سیرولیموس چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف سیرولیموس

سیرولیموس، که قبلاً با نام راپامایسین شناخته می‌شد، یک داروی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی و ضد تکثیر است که نقش حیاتی در پیشگیری از رد پیوند و درمان برخی بیماری‌های خاص دارد. این دارو با مهار کیناز mTOR، که یک تنظیم‌کننده اصلی رشد، تکثیر و بقای سلول است، عمل می‌کند.

۱. موارد مصرف تأیید شده
موارد مصرف تأییم شده سیرولیموس که توسط سازمان‌های نظارتی بین‌المللی تأیید شده‌اند، عمدتاً در زمینه‌های پیوند اعضا و بیماری‌های نادر ژنتیکی متمرکز هستند.

الف) پیشگیری از رد پیوند کلیه

• توضیحات بالینی: سیرولیموس برای پیشگیری از رد عضو در بیماران دریافت‌کننده پیوند کلیه تأیید شده است. این دارو معمولاً در ترکیب با کورتیکواستروئیدها و سیکلوسپورین یا تاکرولیموس استفاده می‌شود، اگرچه ممکن است در برخی پروتکل‌ها برای به حداقل رساندن یا حذف مهارکننده‌های کلسی‌نورین (مانند سیکلوسپورین) جهت کاهش عوارض نفروتوکسیسیتی (سمیت کلیوی) استفاده شود.
• نکته کاربردی برای پزشک: سطح درمانی سیرولیموس باید به دقت پایش شود (نظارت دارویی درمانی) تا اثربخشی حفظ و از مسمومیت جلوگیری شود. قطع مهارکننده‌های کلسی‌نورین و تبدیل به سیرولیموس باید با دقت و تحت نظارت دقیق انجام شود، زیرا می‌تواند خطر رد پیوند یا پروتئینوری (دفع پروتئین در ادرار) را افزایش دهد.

ب) لنفانژیومیوماتوز

• توضیحات بالینی: این دارو برای درمان لنفانژیومیوماتوز پیشرونده و پایدار که یک بیماری نادر و مزمن ریوی است، تأیید شده است. این بیماری با تکثیر غیرطبیعی سلول‌های شبیه به عضله صاف در ریه‌ها مشخص می‌شود که منجر به تشکیل کیست و آسیب پیشرونده ریوی می‌شود.
• نکته کاربردی برای پزشک: در بیماران مبتلا به LAM، سیرولیموس با مهار مسیر mTOR، رشد سلول‌های غیرطبیعی LAM را کند می‌کند، عملکرد ریه را تثبیت کرده و کیفیت زندگی را بهبود می‌بخشد. درمان طولانی‌مدت و پایش منظم عملکرد ریه و سطح دارو لازم است.

۲. موارد مصرف خارج از برچسب
این موارد شامل استفاده‌هایی است که هنوز تأیید نهایی نظارتی را کسب نکرده‌اند اما بر اساس شواهد بالینی و مطالعات تحقیقاتی، پتانسیل درمانی قوی دارند:

الف) پیشگیری از رد پیوند غیر کلیوی

• توضیحات بالینی: سیرولیموس به‌طور گسترده‌ای در پروتکل‌های درمانی برای پیوند سایر اعضای جامد، از جمله پیوند قلب، پیوند ریه و پیوند کبد استفاده می‌شود، به‌خصوص در مواردی که هدف کاهش یا حذف دوز مهارکننده‌های کلسی‌نورین برای جلوگیری از سمیت کلیوی یا قلبی است.
• نکته کاربردی برای پزشک: در پیوند ریه، سیرولیموس ممکن است در پیشگیری از سندرم برونشیولیت انسدادی مزمن که یک شکل مزمن رد پیوند است، مفید باشد. با این حال، در پیوند کبد، خطر عوارض جانبی مرتبط با انسداد شریان کبدی وجود دارد و استفاده از آن نیاز به احتیاط دارد.

ب) درمان نئوپلاسم‌ها و اختلالات عروقی

توضیحات بالینی: به دلیل نقش مهارکننده mTOR در مسیرهای سیگنالینگ سرطان، سیرولیموس (و مشتقات آن مانند اورولیموس) در درمان انواع خاصی از نئوپلاسم‌ها و اختلالات عروقی مورد بررسی قرار گرفته‌اند:

• کارسینوم سلول‌های کلیوی: به عنوان یک گزینه درمانی، به‌ویژه در ترکیب با سایر داروها.
• تصلب حدبی: برای درمان عوارض TSC مانند آنژیومیولیپوماهای کلیوی و گلیوماهای سلول‌های زیر اپاندیمال غول‌پیکر.
• اختلالات عروقی پیشرونده: از جمله ناهنجاری‌های عروقی لنفاوی و مالفورماسیون‌های عروقی مقاوم به درمان، جایی که مسیر mTOR نقش مهمی در پاتوژنز آن‌ها دارد.
• نکته کاربردی برای پزشک: استفاده در این موارد اغلب نیاز به دوزهای متفاوت و نظارت دقیق‌تر دارد. به عنوان مثال، در TSC، کاهش حجم تومورها و بهبود علائم بالینی گزارش شده است.

ج) بیماری‌های خودایمنی مقاوم به درمان

• توضیحات بالینی: با توجه به خواص سرکوب‌کننده ایمنی قوی، سیرولیموس در درمان برخی بیماری‌های خودایمنی شدید و مقاوم به درمان‌های استاندارد، مانند برخی موارد لوپوس سیستمیک و آرتریت روماتوئید در دست بررسی است.

