لیراگلوتاید چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف لیراگلوتاید

موارد مصرف تایید شده (توضیحات بالینی و کاربردی)

۱. مدیریت دیابت نوع دو

• لیراگلوتاید به عنوان یک آگونیست گیرنده جی-ال-پی-۱، برای بهبود کنترل قند خون در بزرگسالان و کودکان بالای ۱۰ سال مبتلا به دیابت نوع دو تایید شده است. این دارو ترشح انسولین را به صورت وابسته به گلوکز افزایش می‌دهد، بنابراین خطر هیپوگلیسمی در مصرف تک‌دارویی بسیار پایین است. از نظر بالینی، این دارو علاوه بر کاهش هموگلوبین ای-وان-سی، باعث کاهش وزن بیمار نیز می‌شود که یک مزیت بزرگ در بیماران دیابتی دارای اضافه وزن است.

۲. کاهش خطر حوادث قلبی عروقی

این دارو دارای تاییدیه برای کاهش خطر حوادث قلبی عروقی جدی از جمله سکته قلبی، سکته مغزی و مرگ ناشی از بیماری‌های قلبی در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع دو و بیماری‌های قلبی عروقی مستقر است. داده‌های بالینی نشان می‌دهند که لیراگلوتاید فراتر از کنترل قند خون، دارای اثرات محافظتی بر عروق است و باید در خطوط اول درمان برای بیماران دیابتی با ریسک قلبی بالا در نظر گرفته شود.

۳. مدیریت وزن و چاقی مزمن

• دوزهای بالاتر لیراگلوتاید (تا ۳ میلی‌گرم روزانه) برای مدیریت طولانی‌مدت وزن در بزرگسالان با شاخص توده بدنی ۳۰ یا بیشتر، یا ۲۷ و بیشتر در حضور حداقل یک بیماری مرتبط با وزن (مانند فشار خون بالا یا دیس‌لیپیدمی) تایید شده است. همچنین برای نوجوانان بالای ۱۲ سال با وزن بالای ۶۰ کیلوگرم و چاقی مفرط کاربرد دارد. مکانیسم اصلی آن از طریق ایجاد احساس سیری و تاخیر در تخلیه معده است.

موارد مصرف خارج از برچسب (توضیحات بالینی و کاربردی)

۱. دیابت نوع یک (به عنوان درمان کمکی)

• در برخی پروتکل‌های بالینی، لیراگلوتاید به عنوان درمان کمکی در کنار انسولین برای بیماران مبتلا به دیابت نوع یک که دچار اضافه وزن هستند، استفاده می‌شود. هدف از این کار کاهش نوسانات قند خون، کاهش دوز انسولین مورد نیاز و جلوگیری از افزایش وزن ناشی از انسولین‌درمانی است. با این حال، پزشک باید به دقت خطر کتواسیدوز دیابتی را در این بیماران پایش کند.

۲. بیماری کبد چرب غیرالکلی

• شواهد علمی رو به رشدی نشان می‌دهند که لیراگلوتاید می‌تواند در کاهش التهاب کبد و بهبود استئاتوز کبدی در بیماران مبتلا به کبد چرب موثر باشد. این اثر احتمالا به دلیل کاهش وزن قابل توجه و بهبود حساسیت به انسولین رخ می‌دهد. اگرچه هنوز تاییدیه رسمی برای این مورد صادر نشده، اما در بیماران دیابتی مبتلا به کبد چرب، انتخاب درمانی بسیار هوشمندانه‌ای محسوب می‌شود.

۳. سندرم تخمدان پلی‌کیستیک

• لیراگلوتاید گاهی برای زنان مبتلا به این سندرم که دچار مقاومت به انسولین و چاقی هستند، تجویز می‌شود. مطالعات نشان می‌دهند که این دارو می‌تواند به کاهش وزن، بهبود پروفایل متابولیک و در برخی موارد تنظیم سیکل‌های قاعدگی کمک کند. این رویکرد به ویژه زمانی که متفورمین به تنهایی پاسخگو نیست یا بیمار تحمل گوارشی آن را ندارد، مد نظر قرار می‌گیرد.

۴. پیش‌دیابت و جلوگیری از پیشرفت بیماری

• در افرادی که دارای قند خون ناشتای مختل یا تحمل گلوکز مختل هستند، استفاده از لیراگلوتاید می‌تواند پیشرفت به سمت دیابت نوع دو را به تاخیر اندازد یا از آن جلوگیری کند. این مداخله دارویی در کنار اصلاح سبک زندگی، اثرات ماندگاری در بهبود شاخص‌های گلایسمیک نشان داده است.

نکات بالینی ویژه برای پزشکان

• تنظیم دوز پلکانی: برای به حداقل رساندن عوارض گوارشی مانند تهوع و استفراغ، توصیه می‌شود درمان با دوز ۶ دهم میلی‌گرم شروع شده و به صورت هفتگی افزایش یابد.
• پایش عملکرد پانکراس: اگرچه نادر است، اما در صورت بروز دردهای شدید شکمی، احتمال پانکراتیت باید بررسی شود.
• احتیاط در نارسایی کلیوی: با وجود اینکه لیراگلوتاید مستقیما سمی برای کلیه نیست، اما به دلیل خطر کم‌آبی ناشی از عوارض گوارشی، عملکرد کلیه در بیماران حساس باید پایش شود.
• ممنوعیت در سوابق خاص: در بیماران با سابقه شخصی یا خانوادگی سرطان مدولاری تیروئید یا سندرم نئوپلازی غدد درون‌ریز متعدد نوع دو، مصرف این دارو اکیدا ممنوع است.

