصیه های دارویی الترومبوپگ

• در درمان با الترومبوپگ، تنظیم دوز دقیق و موثر از اهمیت بالایی برخوردار است و باید با توجه به نوع بیماری و شرایط بیمار با برنامه‌ی دقیق و مشخصی بر اساس آخرین منابع، انجام‌شود.
• تصمیم به قطع درمان با الترومبوپگ نیز بستگی به هدف درمانی و وضعیت پلاکت خون بیمار دارد و باید با برنامه‌ی مشخصی و به تدریج انجام شود که در منابع به روز توضیح داده شده‌است.

در موارد ترومبوسیتوپنی ایدیوپاتیک مزمن:

• آنزیم‌های کبدی (ALT, AST)، و بیلی‌روبین پیش از شروع درمان با این دارو و سپس هر دوهفته یک بار و موازی با تنظیمات دوز، چک شود.پس از ثابت شدن دوز مصرفی می‌توان این فاکتورها را به صورت ماهانه چک کرد.
• شمارش افتراقی سلول‌های خونی(CBC) پیش از شروع درمان و پس از آن در صورت تغییر فرمولاسیون دارو، هر دوهفته یکبار انجام شود. در مدت زمانی که تنظیم دوز انجام می‌شود به صورت هفتگی و پس از رسیدن به ثبات، به صورت ماهانه ارزیابی گردد.پس از قطع درمان با الترومبوپگ نیز حداقل تا چهار هفته به صورت هفتگی، CBC چک شود.
• معاینات چشمی در زمان شروع درمان و‌سپس به صورت منظم و دوره‌ای انجام شود.

در افراد با ترومبوسیتوپنی مزمن وابسته به هپاتیت سی:

• آنزیم‌های کبدی (ALT, AST) و بیلی‌روبین پیش از شروع درمان با این دارو و سپس هر دوهفته یک بار و موازی با تنظیمات دوز، چک شود.پس از ثابت شدن دوز مصرفی می‌توان این فاکتورها را به صورت ماهانه چک کرد.
• شمارش افتراقی سلول‌های خونی(CBC) تا پیش از شروع درمان با داروهای آنتی‌ویروس و تنظیم دوز الترومبوپگ، به صورت هفتگی و پس از تثبیت دوز به صورت ماهانه انجام شود.
• معاینات چشمی در زمان شروع درمان و‌سپس به صورت منظم و دوره‌ای انجام شود.

در افراد با آنمی آپلاستیک(خط اول درمان):

