تاکرولیموس چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

تاکرولیموس چیست؟
تاکرولیموس از دسته داروهای سرکوب کننده ایمنی است که بصورت خوراکی و موضعی مصرف می شود

( پروگراف محصول شرکت آستلاس هلند )

تاکرولیموس بصورت خوراکی برای جلوگیری از رد پیوند و یا در موارد بیماریهای خود ایمنی تجویز می شود و یک داروی سرکوب کننده ایمنی قوی محسوب می شود. کرم و پماد تاکرولیموس در اگزمای آتوپیک متوسط تا شدید کاربرد دارد. اگزما در اثر آلرژی و حساسیت بیش از حد پوست ایجاد می شود و تاکرولیموس موضعی با کاهش سطح ایمنی سلول های پوست آلرژی را کاهش می دهد.

ادواگراف محصول شرکت آستلاس هلند

نکات قابل توصیه:
در مصرف موضعی تاکرولیموس مواظب باشید که دارو وارد چشم و دهان نشود. در صورت تماس با چشم و دهان با مقادیر زیادی آب شستشو دهید.
کرم و پماد تاکرولیموس را دقیقا مطابق دستور پزشک مصرف کنید. ممکن است پزشک دستور دهد که تا زمانی که علائم اگزما وجود دارد از دارو استفاده کنید و در صورت بهبود دارو را قطع کنید و در زمان مورد نیاز مجددا استفاده کنید

عوارض جانبی تاکرولیموس
با توجه به این که تاکرولیموس داروی پرقدرتی می باشد ممکن است عوارض کلیوی و اثر بر روی اعصاب محیطی از خود نشان دهد. لرزش بدن، تهوع و اسهال، افزایش فشار خون و اختلالات الکترولیت های خونی از عوارض معمول تاکرولیموس خوراکی هستند.
تاکرولیموس موضعی ممکن است باعث خارش، سوزش، علائم شبیه زخم در چند روز ابتدای درمان ایجاد کند. آکنه، سردرد و علائم شبیه سرماخوردگی نیز در موارد نادر ممکن است مشاهده شود.

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف تاکرولیموس

موارد مصرف تأیید شده تاکرولیموس
تاکرولیموس یک داروی سرکوب کننده سیستم ایمنی قوی است که از طریق مهار کلسی‌نورین عمل می‌کند. کاربرد اصلی آن در پیشگیری از رد پیوند عضو است.

۱. پیشگیری از رد پیوند عضو جامد

• پیوند کبد: تاکرولیموس یکی از داروهای اصلی و استاندارد در رژیم‌های سرکوب سیستم ایمنی برای پیشگیری از رد پیوند کبد آلوژنیک است. دوز و سطح خونی دارو باید به دقت کنترل شود تا تعادلی بین جلوگیری از رد پیوند و کاهش عوارض جانبی سمی برقرار گردد.
• پیوند کلیه: این دارو به طور گسترده در پیشگیری از رد پیوند کلیه استفاده می‌شود. معمولاً به صورت ترکیبی با داروهای دیگر (مانند مایکوفنولات موفتیل و کورتیکواستروئیدها) تجویز می‌گردد. نظارت دقیق بر عملکرد کلیه و سطوح خونی دارو برای جلوگیری از نفروتوکسیسیتی (سمیت کلیوی) ضروری است.
• پیوند قلب: تاکرولیموس به عنوان یک عامل سرکوب‌گر اصلی سیستم ایمنی در بیماران دریافت کننده پیوند قلب به کار می‌رود و در مقایسه با سیکلوسپورین، ممکن است شیوع کمتری از فشار خون بالا و دیس لیپیدمی (اختلال چربی خون) داشته باشد.

۲. درمان موضعی درماتیت آتوپیک

• پماد تاکرولیموس: فرم موضعی این دارو (0.03% و 0.1%) برای درمان اگزما یا درماتیت آتوپیک متوسط تا شدید در بزرگسالانی که به درمان‌های خط اول (مانند کورتیکواستروئیدهای موضعی) پاسخ کافی نداده‌اند یا نمی‌توانند از آن‌ها استفاده کنند، تأیید شده است.
• توضیحات بالینی: این پماد به کاهش التهاب، خارش و قرمزی پوست کمک می‌کند. در استفاده موضعی، جذب سیستمیک دارو کم است، اما پزشکان باید از استفاده طولانی مدت و غیرضروری آن اجتناب کنند.

موارد مصرف off-labe تاکرولیموس
مصارف خارج از برچسب تاکرولیموس به دلیل خاصیت قوی سرکوب سیستم ایمنی آن در بیماری‌های التهابی و خودایمنی مختلف بررسی و در موارد انتخابی تجویز می‌شوند.