مکانیسم اثر لیراگلوتاید

لیراگلوتاید یک آنالوگ انسانی پپتید شبه گلوکاگون نوع یک است که با تکنولوژی دی‌ان‌ای نوترکیب تولید می‌شود. ساختار اسید آمینه این دارو ۹۷ درصد با جی‌ال‌پی-۱ درون‌زاد انسانی مشابهت دارد. مکانیسم اثر این دارو از طریق اتصال و فعال‌سازی گیرنده جی‌ال‌پی-۱ اعمال می‌شود که یک گیرنده سطح سلولی متصل به پروتئین جی است. فعال‌سازی آدنیلیل سیکلاز و افزایش سطح آدنوزین مونو‌فسفات حلقوی داخل سلولی، مسیرهای سیگنالینگ زیر را فعال می‌کند:

۱. اثر بر پانکراس (تنظیم گلوکز):

• لیراگلوتاید ترشح انسولین را به صورت "وابسته به غلظت گلوکز" تحریک می‌کند. این نکته بالینی بسیار حائز اهمیت است؛ زیرا برخلاف سولفونیل‌اوره‌ها، زمانی که قند خون نرمال است، ترشح انسولین تحریک نمی‌شود و در نتیجه خطر افت قند خون یا هیپوگلیسمی شدید به حداقل می‌رسد. همزمان، این دارو ترشح نامناسب گلوکاگون را نیز به صورت وابسته به گلوکز سرکوب می‌کند. بنابراین در شرایط هایپرگلیسمی، هم ترشح انسولین افزایش می‌یابد و هم ترشح گلوکاگون کاهش پیدا می‌کند.

۲. اثر بر سیستم گوارش (تخلیه معده):

• این دارو باعث تاخیر در تخلیه معده می‌شود. این مکانیسم منجر به کاهش سرعت ورود گلوکز حاصل از غذا به جریان خون شده و پیک قند خون پس از غذا (پست‌پراندیال) را کاهش می‌دهد. پزشکان باید توجه داشته باشند که این اثر ممکن است جذب برخی داروهای خوراکی همزمان را تحت تاثیر قرار دهد.

۳. اثر بر سیستم عصبی مرکزی (کنترل وزن):

• گیرنده‌های جی‌ال‌پی-۱ در مناطق خاصی از مغز از جمله هیپوتالاموس که مسئول تنظیم اشتها هستند، وجود دارند. لیراگلوتاید با عبور از سد خونی-مغزی و اثر بر این گیرنده‌ها (به ویژه در نورون‌های پی‌او‌ام‌سی و سی‌اِی‌اِر‌تی)، باعث افزایش احساس سیری و کاهش احساس گرسنگی می‌شود که منجر به کاهش کالری دریافتی و کاهش وزن پایدار می‌گردد.

۴. مکانیسم مولکولی طولانی‌اثر بودن:

• تغییر ساختاری مهم در لیراگلوتاید، اتصال یک اسید چرب ۱۶ کربنی (پالمیتیک اسید) به اسید آمینه لیزین در موقعیت ۲۶ است. این اسید چرب باعث می‌شود دارو به آلبومین پلاسما متصل شود. این اتصال از تجزیه سریع دارو توسط آنزیم دی‌پی‌پی-۴ جلوگیری کرده و فیلتراسیون کلیوی را کاهش می‌دهد که نتیجه آن نیمه عمر طولانی و امکان دوزدهی یک بار در روز است.

فارماکوکینتیک لیراگلوتاید

۱. جذب

• لیراگلوتاید پس از تزریق زیرجلدی جذب آهسته‌ای دارد. حداکثر غلظت پلاسمایی دارو حدود ۸ تا ۱۲ ساعت پس از تزریق ایجاد می‌شود. فراهمی زیستی مطلق آن پس از تزریق زیرجلدی تقریباً ۵۵ درصد است. محل تزریق (شکم، ران یا بازو) تفاوت بالینی معناداری در جذب دارو ایجاد نمی‌کند، بنابراین بیمار می‌تواند بر اساس راحتی خود محل تزریق را انتخاب کند.

۲. توزیع

• حجم توزیع ظاهری دارو پس از تزریق زیرجلدی حدود ۱۱ تا ۱۷ لیتر است. نکته بسیار مهم فارماکوکینتیک این دارو، اتصال پروتئینی بسیار بالای آن است. بیش از ۹۸ درصد لیراگلوتاید در گردش خون به پروتئین‌های پلاسما (عمدتاً آلبومین) متصل است. این ویژگی باعث ماندگاری طولانی دارو در پلاسما می‌شود.

۳. متابولیسم

• برخلاف بسیاری از داروهای دیگر، لیراگلوتاید توسط سیستم سیتوکروم پی ۴۵۰ کبدی متابولیزه نمی‌شود. این یک مزیت بزرگ بالینی است زیرا تداخلات دارویی متابولیک با سایر داروها را به حداقل می‌رساند. لیراگلوتاید همانند پروتئین‌های بزرگ، از طریق فرآیندهای پروتئولیز درون‌زاد متابولیزه می‌شود. آنزیم‌های دی‌پی‌پی-۴ و اندوپپتیدازهای خنثی آن را به قطعات پپتیدی کوچکتر و اسیدهای آمینه تجزیه می‌کنند و هیچ متابولیت فعالی از آن در گردش خون باقی نمی‌ماند.

۴. دفع

• نیمه عمر حذفی لیراگلوتاید تقریباً ۱۳ ساعت است که دوزینگ یک‌بار در روز را توجیه می‌کند. دفع دارو عمدتاً از طریق متابولیت‌های تجزیه شده صورت می‌گیرد. حدود ۶ درصد از دوز تزریق شده به صورت متابولیت‌ها از طریق ادرار و ۵ درصد از طریق مدفوع دفع می‌شود. داروی تغییر نیافته در ادرار یا مدفوع قابل ردیابی نیست، که نشان می‌دهد دارو به طور کامل در بدن متابولیزه می‌شود.

۵. جمعیت‌های خاص

• نارسایی کلیوی: در بیماران با درجات مختلف نارسایی کلیوی (خفیف تا شدید)، تغییر معناداری در فارماکوکینتیک دارو مشاهده نشده است و نیاز به تنظیم دوز بر اساس عملکرد کلیه وجود ندارد (هرچند احتیاط بالینی به دلیل خطر دهیدراتاسیون توصیه می‌شود).
• نارسایی کبدی: در بیماران با نارسایی کبدی خفیف تا متوسط نیز تغییرات فارماکوکینتیک قابل توجهی گزارش نشده است.
• سن و جنسیت: سن و جنسیت تاثیر بالینی معناداری بر فارماکوکینتیک لیراگلوتاید ندارد و نیاز به تعدیل دوز بر این اساس نیست.