مکانیسم اثر سیرولیموس

سیرولیموس، که یک ماکرولید با خواص سرکوب‌کنندگی ایمنی است، نقش مهمی در مهار مسیرهای رشد سلولی دارد. سیرولیموس با مهار یک کیناز کلیدی در سلول‌ها به نام هدف پستانداران راپامایسین (mTOR) عمل می‌کند. این مسیر در پاسخ به عوامل رشد و مواد مغذی و تنظیم‌کننده حیاتی رشد و تقسیم سلول است.

الف) مهار هدف مولکولی

• تشکیل کمپلکس: سیرولیموس ابتدا وارد سیتوپلاسم سلول می‌شود و به یک پروتئین داخل سلولی متصل می‌شود که به عنوان پروتئین متصل‌شونده به FK۵۰۶ نوع ۱ شناخته می‌شود. این اتصال باعث تشکیل یک کمپلکس قوی سیرولیموس-پروتئین متصل‌شونده به FK۵۰۶ نوع ۱ می‌شود.
• مهار mTOR: کمپلکس تشکیل شده، با مهار فعالیت کینازی هدف پستانداران راپامایسین (mTOR)، به‌ویژه در کمپلکس ۱ (mTORC۱)، عمل می‌کند.
• تأثیرات سلولی: مهار مسیر mTORC۱ منجر به توقف پیشرفت سلول‌ها از فاز G۱ به فاز S چرخه سلولی می‌شود. این اثر، تکثیر لنفوسیت‌های T و B وابسته به آنتی‌ژن را مهار می‌کند. همچنین، سیرولیموس سنتز و پاسخ‌دهی به سیتوکین‌های محرک رشد لنفوسیت‌ها، به خصوص اینترلوکین ۲، را مهار می‌کند.

ب) تأثیرات درمانی

• سرکوب سیستم ایمنی: مهار مسیر mTOR توسط سیرولیموس باعث کاهش تکثیر و تمایز لنفوسیت‌ها می‌شود و در نهایت، یک اثر سرکوب‌کنندگی ایمنی قدرتمند را در پیشگیری از رد پیوند اعمال می‌کند.
• اثر ضد تکثیر: این مهار، علاوه بر لنفوسیت‌ها، بر تکثیر سلول‌های عضله صاف عروقی نیز تأثیر می‌گذارد، که در درمان لنفانژیومیوماتوز و همچنین در طراحی استنت‌های دارویی کاربرد دارد.

فارماکوکینتیک سیرولیموس

الف) جذب و فراهمی زیستی

• جذب: پس از مصرف خوراکی، سیرولیموس به سرعت جذب می‌شود. با این حال، به دلیل جذب ناقص و متابولیسم عبور اول در کبد و دیواره روده، فراهمی زیستی خوراکی آن کم (حدود ۱۴ درصد) و بسیار متغیر است.
• اثر غذا: مصرف غذاهای پرچرب می‌تواند جذب و فراهمی زیستی سیرولیموس را تا حد زیادی افزایش دهد.
• توصیه بالینی: برای حفظ غلظت ثابت دارو، سیرولیموس باید به طور ثابت همراه با غذا یا بدون غذا مصرف شود و از تغییر رژیم غذایی در طول دوره درمان خودداری شود.

ب) توزیع و اتصال

• اتصال پروتئینی و سلولی: سیرولیموس به شدت (حدود ۹۲ درصد) به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود. بخش عمده‌ای از داروی موجود در خون، نه در پلاسما، بلکه در سلول‌های خونی، به ویژه گلبول‌های قرمز و لنفوسیت‌ها، توزیع می‌شود (حدود ۹۰ درصد).
• نظارت درمانی: به دلیل اتصال گسترده به گلبول‌های قرمز، اندازه‌گیری سطح دارو برای نظارت درمانی باید بر روی خون کامل انجام شود، نه پلاسما یا سرم.
• حجم توزیع: سیرولیموس دارای حجم توزیع بسیار زیاد است.

ج) متابولیسم و حذف

• متابولیسم: سیرولیموس به طور گسترده‌ای توسط سیستم آنزیمی سیتوکروم P۴۵۰ (CYP۳A۴) در دیواره روده و کبد متابولیزه می‌شود. این مسیر متابولیسمی، عامل اصلی تداخلات دارویی متعدد آن است. متابولیت‌های اصلی آن، هیدروکسیله و دمتیله هستند.
• نیمه‌عمر حذف: نیمه‌عمر حذف ترمینال سیرولیموس بسیار طولانی است و معمولاً بین ۵۷ تا ۶۳ ساعت متغیر است. این نیمه‌عمر طولانی امکان تجویز یک بار در روز را فراهم می‌کند.
• دفع: دفع دارو عمدتاً از طریق مدفوع (بیش از ۹۰ درصد) و کمتر از طریق ادرار صورت می‌گیرد.

