نئوستیگمین چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف نئوستیگمین

موارد مصرف تایید شده نئوستیگمین

برگشت انسداد عصبی عضلانی غیر دپلاریزان

• نئوستیگمین به طور گسترده در پایان اعمال جراحی برای خنثی کردن اثر داروهای شل کننده عضلانی غیر دپلاریزان استفاده می شود. این دارو با مهار آنزیم استیل کولین استراز غلظت استیل کولین را در سیناپس ها افزایش می دهد. نکته بسیار مهم بالینی این است که برای پیشگیری از عوارض خطرناک موسکارینی به ویژه برادی کاردی شدید ترشحات تنفسی و برونکواسپاسم باید حتما یک داروی آنتی کولینرژیک مانند آتروپین یا گلیکوپیرولات همزمان یا چند دقیقه پیش از نئوستیگمین تجویز شود. مانیتورینگ قلبی در این مرحله الزامی است.

درمان علامتی میاستنی گراویس

• این دارو برای کنترل ضعف عضلانی در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس کاربرد دارد. فرم تزریقی آن به ویژه در زمان تشدید حاد بیماری یا زمانی که بیمار توانایی بلع داروهای خوراکی را ندارد بسیار کمک کننده است. دوز دارو باید دقیقا بر اساس پاسخ بالینی بیمار تنظیم شود تا از بروز بحران کولینرژیک جلوگیری گردد.

درمان و پیشگیری از احتباس ادراری پس از عمل جراحی

• نئوستیگمین با تحریک گیرنده های کولینرژیک در عضله دترسور مثانه باعث انقباض آن و تسهیل تخلیه ادرار می شود. پیش از تجویز این دارو پزشک باید به طور قطع مطمئن شود که هیچ گونه انسداد مکانیکی در مسیر مجاری ادراری وجود ندارد.

درمان ایلئوس فلجی پس از عمل جراحی

• این دارو تون عضلانی و حرکات پریستالتیک دستگاه گوارش را افزایش می دهد. مشابه احتباس ادراری شرط اصلی تجویز این دارو رد کامل هرگونه انسداد مکانیکی در روده است زیرا تحریک روده ای که دچار انسداد فیزیکی است می تواند منجر به پارگی و پریتونیت شود.

موارد مصرف خارج برچسب نئوستیگمین

درمان انسداد کاذب حاد کولون یا سندرم اوگیلوی

• یکی از مهم ترین کاربردهای خارج برچسب این دارو مدیریت سندرم اوگیلوی است. در بیمارانی که اتساع شدید سکوم دارند و به درمان های نگهدارنده پاسخ نداده اند تزریق وریدی نئوستیگمین می تواند باعث رفع سریع اتساع روده شود. به دلیل خطر بروز آریتمی و برادی کاردی شدید این تزریق باید در محیطی با مانیتورینگ مداوم نوار قلب انجام شود و داروی آتروپین برای احیای احتمالی در دسترس باشد. این مداخله دارویی می تواند بیمار را از نیاز به جراحی های اورژانسی یا کولونوسکوپی تهاجمی بی نیاز کند.

مکانیسم اثر نئوستیگمین

• نئوستیگمین یک مهار کننده برگشت پذیر آنزیم استیل کولین استراز است. این دارو با اتصال به این آنزیم از تجزیه استیل کولین در سیناپس های عصبی عضلانی و سایر سیناپس های کولینرژیک جلوگیری می کند. در نتیجه غلظت استیل کولین در شکاف سیناپسی افزایش می یابد و گیرنده های کولینرژیک به مدت طولانی تری تحریک می شوند. این فرایند باعث تسهیل انتقال پیام عصبی در اتصال عصبی عضلانی می شود.
• علاوه بر مهار آنزیم استیل کولین استراز نئوستیگمین اثر تحریکی مستقیمی نیز بر روی فیبرهای عضله اسکلتی دارد. به دلیل ساختار شیمیایی خاص خود که یک ترکیب آمونیوم کاترنری است این دارو به راحتی از سد خونی مغزی عبور نمی کند بنابراین اثرات آن بر سیستم عصبی مرکزی بسیار ناچیز است و عمدتا اثرات محیطی از جمله افزایش تون عضلات اسکلتی و تحریک دستگاه گوارش و ادراری را ایجاد می کند.