۱. درمان رد پیوند عضو جامد (پیوند کبد، کلیه و قلب)

• درمان رد پیوند حاد: در بیمارانی که با وجود دریافت دوزهای استاندارد دارو، دچار رد پیوند حاد می‌شوند، ممکن است دوز تاکرولیموس تعدیل شود یا به عنوان بخشی از یک رژیم نجات به کار رود. این استفاده نیازمند نظارت بسیار دقیق بر سطوح خونی دارو و نشانگرهای عملکرد عضو پیوندی است.

۲. بیماری‌های خودایمنی پوستی

• ویتیلیگو: تاکرولیموس موضعی به ویژه در نواحی صورت و گردن می‌تواند در تحریک مجدد رنگدانه‌سازی در برخی بیماران مبتلا به ویتیلیگو موثر باشد
• لیکن پلان دهانی و پوستی: به دلیل خواص ضد التهابی و سرکوب‌کنندگی سیستم ایمنی، پماد تاکرولیموس در درمان موضعی لیکن پلان مقاوم استفاده می‌شود

۳. بیماری‌های چشمی التهابی

• کراتوکونژونکتیویت بهاره: به عنوان قطره چشمی (فرمولاسیون ترکیبی)، تاکرولیموس برای درمان التهاب شدید چشم ناشی از این بیماری آلرژیک شدید و مقاوم به درمان‌های معمول استفاده می‌شود.
• یووئیت غیر عفونی: تاکرولیموس خوراکی در موارد مقاوم به درمان یا در بیمارانی که تحمل عوارض جانبی کورتیکواستروئیدهای سیستمیک را ندارند، ممکن است برای کنترل التهاب داخل چشمی به کار رود.

۴. بیماری‌های خودایمنی کلیوی (گلومرولونفریت)

• نفروپاتی غشایی و گلومرولونفریت با تغییرات حداقلی مقاوم به درمان: تاکرولیموس به ویژه در موارد مقاوم به کورتیکواستروئیدها یا عود کننده، برای کاهش پروتئینوری (دفع پروتئین در ادرار) استفاده شده است. این کاربرد نیازمند ارزیابی دقیق ریسک نفروتوکسیسیتی در مقابل مزایای کاهش پروتئینوری است.

۵. کولیت اولسراتیو

• در موارد کولیت اولسراتیو شدید و مقاوم به درمان یا وابسته به استروئید، تاکرولیموس خوراکی ممکن است به عنوان یک گزینه نجات برای دستیابی به بهبودی بالینی قبل از نیاز به کولکتومی (برداشتن روده بزرگ) در نظر گرفته شود. این درمان فقط باید در محیط‌های بیمارستانی و با نظارت دقیق انجام شود.

ملاحظات بالینی مهم برای پزشکان
در تجویز تاکرولیموس، پزشکان باید به نکات حیاتی زیر توجه کنند:

• طیف درمانی باریک: تاکرولیموس دارای پنجره درمانی باریک است؛ به این معنی که تفاوت کمی بین دوز موثر و دوز سمی آن وجود دارد.
• نظارت بر سطح دارو: اندازه‌گیری منظم سطح خونی دارو برای حفظ اثربخشی و جلوگیری از عوارض سمی، به ویژه نفروتوکسیسیتی و نورو توکسیسیتی (سمیت عصبی) حیاتی است.
• داخلات دارویی: تاکرولیموس عمدتاً توسط آنزیم سیتوکروم P450 3A4 در کبد متابولیزه می‌شود. داروهایی که این آنزیم را مهار (مانند ضد قارچ‌های آزول، آنتی بیوتیک‌های ماکرولید) یا القا (مانند ریفامپین، فنی توئین) می‌کنند، می‌توانند به ترتیب سطح خونی تاکرولیموس را به شدت افزایش یا کاهش دهند، که نیازمند تعدیل دوز است.
• خطر عفونت و بدخیمی: به دلیل سرکوب سیستم ایمنی، خطر ابتلا به عفونت‌های فرصت‌طلب و همچنین افزایش خطر لنفوم و سایر بدخیمی‌ها (مانند سرطان پوست) وجود دارد.

مکانیسم اثر تاکرولیموس

تاکرولیموس یک داروی سرکوب کننده سیستم ایمنی قوی است که به کلاس مهارکننده‌های کلسی‌نورین تعلق دارد. مکانیسم اصلی عمل آن، اختلال در فعال‌سازی و تکثیر سلول‌های لنفوسیت تی است.