منع مصرف سیرولیموس

۱. موارد منع مصرف در بیماری و حساسیت
مهم‌ترین موارد منع مصرف سیرولیموس به دلیل خطرات بالقوه ناشی از واکنش‌های حساسیتی و شرایط زمینه‌ای خاص بیمار است:

حساسیت مفرط:

• توضیحات بالینی: سیرولیموس در بیمارانی که سابقه واکنش‌های حساسیتی شدید و مستند (مانند آنافیلاکسی، آنژیوادم، یا واسکولیت ناشی از حساسیت) به این دارو یا مشتقات آن (مانند اورولیموس) و همچنین به مواد جانبی تشکیل‌دهنده دارو داشته‌اند، منع مصرف مطلق دارد.

نارسایی شدید کبدی:

• توضیحات بالینی: اگرچه نارسایی خفیف تا متوسط کبدی تنها نیاز به تعدیل دوز دارد، در بیمارانی با نارسایی شدید کبدی، به دلیل کاهش شدید متابولیسم و پاکسازی دارو، استفاده از سیرولیموس باید با احتیاط فراوان و در صورت لزوم، با پایش دقیق و کاهش قابل توجه دوز انجام شود. برخی منابع مصرف در نارسایی کبدی شدید را منع می‌کنند یا احتیاط بسیار بالا را لازم می‌دانند.

پیوند ریه به همراه مهارکننده‌های کلسی‌نورین (با احتیاط شدید):

• توضیحات بالینی: اگرچه منع مصرف مطلق نیست، اما استفاده از سیرولیموس همراه با مهارکننده‌های کلسی‌نورین در بیماران پس از پیوند ریه با خطر بالاتری از عوارض جانبی جدی و تهدیدکننده زندگی، از جمله آناستوموز برونشیال باز نشده و مشکلات در بهبود زخم، همراه بوده است. بسیاری از مراکز پیوند ریه به دلیل این خطرات، استفاده اولیه از سیرولیموس را در پروتکل‌های خود محدود کرده‌اند.

استفاده همزمان با واکسن‌های ویروس زنده:

• توضیحات بالینی: به دلیل اثرات سرکوب‌کنندگی ایمنی سیرولیموس، تجویز واکسن‌های حاوی ویروس زنده می‌تواند منجر به عفونت‌های ناشی از واکسن شود. این واکسن‌ها در طول درمان با سیرولیموس منع مصرف دارند.

۲. موارد منع مصرف در دوران بارداری و شیردهی
سیرولیموس به دلیل احتمال آسیب به جنین و نوزاد، در دوران بارداری و شیردهی منع مصرف جدی دارد.

الف) بارداری

• توضیحات بالینی: مطالعات حیوانی نشان داده‌اند که سیرولیموس دارای پتانسیل تراتوژنیک (آسیب‌رسان به جنین) است و می‌تواند باعث سمیت جنینی و کاهش بقای جنین شود. شواهد بالینی کافی در انسان برای اثبات ایمنی وجود ندارد.
• توصیه بالینی: سیرولیموس در دوران بارداری منع مصرف دارد و تنها در صورتی باید استفاده شود که فواید بالقوه برای مادر، خطر احتمالی برای جنین را توجیه کند. زنان در سن باروری باید در طول درمان و تا حداقل ۱۲ هفته پس از قطع سیرولیموس، از روش‌های مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند.

ب) شیردهی

• توضیحات بالینی: مشخص نیست که سیرولیموس در شیر مادر ترشح می‌شود یا خیر. با توجه به خواص ایمنی‌سرکوب‌کننده و پتانسیل ایجاد عوارض جانبی جدی در نوزاد (به دلیل اثرات بر رشد و سیستم ایمنی)، خطر بزرگی برای نوزاد شیرخوار وجود دارد.
• توصیه بالینی: به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی، توصیه می‌شود که مادران در طول درمان با سیرولیموس، شیردهی را متوقف کنند.

۳. موارد منع مصرف در کودکان
سیرولیموس برای برخی موارد مصرف در کودکان تأیید شده است، اما برای پیشگیری از رد پیوند، محدودیت‌هایی وجود دارد:

پیوند کلیه:

• توضیحات بالینی: سیرولیموس برای پیشگیری از رد پیوند کلیه در بیمارانی که کمتر از ۱۳ سال سن دارند، تأیید نشده است. داده‌های کافی برای اثبات ایمنی و اثربخشی در این گروه سنی برای این مورد مصرف خاص در دسترس نیست.

سایر موارد مصرف(مانند لنفانژیومیوماتوز و تصلب حدبی):

• توضیحات بالینی: در بیماری‌هایی مانند لنفانژیومیوماتوز، استفاده از سیرولیموس در نوجوانان (با سن ۱۳ سال و بالاتر) تأیید شده است. همچنین برای درمان عوارض تصلب حدبی، دارو در جمعیت اطفال استفاده می‌شود، اما همیشه باید با احتیاط و نظارت دقیق بر غلظت خونی دارو همراه باشد.

تذکر و احتیاط مهم برای پزشکان: یکی از نگرانی‌های اصلی در خصوص سیرولیموس، افزایش خطر هیپرلیپیدمی (چربی خون بالا)، پروتئینوری، لنفوسل در محل پیوند و همچنین افزایش خطر ابتلا به بدخیمی‌ها (مانند لنفوم و سرطان پوست) به دلیل سرکوب ایمنی طولانی‌مدت است. پزشک باید پیش از تجویز، منافع دارو را در برابر این خطرات به دقت ارزیابی کند.