فارماکوکینتیک نئوستیگمین

جذب

• به دلیل ساختار آمونیوم کاترنری و یونیزه بودن جذب گوارشی این دارو بسیار ضعیف و غیر قابل پیش بینی است به همین دلیل معمولا به صورت تزریق وریدی عضلانی یا زیر پوستی تجویز می شود. پس از تزریق عضلانی جذب به سرعت انجام شده و اثرات بالینی در عرض ۲۰ تا ۳۰ دقیقه ظاهر می شود. در تزریق وریدی اثر دارو بسیار سریع تر و معمولا بین ۱ تا ۲۰ دقیقه آغاز می گردد.

توزیع

• نئوستیگمین به طور گسترده در مایعات خارج سلولی توزیع می شود. اتصال این دارو به پروتئین های پلاسما نسبتا پایین و در حدود ۱۵ تا ۲۵ درصد است. همان طور که ذکر شد دارو از جفت عبور می کند اما به دلیل ساختار قطبی نفوذ آن به سد خونی مغزی حداقل است. حجم توزیع دارو پس از تزریق وریدی متغیر است اما به طور کلی در محدوده ۰.۱۲ تا ۱.۴ لیتر بر کیلوگرم قرار دارد.

متابولیس

• متابولیسم نئوستیگمین عمدتا از طریق هیدرولیز توسط آنزیم های کولین استراز در خون و بافت ها انجام می شود. همچنین بخش کوچکی از دارو در کبد متابولیزه شده و به متابولیت های غیر فعال تبدیل می گردد.

دفع

• دفع دارو به طور عمده از طریق کلیه ها صورت می گیرد. حدود ۵۰ درصد از دوز تزریق شده به صورت داروی تغییر نیافته و بقیه به شکل متابولیت در ادرار ترشح می شود. نیمه عمر دفع دارو در افراد با عملکرد طبیعی کلیه بین ۵۰ تا ۹۰ دقیقه است. در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی این زمان به طور قابل توجهی افزایش می یابد و ممکن است نیاز به تعدیل دوز باشد تا از تجمع دارو و بروز سمیت کولینرژیک جلوگیری شود. طول اثر بالینی دارو معمولا بین ۲ تا ۴ ساعت است.

منع مصرف نئوستیگمین

موارد منع مصرف در بیماری ها

• مصرف این دارو در بیماران مبتلا به انسداد مکانیکی دستگاه گوارش و انسداد مجاری ادراری به صورت مطلق ممنوع است زیرا تحریک عضلات صاف می تواند منجر به آسیب بافتی یا پارگی شود. همچنین در صورت وجود حساسیت مفرط شناخته شده به این دارو یا ترکیبات حاوی بروماید نباید تجویز گردد. در بیماران مبتلا به پریتونیت نیز منع مصرف دارد. علاوه بر این، تجویز آن در بیماران مبتلا به اسم برونشیال، برادی کاردی شدید، انسداد اخیر عروق کرونر، صرع، پرکاری تیروئید و زخم معده با خطرات بالایی همراه است و توصیه نمی شود.

موارد منع مصرف بارداری و شیردهی

• در دوران بارداری این دارو در دسته خطر سی طبقه بندی می شود. از آنجا که داروهای این دسته می توانند باعث تحریک انقباضات رحمی شوند، خطر زایمان زودرس به ویژه در تجویز وریدی نزدیک به زمان زایمان وجود دارد. مصرف ان تنها در شرایط اورژانسی و زمانی مجاز است که جان مادر در خطر باشد. در دوران شیردهی ترشح این دارو در شیر مادر به طور قطعی مشخص نیست، اما به دلیل احتمال بروز عوارض خطرناک در نوزاد شیرخوار، توصیه می شود در صورت نیاز مادر به مصرف دارو، شیردهی متوقف گردد.

موارد منع مصرف کودکان

• مصرف کلی این دارو در کودکان برای اندیکاسیون های خاص ممنوع نیست. با این حال، ویال های چند دوزی که حاوی ماده نگهدارنده بنزیل الکل هستند در نوزادان نارس و تازه متولد شده منع مصرف مطلق دارند، زیرا تجمع بنزیل الکل می تواند منجر به سندرم تنفسی کشنده شود. در سایر کودکان نیز به دلیل حساسیت بالا به اثرات دارو، تنظیم دقیق دوز و پایش مداوم قلبی و تنفسی الزامی است.