منع مصرف لیراگلوتاید

موارد منع مصرف مطلق در بیماری‌ها (کنتراندیکاسیون‌های پاتولوژیک)
بر اساس مستندات بالینی، تجویز لیراگلوتاید در شرایط پاتولوژیک زیر مطلقا ممنوع است و پزشک معالج باید پیش از شروع درمان، غربالگری دقیق تاریخچه پزشکی بیمار را انجام دهد:

• کارسینوم مدولاری تیروئید (سابقه شخصی یا خانوادگی): لیراگلوتاید در مطالعات حیوانی (جوندگان) باعث ایجاد تومورهای سلول سی تیروئید شده است. اگرچه ارتباط قطعی در انسان هنوز به اثبات نرسیده است، اما پروتکل‌های ایمنی حکم می‌کنند که این دارو در بیمارانی که خودشان سابقه ابتلا به کارسینوم مدولاری تیروئید دارند و یا در خانواده درجه یک آن‌ها سابقه این نوع سرطان وجود دارد، منع مصرف مطلق دارد. پزشک باید بیمار را از نظر وجود توده در گردن، دیسفاژی (شکل در بلع)، تنگی نفس یا خشونت صدا که پایدار باشد، ارزیابی کند.
• سندرم نئوپلازی غدد درون‌ریز متعدد نوع دو: بیمارانی که تشخیص سندرم نئوپلازی غدد درون‌ریز متعدد نوع دو (MEN 2) برای آن‌ها تایید شده است، به دلیل ریسک بسیار بالا برای بدخیمی‌های غدد درون‌ریز، نباید تحت درمان با آگونیست‌های گیرنده جی‌ال‌پی-۱ از جمله لیراگلوتاید قرار گیرند.
• واکنش‌های ازدیاد حساسیت جدی: در بیمارانی که سابقه واکنش‌های آلرژیک شدید به لیراگلوتاید یا هر یک از اجزای جانبی فرمولاسیون آن را دارند، مصرف دارو ممنوع است. این واکنش‌ها می‌تواند شامل آنافیلاکسی و آنژیوادم باشد. در صورت بروز هرگونه علائم حساسیت مفرط، دارو باید بلافاصله قطع شده و درمان حمایتی آغاز گردد.

نکته بالینی در مورد بیماری‌های گوارشی: اگرچه گاستروپارزی (فلج معده) شدید جزو موارد منع مصرف مطلق ذکر نشده، اما به دلیل مکانیسم اثر دارو در تاخیر تخلیه معده، مصرف آن در بیماران مبتلا به گاستروپارزی شدید و بیماری‌های التهابی روده توصیه نمی‌شود، زیرا می‌تواند منجر به تشدید علائم گوارشی گردد.

موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی
مدیریت دارویی در دوران بارداری و شیردهی نیازمند ارزیابی دقیق سود و زیان است، اما در مورد لیراگلوتاید، راهنماهای بالینی موضع سخت‌گیرانه‌ای دارند:

۱. دوران بارداری

لیراگلوتاید بر اساس طبقه‌بندی‌های فارماکولوژیک، پتانسیل تراتوژنیک دارد. مطالعات حیوانی نشان داده‌اند که این دارو می‌تواند منجر به مرگ جنین، ناهنجاری‌های احشایی و اختلال در رشد اسکلتی شود.

• برای اندیکاسیون کاهش وزن: مصرف دارو در دوران بارداری اکیداً ممنوع است. کاهش وزن در دوران بارداری هیچ مزیت بالینی ندارد و حتی برای زنان چاق نیز می‌تواند به جنین آسیب برساند.
• برای اندیکاسیون دیابت: اگرچه کنترل قند خون حیاتی است، اما به دلیل خطرات احتمالی برای جنین و وجود جایگزین ایمن‌تری مانند انسولین، استفاده از لیراگلوتاید در بارداری توصیه نمی‌شود.
• اقدام بالینی: در زنانی که قصد بارداری دارند، توصیه می‌شود مصرف لیراگلوتاید حداقل دو ماه پیش از اقدام به بارداری قطع شود تا با توجه به نیمه‌عمر دارو، شستشوی کامل دارویی از بدن صورت گیرد.

۲. دوران شیردهی

• اطلاعات انسانی در مورد ترشح لیراگلوتاید در شیر مادر ناکافی است، اما در مدل‌های حیوانی (موش‌های شیرده)، دارو با غلظت بالا در شیر ترشح شده است. با توجه به احتمال بروز عوارض جانبی در نوزاد شیرخوار و عدم اطمینان از ایمنی درازمدت، تجویز این دارو در دوران شیردهی توصیه نمی‌شود و پزشک باید بین قطع شیردهی یا قطع دارو (و جایگزینی با روش‌های دیگر) تصمیم‌گیری کند.

موارد منع مصرف و محدودیت‌ها در کودکان (پدیاتریک)
استفاده از لیراگلوتاید در اطفال وابسته به سن و نوع بیماری (اندیکاسیون) دارای محدودیت‌های دقیق است:

۱. محدودیت سنی بر اساس اندیکاسیون

• دیابت نوع دو: ایمنی و اثربخشی دارو تنها در کودکان ۱۰ سال به بالا تایید شده است. تجویز این دارو برای کودکان زیر ۱۰ سال مبتلا به دیابت نوع دو به دلیل فقدان داده‌های بالینی معتبر ممنوع است.
• مدیریت وزن (چاقی): برای درمان چاقی، دارو تنها در نوجوانان ۱۲ سال به بالا با شرایط خاص وزنی (وزن بالای ۶۰ کیلوگرم و شاخص توده بدنی متناسب با چاقی بزرگسالان) تایید شده است. استفاده از آن برای کاهش وزن در کودکان زیر ۱۲ سال مجاز نیست.

۲. ملاحظات رشد و بلوغ در مطالعات بالینی اطفال

• اگرچه تاخیر در بلوغ جنسی یا اختلال در رشد قدی به صورت معنادار گزارش نشده است، اما پایش دقیق منحنی رشد و وضعیت بلوغ در نوجوانان تحت درمان با این دارو الزامی است. در صورت مشاهده هرگونه اختلال در روند طبیعی رشد یا عدم تحمل گوارشی شدید که منجر به دهیدراتاسیون شود، قطع دارو الزامی است.

عوارض جانبی لیراگلوتاید

اختلالات سیستم گوارشی (بسیار شایع‌ترین عوارض)

عوارض گوارشی علت اصلی قطع درمان در بیماران هستند و ماهیت وابسته به دوز دارند. این عوارض معمولاً در هفته‌های ابتدایی شروع درمان یا هنگام افزایش دوز رخ می‌دهند و در اکثر بیماران با گذشت زمان فروکش می‌کنند.

