آزاتیوپرین چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

قرص آیزاتیپ محصول شرکت البرز زاگرس

آزاتیوپرین چیست

آزاتیوپرین دارویی است که به گروه سرکوب‌کننده‌های سیستم ایمنی تعلق دارد. هدف اصلی آزاتیوپرین، کاهش فعالیت بیش از حد سیستم دفاعی بدن است. این دارو مانند یک "تعدیل‌کننده" عمل می‌کند تا از حمله سیستم ایمنی به بافت‌های خودی (در بیماری‌های خودایمنی) یا رد کردن یک عضو پیوندی جلوگیری کند.

کاربردهای آزاتیوپرین

۱. درمان بیماری‌های خودایمنی مزمن

در بیماری‌های خودایمنی، سیستم ایمنی، بدن به اشتباه به بافت‌های سالم حمله می‌کند و باعث التهاب و آسیب می‌شود. آزاتیوپرین برای کنترل التهاب و حفظ بهبودی طولانی‌مدت در بیماری‌های زیر تجویز می‌شود:

• بیماری‌های التهابی روده مانند بیماری کرون و کولیت اولسراتیو : در این شرایط، سیستم ایمنی به پوشش داخلی دستگاه گوارش حمله می‌کند. آزاتیوپرین به عنوان درمان نگهدارنده تجویز می‌شود تا التهاب را کاهش داده، از عود بیماری جلوگیری کند و نیاز به داروهای کورتیکواستروئیدی را کم کند.
• آرتریت روماتوئید یا التهاب مفاصل: در این بیماری، سیستم ایمنی به مفاصل حمله می‌کند. آزاتیوپرین برای کاهش درد، تورم، سفتی مفاصل و جلوگیری از آسیب بیشتر به مفاصل به کار می‌رود
• لوپوس اریتماتوز سیستمیک: یک بیماری مزمن که می‌تواند اندام‌های مختلف از جمله پوست، مفاصل و کلیه‌ها را درگیر کند. آزاتیوپرین برای کنترل التهاب در این اندام‌ها، به ویژه در موارد درگیری کلیه، تجویز می‌شود.
• هپاتیت خودایمنی: التهاب مزمن کبد ناشی از حمله سیستم ایمنی. آزاتیوپرین در این مورد به کنترل التهاب کبد کمک کرده و از آسیب جدی‌تر به بافت کبد جلوگیری می‌کند.
• سایر بیماری‌ها : آزاتیوپرین ممکن است در درمان واسکولیت (التهاب عروق خونی)، میاستنی گراویس (ضعف عضلانی شدید) و برخی بیماری‌های پوستی شدید نیز استفاده شود.

۲. پیشگیری از رد پیوند عضو

• شرح کاربرد: پس از جراحی پیوند عضو مانند کلیه، کبد یا قلب، سیستم ایمنی بدن به طور طبیعی عضو جدید را به عنوان یک "بافت خارجی" شناسایی کرده و سعی می‌کند آن را پس بزند.
• هدف آزاتیوپرین: آزاتیوپرین در کنار سایر داروهای سرکوب‌کننده ایمنی، به طور گسترده برای سرکوب این پاسخ ایمنی استفاده می‌شود تا بدن عضو پیوندی را بپذیرد و پیوند با موفقیت طولانی‌مدت همراه باشد.

اثربخشی و آمار آزاتیوپرین

آزاتیوپرین یک داروی کند اثر است. این بدان معناست که اثرات کامل آزاتیوپرین در کنترل علائم بیماری‌های التهابی، ممکن است چند هفته تا چند ماه معمولاً ۳ تا ۶ ماه پس از شروع مصرف نمایان شود. این صبر و پیگیری برای رسیدن به بهبودی پایدار ضروری است. آزاتیوپرین به عنوان یک داروی کلیدی، به طور قابل توجهی نرخ موفقیت پیوندهای عضو را افزایش داده و در حفظ بهبودی در بیماری‌های التهابی روده بسیار مؤثر عمل می‌کند.

مقدار مصرف آزاتیوپرین

مقدار مصرف آزاتیوپرین باید به صورت بسیار دقیق و بر اساس وزن، نوع بیماری و مهم‌تر از همه، تحمل بدن بیمار نسبت به دارو بر اساس نتایج آزمایش خون توسط پزشک تعیین شود.

• روش محاسبه: دوز معمولاً با استفاده از یک معیار بر اساس وزن (مانند ۱ تا ۳ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن در روز) آغاز می‌شود.
• نحوه تنظیم: دوز آزاتیوپرین باید به گونه‌ای تنظیم شود که تعداد سلول‌های سفید خون (لکوسیت‌ها) را در یک محدوده ایمن نگه دارد؛ نه آنقدر کم که خطر عفونت بالا رود و نه آنقدر زیاد که بیماری کنترل نشود.
• رده سنی: در کودکان نیز، دوز آزاتیوپرین بر اساس وزن بدن آن‌ها تنظیم می‌شود و اصول تنظیم دوز مشابه بزرگسالان است.

خطرات مصرف طولانی‌مدت آزاتیوپرین

مصرف درازمدت آزاتیوپرین نیازمند نظارت مستمر است، زیرا می‌تواند خطرات زیر را افزایش دهد:

• افزایش خطر عفونت: از آنجا که آزاتیوپرین سیستم ایمنی را سرکوب می‌کند، بدن را در برابر عفونت‌های رایج ویروسی، باکتریایی و قارچی آسیب‌پذیرتر می‌ کند.
• افزایش خطر بدخیمی‌ها (سرطان‌ها): مصرف طولانی‌مدت آزاتیوپرین به ویژه خطر ابتلا به سرطان‌های پوست مانند کارسینوم سلول سنگفرشی و لنفوم (سرطان سیستم لنفاوی) را اندکی افزایش می‌دهد.
• آسیب مزمن کبد: در موارد نادر، آزاتیوپرین می‌تواند باعث آسیب کبدی شود که نیاز به پایش منظم دارد.