عوارض جانبی نئوستیگمین

عوارض بسیار شایع (بیش از 10 درصد)

• عوارض سیستم گوارشی در این دسته قرار می گیرند. حالت تهوع و استفراغ پس از عمل جراحی از شایع ترین عوارض هستند که میزان بروز تهوع بین 10 تا 30 درصد و میزان بروز استفراغ بین 10 تا 20 درصد گزارش شده است. همچنین افزایش ترشحات بزاق و انقباضات روده ای نیز در این دسته قرار دارند.

عوارض شایع (بین 1 تا 10 درصد)

• در سیستم قلبی عروقی، برادی کاردی (کاهش ضربان قلب) شایع ترین عارضه است که در صورت عدم پیش درمانی با داروهای آنتی کولینرژیک می تواند با شیوع بالاتری رخ دهد، اما با تجویز صحیح، شیوع آن به حدود 5 تا 10 درصد می رسد. افت فشار خون و تاکی کاردی نیز با شیوع مشابه گزارش می شوند.
• در سیستم عصبی، سردرد و سرگیجه با شیوع حدود 2 تا 5 درصد مشاهده می شوند.
• در سیستم تنفسی، افزایش ترشحات برونش و تنگی نفس با شیوع کمتر از 10 درصد گزارش شده است.

عوارض غیر شایع و نادر (کمتر از 1 درصد)

• در سیستم قلبی عروقی، آریتمی های خطرناک، بلوک دهلیزی بطنی و ایست قلبی از عوارض نادر اما بسیار حیاتی هستند.
• در سیستم تنفسی، برونکواسپاسم شدید، دپرسیون تنفسی و ایست تنفسی با شیوع کمتر از یک درصد رخ می دهند که نیازمند مداخله فوری پزشکی هستند.
• سایر عوارض نادر شامل واکنش های آلرژیک، آنافیلاکسی، تعریق شدید، میوز (تنگی مردمک چشم)، بثورات پوستی و کرامپ های عضلانی می باشد.

تداخلات دارویی نئوستیگمین

مشخصات کلی تداخلات:

• تشدید برادی‌کاردی
• تشدید اثرات کولینرژیک
• کاهش آستانه تشنج

تداخلات رده X (پرهیز):

تداخل قابل‌توجهی مشخص نشده است.

کاهش اثرات داروها توسط نئوستیگمین:

عوامل آنتی کولینرژیک، داروهای بلاک‌کننده‌ عصبی-عضلانی (غیر دپلاریزان)

کاهش اثرات نئوستیگمین توسط داروها:

عوامل آنتی کولینرژیک، دی‌پیریدامول

افزایش اثرات داروها توسط نئوستیگمین:

آمی‌فامپریدین، بنوکسینات، بتابلاکرها، آگونیست های کولینرژیک، سوکسینیل کولین

افزایش اثرات نئوستیگمین توسط داروها:

آمی‌فامپریدین، کورتیکواستروئیدها (سیستمیک)

تداخلات دارویی نئوستیگمین
تداخلات دارویی این دارو برای مدیریت بالینی بیماران بسیار حائز اهمیت است. موارد زیر مهم ترین تداخلات هستند:

داروهای مسدود کننده عصبی عضلانی دپلاریزان

• مانند سوکسینیل کولین
• نئوستیگمین با مهار آنزیم کولین استراز، متابولیسم این داروها را کاهش داده و باعث طولانی شدن فاز بلوک عصبی عضلانی می شود. این ترکیب منع مصرف دارد.

آنتی بیوتیک های آمینوگلیکوزید

• مانند جنتامایسین و استرپتومایسین
• این دسته از آنتی بیوتیک ها به خودی خود دارای درجاتی از اثرات مسدود کننده عصبی عضلانی هستند و می توانند اثرات درمانی نئوستیگمین را تضعیف کنند. در صورت نیاز به مصرف همزمان، تنظیم دوز و پایش دقیق بیمار ضروری است.

داروهای مسدود کننده گیرنده بتا

• مانند پروپرانولول و آتنولول
• مصرف همزمان این داروها با نئوستیگمین خطر بروز برادی کاردی شدید، افت فشار خون و حتی ایست قلبی را به شدت افزایش می دهد.