مراحل عمل تاکرولیموس

• اتصال درون سلولی: پس از ورود به داخل سلول‌های تی، تاکرولیموس به یک پروتئین درون سلولی با نام پروتئین متصل‌شونده به تاکرولیموس یا FKBP-12 متصل می‌شود.
• تشکیل کمپلکس فعال: این اتصال، یک کمپلکس دارویی-پروتئینی ایجاد می‌کند که فرم فعال دارو است.
• مهار کلسی‌نورین: کمپلکس فعال به یک آنزیم مهم به نام کلسی‌نورین متصل شده و آن را مهار می‌کند. کلسی‌نورین در حالت فعال، یک فسفاتاز است که مسئول فعال‌سازی فاکتور هسته‌ای سلول‌های تی فعال شده (NFAT) می‌باشد.
• توقف انتقال پیام: مهار کلسی‌نورین، از دفُسفریلاسیون (حذف گروه فسفات) و در نتیجه انتقال فاکتور هسته‌ای سلول‌های تی فعال شده (NFAT) به داخل هسته سلول جلوگیری می‌کند.
• مهار تولید اینترلوکین-۲: انتقال فاکتور هسته‌ای سلول‌های تی فعال شده به داخل هسته برای رونویسی ژن‌هایی که مسئول تولید اینترلوکین-۲ (IL-2) و سایر سیتوکین‌های پیش‌التهابی هستند، ضروری است. با مهار این فرایند، تولید اینترلوکین-۲ به شدت کاهش می‌یابد.
• سرکوب تکثیر سلول‌های تی: کاهش اینترلوکین-۲ منجر به توقف تکثیر و فعال‌سازی لنفوسیت‌های تی سمی و سایر اجزای دخیل در پاسخ ایمنی می‌شود و در نهایت از رد پیوند جلوگیری می‌نماید.

فارماکوکینتیک تاکرولیموس

جذب

• متغیر بودن جذب: جذب تاکرولیموس پس از مصرف خوراکی، ناقص و بسیار متغیر است. فراهمی زیستی خوراکی آن به طور کلی پایین و حدود ۲۰ تا ۲۵ درصد است.
• تأثیر غذا: مصرف همزمان با غذا، به ویژه غذاهای پرچرب، می‌تواند فراهمی زیستی و سرعت جذب را کاهش دهد. این اثرات در افراد مختلف و حتی در یک فرد در زمان‌های مختلف متفاوت است.
• زمان رسیدن به حداکثر غلظت: حداکثر غلظت خونی معمولاً ۲ تا ۴ ساعت پس از مصرف رخ می‌دهد.

توزیع

• میل ترکیبی بالا به اریتروسیت‌ها: تاکرولیموس به شدت به اریتروسیت‌ها (گلبول‌های قرمز) متصل می‌شود. غلظت آن در خون کامل تقریباً ۱۲ تا ۳۵ برابر بیشتر از غلظت آن در پلاسما است.
• اتصال به پروتئین: میزان اتصال دارو به پروتئین‌های پلاسما (عمدتاً آلبومین و آلفا-۱-اسید گلیکوپروتئین) بسیار زیاد و بیش از ۹۹ درصد است.
• حجم توزیع: این دارو دارای حجم توزیع نسبتاً زیادی است، به این معنی که به طور گسترده‌ای در بافت‌ها، به ویژه در بافت‌های دارای خون‌رسانی زیاد، توزیع می‌شود.

متابولیسم

• متابولیسم کبدی گسترده: تاکرولیموس به طور گسترده توسط سیستم آنزیمی سیتوکروم P450، به طور خاص ایزوآنزیم CYP3A4، در کبد و تا حدودی در دیواره روده متابولیزه می‌شود.
• متابولیت‌ها: متابولیت‌های متعددی ایجاد می‌شوند که عمده آن‌ها غیر فعال یا با فعالیت بسیار کمتری هستند.
• اهمیت بالینی: از آنجایی که CYP3A4 نقش محوری دارد، داروهایی که این آنزیم را مهار یا القاء می‌کنند، می‌توانند به ترتیب سطح خونی تاکرولیموس را افزایش یا کاهش دهند، که از نظر بالینی بسیار مهم است و نیاز به تعدیل دوز دارد.

دفع

• مسیر دفع اصلی: دفع دارو عمدتاً از طریق صفرا و سپس از طریق مدفوع (به شکل متابولیت‌ها) صورت می‌گیرد. کمتر از ۱ درصد دوز به صورت داروی بدون تغییر در ادرار دفع می‌شود.
• نیمه عمر حذفی: نیمه عمر حذفی در بزرگسالان دریافت کننده پیوند کبد تقریباً ۱۲ تا ۲۰ ساعت است، اما می‌تواند در بیماران پیوند کلیه طولانی‌تر باشد. نیمه عمر در کودکان کوتاه‌تر از بزرگسالان است و نیاز به دوزهای بالاتر یا فواصل دوز کوتاه‌تر دارد.