• تهوع: شایع‌ترین عارضه جانبی است. در بیماران تحت درمان برای مدیریت وزن، حدود ۳۹ درصد و در بیماران دیابتی حدود ۲۰ درصد گزارش شده است.
• اسهال: دومین عارضه شایع گوارشی است که در حدود ۲۱ درصد از مصرف‌کنندگان دوز بالا (چاقی) و حدود ۱۰ تا ۱۲ درصد از بیماران دیابتی مشاهده می‌شود.
• یبوست: در حدود ۱۹ درصد از بیماران با دوز ۳ میلی‌گرم و حدود ۱۰ درصد از بیماران با دوزهای پایین‌تر رخ می‌دهد.
• استفراغ: در حدود ۱۶ درصد از بیماران تحت درمان چاقی و ۹ درصد از بیماران دیابتی گزارش شده است.
• سوءهاضمه (دیس‌پپسی): حدود ۱۰ درصد از بیماران را درگیر می‌کند.
• درد شکمی: درد در نواحی فوقانی یا کلی شکم در حدود ۵ تا ۶ درصد موارد گزارش شده است.
• سایر عوارض گوارشی (۱ تا ۵ درصد): شامل گاستریت (ورم معده)، بیماری ریفلاکس معده به مری، نفخ، آروغ زدن و خشکی دهان.

اختلالات متابولیسم و تغذیه (هیپوگلیسمی)

بروز افت قند خون به شدت وابسته به داروهای همزمانی است که بیمار مصرف می‌کند:

• در درمان ترکیبی با سولفونیل‌اوره‌ها: خطر هیپوگلیسمی بسیار بالا است. در مطالعات بالینی، هیپوگلیسمی (قند خون کمتر از ۵۴ میلی‌گرم در دسی‌لیتر) در حدود ۲۷ درصد از بیمارانی که لیراگلوتاید را همراه با گلیمی‌پراید مصرف می‌کردند، گزارش شده است.
• در درمان تک‌دارویی (مونو‌تراپی): خطر هیپوگلیسمی علامت‌دار بسیار پایین و کمتر از ۵ درصد است. هیپوگلیسمی شدید (نیازمند کمک فرد دیگر) در درمان تک‌دارویی نادر است (کمتر از ۰.۵ درصد).
• کاهش اشتها: اگرچه این مورد اثر درمانی مطلوب در چاقی است، اما به عنوان عارضه جانبی در حدود ۱۱ درصد موارد ثبت شده است.

اختلالات سیستم عصبی

• سردرد: یکی از عوارض شایع غیرگوارشی است که در حدود ۱۴ درصد از بیماران مشاهده می‌شود.
• سرگیجه: در حدود ۵ تا ۷ درصد بیماران گزارش شده است. این عارضه اغلب ثانویه به دهیدراتاسیون ناشی از عوارض گوارشی است.
• خستگی و ضعف: آستنی یا خستگی مفرط در حدود ۵ درصد بیماران رخ می‌دهد.

اختلالات کبدی و صفراوی (هپاتوبیلیاری)

لیراگلوتاید با افزایش خطر سنگ‌سازی در مجاری صفراوی همراه است، به ویژه در بیمارانی که کاهش وزن سریع را تجربه می‌کنند:

• سنگ کیسه صفرا (کوله لیتیازیس): در کارآزمایی‌های مدیریت وزن، حدود ۲.۳ درصد از بیماران دریافت‌کننده لیراگلوتاید دچار سنگ کیسه صفرا شدند (در مقایسه با ۰.۹ درصد در گروه دارونما).
• التهاب کیسه صفرا (کوله سیستیت): حدود ۱ درصد از بیماران را درگیر می‌کند که ممکن است نیاز به مداخله جراحی داشته باشند.

اختلالات قلبی و عروقی

• افزایش ضربان قلب: افزایش متوسط ضربان قلب به میزان ۲ تا ۳ ضربه در دقیقه در اکثر بیماران دیده می‌شود. تاکی‌کاردی (افزایش ضربان بیش از ۱۰ ضربه در دقیقه) در حدود ۶ درصد بیماران مشاهده شده است.
• افت فشار خون: در حدود ۱ تا ۲ درصد موارد گزارش شده که معمولاً مربوط به بیمارانی است که همزمان داروهای کاهنده فشار خون مصرف می‌کنند.

واکنش‌های محل تزریق و ایمنی‌زایی

• واکنش‌های پوستی محل تزریق: قرمزی، خارش یا بثورات در محل تزریق در حدود ۳.۵ درصد بیماران رخ می‌دهد.
• ایمنی‌زایی (آنتی‌بادی‌های ضد دارو): حدود ۸ تا ۹ درصد از بیماران ممکن است آنتی‌بادی‌هایی علیه لیراگلوتاید تولید کنند. با این حال، در اکثر موارد، این آنتی‌بادی‌ها خنثی‌کننده نیستند و اثر بالینی دارو یا سطح هموگلوبین ای-وان-سی را تحت تأثیر قرار نمی‌دهند.

سایر عوارض (شیوع ۱ تا ۲ درصد)

• عفونت‌ها: عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی، نازوفارنژیت (التهاب بینی و گلو) و آنفلوآنزا با شیوعی کمی بیشتر از جمعیت عادی گزارش شده‌اند.
• اختلالات روانی: بی‌خوابی و اضطراب در درصد کمی از بیماران مشاهده شده است.
• افزایش لیپاز: افزایش سطح آنزیم لیپاز سرم بدون علائم بالینی پانکراتیت، در حدود ۲ تا ۳ برابر جمعیت عادی دیده می‌شود.

تداخلات دارویی لیراگلوتاید

تمرکز اصلی در مدیریت تداخلات این دارو بر دو محور است:

1. هم‌افزایی در کاهش قند خون.
2. تاخیر در تخلیه معده که بر جذب سایر داروها اثر می‌گذارد.

تداخلات دارویی (فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک)
مهم‌ترین تداخلات لیراگلوتاید که نیازمند مداخله یا پایش بالینی هستند، به شرح زیر دسته‌بندی می‌شوند:

۱. داروهای کاهنده قند خون (خطر هیپوگلیسمی)

ترکیب لیراگلوتاید با برخی داروهای ضد دیابت، ریسک افت شدید قند خون را به طور قابل توجهی بالا می‌برد.