نحوه عملکرد آزاتیوپرین

آزاتیوپرین یک داروی خاموش است که پس از ورود به بدن، فعال می‌شود.

• فعال شدن: آزاتیوپرین در بدن به ماده‌ای به نام ۶-مرکاپتوپورین و سپس به مواد فعال دیگری تبدیل می‌شود.
• مهار ساخت سلول: این مواد فعال مستقیماً در روند ساخت و تکثیر DNA سلول‌ها دخالت می‌کنند.
• هدف‌گیری لنفوسیت‌ها: سلول‌های سیستم ایمنی به خصوص لنفوسیت‌ها که برای پاسخ به بیماری نیاز به تکثیر سریع دارند، هدف اصلی آزاتیوپرین هستند. با مختل شدن تکثیر این سلول‌ها، تعداد آن‌ها کاهش یافته و پاسخ ایمنی بدن ضعیف می‌شود، در نتیجه حمله به بافت‌های خودی یا عضو پیوندی متوقف می‌گردد.

عوارض جانبی آزاتیوپرین

تهوع و استفراغ (۲۰ تا ۳۰ درصد): این عارضه به ویژه در شروع درمان با آزاتیوپرین شایع است.

• مدیریت: مصرف آزاتیوپرین همراه با غذا می‌تواند تهوع را به طور قابل ملاحظه‌ای کاهش دهد.

سرکوب مغز استخوان (۵ تا ۲۰ درصد): شامل کاهش سلول‌های سفید خون (لکوسیتوپنی) و پلاکت‌ها (ترومبوسیتوپنی). این خطر جدی‌ترین عارضه پس از خطر عفونت است.

• مدیریت: نظارت منظم و دقیق بر شمارش کامل سلول‌های خونی CBC در فواصل هفتگی و سپس ماهانه، برای جلوگیری از این عارضه توسط پزشک ضروری است.

افزایش آنزیم‌های کبدی (۵ تا ۱۰ درصد):

• مدیریت: نیاز به نظارت بر آزمایش‌های عملکرد کبد و تنظیم دوز آزاتیوپرین توسط پزشک
• افزایش خطر عفونت: درصد آن متغیر و مرتبط با میزان سرکوب ایمنی است.
• مدیریت: رعایت بهداشت کامل، دوری از افراد بیمار و گزارش فوری هرگونه تب یا علائم غیرعادی عفونت به پزشک

تداخلات دارویی آزاتیوپرین

آزاتیوپرین تداخلات دارویی مهمی دارد که می‌توانند خطرات جدی ایجاد کنند.

آلوپورینول

این دارو که برای درمان نقرس استفاده می‌شود، آنزیمی را مهار می‌کند که متابولیت‌های سمی آزاتیوپرین را غیرفعال می‌سازد.

• نوع تداخل: افزایش شدید غلظت ماده فعال آزاتیوپرین در بدن
• نتیجه: در صورت مصرف همزمان، دوز آزاتیوپرین باید به یک‌چهارم یا یک‌سوم دوز معمول کاهش یابد تا از مسمومیت شدید مغز استخوان جلوگیری شود.

داروهای آمینوسالیسیلات (مانند مزالازین و سولفاسالازین)

این داروها که برای بیماری‌های التهابی روده استفاده می‌شوند، می‌توانند فعالیت آنزیم TPMT را کاهش داده و غلظت آزاتیوپرین فعال را افزایش دهند.

• نتیجه: افزایش خطر سمیت مغز استخوان. نیاز به نظارت دقیق‌تر و تنظیم دوز
• رقیق‌کننده‌های خون (مانند وارفارین): آزاتیوپرین ممکن است اثر ضد انعقادی وارفارین را کاهش دهد.
• مشاوره درباره ارتباط با داروهای مختلف: همیشه فهرست کامل داروهای تجویزی، داروهای بدون نسخه، مکمل‌ها و محصولات گیاهی خود را در اختیار پزشک و داروساز قرار دهید تا از تداخلات ناخواسته جلوگیری شود.

تداخلات آزاتیوپرین با غذا

• تداخل با غذا: مصرف آزاتیوپرین همراه با غذا می‌تواند جذب آن را اندکی کاهش دهد، اما این کار به کاهش عوارض گوارشی مانند تهوع و دل‌آشوبه کمک می‌کند. به طور کلی توصیه می‌شود که دارو همراه غذا مصرف شود.
• باید و نبایدهای غذایی: به دلیل سرکوب سیستم ایمنی توسط آزاتیوپرین، لازم است از مصرف غذاهایی که احتمال آلودگی بالایی دارند، پرهیز شود. این موارد شامل گوشت یا ماهی خام/نیم‌پز، تخم‌مرغ خام و لبنیات غیر پاستوریزه است تا خطر عفونت‌های غذایی کاهش یابد.
• مکمل‌های تغذیه‌ای: قبل از مصرف هرگونه مکمل، ویتامین یا محصول گیاهی با پزشک خود مشورت کنید.

منع مصرف آزاتیوپرین

• منع مصرف در بیماری‌ها: بیمارانی که از قبل دچار کمبود شدید سلول‌های سفید یا پلاکت‌ها هستند، یا سابقه حساسیت مفرط به آزاتیوپرین دارند، نباید آن را مصرف کنند
• بارداری: آزاتیوپرین می‌تواند از جفت عبور کند و خطر نقص‌های هنگام تولد و آسیب به مغز استخوان جنین را افزایش دهد. مصرف آن در بارداری تنها زمانی مجاز است که هیچ جایگزین دیگری وجود نداشته و مزایای آن بر خطرات احتمالی غلبه کند.
• شیردهی: آزاتیوپرین در شیر مادر ترشح می‌شود. به دلیل خطر سرکوب سیستم ایمنی نوزاد، شیردهی در طول درمان معمولاً توصیه نمی‌شود.