منع مصرف تاکرولیموس

۱. موارد منع مصرف مرتبط با بیماری‌ها و حساسیت‌ها

حساسیت مفرط:

• حساسیت شناخته شده به تاکرولیموس: اصلی‌ترین منع مصرف، وجود سابقه حساسیت مفرط شدید یا واکنش‌های آنافیلاکتیک به خود تاکرولیموس یا هر یک از اجزای فرمولاسیون دارویی (مانند مواد کمکی موجود در کپسول یا پماد موضعی) است.
• حساسیت به داروهای مشتق از روغن کرچک پلی اکسی اتیله: در مورد فرمولاسیون‌های تزریقی (داخل وریدی)، سابقه حساسیت به داروهایی که از مشتقات روغن کرچک پلی اکسی اتیله (مانند داروهایی که ممکن است برای حل کردن تاکرولیموس استفاده شوند) تهیه شده‌اند، منع مصرف محسوب می‌شود.

نارسایی شدید کلیوی یا کبدی حاد:

اگرچه تاکرولیموس در بیماران پیوند کبد و کلیه استفاده می‌شود، اما استفاده از آن باید با احتیاط فراوان و تعدیل دوز در بیماران با نارسایی شدید کبدی یا کلیوی انجام شود. با این حال، در شرایط نارسایی حاد و جبران‌ناپذیر، به دلیل خطر تشدید مسمومیت کلیوی (نفروتوکسیسیتی) و تجمع دارو (در نارسایی کبدی)، استفاده از آن باید با احتیاط بسیار جدی و در برخی موارد مطلقاً منع شود.

درمان موضعی درماتیت آتوپیک:

• عفونت فعال در محل درمان: فرم موضعی تاکرولیموس نباید در بیمارانی که دارای عفونت‌های فعال ویروسی، باکتریایی یا قارچی (مانند تبخال) در محل تحت درمان هستند، استفاده شود، زیرا ممکن است سرکوب موضعی سیستم ایمنی به گسترش عفونت کمک کند.
• بیماری‌های ارثی نادر: در بیمارانی که دارای سندرم‌های ژنتیکی نادر مرتبط با نقص عملکرد سد پوستی (مانند سندرم نترتون) هستند، به دلیل افزایش جذب سیستمیک و خطر مسمومیت، استفاده موضعی منع شده است.

۲. موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی

بارداری:

• تاکرولیموس به طور کلی در رده داروهای با خطر D در دوران بارداری طبقه‌بندی می‌شود (این رده‌بندی ممکن است بر اساس سازمان‌های مختلف کمی متفاوت باشد، اما به طور کلی خطر قابل توجهی دارد).
• این دارو از جفت عبور می‌کند و با افزایش خطر زایمان زودرس، تأخیر در رشد داخل رحمی و همچنین خطر مسمومیت کلیوی (نفروتوکسیسیتی) و افزایش پتاسیم خون (هیپرکالمی) در نوزادان همراه است.
• استفاده از تاکرولیموس در دوران بارداری منع مصرف دارد. با این حال، در بیمارانی که پیوند عضو دریافت کرده‌اند، ادامه مصرف آن ضروری تلقی می‌شود، در این شرایط، پزشک باید مزایای ادامه درمان برای حفظ جان مادر و عضو پیوندی را در مقابل خطرات احتمالی برای جنین سنجیده و دوز را با دقت تنظیم و نظارت کند.

شیردهی:

• تاکرولیموس در شیر مادر ترشح می‌شود.
• به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزاد شیرخوار، از جمله سرکوب سیستم ایمنی، مسمومیت کلیوی و سایر اثرات سمی، توصیه می‌شود مادرانی که از تاکرولیموس استفاده می‌کنند، از شیردهی خودداری نمایند.

۳. موارد منع مصرف و احتیاط در کودکان

منع مصرف مطلق در کودکان:

• به طور کلی، تاکرولیموس در کودکان و نوجوانان برای پیشگیری از رد پیوند و همچنین برای درمان درماتیت آتوپیک موضعی استفاده می‌شود. بنابراین، منع مصرف مطلقی صرفاً به دلیل سن وجود ندارد.

احتیاط و محدودیت‌های کاربردی در کودکان:

• فرمولاسیون موضعی درماتیت آتوپیک: پماد تاکرولیموس (۰.۰۳ درصد) در کودکان ۲ تا ۱۵ ساله تأیید شده است. استفاده از دوز بالاتر (۰.۱ درصد) یا استفاده در کودکان زیر ۲ سال برای درمان درماتیت آتوپیک تأیید نشده و منع مصرف دارد.
• فارماکوکینتیک متفاوت: در کودکان، به ویژه نوزادان، نیاز به دوزهای نسبتاً بالاتر نسبت به وزن بدن و تنظیمات مکرر دوز به دلیل نیمه عمر کوتاه‌تر و متابولیسم سریع‌تر دارو وجود دارد. این مورد یک منع مصرف نیست، بلکه یک احتیاط مهم بالینی است که نیاز به نظارت دقیق‌تر بر سطح خونی دارو دارد.