• آنزیم‌های کبدی (ALT, AST)، و بیلی‌روبین پیش از شروع درمان با این دارو و سپس به صورت هر دوهفته یک‌بار ارزیابی شود. در صورت همزمانی با درمان های آنتی تیموسیت گلوبولین به صورت یک‌روز در میان ارزیابی شود.
• شمارش افتراقی سلول‌های خونی(CBC)در زمان‌شروع درمان با الترومبوپگ و سپس به صورت منظم‌و‌دوره‌ای انجام شود.
• طبق مطالعات دوز اولیه‌ی درمان با الترومبوپگ در بیماران با نژاد آسیای شرقی (چینی، ژاپنی، کره ای و تایوانی) کمتر از سایر نژادها می‌باشد.
• در بیماران هپاتیت سی مزمن، در صورت قطع درمان ضدویروس، درمان با الترومبوپگ نیز قطع گردد.
• درمان با الترومبوپگ در موارد ITP مزمن در افرادی با ریسک خونریزی بالا که به درمان با کورتیکواستروئیدها، ایمونوگلوبولین‌ها یا عمل اسپلنکتومی(برداشتن طحال)پاسخ مناسب نداده‌اند، آغاز شود.
• قرص ها یک ساعت قبل یا دو ساعت پس از غذا مصرف شود. (با معده‌ی خالی یا همراه با غذا با کلسیم کم (کمتر از ۵۰میلی‌گرم)).
• به بیمار تاکید شود که از خرد کردن، جویدن و نصف کردن قرص‌ها یا مخلوط ‌کردن با غذا و مایعات خودداری نماید.
• الترومبوپگ باید دست کم ۲ساعت قبل یا ۴ساعت پس از دارو‌های آنتی‌اسید، غذاهای با کلسیم بالا(لبنیات، آبمیوه‌های حاوی کلسیم، بعضی سبزیجات و میوه‌ها) یا مکمل‌های حاوی یون‌های چندظرفیتی (مانند آهن، کلسیم، آلمینیوم، منیزیوم، سلنیوم، روی)استفاده شود.
• سوسپانسیون خوراکی الترومبوپگ را با آب خنک یا سرد درست کنید(آب گرم‌به هیچ وجه استفاده نکنید) و از مصرف مقدار باقی‌مانده‌ی سوسپانسیون پس از گذشت سی دقیقه از آماده‌سازی، خودداری نمایید.از سرنگ های استفاده شده برای مصرف خوراکی الترومبوپگ تنها یکبار استفاده نمایید.(هربار از یک سرنگ جدید برای آماده‌سازی و مصرف سوسپانسیون استفاده کنید)
• اگر مقداری از سوسپانسیون آماده شده یا پودر الترومبوپگ در زمان آماده سازی یا مصرف روی سطحی ریخت، با دستکش یکبارمصرف محل مورد نظر را تمیز نمایید(دقت کنید که با پوست تماس نداشته باشد).
• از مصرف بیشتر از یک‌نوبت در هر ۲۴ساعت خودداری شود.
• درمان با الترومبوپگ با حداقل دوز موثر به منظور رسیدن به اهداف درمانی از جمله نگه داشتن پلاکت در محدوده‌ی مطلوب با توجه به نوع آنمی (بالای پنجاه‌هزار در موارد ITP )انجام شود و در صورت عدم افزایش پلاکت پس از ۴هفته با حداکثر دوز مجاز، در افراد مبتلا به ITP و پس از ۱۶هفته در موارد آنمی آپلاستیک مقاوم، درمان با این دارو قطع گردد.
• تنظیم دوز در افراد با مشکلات کبدی در موارد ITP از اهمیت بالایی برخوردار است و معمولاً لازم است درمان با دوز‌های کمتر آغاز شود.همچنین از افزایش دوز دارو به فواصل کمتر از ۳هفته خودداری گردد. در موارد آنمی آپلاستیک (فاز اول درمان)نیز در صورتی که ALT یا ASTبیشتر از ۶برابر حد طبیعی می‌باشد، از مصرف الترومبوپگ خودداری شود.
• جهت جلوگیری از افزایش خطر مشکلات ترومبوتیک، از این دارو برای نرمال کردن تعداد پلاکت خون استفاده‌نشود.
• از آنجا که فراهمی زیستی دارو با مصرف فرمولاسیون‌های متفاوت، می‌تواند تغییر کند، در صورت تغییر فرمولاسیون یا برند داروی مصرفی، تعداد پلاکت باید به دقت تحت نظر قرار بگیرد.(خصوصاً در کودکان)
• جهت آماده‌سازی سوسپانسیون، یک سرنگ یکبار مصرف با ۲۰میلی‌لیتر آب سرد پر شود و در بطری اختلاط خالی گردد.
• مقدار مورد نیاز الترومبوپگ در بطری اختلاط ریخته شود و به آرامی تکان داده‌شود(حداقل ۲۰ثانیه) تا کاملاً با آب مخلوط گردد. (محلول معمولاً به رنگ‌قهوه‌ای تیره می‌شود) در صورتی که بلافاصله محلول آماده استفاده نمی‌شود، حداکثر به مدت ۳۰ دقیقه در دمای اتاق قابل نگهداری می باشد.
• دستورالعمل آماده‌سازی و نگهداری سوسپانسیون به صورت کامل توسط پزشک‌یا داروساز برای بیمار یا همراه بیمار توضیح داده‌شود.
• برای کودکان حتماً جهت مصرف سوسپانسیون دارو از سرنگ استفاده شود.‌دهانه‌ی سرنگ را در دهان کودک به درستی قرار دهید و به آرامی پیستون را فشاردهید تا دارو از سرنگ‌خارج گردد. از مصرف مجدد سرنگ برای دوزهای بعدی خودداری گردد.
• همه ی زباله‌های ناشی از مصرف این دارو را مستقیم در سطل آشغال (ترجیحاً در کیسه‌ی جدا بگذارید و از ریختن آن در فاضلاب یا سینک خودداری کنید.بطری مخلوط کردن دارو و درپوش را زیر آب جاری بشویید و بگذارید در هوای معمولی خشک شود.(لکه دار شدن بطری طبیعی است) پس از آن دست‌های خود را نیز با آب و صابون بشویید.
• یکی از عوارض ترومبوتیک رایج‌تر در مصرف الترومبوپگ، ترومبوزهای وریدی است.علائم ترومبوز ورید پورت شامل درد شکمی، تهوع، استفراغ و اسهال می‌باشد. خطر بروز این عارضه در بیماران ترومبوسیتوپنیک که بیماری‌های مزمن کبدی دارند و الترومبوپگ را با دوز روزانه‌ی ۷۵میلی‌گرم برای دو هفته جهت آماده سازی پیش از پروسه‌های تهاجمی استفاده می‌کنند، افزایش می‌یابد.
• اگر الترومبوپگ برای خانمی در سنین باروری تجویز شده است، لازم است در مدت درمان و تا ۷روز پس از آخرین دوز دارو، از یک روش مطمئن و موثر پیشگیری از بارداری استفاده نماید. چنانچه الترومبوپگ همراه با ریباویرین مصرف می‌شود، تمامی هشدارهای مربوط به جلوگیری در بارداری در مورد ریباویرین باید رعایت گردد.
• مطالعات در مورد تجویز الترومبوپگ جهت درمان ترومبوسیتوپنی در بارداری محدود است و‌در رده‌ی c جهت مصرف در بارداری قرار دارد.
• ترشح الترومبوپگ در شیر نامشخص می‌باشد اما با توجه به پتانسیل این دارو در ایجاد عوارض جدی در شیرخوار، شیردهی در مدت درمان با این دارو توسط کارخانه‌ی سازنده توصیه نمی‌شود.
• خطر خونریزی در بافت نرم مثل لثه‌ها حتی پس از قطع درمان هم به علت امکان بازگشت ترومبوسیتوپنی وجود دارد. به همین خاطر لازم است بیمار حداقل به مدت ۴هفته پس از قطع الترومبوپگ از نظر علائم خونریزی تحت نظر باشد و احتیاط کند.