توصیه‌های دارویی آزاتیوپرین

• پیش از مصرف: قبل از شروع آزاتیوپرین، پزشک باید سطح فعالیت آنزیم TPMT شما را با آزمایش خون بررسی کند تا دوز مناسب تعیین شود و از مسمومیت مغز استخوان جلوگیری شود.
• بهترین زمان مصرف: آزاتیوپرین را یک بار در روز، همراه یا بلافاصله پس از غذا مصرف کنید تا از تهوع جلوگیری شود. دارو را هر روز در زمان مشخصی مصرف کنید.
• فراموشی مصرف: اگر دوز آزاتیوپرین را فراموش کردید، به محض یادآوری آن را مصرف کنید. اگر تقریباً زمان دوز بعدی فرا رسیده است، دوز فراموش شده را رها کنید و برنامه عادی را ادامه دهید. هرگز دوز را دو برابر نکنید.
• نحوه استفاده شکل دارو: آزاتیوپرین معمولاً به صورت قرص‌های خوراکی موجود است که باید به صورت کامل بلعیده شوند. از خرد کردن یا نصف کردن قرص‌ها خودداری کنید.
• نکات در خصوص شرایط نگهداری: آزاتیوپرین باید در دمای اتاق و دور از رطوبت و گرما نگهداری شود.

هشدارهای دارویی آزاتیوپرین

هشدارها :

• آزمایش خون منظم: مهم‌ترین هشدار در مورد آزاتیوپرین لزوم انجام منظم و مکرر آزمایش شمارش کامل سلول‌های خونی (CBC) است تا سمیت مغز استخوان به موقع تشخیص داده شود. همچنین، آزمایش‌های عملکرد کبد نیز باید پایش شوند.
• علائم اوردوز: علائم زیاده‌روی در مصرف آزاتیوپرین شامل عفونت‌های شدید، خونریزی غیرمعمول، تب بالا و کبودی است که ناشی از سرکوب شدید مغز استخوان است
• خطرات مربوط به قطع ناگهانی دارو: آزاتیوپرین نباید ناگهانی قطع شود. قطع ناگهانی آزاتیوپرین می‌تواند منجر به عود ناگهانی و شدید بیماری مانند بیماری کرون یا آرتریت روماتوئید و رد عضو پیوندی شود. دارو باید تحت نظر پزشک و به تدریج کاهش یابد.
• میزان وابستگی یا اعتیاد: آزاتیوپرین دارویی اعتیادآور نیست و وابستگی جسمی یا روانی ایجاد نمی‌کند.
• نکات روان‌شناسی و عاطفی: درمان طولانی‌مدت با آزاتیوپرین و نگرانی‌های مربوط به عوارض جانبی و عفونت، می‌تواند بر روحیه و سلامت روان بیمار تأثیر بگذارد. حمایت روانی و عاطفی از بیمار بسیار مهم است.

مقایسه آزاتیوپرین با داروهای مشابه

آزاتیوپرین در مقایسه با متوترکسات، یک مهارکننده سنتز DNA دیگر، اغلب به دلیل دوز روزانه در مقابل هفتگی متوترکسات و مشخصات عوارض جانبی متفاوت، انتخاب می‌شود. خطر سمیت کبد و ریه در متوترکسات بیشتر است، در حالی که خطر سمیت مغز استخوان و تعامل با آنزیم TPMT در آزاتیوپرین برجسته‌تر است.
آزاتیوپرین در مقایسه با داروهای جدیدتر مانند مایکوفنولات موفتیل، دارویی با تجربه بالینی طولانی‌تر و قیمت مقرون به صرفه‌تر است، اما پروفایل خطر بالاتری از نظر سرطان‌زایی طولانی‌مدت به ویژه سرطان پوست دارد.

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف آزاتیوپرین

آزاتیوپرین یک داروی ضد متابولیت پورینی است که با مهار تکثیر لنفوسیت‌ها، به عنوان عامل سرکوب‌کننده سیستم ایمنی و تعدیل‌کننده بیماری به کار می‌رود.

۱. پیشگیری از رد پیوند آلوگرافت

آزاتیوپرین جزء جدایی‌ناپذیر رژیم‌های درمانی سرکوب‌کننده ایمنی پس از پیوند عضو است.

• پیوند کلیه: این دارو به عنوان بخشی از درمان ترکیبی معمولاً همراه با کورتیکواستروئیدها و داروهای دیگر نظیر مهارکننده‌های کلسینورین یا مایکوفنولات موفتیل استفاده می‌شود. هدف، جلوگیری از رد پیوند حاد و حفظ حیات و عملکرد درازمدت عضو پیوندی است.
• پیوند کبد و قلب: در رژیم‌های درمانی نگهدارنده برای پیوند کبد و قلب نیز، آزاتیوپرین برای کاهش دوز سایر داروهای دارای سمیت بالاتر، از جمله کورتیکواستروئیدها، به کار می‌رود.

۲. درمان بیماری‌های خودایمنی شدید

آزاتیوپرین در بیماری‌های خودایمنی به عنوان یک عامل صرفه‌جویی‌کننده کورتون و داروی اصلاح‌کننده روند بیماری برای بیمارانی که به درمان‌های خط اول پاسخ نداده‌اند یا آن‌ها را تحمل نمی‌کنند، تجویز می‌شود:

• آرتریت روماتوئید: برای مدیریت موارد متوسط تا شدید بیماری که به داروهای خط اول مانند متوترکسات پاسخ کافی نداده‌اند. این دارو به کند کردن پیشرفت آسیب مفصلی کمک می‌کند.
• بیماری التهابی روده:
• بیماری کرون و کولیت اولسراتیو: آزاتیوپرین برای حفظ بهبودی در بیماران مبتلا به بیماری متوسط تا شدید یا فیستول‌ساز به طور گسترده استفاده می‌شود و نقش مهمی در کاهش وابستگی به کورتیکواستروئیدها دارد.
• لوپوس اریتماتوز سیستمیک: در مدیریت درگیری‌های غیر کلیوی و به طور خاص به عنوان درمان نگهدارنده در نفریت لوپوسی (درگیری کلیوی) پس از القای بهبودی با داروهای قوی‌تر
• هپاتیت خودایمنی: آزاتیوپرین به همراه پردنیزولون، به عنوان استاندارد طلایی برای القا و حفظ بهبودی در اکثر بیماران شناخته می‌شود و به کنترل التهاب کبد کمک می‌کند.