عوارض جانبی تاکرولیموس

۱. عوارض جانبی بسیار شایع (شیوع بیش از ۲۰ درصد)
این عوارض در تعداد قابل توجهی از بیماران مشاهده می‌شود و پزشک باید برای مدیریت آن‌ها آماده باشد:

• لرزش: شیوع بالا، تقریباً ۵۵ درصد در بیماران پیوند کلیه و تا ۵۵ درصد در بیماران پیوند کبد.
• افزایش فشار خون: بسیار شایع با شیوع حدود ۴۰ تا ۵۰ درصد، که اغلب نیاز به درمان ضد فشار خون دارد.
• مشکلات کلیوی (نفروتوکسیسیتی): شایع‌ترین عارضه جدی، با شیوع حدود ۳۵ تا ۵۰ درصد که شامل افزایش کراتینین و اختلال در عملکرد کلیه است.
• سردرد: شیوع تقریباً ۴۵ درصد در بیماران پیوند کلیه.
• اسهال: شیوع تقریباً ۳۰ تا ۴۵ درصد.
• تهوع: شیوع تقریباً ۲۵ تا ۳۵ درصد.
• افزایش قند خون (هیپرگلیسمی): شیوع بالا، به ویژه ایجاد دیابت شیرین پس از پیوند در حدود ۲۰ تا ۴۰ درصد از بیماران.
• بی‌خوابی: شیوع تقریبی ۲۵ تا ۳۵ درصد.

۲. عوارض جانبی شایع (شیوع ۱۰ تا ۲۰ درصد)
این عوارض در بسیاری از بیماران رخ می‌دهند و باید مورد توجه قرار گیرند:

عوارض عصبی:

• پارستزی (خواب رفتگی یا سوزن سوزن شدن): شیوع حدود ۲۰ درصد.
• تشنج: شیوع نسبتاً پایین‌تر، اما جدی.

عوارض گوارشی:

• یبوست: شیوع حدود ۲۰ درصد.
• درد شکمی: شیوع حدود ۱۲ تا ۲۰ درصد.

عوارض متابولیک و الکترولیتی:

• افزایش پتاسیم خون (هیپرکالمی): شیوع حدود ۱۵ تا ۲۰ درصد.
• کاهش منیزیم خون (هیپومنیزیمی): شیوع حدود ۱۲ تا ۲۰ درصد.

عوارض خونی:

• کم‌خونی (آنمی): شیوع تقریباً ۱۵ تا ۲۰ درصد.
• کاهش پلاکت‌ها (ترومبوسیتوپنی): شیوع حدود ۱۰ تا ۱۵ درصد.

۳. عوارض جانبی کمتر شایع اما جدی (شیوع ۱ تا ۱۰ درصد)
این عوارض با شیوع کمتری رخ می‌دهند، اما از نظر بالینی اهمیت بالایی دارند:

اختلالات قلبی-عروقی:

• تغییرات الکتروکاردیوگرام (ECG): شیوع در محدوده ۱ تا ۵ درصد.
• افزایش وزن یا ادم (تورم): شیوع حدود ۵ تا ۱۰ درصد.

عفونت‌ها و بدخیمی‌ها:

• عفونت‌های فرصت‌طلب جدی: شیوع متغیر، اما خطر PTLD (نومخروطی‌های لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند) کمتر از ۱ تا ۲ درصد است. خطر سایر عفونت‌های جدی نیز بسته به رژیم دارویی متفاوت است.

عوارض کبدی:

• اختلال عملکرد کبد: شیوع حدود ۵ تا ۱۰ درصد در برخی مطالعات، شامل افزایش آنزیم‌های کبدی.

نورو توکسیسیتی شدید:

• آنسفالوپاتی: شیوع کمتر از ۵ درصد اما بسیار جدی.

۴. عوارض جانبی موضعی (پماد تاکرولیموس)

عوارض جانبی مرتبط با استفاده موضعی برای درمان درماتیت آتوپیک، اغلب موضعی و گذرا هستند:

• سوزش یا خارش موضعی: شایع‌ترین عارضه، با شیوع حدود ۴۰ تا ۵۰ درصد در زمان شروع درمان که معمولاً با ادامه مصرف کاهش می‌یابد.
• قرمزی و گرما در محل استفاده: شیوع حدود ۲۰ تا ۳۰ درصد.