• انسولین‌ها (مانند انسولین گلارژین، آسپارت، لیسپرو و ان‌پی‌اچ): استفاده همزمان باعث تشدید اثر کاهندگی قند خون می‌شود. در شروع درمان با لیراگلوتاید، کاهش دوز انسولین مصرفی (معمولاً به میزان ۲۰ درصد) توصیه می‌شود تا از هیپوگلیسمی پیشگیری شود.
• سولفونیل‌اوره‌ها (مانند گلی‌بن‌کلامید، گلی‌مپی‌راید، گلیکلازید): این داروها بیشترین خطر تداخل را دارند. توصیه اکید می‌شود هنگام شروع لیراگلوتاید، دوز سولفونیل‌اوره کاهش یابد.
• مگلی‌تینیدها (مانند رپاگلیناید): مشابه سولفونیل‌اوره‌ها، خطر هیپوگلیسمی وجود دارد و نیاز به احتیاط و تنظیم دوز است.

۲. داروهای ضدانعقاد خوراکی

• وارفارین: لیراگلوتاید تداخل فارماکوکینتیک قطعی با وارفارین ندارد، اما به دلیل تاخیر در تخلیه معده و تغییرات احتمالی در جذب، گزارش‌هایی از تغییرات پی‌تی (زمان پروترومبین) و آی‌ان‌آر وجود دارد. پایش دقیق‌تر آی‌ان‌آر در شروع درمان یا تغییر دوز لیراگلوتاید در بیمارانی که وارفارین مصرف می‌کنند، الزامی است.

۳. داروهای با شاخص درمانی باریک

به دلیل مکانیسم تاخیر در تخلیه معده، لیراگلوتاید می‌تواند غلظت حداکثری (Cmax) برخی داروها را کاهش دهد یا زمان رسیدن به اوج غلظت (Tmax) را به تاخیر بیندازد.

• دیگوکسین: کاهش خفیفی در حداکثر غلظت دیگوکسین مشاهده شده است (حدود ۱۶ درصد کاهش). اگرچه معمولاً نیاز به تنظیم دوز نیست، اما در بیماران حساس، پایش سطح سرمی دیگوکسین توصیه می‌شود.
• لیزینوپریل: کاهش اندکی در جذب مشاهده شده است که معمولاً از نظر بالینی اهمیت ندارد، اما در صورت عدم کنترل فشار خون باید مدنظر باشد.

۴. داروهای هورمونی و ضدبارداری

• قرص‌های ضدبارداری خوراکی (اتینیل استرادیول و لوونورژسترل): لیراگلوتاید باعث کاهش خفیف در حداکثر غلظت این داروها می‌شود اما "مجموع جذب" (AUC) را تغییر نمی‌دهد. بنابراین، اثربخشی پیشگیری از بارداری معمولاً حفظ می‌شود و نیاز به تغییر دوز نیست.
• لووتیروکسین: جذب لووتیروکسین ممکن است تحت تأثیر قرار گیرد. با توجه به اینکه اختلال عملکرد تیروئید می‌تواند بر کنترل قند خون نیز اثر بگذارد، پایش سطح تی‌اس‌اچ (TSH) در بیمارانی که همزمان داروهای تیروئید مصرف می‌کنند، ضروری است.

۵. سایر تداخلات مهم

• استامینوفن (پاراستامول): تغییرات جذب خفیف است و نیاز به تنظیم دوز ندارد.
• آتورواستاتین: کاهش جزئی در غلظت پلاسمایی رخ می‌دهد که نیاز به مداخله ندارد.
• گریزئوفولوین: جذب این داروی ضدقارچ ممکن است تغییر کند.

تداخل با غذا و مکمل‌های غذایی

• زمان مصرف: لیراگلوتاید تداخل جذب با غذا ندارد و می‌توان آن را بدون توجه به وعده‌های غذایی تزریق کرد.
• الکل: مصرف الکل همزمان با لیراگلوتاید می‌تواند علائم هیپوگلیسمی را تشدید کرده یا تشخیص آن را دشوار کند (به دلیل مهار گلوکونئوژنز کبدی توسط الکل). همچنین الکل خطر پانکراتیت را که خود عارضه نادر لیراگلوتاید است، افزایش می‌دهد.
• گیاهان دارویی کاهنده قند خون: استفاده همزمان با گیاهانی مانند شنبلیله، جینسینگ، سیر و گیمنما (Gymnema) می‌تواند اثر کاهندگی قند خون را تقویت کرده و ریسک هیپوگلیسمی را افزایش دهد.

تداخل در تست‌های آزمایشگاهی (پاراکلینیک)
آگاهی پزشک از این تداخلات برای تفسیر صحیح نتایج آزمایشگاهی حیاتی است:

• آمیلاز و لیپاز سرم: لیراگلوتاید می‌تواند باعث افزایش سطح آنزیم‌های آمیلاز و لیپاز شود، حتی در غیاب علائم بالینی پانکراتیت. این افزایش معمولاً خفیف است، اما می‌تواند در تشخیص پانکراتیت حاد ایجاد ابهام کند. تنها در صورتی که افزایش آنزیم‌ها با درد شکمی تیپیک همراه باشد، باید به عنوان پانکراتیت در نظر گرفته شود.
• کلسی‌تونین سرم: لیراگلوتاید ممکن است باعث افزایش سطح کلسی‌تونین سرم شود. این افزایش باید به دقت تفسیر شود، زیرا می‌تواند نشانگر هایپرپلازی سلول‌های سی تیروئید باشد. پایش روتین کلسی‌تونین توصیه نمی‌شود، اما در صورت افزایش قابل توجه، قطع دارو و بررسی بیشتر الزامی است.
• قند خون و هموگلوبین ای-وان-سی: بدیهی است که لیراگلوتاید باعث کاهش این مقادیر می‌شود. این یک اثر درمانی است، اما هنگام تفسیر نتایج برای تنظیم دوز سایر داروها باید مدنظر باشد.
• آی‌ان‌آر (INR): همانطور که ذکر شد، در بیماران مصرف‌کننده وارفارین ممکن است نوسان داشته باشد.