موارد مصرف خارج از برچسب آزاتیوپرین (Off-Label)

آزاتیوپرین به دلیل ماهیت سرکوب‌کنندگی ایمنی، در بسیاری از شرایط التهابی و خودایمنی که شواهد بالینی متعددی برای اثربخشی آن وجود دارد، اما به طور رسمی در برچسب دارو ذکر نشده، مورد استفاده قرار می‌گیرد:

• واسکولیت‌های سیستمیک: به عنوان مثال، در مدیریت واسکولیت‌های عروق کوچک مانند گرانولوماتوز همراه با پلی‌آنژئیت (واسکولیت وگنر) یا پلی‌آرتریت ندوزا، معمولاً به عنوان عامل نگهدارنده پس از فاز حاد درمان (القای بهبودی) استفاده می‌شود.
• بیماری‌های التهابی چشم: شامل یووئیت (التهاب لایه‌های رنگی چشم) که به درمان‌های موضعی یا کورتیکواستروئیدهای خوراکی پاسخ نداده یا نیاز به کاهش دوز کورتون دارد.
• درماتومیوزیت/پلی‌میوزیت: به عنوان یک عامل صرفه‌جویی‌کننده کورتون در مدیریت التهاب عضلات
• میاستنی گراویس (ضعف عضلانی شدید): در موارد شدید و مقاوم به درمان‌های استاندارد، به عنوان داروی نگهدارنده طولانی‌مدت به کار می‌رود.
• پمفیگوس و بولوس پمفیگوئید: برای کنترل این بیماری‌های خودایمنی شدید پوستی و به عنوان عامل صرفه‌جویی‌کننده کورتون کاربرد دارد.

نکته مهم برای پزشکان: پیش از تجویز آزاتیوپرین برای هر موردی، به ویژه موارد خارج از برچسب، ارزیابی وضعیت آنزیم تی‌پی‌ام‌تی (TPMT) برای تعیین دوز مناسب و جلوگیری از سمیت شدید مغز استخوان، امری حیاتی است.

مکانیسم اثر آزاتیوپرین

آزاتیوپرین یک داروی ضد متابولیت پورینی (آنالوگ پورین) است که به عنوان یک پیش‌دارو طبقه‌بندی می‌شود. عملکرد این دارو بر اساس مهار تکثیر لنفوسیت‌ها، که سلول‌های کلیدی در پاسخ‌های ایمنی هستند، متمرکز است.

مراحل عملکرد

• تبدیل: آزاتیوپرین پس از جذب، به سرعت به ترکیب فعال خود یعنی ۶-مرکاپتوپورین تبدیل می‌شود.
• متابولیسم واسطه‌ای: ۶-مرکاپتوپورین سپس از طریق چندین مسیر آنزیمی در کبد و گلبول‌های قرمز به متابولیت‌های مختلفی تبدیل می‌شود. مهم‌ترین متابولیت‌های فعال از نظر بالینی، نوکلئوتیدهای تیوگوانین هستند.
• تأثیر بر تکثیر سلولی: نوکلئوتیدهای تیوگوانین دو مسیر اصلی را تحت تأثیر قرار می‌دهند:
• تداخل با سنتز پورین: این متابولیت‌ها به عنوان آنالوگ‌های پورین، در مسیر ساخت پورین‌ها (آدنین و گوانین) اختلال ایجاد می‌کنند. پورین‌ها بلوک‌های ساختاری حیاتی برای DNA و RNA هستند
• وارد شدن به DNA: مهم‌تر از آن، تیوگوانین در ساختار DNA و RNA در حال رشد نفوذ می کند، به ویژه در لنفوسیت‌هایی که به سرعت تکثیر می‌شوند (مانند لنفوسیت‌های T و B فعال). این امر منجر به توقف چرخه سلولی، ایجاد اختلال در عملکرد DNA و در نهایت، القای آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی) می‌شود.

اثر نهایی

این مکانیسم به طور انتخابی، جمعیت لنفوسیت‌های فعال و در حال تکثیر را کاهش می‌دهد و پاسخ‌های ایمنی مبتنی بر سلول و بخشی از پاسخ‌های ایمنی مبتنی بر آنتی‌بادی را سرکوب می‌کند.

فارماکوکینتیک آزاتیوپرین

بررسی فارماکوکینتیک آزاتیوپرین برای درک تنوع پاسخ بالینی و جلوگیری از سمیت شدید ضروری است.

۱. جذب و توزیع

• جذب: آزاتیوپرین پس از تجویز خوراکی، به سرعت از دستگاه گوارش جذب می‌شود. فراهمی زیستی آن متغیر است اما معمولاً حدود ۴۰ تا ۶۰ درصد گزارش می‌شود. غذا ممکن است جذب را کمی کاهش دهد، اما این اثر معمولاً از نظر بالینی در درازمدت مهم نیست.
• تبدیل سریع: پس از جذب، نیمه‌عمر آزاتیوپرین بسیار کوتاه است (تقریباً چند دقیقه)، زیرا به سرعت در گلبول‌های قرمز و کبد به ۶-مرکاپتوپورین تبدیل می‌شود.