کورتیکواستروئیدها

• استفاده همزمان کورتیکواستروئیدها با نئوستیگمین در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس می تواند منجر به ضعف عضلانی شدید و پیشرونده شود و نیازمند احتیاط فراوان است.

داروهای آنتی کولینرژیک

• مانند آتروپین و گلیکوپیرولات
• این داروها اثرات موسکارینی نئوستیگمین را خنثی می کنند. پزشکان معمولا از این تداخل به صورت هدفمند و مطلوب برای جلوگیری از عوارض قلبی و گوارشی نئوستیگمین در زمان ریکاوری بیهوشی استفاده می کنند.

تداخل با غذا

• بر اساس منابع معتبر فارماکولوژی، داروی نئوستیگمین تداخل غذایی بالینی و شناخته شده ای ندارد. مصرف مواد غذایی تاثیر منفی بر اثربخشی این دارو نمی گذارد و محدودیت خاصی برای تغذیه بیمار از نظر تداخل با این دارو وجود ندارد.

تداخل در آزمایشات

• نئوستیگمین می تواند در نتایج آزمایشگاهی سطح آنزیم سودوکولین استراز پلاسما تداخل ایجاد کند. به دلیل ماهیت عملکردی دارو که مهارکننده کولین استراز است، اندازه گیری سطح این آنزیم در خون بیمارانی که نئوستیگمین دریافت کرده اند، به صورت کاذب پایین نشان داده می شود. پزشکان باید هنگام تفسیر نتایج آزمایشگاهی به زمان دریافت این دارو توجه داشته باشند.

هشدار ها نئوستیگمین

هشدارهای بالینی نئوستیگمین برای پزشکان

خطر بروز بحران کولینرژیک

• مصرف دوزهای بالای این دارو می تواند منجر به بحران کولینرژیک شود که با ضعف شدید عضلانی و در نهایت فلج تنفسی همراه است. برای پزشک بسیار مهم است که بتواند بحران کولینرژیک ناشی از تجمع دارو را از بحران میاستنی که به دلیل شدت یافتن بیماری رخ می دهد افتراق دهد، زیرا درمان این دو حالت کاملا متفاوت است و تجویز داروی بیشتر در بحران کولینرژیک می تواند کشنده باشد.

عوارض قلبی و عروقی

• این دارو می تواند باعث برادی کاردی شدید، افت فشار خون، آریتمی و حتی ایست قلبی شود. توصیه می شود هنگام تجویز وریدی این دارو، داروهای آنتی کولینرژیک مانند آتروپین سولفات به عنوان پادزهر در دسترس باشند تا در صورت بروز واکنش های قلبی فورا استفاده شوند.

سیستم تنفسی

• به دلیل افزایش ترشحات برونش و خطر انقباض مجاری هوایی، تجویز این دارو در بیماران مبتلا به آسم برونشیال یا بیماری های مزمن انسدادی ریه باید با احتیاط بسیار بالا و پایش دقیق بالینی انجام شود.

سیستم گوارشی و ادراری

• همانطور که پیشتر ذکر شد، در صورت وجود هرگونه شک به انسداد مکانیکی در روده ها یا مجاری ادراری، مصرف این دارو به دلیل خطر پارگی بافتی ناشی از تحریک انقباضات عضلات صاف مطلقا ممنوع است.

بیماران دارای شرایط خاص

• در بیماران مبتلا به پرکاری تیروئید، صرع، زخم معده و بیماری های قلبی عروقی نظیر انسداد عروق کرونر، دارو باید با احتیاط و ارزیابی دقیق سود و زیان تجویز گردد.

مسمومیت نئوستیگمین و مدیریت درمان

علائم اوردوز و مسمومیت

• تظاهرات بالینی مصرف بیش از حد این دارو شامل دو دسته علائم موسکارینی و نیکوتینی است. علائم موسکارینی شامل ترشح بیش از حد بزاق، تعریق شدید، اشک ریزش، حالت تهوع، استفراغ، اسهال، کرامپ های شدید شکمی، بی اختیاری ادرار و مدفوع، تنگی مردمک چشم و برادی کاردی می باشد. علائم نیکوتینی شامل پرش های عضلانی، ضعف پیشرونده عضلات ارادی و در شدیدترین حالت، فلج عضلات تنفسی است که می تواند منجر به مرگ بیمار شود.