هشدار ها لیراگلوتاید

هشدارهای بالینی جامع و ملاحظات ایمنی
پزشک معالج باید پیش از شروع و در طول درمان با لیراگلوتاید، نسبت به پایش و مدیریت ریسک‌های زیر اقدام نماید:

۱. ریسک تومورهای سلول سی تیروئید (هشدار جعبه سیاه)

• بر اساس مطالعات کارسینوژنیسیتی در جوندگان، لیراگلوتاید باعث ایجاد آدنوما و کارسینوم سلول سی تیروئید در موش‌های صحرایی شده است. اگرچه ارتباط مستقیم در انسان هنوز قطعی نیست، اما پزشکان باید بیماران را از نظر علائم توده تیروئیدی آگاه کنند. در صورت مشاهده هرگونه ندول تیروئید یا علائمی نظیر خشونت صدا و دیسفاژی، ارجاع جهت بررسی تکمیلی و اندازه‌گیری کلسی‌تونین سرم توصیه می‌شود. افزایش قابل توجه کلسی‌تونین می‌تواند نشانگر کارسینوم مدولاری باشد.

۲. پانکراتیت حاد (التهاب لوزالمعده)

• موارد پانکراتیت حاد، شامل انواع هموراژیک و نکروزان کُشنده، در مصرف‌کنندگان لیراگلوتاید گزارش شده است. پزشکان باید علائم پانکراتیت حاد (درد شدید و مداوم شکمی که می‌تواند به پشت تیر بکشد، همراه با یا بدون تهوع و استفراغ) را به بیمار آموزش دهند.
• اقدام بالینی: در صورت شک به پانکراتیت، مصرف لیراگلوتاید و سایر داروهای مشکوک باید بلافاصله قطع شود. اگر تشخیص پانکراتیت تایید شد، درمان با لیراگلوتاید نباید مجدداً آغاز گردد. سابقه پانکراتیت قبلی باید با احتیاط فراوان در نظر گرفته شود.

۳. بیماری حاد کیسه صفرا

• افزایش خطر بروز سنگ کیسه صفرا (کوله لیتیازیس) و التهاب کیسه صفرا (کوله سیستیت) در کارآزمایی‌های بالینی مشاهده شده است. این عارضه ممکن است ناشی از کاهش وزن سریع یا مکانیسم مستقیم دارو باشد. اکثر موارد نیاز به بستری و انجام کوله‌سیستکتومی داشته‌اند.
• اقدام بالینی: در صورت بروز درد در ربع فوقانی راست شکم، تب یا زردی، انجام سونوگرافی و آزمایش‌های عملکرد کبد ضروری است.

۴. خطر هیپوگلیسمی

• در درمان ترکیبی خطر افت قند خون هنگام استفاده از لیراگلوتاید به تنهایی ناچیز است (وابسته به گلوکز). اما زمانی که این دارو همزمان با ترشح‌کننده‌های انسولین (مانند سولفونیل‌اوره‌ها) یا انسولین اگزوژن تجویز می‌شود، خطر هیپوگلیسمی به شدت افزایش می‌یابد.
• اقدام بالینی: هنگام شروع لیراگلوتاید، کاهش دوز سولفونیل‌اوره یا انسولین مصرفی بیمار جهت پیشگیری از هیپوگلیسمی مدنظر قرار گیرد.

۵. نارسایی حاد کلیوی و دهیدراتاسیون

• گزارش‌هایی از نارسایی حاد کلیوی و تشدید نارسایی مزمن کلیه که گاهی نیازمند همودیالیز بوده، ثبت شده است. اکثر این موارد در بیمارانی رخ داده که به دلیل تهوع، استفراغ یا اسهال شدید (عوارض شایع گوارشی دارو) دچار کاهش حجم مایعات بدن شده‌اند.
• اقدام بالینی: در بیماران با سابقه نارسایی کلیوی و کسانی که داروهای موثر بر کلیه (مانند مهارکننده آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین یا دیورتیک‌ها) مصرف می‌کنند، پایش دقیق کراتینین سرم و هیدراتاسیون کافی هنگام شروع درمان یا افزایش دوز الزامی است.

۶. افزایش ضربان قلب

• لیراگلوتاید می‌تواند باعث افزایش متوسط ضربان قلب در حالت استراحت (حدود ۲ تا ۳ ضربه در دقیقه) شود. در برخی بیماران تاکی‌کاردی بیشتر (بیش از ۱۰ ضربه) مشاهده شده است. پایش ضربان قلب در ویزیت‌های روتین توصیه می‌شود. در صورت تاکی‌کاردی پایدار بالینی، قطع دارو باید در نظر گرفته شود.

۷. رفتار و افکار خودکشی (ویژه اندیکاسیون چاقی)

در کارآزمایی‌های مربوط به مدیریت وزن، نرخ رفتارها و افکار خودکشی در گروه مصرف‌کننده اندکی بالاتر از پلاسبو گزارش شده است. هرچند این ارتباط قطعی نیست، اما پزشکان باید تغییرات خلقی و علائم افسردگی را پایش کنند و در صورت بروز افکار خودکشی، دارو را قطع نمایند.

مدیریت اوردوز (مسمومیت دارویی)
پزشک در مواجهه با بیماری که دوز بیش از حد لیراگلوتاید دریافت کرده است، باید پروتکل زیر را مدنظر داشته باشد:

۱. علائم بالینی مسمومیت

تجربیات بالینی از مصرف دوزهای بسیار بالا (تا ۷۲ میلی‌گرم، یعنی ۲۴ برابر دوز معمول) نشان می‌دهد که شایع‌ترین علائم اوردوز شامل موارد زیر است:

• تهوع شدید و استفراغ مکرر (عارضه اصلی).
• اسهال شدید و دردهای کرامپی شکم.
• هیپوگلیسمی شدید (این مورد معمولاً نادر است، مگر اینکه بیمار همزمان داروهای کاهنده قند خون دیگری مانند سولفونیل‌اوره مصرف کرده باشد).