۲. مسیرهای متابولیسم

متابولیسم ۶-مرکاپتوپورین (متابولیت فعال واسطه‌ای) یک مسیر پیچیده و چند شاخه‌ای است که سه آنزیم اصلی در آن دخیل هستند:

• تیوپورین متیل‌ترانسفراز (TPMT): این آنزیم بخش زیادی از 6-مرکاپتوپورین را به متابولیت‌های غیرفعال از جمله ۶-متیل مرکاپتوپورین تبدیل می‌کند.
• هیپوگزانتین گوانین فسفوریبوزیل‌ترانسفراز (HGPRT): این آنزیم ۶-مرکاپتوپورین را به سمت تولید متابولیت‌های فعال یعنی TGNs هدایت می‌کند.
• گزانتین اکسیداز (XO): این آنزیم نیز در مسیر غیرفعال‌سازی ۶-مرکاپتوپورین نقش دارد.

۳. اهمیت پلی‌مورفیسم ژنتیکی TPMT

• تنوع ژنتیکی: فعالیت آنزیم TPMT به طور ژنتیکی تعیین می‌شود. حدود ۱۰ درصد از جمعیت دارای فعالیت TPMT متوسط تا پایین هستند و حدود ۰.۳ درصد دارای کمبود کامل این آنزیم هستند
• خطر سمیت: در بیماران با فعالیت کم TPMT، ۶-مرکاپتوپورین کمتری غیرفعال می‌شود و در نتیجه، تولید نوکلئوتیدهای تیوگوانین (TGNs) به طور چشمگیری افزایش می‌یابد. این تجمع TGNs خطر سرکوب مغز استخوان کشنده (لکوسیتوپنی و نوتروپنی شدید) را به شدت بالا می‌برد.
• توصیه تخصصی: ارزیابی فنوتیپ یا ژنوتیپ TPMT قبل از شروع درمان، برای تعیین دوز اولیه و جلوگیری از سمیت مغز استخوان، یک استاندارد مراقبتی حیاتی است.

۴. دفع

• دفع کلیوی: آزاتیوپرین و متابولیت‌های آن عمدتاً از طریق کلیه‌ها دفع می‌شوند.
• نارسایی کلیه: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی، نیمه‌عمر ۶-مرکاپتوپورین و متابولیت‌ها ممکن است طولانی‌تر شود و نیاز به کاهش دوز دارو برای جلوگیری از تجمع و سمیت وجود دارد.
• نارسایی کبد: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی نیز، احتمال سمیت به دلیل اختلال در مسیرهای متابولیک وجود دارد و تنظیم دوز با احتیاط شدید ضروری است.

منع مصرف آزاتیوپرین

استفاده از آزاتیوپرین به دلیل تأثیرات بالقوه آن بر تکثیر سلولی و سیستم ایمنی، در شرایط خاصی منع شده یا باید با احتیاط شدید و تنظیم دوزهای خاص صورت گیرد.

۱. منع مصرف مطلق

• حساسیت مفرط: منع مصرف مطلق در بیمارانی که سابقه واکنش آلرژیک شدید به آزاتیوپرین یا به داروی پیش‌ساز آن، یعنی ۶-مرکاپتوپورین، داشته‌اند.
• پانکراتیت التهاب لوزالمعده: سابقه پانکراتیت ناشی از مصرف قبلی آزاتیوپرین یک منع مصرف اساسی محسوب می‌شود.

سرکوب شدید مغز استخوان:

• لکوپنی کاهش گلبول‌های سفید یا ترومبوسیتوپنی کاهش پلاکت‌ها شدید و مقاوم به درمان قبل از شروع درمان، منع مصرف دارد.
• در صورت بروز لکوپنی شدید در طول درمان، دوز باید کاهش یافته یا آزاتیوپرین قطع شود.
• کمبود شدید آنزیم تی‌پی‌ام‌تی (TPMT): بیمارانی که از نظر ژنتیکی دچار کمبود کامل فعالیت آنزیم TPMT هستند (حدود ۰.۳ درصد جمعیت)، در معرض خطر شدید سرکوب مغز استخوان کشنده قرار دارند. تجویز دوز استاندارد در این بیماران منع مطلق دارد. در این افراد، در صورت لزوم بسیار شدید به درمان، باید از دوزهای بسیار پایین (۱۰ تا ۱۵ برابر کمتر از دوز استاندارد) استفاده شود.

۲. ملاحظات مربوط به بارداری

• آزاتیوپرین یک داروی رده D در دوران بارداری محسوب می‌شود، به این معنی که شواهد مثبتی از خطرات جدی برای جنین انسان وجود دارد.
• خطر تراتوژنیک آسیب به جنین: این دارو از جفت عبور می‌کند و با افزایش خطر نروتروپنی، لکوپنی، کم‌خونی و نقایص مادرزادی در نوزاد، به ویژه در پیوندهای عضو، مرتبط است.

توصیه بالینی:

• در بارداری استثناء وجود دارد: در بیمارانی که پیوند عضو دارند یا بیماری خودایمنی آن‌ها با داروهای جایگزین قابل کنترل نیست و قطع درمان، جان مادر را به خطر می‌اندازد (مانند رد پیوند)، ادامه مصرف آزاتیوپرین باید با ارزیابی دقیق ریسک و منفعت انجام شود.
• کاهش دوز: در صورت امکان، باید دوز آزاتیوپرین به حداقل مؤثر کاهش یابد و درمان‌های جایگزین مانند مایکوفنولات موفتیل (که منع مصرف مطلق دارند) قطع شوند.

۳. ملاحظات مربوط به شیردهی

• انتقال به شیر: متابولیت‌های آزاتیوپورین در شیر مادر ترشح می‌شوند.
• خطر برای نوزاد: اگرچه سطح دارو در شیر مادر معمولاً کم است، اما خطر بالقوه برای نوزاد شامل سرکوب سیستم ایمنی و خطر بروز بدخیمی‌های احتمالی به دلیل تأثیر بر DNA وجود دارد.
• توصیه بالینی: قطع شیردهی در طول مصرف آزاتیوپرین معمولاً توصیه می‌شود. اگر ادامه شیردهی ضروری باشد، نوزاد باید از نظر نروتروپنی و سایر نشانه‌های سرکوب مغز استخوان به دقت پایش شود.