عوارض جانبی سیرولیموس

۱. عوارض جانبی بسیار شایع (بروز بالای ۲۰ درصد)
این عوارض بیشترین فراوانی را دارند و تیم درمانی باید به‌طور منظم آن‌ها را پایش کند:

اختلالات متابولیک و چربی خون:

• هیپرکلسترولمی (افزایش کلسترول خون): با بروز بسیار بالا، حدود ۴۰ تا ۶۰ درصد.
• هیپرتری‌گلیسیریدمی (افزایش تری‌گلیسیرید خون): با بروز حدود ۳۵ تا ۵۰ درصد.

سایر عوارض سیستمیک:

• فشار خون بالا (هایپرتانسیون): با بروز حدود ۳۵ تا ۵۰ درصد.
• ادم محیطی (تورم دست‌ها و پاها): با بروز حدود ۳۵ تا ۴۵ درصد.
• سردرد: با بروز حدود ۲۵ تا ۳۵ درصد.
• درد شکمی: با بروز حدود ۲۰ تا ۳۰ درصد.

۲. عوارض جانبی شایع (بروز ۱۰ تا ۲۰ درصد)
این عوارض به‌طور معمول مشاهده می‌شوند و نیاز به مداخله درمانی یا تعدیل دوز دارند:

الف) عوارض هماتولوژیک و ایمنی

• کم‌خونی (آنمی): با بروز حدود ۱۵ تا ۲۰ درصد.
• کاهش تعداد پلاکت‌ها (ترومبوسیتوپنی): با بروز حدود ۱۲ تا ۲۰ درصد.
• کاهش تعداد گلبول‌های سفید (لکوپنی): با بروز حدود ۱۰ تا ۱۵ درصد.
• عفونت‌ها: عفونت‌های باکتریایی، ویروسی یا قارچی، با بروز کلی قابل توجهی در این محدوده، به‌ویژه عفونت‌های دستگاه ادراری و تنفسی.

ب) عوارض کلیوی و مجاری ادراری

• پروتئینوری (دفع پروتئین در ادرار): با بروز حدود ۱۰ تا ۲۰ درصد.
• لنفوکوپی (تجمع مایع لنفاوی در محل پیوند): با بروز حدود ۱۰ تا ۱۵ درصد، که در بیماران پیوند کلیه شایع است.

ج) عوارض گوارشی و دهانی

• تهوع، استفراغ و اسهال: با بروز حدود ۱۰ تا ۱۵ درصد (به صورت جداگانه).
• استوماتیت و زخم‌های دهانی (آفت دهان): با بروز حدود ۱۰ تا ۱۵ درصد، که ممکن است به دوز دارو وابسته باشد.

۳. عوارض جانبی غیر شایع اما جدی (بروز کمتر از ۱۰ درصد)
این عوارض دارای اهمیت بالینی ویژه‌ای هستند و علائم هشداردهنده محسوب می‌شوند:

• سمیت ریوی: شامل پنومونیتیس (التهاب ریه) و فیبروز ریوی، با بروز کمتر از ۵ درصد، اما بسیار جدی و نیازمند قطع سریع دارو و شروع درمان با کورتیکواستروئیدها.
• آسیب کلیوی و سندرم نفروتیک: شامل گلومرولواسکلروز کانونی قطعه‌ای، با بروز کمتر از ۵ درصد.
• بدخیمی‌ها: از جمله سرطان پوست و لنفوم‌های پس از پیوند (PTLD)، با بروز متغیر اما قابل توجه، به‌ویژه در ترکیب با سایر داروهای سرکوب‌کننده ایمنی.
• تأخیر در بهبود زخم: به‌ویژه در فاز اولیه پس از جراحی، با بروز کمتر از ۱۰ درصد اما با پیامدهای جدی برای پیوند.
• آنژیوادم: به ویژه هنگامی که سیرولیموس به همراه مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین استفاده می‌شود.

نکته کاربردی برای پزشک:
فراوانی بالای هیپرلیپیدمی و ادم محیطی در بیماران سیرولیموس باید مورد توجه قرار گیرد. همچنین، به دلیل خطر سمیت ریوی، هرگونه علامت تنفسی جدید (مانند سرفه خشک یا تنگی نفس) در بیمار تحت درمان با سیرولیموس باید جدی گرفته شود و نیاز به ارزیابی فوری ریوی دارد.

تداخلات دارویی سیرولیموس

مشخصات کلی تداخلات:

• سوبسترای CYP3A4
• سوبسترای P-gp
• تشدید آنژیوادم
• عامل سرکوب‌کننده سیستم ایمنی
• تشدید سمیت کلیوی

تداخلات رده X (پرهیز):

فرآورده‌های ترکیبی ضد ویروس هپاتیت سی، ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، کلادریبین، کانیواپتان، دیپیرون، انزالوتامید، فوسیدیک اسید (سیستمیک)، آب گریپ‌فروت، ایدلالیسیب، لاسمیدیتان، میفپریستون، ناتالیزومب، پیمکرولیموس، پوساکونازول، تاکرولیموس (سیستمیک و موضعی)، اوپاداسیتینیب، واکسن (زنده)، وریکونازول

کاهش اثرات داروها توسط سیرولیموس:

داروهای ضد دیابت، ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، تست پوستی کوکسیدیوئید ایمیت، نیوولومب، پیدوتیمود، سیپولوسل تی، واکسن آبله و آبله میمونی (زنده)، تاکرولیموس (سیستمیک)، ترتوموتید، واکسن‌ (غیرفعال)، واکسن (زنده)

کاهش اثرات سیرولیموس توسط داروها:

القاکننده‌های متوسط و قوی CYP3A4، دابرافنیب، دفراسیروکس، اکیناسه، افاویرنز، انزالوتامید، اردافیتینیب، ایوسیدنیب، میتوتان، القاکننده‌های P-gp/ABCB1، ریفابوتین، ساریلومب، سیلتوکسیمب، توسیلیزومب

افزایش اثرات داروها توسط سیرولیموس:

مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین، باریستینیب، کلوزاپین، سیکلوسپورین (سیستمیک)، دفریپرون، اریترومایسین (سیستمیک)، فینگولیمود، لفلونامید، ناتالیزومب، اوزانیمود، سیپونیمود، تاکرولیموس (سیستمیک و موضعی)، توفاسیتینیب، اوپاداسیتینیب، واکسن (زنده)

افزایش اثرات سیرولیموس توسط داروها:

فرآورده‌های ترکیبی ضد ویروس هپاتیت سی، کلرامفنیکل (چشمی)، کلادریبین، کلوفازیمین، کلوتریمازول (موضعی)، کانیواپتان، سیکلوسپورین (سیستمیک)، مهارکننده‌های متوسط و قوی CYP3A4، دنوزومب، دیپیرون، اردافیتینیب، اریترومایسین (سیستمیک)، فلوکونازول، فوس اپرپیتانت، فوسیدیک اسید (سیستمیک)، عوامل معدی روده‌ای (پروکینتیک)، آب گریپ‌فروت، ایدلالیسیب، اینبلیزومب، ایتراکونازول، کتوکونازول (سیستمیک)، لاروترکتینیب، لاسمیدیتان، مزالامین، میکافونژین، میفپریستون، نلفیناویر، اوکرلیزومب، پالبوسیکلیب، مهارکننده‌های P-gp/ABCB1، پیمکرولیموس، پوساکونازول، پرومازین، رانولازین، روفلومیلاست، سولریامفتول، استریپنتول، تاکرولیموس (موضعی)، تراستوزومب، وریکونازول

تداخلات دارویی مهم

تداخلات سیرولیموس عمدتاً ناشی از تأثیرگذاری بر مسیر متابولیسمی آنزیم CYP۳A۴ و ناقل P-gp در روده و کبد است.
الف) داروهایی که سطح سیرولیموس را افزایش می‌دهند (مهارکننده‌های متابولیسم)
مصرف همزمان داروهایی که آنزیم CYP۳A۴ یا پروتئین P-gp را مهار می‌کنند، باعث کاهش پاکسازی سیرولیموس شده و غلظت خونی آن را به شدت افزایش می‌دهند که می‌تواند منجر به سمیت شود.

مهارکننده‌های قوی CYP۳A۴:

• داروهای ضد قارچ آزولی: مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، وریکونازول و پوزاکونازول.
• آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید: مانند اریترومایسین و کلاریترومایسین.
• مهارکننده‌های پروتئاز و داروهای ضد ویروس: مانند ریتوناویر و این‌دیناویر (که در درمان ایدز استفاده می‌شوند).
• داروهای مسدودکننده کانال کلسیم: مانند دیلتیازم و وراپامیل.
• نوع تداخل: افزایش شدید غلظت سیرولیموس در خون.
• توصیه بالینی: مصرف همزمان این داروها اغلب توصیه نمی‌شود یا باید با کاهش قابل توجه دوز سیرولیموس (گاهی تا یک‌سوم دوز اولیه) و پایش بسیار دقیق سطح دارو انجام گیرد.

ب) داروهایی که سطح سیرولیموس را کاهش می‌دهند (القاکننده‌های متابولیسم)
مصرف همزمان داروهایی که آنزیم CYP۳A۴ یا پروتئین P-gp را القا می‌کنند، باعث افزایش پاکسازی سیرولیموس شده و غلظت خونی آن را به شدت کاهش می‌دهند که می‌تواند منجر به رد پیوند شود.

القاکننده‌های قوی CYP۳A۴:

• داروهای ضد تشنج: مانند کاربامازپین، فنی‌توئین و فنوباربیتال.
• آنتی‌بیوتیک‌ها: مانند ریفامپین و ریفابوتین.

سایر داروها:

• مانند سنت جانز ورت (گل راعی).
• نوع تداخل: کاهش شدید غلظت سیرولیموس در خون.
• توصیه بالینی: مصرف همزمان با ریفامپین یا سنت جانز ورت منع شده است. در صورت نیاز به استفاده از سایر القاکننده‌ها، ممکن است نیاز به افزایش دوز سیرولیموس و پایش مکرر سطح دارو باشد.

ج) داروهایی که باعث تداخل فارماکودینامیک می‌شوند
این تداخلات باعث تشدید عوارض جانبی می‌شوند:

مهارکننده‌های کلسی‌نورین:

• مانند سیکلوسپورین و تاکرولیموس
• تداخل: سیرولیموس نباید بدون سیکلوسپورین مصرف شود. با این حال، استفاده همزمان با دوز کامل می‌تواند سمیت کلیوی و خطر لنفوسل را افزایش دهد.
• توصیه بالینی: در صورت استفاده همزمان، باید سطح خونی هر دو دارو به دقت پایش شود و معمولاً دوز مهارکننده‌های کلسی‌نورین به مرور کاهش داده می‌شود.

مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین:

• تداخل: خطر بروز آنژیوادم (تورم شدید و خطرناک) را افزایش می‌دهد.
• توصیه بالینی: بیماران باید برای علائم آنژیوادم، به ویژه تورم لب‌ها، زبان، گلو یا صورت، نظارت شوند.

واکسن‌ها:

• تداخل: استفاده از واکسن‌های حاوی ویروس زنده می‌تواند منجر به عفونت شود، به دلیل سرکوب سیستم ایمنی.
• توصیه بالینی: واکسن‌های ویروس زنده در طول درمان با سیرولیموس منع مصرف دارند.

تداخل با غذا

تداخل سیرولیموس با غذا از نظر بالینی بسیار مهم است:

• اثر چربی: مصرف سیرولیموس همراه با غذاهای پرچرب می‌تواند میزان جذب و فراهمی زیستی آن را به طور قابل توجهی (تا حدود ۳۵ درصد) افزایش دهد.
• آب گریپ‌فروت: آب گریپ‌فروت و احتمالاً آب میوه‌های دیگر (مانند انار یا آب‌میوه‌های حاوی برگاموت) مهارکننده‌های قوی CYP۳A۴ هستند و مصرف آن‌ها می‌تواند غلظت سیرولیموس در خون را به طور خطرناکی افزایش دهد.

توصیه بالینی:

• بیمار باید دارو را همیشه به یک روش ثابت (یا همیشه همراه غذا یا همیشه بدون غذا) مصرف کند.
• مصرف آب گریپ‌فروت و محصولات مرتبط در طول درمان با سیرولیموس کاملاً منع شده است.

تداخل در آزمایشات

سیرولیموس به‌طور مستقیم بر تست‌های شیمیایی آزمایشگاهی تداخلی ایجاد نمی‌کند، اما اثرات آن بر بدن باعث تغییراتی در نتایج آزمایش می‌شود که باید به درستی تفسیر شوند:

• آزمایش‌های چربی خون: مهم‌ترین تغییر، افزایش سطح کلسترول و تری‌گلیسیرید است.
• آزمایش‌های کلیوی: سیرولیموس می‌تواند باعث افزایش سطح پروتئین در ادرار (پروتئینوری) و همچنین تغییراتی در سطح کراتینین شود که نشان‌دهنده تغییر در عملکرد کلیه است.
• آزمایش‌های خونی: کاهش در پلاکت‌ها (ترومبوسیتوپنی)، گلبول‌های سفید (لکوپنی) و هموگلوبین (آنمی) به دلیل سرکوب مغز استخوان.
• نظارت دارویی (TDM): به دلیل توزیع گسترده در گلبول‌های قرمز، اندازه‌گیری سطح سیرولیموس برای پایش درمانی باید حتماً بر روی خون کامل و نه پلاسما انجام شود.

هشدار ها سیرولیموس

۱. هشدارهای مهم و کاربردی
مهم‌ترین هشدارهای مرتبط با سیرولیموس که نیاز به نظارت دقیق و مدیریت فعال دارند، عبارتند از:

الف) افزایش خطر بدخیمی و عفونت

• اهمیت بالینی: سیرولیموس یک داروی سرکوب‌کننده ایمنی است و استفاده طولانی‌مدت از آن، خطر ابتلا به لنفوم‌ها و سایر بدخیمی‌ها (به ویژه سرطان پوست) را افزایش می‌دهد. همچنین، خطر عفونت‌های جدی و فرصت‌طلب (مانند پنوموسیستیس ژیرووکی و ویروس BK) افزایش می‌یابد.

نظارت و مدیریت:

• پیشگیری: پزشکان باید بیماران را تشویق کنند که از قرار گرفتن در معرض نور خورشید و پرتو فرابنفش خودداری کرده و از لباس‌های محافظ و کرم‌های ضد آفتاب با فاکتور محافظتی بالا استفاده کنند.
• غربالگری: غربالگری منظم سرطان پوست و علائم عفونت ضروری است. در صورت نیاز، داروهای پیشگیری از عفونت (مانند تری‌متوپریم/سولفامتوکسازول برای پنومونی ناشی از پنوموسیستیس) باید تجویز شود.

ب) مشکلات بهبود زخم و لنفوسل

• اهمیت بالینی: سیرولیموس می‌تواند باعث تأخیر در بهبود زخم، کاهش استحکام کششی زخم‌ها و اختلال در ترمیم بافت پس از جراحی‌های بزرگ، به ویژه در مراحل اولیه پس از پیوند، شود. همچنین، خطر تشکیل لنفوسل (تجمع مایع لنفاوی در اطراف پیوند) در بیماران پیوند کلیه افزایش می‌یابد.

نظارت و مدیریت:

• زمان‌بندی: بسیاری از مراکز ترجیح می‌دهند درمان با سیرولیموس را تا زمان بهبود اولیه زخم‌های جراحی به تأخیر بیندازند یا از دوزهای پایین شروع کنند.
• محل زخم: نظارت دقیق بر محل جراحی برای علائم تجمع مایع (لنفوسل) و عفونت ضروری است.

ج) پروتئینوری و اختلال عملکرد کلیه

• اهمیت بالینی: سیرولیموس می‌تواند باعث بروز یا تشدید پروتئینوری (دفع پروتئین در ادرار) شود و در مواردی، منجر به سندرم نفروتیک یا گلومرولواسکلروز کانونی قطعه‌ای (FSGS) شود. همچنین، اگر سیرولیموس در ترکیب با مهارکننده‌های کلسی‌نورین (مانند سیکلوسپورین) استفاده شود، سمیت کلیوی ناشی از مهارکننده‌های کلسی‌نورین تشدید می‌شود.