۲. پروتکل درمان و اقدامات حمایتی

هیچ پادزهر (آنتی‌دوت) اختصاصی برای لیراگلوتاید وجود ندارد. مدیریت بیمار باید بر اساس علائم بالینی و به صورت حمایتی انجام شود:

• مدیریت گوارشی: تجویز داروهای ضد تهوع (آنتی‌امتیک) برای کنترل استفراغ و جلوگیری از کاهش حجم مایعات.
• هیدراتاسیون: اصلاح اختلالات آب و الکترولیت ناشی از استفراغ و اسهال، ترجیحاً از طریق سرم‌تراپی وریدی، برای پیشگیری از نارسایی کلیوی حاد.
• پایش قند خون: نظارت دقیق بر سطح گلوکز خون جهت تشخیص و درمان سریع هیپوگلیسمی احتمالی (تزریق گلوکز وریدی در صورت نیاز).
• نظارت: بیمار باید تا زمان برطرف شدن علائم بالینی و پایداری وضعیت همودینامیک تحت نظر باقی بماند. با توجه به نیمه‌عمر ۱۳ ساعته دارو، دوره پایش ممکن است بیش از ۲۴ ساعت نیاز باشد.

توصیه های دارویی لیراگلوتاید

توصیه‌های دارویی خطاب به بیمار (جهت آموزش توسط پزشک)
ارتقای آگاهی بیمار، کلید موفقیت در درمان با لیراگلوتاید و کاهش نرخ قطع دارو است. پزشک باید موارد زیر را به بیمار آموزش دهد:

۱. مدیریت انتظارات گوارشی:

• بیمار باید بداند که تهوع، استفراغ و اسهال، به‌ویژه در شروع درمان یا هنگام افزایش دوز، شایع هستند. برای کاهش این عوارض، توصیه می‌شود وعده‌های غذایی کم‌حجم مصرف شود و به محض احساس سیری، خوردن غذا متوقف گردد. نوشیدن مقدار کافی آب برای جلوگیری از کم‌آبی بدن ناشی از اسهال ضروری است.

۲. تکنیک صحیح تزریق و نگهداری:

• تزریق باید به صورت زیرجلدی در ناحیه شکم، ران یا بازو انجام شود. بیمار باید یاد بگیرد که محل تزریق را به صورت چرخشی تغییر دهد. قلم‌های استفاده نشده باید در یخچال نگهداری شوند، اما قلم در حال استفاده را می‌توان تا ۳۰ روز در دمای محیط یا یخچال نگهداری کرد.

۳. شناسایی علائم خطر:

• بیمار باید آموزش ببیند که در صورت بروز درد شدید و مداوم در ناحیه شکم که به پشت منتشر می‌شود (نشانه احتمالی التهاب پانکراس)، یا مشاهده توده و تورم در ناحیه گردن، بلافاصله مصرف دارو را قطع کرده و به پزشک مراجعه کند.

۴. دوز فراموش شده:

• اگر یک نوبت تزریق فراموش شد، بیمار باید به محض یادآوری آن را تزریق کند، مگر اینکه به نوبت بعدی نزدیک باشد. اگر بیش از ۳ روز از آخرین تزریق گذشته باشد، بیمار نباید دوز را دو برابر کند، بلکه باید با پزشک برای نحوه شروع مجدد مشورت نماید.

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک (مدیریت بالینی)
مدیریت تخصصی این دارو نیازمند پایش دقیق پارامترهای فیزیولوژیک و تنظیمات استراتژیک دوز است:

۱. پروتکل افزایش تدریجی دوز:

• برای بهبود تحمل‌پذیری گوارشی، حتماً از پروتکل افزایش پله‌کانی استفاده کنید. شروع با دوز ۶ دهم میلی‌گرم روزانه به مدت یک هفته، و سپس افزایش هفتگی به میزان ۶ دهم میلی‌گرم تا رسیدن به دوز هدف (۱.۸ میلی‌گرم برای دیابت یا ۳ میلی‌گرم برای مدیریت وزن). در صورت بروز عوارض گوارشی شدید، می‌توان مرحله افزایش دوز را یک هفته دیگر به تاخیر انداخت.

۲. تعدیل داروهای همزمان:

• هنگام شروع لیراگلوتاید در بیمارانی که انسولین یا داروهای محرک ترشح انسولین (مانند سولفونیل‌اوره‌ها) مصرف می‌کنند، دوز این داروها را ۲۰ تا ۳۰ درصد کاهش دهید تا از خطر افت شدید قند خون جلوگیری شود.

۳. پایش عملکرد کلیوی:

• اگرچه لیراگلوتاید مستقیماً سمی برای کلیه نیست، اما نارسایی حاد کلیوی ثانویه به دهیدراتاسیون (ناشی از عوارض گوارشی) گزارش شده است. در بیماران با سابقه نارسایی کلیوی یا کسانی که داروهای موثر بر کلیه مصرف می‌کنند، کراتینین سرم را در فواصل منظم پایش کنید.

۴. ارزیابی سلامت روان در مدیریت وزن:

• هنگام تجویز دوزهای بالا برای کاهش وزن، وضعیت خلقی بیمار را پایش کنید. در صورت بروز افسردگی، افکار خودکشی یا تغییرات ناگهانی در رفتار، مصرف دارو باید قطع شود.

۵. غربالگری تیروئید و پانکراس:

• پیش از شروع درمان، سابقه خانوادگی از نظر سرطان مدولاری تیروئید را به دقت بررسی کنید. همچنین، در بیمارانی که سابقه سنگ کیسه صفرا یا تری‌گلیسیرید بسیار بالا دارند، خطر بروز التهاب پانکراس بیشتر است و نیاز به مراقبت ویژه دارند.

۶. ثبات در دوزینگ:

• توصیه می‌شود دارو در یک زمان مشخص از روز تزریق شود تا سطح خونی پایداری حفظ گردد. با این حال، تغییر زمان تزریق در طول روز بدون نیاز به تعدیل دوز امکان‌پذیر است، مشروط بر اینکه فاصله بین دوزها رعایت شود.