۴. منع مصرف و ملاحظات مربوط به رده سنی

• رده سنی کودکان: آزاتیوپرین منع مصرف عمومی در کودکان ندارد و در واقع، برای درمان بیماری‌هایی مانند آرتریت ایدیوپاتیک نوجوانان، بیماری‌های التهابی روده کودکان و پیوند عضو در کودکان، به طور گسترده استفاده می‌شود.
• مقدار مصرف در کودکان: دوز دارو همانند بزرگسالان بر اساس وزن محاسبه شده و باید با نظارت دقیق بر آنزیم TPMT و شمارش سلول‌های خونی تنظیم شود.
• رده سنی سالمندان: در سالمندان، به دلیل کاهش احتمالی عملکرد کلیوی و کبدی، خطر تجمع دارو و افزایش سمیت مغز استخوان وجود دارد.
• توصیه بالینی در سالمندان: دوز اولیه آزاتیوپرین باید با احتیاط بیشتری شروع شده و تنظیم شود. پایش عملکرد کلیه و کبد و شمارش سلول‌های خونی باید با دقت بیشتری انجام گیرد.

عوارض جانبی آزاتیوپرین

آزاتیوپرین، به عنوان یک عامل ضد متابولیت و سرکوب‌کننده سیستم ایمنی، دارای طیفی از عوارض جانبی است که بسیاری از آن‌ها مستقیماً به سرکوب مغز استخوان و افزایش خطر بدخیمی‌ها مرتبط هستند. درک درصد شیوع این عوارض برای مدیریت ریسک و نظارت بیمار ضروری است.

۱. عوارض جدی و مرتبط با دوز

• سرکوب مغز استخوان (لکوسیتوپنی و نوتروپنی): این جدی‌ترین و شایع‌ترین عارضه خونی آزاتیوپرین است. شیوع بالینی لکوسیتوپنی و نوتروپنی با اهمیت، به ویژه در مراحل اولیه درمان یا در دوزهای بالا، بین ۵ تا ۲۰ درصد از بیماران گزارش شده است. این خطر در بیمارانی که کمبود فعالیت آنزیم تی‌پی‌ام‌تی (TPMT) دارند، به طور نمایی افزایش می‌یابد و می‌تواند کشنده باشد.
• افزایش خطر عفونت‌ها: به دلیل سرکوب ایمنی، خطر ابتلا به عفونت‌های باکتریایی، ویروسی (به ویژه هرپس زوستر) و عفونت‌های فرصت‌طلب (مانند پنوموسیستیس) افزایش می‌یابد. درصد وقوع عفونت‌های جدی متغیر است اما به شدت با میزان لکوپنی و بیماری زمینه‌ای مرتبط است.
• پانکراتیت (التهاب لوزالمعده): این عارضه، اگرچه نادر است، اما جدی است و حدود ۲ تا ۴ درصد از بیماران به ویژه در بیماری التهابی روده آن را تجربه می‌کنند.

۲. عوارض گوارشی و کبدی

• تهوع و استفراغ: این شایع‌ترین عارضه جانبی گوارشی است و در شروع درمان با آزاتیوپرین شیوع بالایی دارد تقریباً ۲۰ تا ۳۰ درصد. معمولاً با مصرف دارو همراه غذا و کاهش دوز موقتی مدیریت می‌شود.
• افزایش آنزیم‌های کبدی (ترانس‌آمینازها): افزایش خفیف تا متوسط در آنزیم‌های کبدی در حدود ۵ تا ۱۰ درصد از بیماران گزارش شده است. در موارد نادر، مسمومیت کبدی (کلستاز یا هپاتیت) با آزاتیوپرین می‌تواند رخ دهد.
• اسهال و درد شکمی: در حدود ۵ تا ۱۰ درصد از بیماران، به ویژه در دوزهای بالا، این علائم گوارشی مشاهده می‌شوند.

۳. عوارض مرتبط با مصرف طولانی‌مدت

• سرطان‌های پوست غیر ملانومی: مصرف طولانی‌مدت آزاتیوپرین خطر ابتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی و کارسینوم سلول بازال را چند برابر افزایش می‌دهد. این خطر به طور خاص در بیماران پیوندی بالاتر است.
• لنفوم‌ها: به ویژه لنفوم غیر هوچکین، از جمله لنفوم‌های مرتبط با ویروس اپشتین-بار (EBV)، به ویژه در بیماران تحت رژیم‌های سرکوب ایمنی قوی، افزایش می‌یابد.

۴. سایر عوارض

ریزش مو (آلوپسی): یک عارضه غیرشایع است و معمولاً با ادامه مصرف آزاتیوپرین موقتی است یا با تنظیم دوز بهبود می‌یابد. شیوع آن کمتر از ۵ درصد است.
علائم حساسیت مفرط (راش، تب، درد مفاصل): این واکنش‌ها می‌توانند در شروع درمان با آزاتیوپرین رخ دهند و در صورت بروز، نیاز به قطع فوری دارو دارند. شیوع آن کمتر از ۲ درصد است.
فشار خون پایین (هیپوتانسیون): در برخی گزارش‌ها به صورت نادر ذکر شده است.

تداخلات دارویی آزاتیوپرین

آزاتیوپرین به دلیل مسیر متابولیکی پیچیده خود، دارای تداخلات دارویی مهمی است که نادیده گرفتن آن‌ها می‌تواند پیامدهای جدی، به ویژه سمیت شدید مغز استخوان، داشته باشد. این تداخلات عمدتاً حول محور آنزیم‌های مسئول متابولیسم دارو متمرکز هستند.