نظارت و مدیریت:

• آزمایش‌ها: پایش منظم عملکرد کلیه (کرآتینین، نیتروژن اوره خون - BUN) و پروتئین ادرار ضروری است.
• تعدیل دوز: در صورت بروز پروتئینوری قابل توجه، پزشک باید دوز سیرولیموس را کاهش دهد یا به طور کامل دارو را قطع کند.

د) سمیت ریوی

• اهمیت بالینی: سیرولیموس می‌تواند باعث سمیت ریوی جدی شامل پنومونیتیس (التهاب ریه)، فیبروز ریوی یا پنومونی بینابینی شود. این عارضه اغلب با سرفه‌های غیرمولد، تنگی نفس یا تب تظاهر می‌یابد.

نظارت و مدیریت:

• تشخیص افتراقی: تشخیص پنومونیتیس ناشی از سیرولیموس از عفونت‌های ریوی دشوار است. در صورت ظن قوی به پنومونیتیس، باید سیرولیموس فوراً قطع شود.
• درمان: درمان شامل قطع دارو و اغلب تجویز کورتیکواستروئیدها است.

ه) اختلالات متابولیک

• هیپرلیپیدمی: سیرولیموس به‌طور شایع باعث افزایش سطح کلسترول و تری‌گلیسیرید در خون می‌شود (بروز حدود ۴۰ تا ۶۰ درصد).
• نظارت و مدیریت: پایش منظم پروفایل چربی خون ضروری است و در صورت نیاز، درمان با داروهای کاهنده چربی (مانند استاتین‌ها) باید آغاز شود.
• دیابت: سیرولیموس می‌تواند تحمل گلوکز را مختل کرده و باعث تشدید دیابت شود.

و) آنژیوادم

• اهمیت بالینی: استفاده همزمان از سیرولیموس با مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین خطر بروز آنژیوادم را افزایش می‌دهد.
• توصیه بالینی: پزشکان باید از تجویز همزمان این داروها با احتیاط استفاده کنند و در صورت بروز آنژیوادم، سیرولیموس باید قطع شود.

۲. مسمومیت (اوردوز) سیرولیموس و درمان آن
تجربه بالینی با اوردوز حاد سیرولیموس محدود است، اما با توجه به ماهیت دارو، انتظار می‌رود اوردوز باعث تشدید عوارض جانبی شود.

الف) تظاهرات مسمومیت (اوردوز)

در مواردی که دوزهای بسیار بالا تجویز شده است، تظاهرات اوردوز شامل موارد زیر است:

• تشدید عوارض گوارشی: شامل تهوع، استفراغ و اسهال شدید.
• تشدید عوارض سرکوب سیستم ایمنی: خطر فوری عفونت‌های فرصت‌طلب جدی.
• افزایش سطح خونی: به دلیل نیمه‌عمر طولانی (حدود ۶۰ ساعت)، سطوح سمی دارو برای مدت طولانی در بدن باقی می‌ماند.

ب) مدیریت مسمومیت (اوردوز)

هیچ پادزهر خاصی برای اوردوز سیرولیموس وجود ندارد. مدیریت کاملاً حمایتی و بر اساس اصول زیر است:

• قطع دارو: در صورت تأیید یا ظن اوردوز، مصرف سیرولیموس باید فوراً قطع شود.
• اقدامات حمایتی: اقدامات عمومی شامل حفظ راه هوایی، حمایت از تنفس و سیستم گردش خون انجام می‌شود.
• کاهش جذب: اگر اوردوز حاد و اخیر باشد، می‌توان از زغال فعال برای کاهش جذب گوارشی بیشتر دارو استفاده کرد.
• دیالیز: سیرولیموس به دلیل اتصال پروتئینی بسیار بالا (حدود ۹۲ درصد) و توزیع در حجم زیاد، به طور قابل توجهی با دیالیز یا هموفیلتراسیون از بدن پاکسازی نمی‌شود. بنابراین، این روش‌ها در درمان اوردوز مؤثر نیستند.
• نظارت طولانی‌مدت: به دلیل نیمه‌عمر طولانی، بیمار باید به طور فشرده برای مدت طولانی (چند روز) تحت نظارت دقیق بالینی و آزمایشگاهی قرار گیرد تا سطح دارو کاهش یابد و عوارض جانبی احتمالی مدیریت شوند. پایش دقیق سطح خونی سیرولیموس برای تأیید پاکسازی دارو ضروری است.