خلاصه کاربردی برای پزشکان
مدیریت بیمارانی که تاکرولیموس دریافت می‌کنند، باید بر اساس کنترل دقیق دوز برای به حداقل رساندن خطر نفروتوکسیسیتی، دیابت و نورو توکسیسیتی متمرکز باشد. نظارت مستمر بر سطوح خونی دارو، عملکرد کلیه، فشار خون و قند خون ضروری است.

تداخلات دارویی تاکرولیموس

تاکرولیموس به طور عمده توسط آنزیم سیتوکروم پی ۴۵۰ ایزوآنزیم ۳آ۴ (CYP3A4) در کبد متابولیزه می‌شود. بنابراین، هر دارویی که این آنزیم را مهار یا القاء کند، به شدت بر سطح خونی تاکرولیموس تأثیر می‌گذارد.
۱. داروهایی که سطح خونی تاکرولیموس را افزایش می‌دهند (مهارکننده‌های سی وای پی ۳ آ ۴)
این داروها با مهار متابولیسم تاکرولیموس، منجر به تجمع آن در بدن و افزایش خطر سمیت (نفروتوکسیسیتی و نوروتوکسیسیتی) می‌شوند و نیاز به کاهش دوز تاکرولیموس دارند.

داروهای ضد قارچ آزولی:

• ایتراکونازول
• کتوکونازول
• وریکونازول
• فلوکونازول
• نوع تداخل: افزایش شدید سطح تاکرولیموس.

آنتی بیوتیک‌های ماکرولیدی:

• اریترومایسین
• کلاریترومایسین
• نوع تداخل: افزایش قابل توجه سطح تاکرولیموس.

مهارکننده‌های پروتئاز و داروهای ضد ویروس برای اچ آی وی و هپاتیت سی:

• ریتوناویر
• ایندیتاویر
• بوسترویر
• نوع تداخل: افزایش شدید سطح تاکرولیموس.

داروهای مسدود کننده کانال کلسیم:

• دیلتیازم
• وراپامیل
• نوع تداخل: افزایش سطح تاکرولیموس.

سایر داروها:

• دانازول (هورمون جنسی)
• متوکلوپرامید (ضد تهوع)
• سایمتیدین (ضد اسید)
• نوع تداخل: افزایش سطح تاکرولیموس.

۲. داروهایی که سطح خونی تاکرولیموس را کاهش می‌دهند (القاکننده‌های سی وای پی ۳ آ ۴)
این داروها با تحریک متابولیسم تاکرولیموس، منجر به کاهش سطح آن در خون و افزایش خطر رد پیوند می‌شوند و نیاز به افزایش دوز تاکرولیموس دارند.

داروهای ضد تشنج:

• فنی توئین
• کاربامازپین
• فنوباربیتال
• نوع تداخل: کاهش شدید سطح تاکرولیموس

داروهای ضد سل:

• ریفامپین
• ایزونیازید
• نوع تداخل: کاهش شدید سطح تاکرولیموس

سایر داروها:

• مخمر سنت جان (یک فرآورده گیاهی)
• نوع تداخل: کاهش قابل توجه سطح تاکرولیموس

۳. داروهایی که خطر سمیت کلیوی را افزایش می‌دهند
این داروها به طور مستقیم یا غیرمستقیم، خطر آسیب کلیوی ناشی از تاکرولیموس را تشدید می‌کنند، حتی بدون تغییر در سطح خونی آن.

آمینوگلیکوزیدها:

• جنتامایسین
• نوع تداخل: افزایش خطر سمیت کلیوی.

داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی (NSAIDs):

• ایبوپروفن
• ناپروکسن
• نوع تداخل: افزایش خطر سمیت کلیوی و اختلال در عملکرد کلیه.

داروهای ضد قارچ تزریقی:

• آمفوتریسین بی

• نوع تداخل: افزایش خطر سمیت کلیوی.

سایر داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی:

• سیکلوسپورین: استفاده همزمان با سیکلوسپورین به شدت منع شده است، زیرا هر دو باعث سمیت کلیوی می‌شوند.

تداخل با غذا

گریپ فروت و آب گریپ فروت:

• نوع تداخل: مصرف همزمان با گریپ فروت یا آب آن منع شده است. گریپ فروت یک مهارکننده قوی آنزیم سی وای پی ۳ آ ۴ است و باعث افزایش خطرناک سطح خونی تاکرولیموس و مسمومیت می‌شود.