۱. تداخلات مرتبط با مسیر متابولیسم گزانتین اکسیداز و تی‌پی‌ام‌تی

داروی آلوپورینول

آلوپورینول یک داروی مهارکننده آنزیم گزانتین اکسیداز است که برای درمان نقرس و هایپراوریسمی استفاده می‌شود. این آنزیم در غیرفعال‌سازی متابولیت‌های آزاتیوپرین (۶-مرکاپتوپورین) نقش دارد. مصرف همزمان آلوپورینول با آزاتیوپرین باعث مهار مسیر غیرفعال‌سازی شده و منجر به افزایش شدید غلظت متابولیت‌های فعال تیوپورین‌ها (TGNs) در بدن می‌شود. این افزایش شدید سطح TGNs خطر سرکوب مغز استخوان کشنده را به شدت بالا می‌برد. در صورت لزوم مصرف همزمان، دوز آزاتیوپرین باید بلافاصله به یک‌چهارم یا یک‌سوم دوز معمول کاهش یابد و نظارت بر شمارش خونی CBC باید بسیار مکرر باشد.

داروی فبوکسوستات

فبوکسوستات نیز یک مهارکننده قوی گزانتین اکسیداز است و مکانیسم تداخلی مشابه آلوپورینول دارد که منجر به افزایش سطح متابولیت‌های فعال آزاتیوپرین می‌شود. ترکیب آزاتیوپرین با فبوکسوستات به طور کلی منع شده است و باید تا حد امکان از آن پرهیز شود.

داروهای آمینو سالیسیلات

داروهایی مانند مزالازین، اولسالازین و سولفاسالازین که برای درمان بیماری التهابی روده استفاده می‌شوند، می‌توانند فعالیت آنزیم تی‌پی‌ام‌تی (TPMT) را کاهش دهند. آنزیم TPMT مسئول غیرفعال‌سازی متابولیت‌های آزاتیوپرین است. کاهش فعالیت این آنزیم، تولید متابولیت‌های فعال را افزایش داده و خطر سمیت مغز استخوان و لکوپنی شدید را بالا می‌برد. در صورت تجویز همزمان، نظارت بر شمارش خونی باید دقیق‌تر انجام گیرد.

۲. تداخلات مرتبط با عوارض جانبی و سرکوب ایمنی

• پنی‌سیلامین: مصرف همزمان با آزاتیوپرین می‌تواند خطر عوارض خونی و سمیت خونی را به دلیل اثرات تجمعی بر مغز استخوان افزایش دهد. این ترکیب باید با احتیاط و نظارت مکرر استفاده شود.
• سایمتیدین: این دارو که برای کاهش اسید معده استفاده می‌شود، ممکن است با مهار مسیرهای متابولیک، غلظت آزاتیوپرین را افزایش داده و سرکوب مغز استخوان را تشدید کند.
• داروهای سرکوب‌کننده ایمنی دیگر: ترکیب آزاتیوپرین با سایر داروهایی که سیستم ایمنی را سرکوب می‌کنند (به ویژه داروهایی که مستعد سرکوب مغز استخوان هستند)، خطر عفونت‌های فرصت‌طلب و لکوسیتوپنی را به شدت افزایش می‌دهد.

۳. تداخلات واکسن و داروهای ضد انعقاد

• واکسن‌های حاوی میکروارگانیسم‌های زنده: تجویز واکسن‌های زنده تضعیف‌شده مانند واکسن سرخک، اوریون، سرخجه، آبله مرغان در طول درمان با آزاتیوپرین منع مطلق دارد. سرکوب سیستم ایمنی خطر ابتلا به عفونت ناشی از واکسن را بالا می‌برد.
• داروهای ضد انعقاد مانند وارفارین: آزاتیوپرین ممکن است اثر ضد انعقادی وارفارین را کاهش دهد. این تداخل به دلیل مکانیسم‌های ناشناخته (احتمالاً القای آنزیم‌های کبدی) رخ می‌دهد و می‌تواند منجر به خطر افزایش لخته شدن خون شود. نظارت دقیق بر INR و تنظیم دوز وارفارین در شروع یا قطع آزاتیوپرین ضروری است.

تداخل آزاتیوپرین با غذا و ملاحظات تغذیه‌ای

آزاتیوپرین از نظر شیمیایی تداخلات مستقیمی با غذا ندارد، اما ملاحظات بالینی زیر در مورد مصرف آن با غذا مهم هستند:

• اثر غذا بر جذب و تحمل گوارشی: مصرف آزاتیوپرین همراه با غذا می‌تواند جذب آن را اندکی کاهش دهد، اما این اثر معمولاً از نظر بالینی در درازمدت مهم نیست. با این حال، مصرف دارو همراه با غذا یا بلافاصله پس از آن، به کاهش عوارض شایع گوارشی مانند تهوع و استفراغ کمک می‌کند و توصیه می‌شود.
• الکل: مصرف مقادیر زیاد الکل در طول درمان با آزاتیوپرین می‌تواند خطر سمیت کبدی را افزایش دهد، زیرا هر دو ماده بر کبد تأثیر می‌گذارند.
• ایمنی غذایی ملاحظه عفونت: به دلیل سرکوب سیستم ایمنی ناشی از آزاتیوپرین، بیماران باید از خوردن غذاهایی که خطر آلودگی بالایی دارند، اجتناب کنند. این غذاها شامل گوشت، ماهی و تخم مرغ خام یا نیم‌پز و لبنیات غیر پاستوریزه است تا خطر ابتلا به عفونت‌های غذایی (مانند لیستریا یا سالمونلا) کاهش یابد.

هشدار ها آزاتیوپرین

آزاتیوپرین یک داروی سرکوب‌کننده ایمنی با پتانسیل سمیت جدی است که نیاز به نظارت دقیق دارد. جدی‌ترین هشدارها عبارتند از:

۱. سمیت مغز استخوان و نیاز به نظارت خونی

• سرکوب مغز استخوان: مهم‌ترین عارضه جانبی آزاتیوپرین، سرکوب وابسته به دوز مغز استخوان است که منجر به لکوپنی یا کاهش گلبول‌های سفید، ترومبوسیتوپنی یا کاهش پلاکت‌ها و کم‌خونی یا آنمی می‌شود. خطر این سرکوب در بیمارانی که دچار کمبود فعالیت آنزیم TPMT هستند، به صورت نمایی افزایش می‌یابد و می‌تواند کشنده باشد.
• نظارت: شمارش کامل سلول‌های خونی CBC باید در طول ۸ هفته اول درمان، حداقل به صورت هفتگی پایش شود. پس از تثبیت دوز، این پایش می‌تواند به صورت ماهانه یا دو ماه یک‌بار ادامه یابد. در صورت کاهش شدید لکوسیت‌ها (کمتر از 3000/mm3) یا پلاکت‌ها (کمتر از 100,000/mm3)، دوز باید فوراً کاهش یا دارو قطع شود.