توصیه های دارویی سیرولیموس

۱. توصیه‌های دارویی برای بیمار
آموزش دقیق بیمار برای به حداقل رساندن نوسانات سطح دارو در خون و مدیریت عوارض جانبی ضروری است:

• زمان و نحوه مصرف ثابت: به بیمار تأکید شود که سیرولیموس باید هر روز در ساعت مشخص و ثابتی مصرف شود. این دارو باید همیشه به یک روش ثابت مصرف شود؛ یعنی یا همیشه با غذا یا همیشه بدون غذا. نباید نحوه مصرف (همراه یا بدون غذا) را روزانه تغییر دهد، زیرا غذا (به ویژه غذاهای پرچرب) جذب دارو را به‌شدت تحت تأثیر قرار می‌دهد.
• اجتناب از گریپ‌فروت: به بیمار هشدار داده شود که باید به‌طور کامل از مصرف گریپ‌فروت، آب آن، و سایر محصولاتی که حاوی گریپ‌فروت هستند (مانند برخی آب‌میوه‌های مخلوط) اجتناب کند، زیرا این میوه می‌تواند سطح سیرولیموس را به شدت افزایش دهد و منجر به سمیت شود.
• نادیده گرفتن دوز فراموش شده: اگر بیمار مصرف دوز روزانه خود را فراموش کرد، باید دوز فراموش شده را در همان روز و در زمانی که به یاد می‌آورد، مصرف کند. با این حال، اگر بیش از هشت ساعت از زمان معمول مصرف گذشته است، بیمار باید از مصرف آن دوز خودداری کرده و منتظر دوز معمول روز بعد بماند. نباید دوز را دو برابر کند.
• مراقبت در برابر آفتاب و عفونت: به دلیل سرکوب سیستم ایمنی و افزایش خطر بدخیمی (به ویژه سرطان پوست)، بیمار باید از قرار گرفتن طولانی‌مدت در معرض آفتاب اجتناب کند، از کرم‌های ضد آفتاب با فاکتور محافظتی بالا و لباس محافظ استفاده کند. همچنین باید از تماس با افراد بیمار پرهیز کرده و علائم عفونت (مانند تب یا لرز) را فوراً گزارش دهد.
• گزارش عوارض جانبی: بیمار باید در مورد عوارض جانبی شایع (مانند تورم، زخم‌های دهانی، سردرد) و عوارض جانبی جدی (مانند سرفه‌های جدید و تنگی نفس که می‌تواند نشانه سمیت ریوی باشد) آگاه شود و آن‌ها را فوراً گزارش دهد.
• پیشگیری از بارداری: به زنان در سن باروری توصیه شود که در طول درمان و تا حداقل ۱۲ هفته پس از قطع سیرولیموس، از روش‌های مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند.

۲. توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک
مدیریت ایمن سیرولیموس بر اساس نظارت دارویی درمانی (TDM) و تعدیل دقیق دوز صورت می‌گیرد:

الف) پایش دقیق سطح دارو در خون (TDM)

• هدف اصلی: هدف اصلی، حفظ غلظت خونی سیرولیموس در محدودۀ درمانی مشخص است تا از رد پیوند جلوگیری شده و در عین حال، عوارض جانبی سمیت به حداقل برسد.
• روش و زمان‌بندی: غلظت دارو باید از نمونه خون کامل و به‌صورت پایین‌ترین غلظت قبل از دوز بعدی اندازه‌گیری شود.
• پایش مکرر (دو تا سه بار در هفته) در طول فاز شروع دوز و هر بار که دوز دارو تنظیم می‌شود یا یک داروی تداخل‌زا به رژیم درمانی اضافه یا از آن حذف می‌شود، ضروری است.
• پس از تثبیت دوز، پایش ماهانه یا با فواصل زمانی طولانی‌تر انجام می‌شود.
• محدوده درمانی: محدوده هدف درمانی (غلظت‌های پایین‌ترین) معمولاً بسته به نوع پیوند و پروتکل درمانی (مثلاً استفاده همزمان با سیکلوسپورین) متفاوت است، اما اغلب بین ۴ تا ۱۲ نانوگرم بر میلی‌لیتر یا در برخی شرایط بالینی تا ۲۰ نانوگرم بر میلی‌لیتر تعیین می‌شود.

ب) مدیریت تداخلات دارویی و رژیم درمانی

• کنترل CYP۳A۴: پزشک باید سوابق دارویی بیمار را به‌دقت بررسی کرده و از تجویز همزمان مهارکننده‌های قوی (مانند داروهای ضد قارچ آزولی) یا القاکننده‌های قوی (مانند ریفامپین) آنزیم CYP۳A۴ خودداری کند یا دوز سیرولیموس را به‌شدت تعدیل نماید.
• مدیریت سیکلوسپورین/تاکرولیموس: در صورت استفاده همزمان با مهارکننده‌های کلسی‌نورین، باید غلظت هر دو دارو پایش شود. هدف پروتکل‌ها اغلب کاهش دوز مهارکننده‌های کلسی‌نورین یا قطع نهایی آن‌ها به منظور کاهش سمیت کلیوی است، که این روند باید تحت نظارت دقیق انجام شود.
• تعدیل دوز در نارسایی کبدی: در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی شدید، پاکسازی سیرولیموس کاهش می‌یابد. دوز شروع باید کاهش یابد (معمولاً تا یک سوم) و TDM باید به صورت مکرر و سختگیرانه انجام شود.

ج) نظارت بر عوارض جانبی جدی

• پایش ریوی: هر گونه سرفه، تنگی نفس یا یافته‌های غیرطبیعی در معاینه ریوی باید منجر به توقف موقت دارو و ارزیابی تشخیصی (مانند تصویربرداری قفسه سینه) برای رد پنومونیتیس ناشی از دارو شود.
• پایش متابولیک: بررسی‌های منظم (معمولاً ماهیانه) پروفایل چربی خون و عملکرد کلیه (پروتئینوری و کراتینین) برای مدیریت هیپرلیپیدمی و سمیت کلیوی ضروری است.