اقدامات درمانی مسمومیت

• اولین و مهمترین اقدام، قطع فوری مصرف دارو است.
• حفظ راه هوایی باز و برقراری تهویه مکانیکی برای بیمار حیاتی است، زیرا علت اصلی مرگ در این بیماران نارسایی تنفسی ناشی از فلج عضلات تنفسی است.
• برای مقابله با اثرات شدید موسکارینی، تزریق وریدی سولفات آتروپین خط اول درمان است. دوز اولیه آتروپین معمولا بین یک تا دو میلی گرم است که می تواند هر پنج تا سی دقیقه تا زمان خشک شدن ترشحات ریوی و رفع برادی کاردی تکرار شود.
• پزشک باید در نظر داشته باشد که آتروپین تنها علائم موسکارینی را کنترل می کند و هیچ تاثیری بر ضعف عضلات اسکلتی و فلج تنفسی که منشا نیکوتینی دارند ندارد، بنابراین حمایت تنفسی با دستگاه ونتیلاتور تا زمان دفع دارو از بدن و بازگشت قدرت عضلانی الزامی است.

توصیه های دارویی نئوستیگمین

توصیه های دارویی بیمار

• به بیمار اموزش دهید که در صورت بروز علائم بحران کولینرژیک مانند تعریق شدید ترشح بیش از حد بزاق اسهال ضعف عضلانی پیشرونده تنگی نفس یا افت ضربان قلب فورا به اورژانس مراجعه کند.
• تاکید کنید که در درمان میاستنی گراویس دارو باید دقیقا طبق دستور پزشک و در زمان های مشخص مصرف شود تا اثربخشی ان حفظ گردد و از تغییر خودسرانه دوز جدا پرهیز شود.
• به بیمار توصیه کنید زمان مصرف دارو را به گونه ای تنظیم کند که حداکثر قدرت عضلانی در زمان فعالیت های فیزیکی مهم مانند غذا خوردن یا راه رفتن فراهم باشد.
• بیمار باید در صورت فراموش کردن یک دوز به محض یاداوری ان را مصرف کند اما اگر به زمان دوز بعدی نزدیک است باید دوز فراموش شده را رها کرده و از دو برابر کردن میزان دارو خودداری نماید.
• به بیمار اطلاع دهید که در صورت ابتلا به عفونت های جدید یا استرس های شدید فیزیکی ممکن است نیاز به تنظیم مجدد دوز دارو توسط پزشک معالج باشد.

توصیه های دارویی مخصوص پزشک

• هنگام استفاده از این دارو برای معکوس کردن بلوک عصبی عضلانی در پایان بیهوشی همیشه ان را همزمان یا پس از تزریق یک عامل انتی کولینرژیک مانند اتروپین یا گلیکوپیرولات تجویز کنید تا از عوارض جانبی شدید موسکارینی به ویژه برادی کاردی ایست قلبی و افزایش شدید ترشحات تنفسی جلوگیری شود.
• مانیتورینگ مداوم نوار قلب فشار خون و اشباع اکسیژن در طول تزریق وریدی و تا زمان ریکاوری کامل بیمار کاملا ضروری است.
• تجهیزات کامل احیای قلبی ریوی تهویه مکانیکی و دوزهای اورژانسی اتروپین باید همواره در دسترس بالین بیمار باشند.
• در بیماران مبتلا به میاستنی گراویس که با ضعف عضلانی حاد مراجعه می کنند افتراق بالینی دقیق بین بحران میاستنی به دلیل دوز ناکافی و بحران کولینرژیک به دلیل اوردوز دارویی بسیار حیاتی است زیرا تجویز مجدد دارو در بحران کولینرژیک می تواند کشنده باشد.
• در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیمه عمر دارو افزایش می یابد بنابراین تنظیم دقیق دوز و فواصل مصرف همراه با پایش مستمر بالینی برای جلوگیری از تجمع دارو و مسمومیت الزامی است.
• در بیماران مبتلا به اسم بیماری های انسدادی ریه اختلالات تشنجی و انسداد مکانیکی مجاری ادراری یا گوارشی این دارو باید با احتیاط بسیار بالا تجویز شود یا در موارد انسداد مطلق منع مصرف دارد.