زمان مصرف:

• برای به حداقل رساندن نوسانات جذب و حفظ سطوح خونی پایدار، توصیه می‌شود که تاکرولیموس به طور منظم و در یک زمان مشخص از روز، حداقل یک ساعت قبل یا دو تا سه ساعت بعد از غذا مصرف شود. مصرف همراه با غذاهای پرچرب می‌تواند جذب دارو را کاهش دهد.

تداخل در آزمایشات
تاکرولیموس به طور مستقیم و عمده بر نتایج آزمایش‌های آزمایشگاهی زیر تأثیر می‌گذارد، که این امر ناشی از عوارض جانبی خود دارو است:

سنجش سطح پتاسیم سرم:

• تداخل: تاکرولیموس می‌تواند باعث افزایش پتاسیم خون (هیپرکالمی) شود. لذا، نیاز به پایش منظم سطح پتاسیم است.

سنجش عملکرد کلیه:

• تداخل: این دارو با ایجاد سمیت کلیوی، موجب افزایش کراتینین و نیتروژن اوره خون می‌شود.

سنجش قند خون:

• تداخل: تاکرولیموس می‌تواند باعث افزایش قند خون و بروز دیابت شود.

سنجش سطح منیزیم سرم:

• تداخل: این دارو می‌تواند باعث کاهش سطح منیزیم خون (هیپومنیزیمی) شود.
• نکته حیاتی برای پزشکان: پایش سطح خونی تاکرولیموس (سطح دره) به دلیل پنجره درمانی باریک و تداخلات متعدد، یک نیاز اجباری است. این پایش باید به طور منظم، به ویژه پس از شروع یا تغییر دوز یک داروی تداخلی، انجام شود.

هشدار ها تاکرولیموس

هشدارهای حیاتی و کاربردی تاکرولیموس
تاکرولیموس یک داروی با خطر بالا است و استفاده از آن، به ویژه در بیماران پیوندی، مستلزم رعایت شدید هشدارهای زیر است.

۱. خطر نفروتوکسیسیتی (سمیت کلیوی) و نوروتوکسیسیتی (سمیت عصبی)

نفروتوکسیسیتی:

• تاکرولیموس می‌تواند باعث آسیب حاد و مزمن کلیه شود. این اثر جانبی شایع و وابسته به دوز است.
• نکته کاربردی: پایش دقیق عملکرد کلیه (کراتینین، نیتروژن اوره خون یا BUN) و تنظیم دوز بر اساس سطح خونی دارو ضروری است. باید از تجویز همزمان با سایر داروهای سمی برای کلیه (مانند آمینوگلیکوزیدها) اجتناب شود یا با احتیاط شدید انجام گیرد.

نوروتوکسیسیتی:

• عوارض عصبی از جمله لرزش، سردرد، اختلالات خواب، و در موارد جدی‌تر، تشنج، گیجی و آنسفالوپاتی (مانند سندرم آنسفالوپاتی برگشت‌پذیر خلفی یا PRES) ممکن است رخ دهد.
• نکته کاربردی: لرزش خفیف شایع است. در صورت بروز عوارض عصبی شدید، باید سطوح دارو بررسی شده و دوز کاهش یابد.

۲. افزایش خطر عفونت‌ها و بدخیمی‌ها

عفونت‌های فرصت‌طلب:

• سرکوب سیستم ایمنی توسط تاکرولیموس خطر ابتلا به عفونت‌های فرصت‌طلب، از جمله ویروس سیتومگال، ویروس اپشتین بار، عفونت‌های قارچی و پنوموسیستیس را به شدت افزایش می‌دهد.
• نکته کاربردی: اجرای دقیق پروفیلاکسی (پیشگیری) ضد ویروسی، ضد قارچی و ضد پنوموسیستیس در بیماران پیوندی حیاتی است. آموزش بیمار در مورد علائم عفونت ضروری است.

بدخیمی‌ها:

• افزایش خطر ابتلا به نومخروطی‌های لنفوپرولیفراتیو پس از پیوند (PTLD) ناشی از ویروس اپشتین بار، و همچنین افزایش خطر سرطان‌های پوست و لنفوم گزارش شده است.
• نکته کاربردی: غربالگری منظم سرطان پوست و محافظت در برابر نور خورشید (استفاده از کرم ضد آفتاب با فاکتور حفاظتی بالا و پوشش مناسب) برای همه بیماران دریافت کننده تاکرولیموس توصیه می‌شود.

۳. خطر قلبی-عروقی و اختلالات متابولیک

افزایش فشار خون:

• فشار خون بالا یک عارضه جانبی شایع است که ممکن است نیاز به درمان ضد فشار خون داشته باشد.

دیابت پس از پیوند:

• تاکرولیموس با افزایش خطر بروز دیابت شیرین پس از پیوند همراه است. این دارو می‌تواند تولید و ترشح انسولین از لوزالمعده را مختل کند.
• نکته کاربردی: پایش منظم سطح قند خون و هموگلوبین ایوان‌سی (HbA1c) ضروری است.