سایر نکات:

• می‌توان تزریق این دارو را بدون توجه به زمان صرف غذا انجام داد.
• قلم‌های تزریقی لیراگلوتاید پیش از باز کردن در یخچال در دمای ۲تا۸درجه سانتی‌گراد نگهداری شود. پس از بازکردن می‌توان در ۲تا۸درجه یا ۱۵تا۳۰درجه سانتی‌گرا‌د نگهداری کرد. از فریز کردن و قرار دادن در معرض نور مستقیم خودداری شود. پس از باز کردن، هر قلم حداکثر تا ۳۰روز مصرف شود.
• نحوه‌ی تزریق زیرجلدی، مواضع تزریق و کلیه‌ی نکات لازم در این مورد(نظیر چرخش محل تزریق) به بیمار آموزش داده‌شود.
• برای هر قلم جدید، سوزن را قبل از اولین تزریق با چرخاندن انتخابگر دوز روی علامت بررسی، و تزریق در هوا، هواگیری کنید(برای تزریق های بعدی نیازی به پرایمینگ یا هواگیری نیست). برای هر تزریق از یک سرسوزن جدید استفاده کنید. پس از تزریق، دکمه را تا زمانی که شمارنده به دوز 0 برگردد فشار دهید و سپس برای 6 ثانیه نگه دارید و پس از آن سوزن را از پوست خارج کنید.
• در موارد کاهش وزن در اطفال بهتر است دوز روزانه برای ۸صبح (۲ساعت عقب‌تر یا جلوتر)تنظیم شود.
• از اختلاط این دارو با سایر داروهای تزریقی خودداری شود. همچنین از تزریق این دارو با سایر داروهای تزریقی در یک موضع خودداری شود.
• تنها محلول شفاف و بدون ذرات معلق قابل تزریق می‌باشد.
• به دلیل عدم وجود اثرات مطلوب بیشتر بر روی کنترل قندخون، از مصرف همزمان این دارو با مهارکننده دی پپتیدیل پپتیداز-4 خودداری شود.ممکن است نیاز به کاهش دوز انسولین و/یا داروهای محرک ترشح انسولین(سولفونیل‌اوره‌ها، مگلیتینیدها) مصرفی بیمار جهت پیشگیری از افت قندخون باشد.
• درمان تغذیه ای فردی (MNT) بر اساس توصیه های ADA یک بخش جدانشدنی درمان است.
• تزریق زیر جلدی: فقط در صورت شفاف، بی رنگ و فاقد ذرات بودن فرآورده مصرف شود. در بالای بازو، ران و شکم تزریق گردد.
• بدون توجه به وعده های غذایی می توان تجویز نمود. سوزن را با هر بار استفاده تعویض نمایید و قلم های دارو به صورت مشترک بین بیماران استفاده نگردد.
• به علت اثرات این دارو بر تخلیه معدی، سرعت و میزان جذب داروهای خوراکی کاهش می یابد. در بیمارانی که داروهای با پنجره درمانی باریک یا داروهایی که نیازمند جذب سریع گوارشی هستند با احتیاط مصرف شود.
• به عنوان خط اول درمان توصیه نمی شود و به عنوان عامل کمکی به رژیم غذایی و ورزش افزوده می شود.
• این دارو انتخاب مناسبی برای خانم‌های مبتلا به دیابت تیپ۲ که تصمیم به بارداری دارند، نمی‌باشد. توصیه می‌شود افراد در سنین باروری در مدت درمان با این دارو از یک روش ضدبارداری مناسب استفاده کنند و در صورت تصمیم به بارداری حتماً پزشک خود را درجریان قرار دهند.
• قندخون ناشتا و بعد غذا توسط بیمار به صورت روزانه چک شود.
• عملکرد کبدی و کلیوی بیمار در ابتدای درمان و سپس به صورت منظم و دوره‌ای ارزیابی شود.
• برنامه ی هفتگی درمانی به صورت کامل در اختیار بیمار قرار بگیرد و توضیحات و هشدارهای لازم به وی داده شود.
• ضربان قلب و وزن بیمار به صورت منظم پایش شود.
• از قلم تنها برای تزریق به یک بیمار استفاده شود. اگر قلم‌ها بین چندین بیمار مشترک استفاده شود، ممکن است آلودگی متقاطع رخ دهد.
• در جراحی‌های چاقی، پس از جراحی وضعیت هیدراسیون بدن بیمار، پیش از شروع درمان با این دارو ارزیابی شود و بیمار به دقت از نظر علائم مشکلات کلیوی حاد یا مزمن پایش شود.همچنین لازم است این بیماران از جهت علائم پانکراتیت (درد شکمی شدید که به پشت می‌زند همراه یا بدون استفراغ) به دقت تحت نظر قرار گیرند.
• بیمار از لحاظ تری ‌گلیسیرید خون، علائم و نشانه‌های مشکلات مثانه به صورت دوره‌ای ارزیابی شود.
• پیش از تزریق لازم است دارو به دمای محیط برسد.(حداقل ۱۵دقیقه پس از خروج از یخچال صبر کند)
• از آنجا که لیراگلوتاید تخلیه‌ی معده را به تاخیر می‌اندازد، می تواند در جذب سایر داروها اختلال ایجاد کند. مخصوصا ً در زمان شروع درمان با این دارو، نحوه ی اثر گذاری سایر داروهای بیمار پایش شود.
• درمدت درمان با لیراگلوتاید، بیمار از جهت علائم افسردگی، تغییرات رفتاری و افکار خودکشی تحت نظر قرار گیرد.
• در صورت تجویز جهت کاهش وزن، لازم است تغییرات وزن بیمار پس از ۱۲هفته درمان با حداکثر دوز قابل تحمل یا ۱۶هفته پس از شروع درمان ارزیابی شود. چنانچه حداقل ۴تا۵درصد وزن اولیه، کاهش وزن مشاهده نمی‌شود، از ادامه ی درمان صرف نظر شود.
• در صورت فراموشی یک نوبت تزریق لیراگلوتاید، در رژیم‌های روزانه می‌توان از دوز فراموش‌شده صرف نظر کرد و نوبت‌های بعدی را طبق روال سابق ادامه داد.(از از تزریق دوز اضافه یا افزایش دوز بعدی خودداری شود). چنانچه بیشتر از سه روز از آخرین تزریق لیراگلوتاید گذشته و در این مدت تزریقی انجام نشده‌است، درمان با دوز ۰/۶میلی‌گرم در روز مجدد آغاز شود(جهت جلوگیری از بروز عوارض گوارشی) و به تدریج تا حد تحمل بیمار افزایش یابد.
• HbA1c بیمار دست‌کم دوبار در سال در بیماران با قندخون تحت کنترل و ۴بار درسال در بیمارانی که به اهداف درمانی نرسیده‌اند، چک شود.در افرادی که نوسانات قندخون زیادی دارند(مانند کسانی که کمبود ترشح انسولین دارند) یا در بیمارانی که HbA1c آنها با قندخون یا علائمشان تطابق ندارد، حتماً ارزیابی HbA1c همراه با سایر فاکتورهای قندخون انجام شود.
• این دارو در کودکان بالای ده سال قابل تجویز است.