۲. افزایش خطر بدخیمی‌ها

• بدخیمی‌های ثانویه: مصرف طولانی‌مدت آزاتیوپرین خطر ابتلا به برخی بدخیمی‌ها، به ویژه سرطان‌های پوست غیر ملانومی مانند کارسینوم سلول سنگفرشی و بازال سل، و لنفوم‌ها (به ویژه لنفوم غیر هوچکین، از جمله لنفوم‌های مرتبط با ویروس اپشتین-بار (EBV) در پیوند عضو را افزایش می‌دهد.
• توصیه کاربردی: آموزش به بیمار در مورد لزوم محافظت دقیق در برابر نور خورشید با استفاده از ضدآفتاب قوی و لباس‌های پوشاننده و انجام معاینات منظم غربالگری پوست ضروری است.

۳. خطر عفونت‌های شدید و فرصت‌طلب

• آسیب‌پذیری: سرکوب سیستم ایمنی توسط آزاتیوپرین خطر ابتلا به عفونت‌های باکتریایی، ویروسی، قارچی و عفونت‌های فرصت‌طلب (مانند هرپس زوستر، ذات‌الریه) را افزایش می‌دهد.
• توصیه کاربردی: در صورت بروز علائم عفونت شدید (مانند تب بدون علت و لرز)، ارزیابی تشخیصی فوری و درمان تهاجمی لازم است.

۴. سمیت کبدی و پانکراتیت

• سمیت کبدی: افزایش آنزیم‌های کبدی (ترانس‌آمینازها) شایع است. در موارد نادر، آزاتیوپرین می‌تواند باعث مسمومیت کبدی حاد یا مزمن شود.
• نظارت: آزمایش‌های عملکرد کبد باید به صورت دوره‌ای همزمان با شمارش خونی بررسی شوند.
• پانکراتیت: آزاتیوپرین می‌تواند باعث پانکراتیت حاد شود. در صورت بروز علائم بالینی پانکراتیت (درد شدید شکمی)، اندازه‌گیری آمیلاز و لیپاز ضروری است و دارو باید قطع شود.

توصیه های دارویی آزاتیوپرین

توصیه‌های مخصوص پزشک

• بررسی TPMT (تیوپورین متیل‌ترانسفراز): تعیین فعالیت یا ژنوتیپ TPMT قبل از شروع درمان، یک استاندارد مراقبتی حیاتی است
• کمبود شدید (هموزیگوت): منع مصرف دوز استاندارد. در صورت اجبار به مصرف، دوز باید به یک‌دهم تا یک‌پانزدهم دوز معمول کاهش یابد.
• کمبود متوسط (هتروزیگوت): شروع درمان با دوز پایین‌تر (مانند ۵۰ تا ۷۰ درصد دوز استاندارد) و پایش مکرر CBC

تنظیم دوز در نارسایی کبد و کلیه:

• نارسایی کلیه/کبد: به دلیل دفع دارو و متابولیت‌ها از طریق این اندام‌ها، در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کلیوی یا کبدی، دوز اولیه آزاتیوپرین باید کاهش یافته و پایش خونی سخت‌گیرانه‌تری اعمال شود.
• مدیریت واکسیناسیون: تجویز واکسن‌های زنده تضعیف‌شده (مانند MMR، واکسن آبله مرغان و تب زرد) در طول درمان با آزاتیوپرین ممنوع است. واکسن‌های غیرفعال (مانند واکسن آنفلوآنزا یا کووید-۱۹) مشکلی ندارد.
• تداخل با آلوپورینول: در صورت نیاز به مصرف همزمان آلوپورینول، دوز آزاتیوپرین باید بلافاصله به ۲۵ درصد دوز معمول کاهش یابد.

توصیه‌های مخصوص بیمار

• اهمیت آزمایش خون: انجام آزمایش‌های خونی منظم حیاتی‌ترین بخش درمان با آزاتیوپرین است. عدم انجام آزمایش می‌تواند منجر به عوارض تهدیدکننده حیات شود.
• زمان مصرف: توصیه می شود که آزاتیوپرین یک بار در روز و ترجیحاً همراه با غذا یا بلافاصله پس از آن مصرف شود تا عوارض گوارشی به حداقل برسد. مصرف باید هر روز در زمان ثابتی انجام شود.
• گزارش فوری علائم عفونت: بیمار باید آموزش ببیند که هرگونه تب، گلودرد، لرز، تنگی نفس یا علائم غیرمعمول عفونت را فورا به کادر درمان گزارش دهد.
• محافظت در برابر آفتاب: بر لزوم استفاده مستمر از ضدآفتاب با SPF بالا و پوشیدن لباس‌های محافظ در برابر نور خورشید تأکید شود تا خطر سرطان پوست کاهش یابد.
• بارداری و شیردهی: به زنان در سن باروری توصیه شود که از روش‌های پیشگیری مؤثر استفاده کنند و در صورت تصمیم به بارداری، حتماً قبل از اقدام با پزشک مشورت نمایند. مصرف در دوران شیردهی به دلیل خطر بالقوه برای نوزاد، معمولاً منع می‌شود.
• پرهیز از قطع ناگهانی: به بیمار هشدار داده شود که قطع ناگهانی آزاتیوپرین می‌تواند منجر به عود شدید بیماری زمینه‌ای یا رد عضو پیوندی شود و هرگونه تغییر دوز باید تحت نظارت پزشک صورت گیرد.