افزایش پتاسیم خون (هیپرکالمی):

• این دارو می‌تواند باعث احتباس پتاسیم و افزایش سطح آن در خون شود.
• نکته کاربردی: پایش دوره‌ای الکترولیت‌های سرم، به ویژه پتاسیم، مورد نیاز است.

۴. ملاحظات خاص فرمولاسیون و دوز

تعویض فرمولاسیون:

• تعویض خودسرانه از یک فرمولاسیون خوراکی تاکرولیموس (کپسول استاندارد) به فرمولاسیون‌های با آزادسازی طولانی مدت، یا از یک محصول ژنریک به محصول دیگر، می‌تواند سطح خونی دارو را به طور خطرناکی تغییر دهد.
• نکته کاربردی: هرگونه تغییر در فرمولاسیون یا برند دارو باید با احتیاط، تحت نظارت دقیق و با پایش مجدد سطوح خونی انجام گیرد.

عوارض موضعی (پماد):

• در مورد پماد موضعی، خطر تئوریک افزایش خطر بدخیمی‌های پوستی وجود دارد، اگرچه شواهد قطعی در مطالعات انسانی بلندمدت محدود است.
• نکته کاربردی: استفاده موضعی باید به صورت کوتاه‌مدت و متناوب باشد و از استفاده در بیماران با اختلالات ایمنی سیستمیک یا سندرم‌های پوستی نادر که جذب را افزایش می‌دهند، خودداری شود.

مسمومیت تاکرولیموس و درمان
مسمومیت با تاکرولیموس معمولاً ناشی از مصرف بیش از حد تصادفی یا عمدی است.
علائم اوردوز تاکرولیموس
علائم اوردوز مرتبط با افزایش شدید عوارض جانبی دارو است و عبارتند از:

• نفروتوکسیسیتی حاد: نارسایی حاد کلیه (افزایش ناگهانی کراتینین و کاهش برون‌ده ادراری).
• نوروتوکسیسیتی شدید: لرزش شدید، تشنج، سردرد شدید، آنسفالوپاتی و کما.
• هیپرکالمی: افزایش خطرناک پتاسیم خون.
• اختلالات کبدی: افزایش آنزیم‌های کبدی.

درمان مسمومیت تاکرولیموس
درمان اوردوز تاکرولیموس در درجه اول حمایتی و پایش دقیق پارامترهای حیاتی است:

۱. اقدامات حمایتی عمومی:

• حفظ راه هوایی، تنفس و گردش خون (ABC).
• مانیتورینگ دائم علائم حیاتی، عملکرد کلیه و وضعیت عصبی.

۲. کاهش جذب (در صورت مصرف خوراکی):

• اگر بیمار در ساعات اولیه پس از مصرف دارو مراجعه کند، می‌توان از زغال فعال برای کاهش جذب گوارشی دارو استفاده کرد.

۳. مدیریت عوارض خاص:

• درمان تشنج: استفاده از بنزودیازپین‌ها یا داروهای ضد تشنج دیگر.
• درمان هیپرکالمی: استفاده از داروهای کاهنده پتاسیم (مانند انسولین و دکستروز، سدیم پلی‌استایرن سولفونات، یا در موارد شدید، دیالیز).
• مدیریت نارسایی کلیه: حمایت از عملکرد کلیه از طریق تنظیم مایعات و الکترولیت‌ها. در صورت نارسایی شدید و عدم پاسخ به درمان‌های دارویی، دیالیز ممکن است مورد نیاز باشد.

۴. عدم کارایی دیالیز:

• به دلیل اتصال پروتئینی بسیار بالا (بیش از ۹۹ درصد) و توزیع وسیع در اریتروسیت‌ها، همودیالیز یا هموفیلتراسیون در حذف تاکرولیموس از بدن موثر نیستند.

۵. پایش طولانی مدت:

• به دلیل نیمه عمر طولانی، پایش دقیق سطوح خونی تاکرولیموس و علائم بالینی باید برای چند روز پس از اوردوز ادامه یابد تا از کاهش ایمن سطح دارو درمانی اطمینان حاصل شود.

توصیه های دارویی تاکرولیموس

 توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک
این توصیه‌ها برای بهینه‌سازی درمان، کاهش عوارض جانبی و پیشگیری از رد پیوند در بیماران دریافت کننده تاکرولیموس ضروری هستند.

۱. پایش سطح درمانی دارو (TDM)

• اهمیت پایش سطح خونی: به دلیل پنجره درمانی باریک و تغییرات شدید فارماکوکینتیک بین فردی و درون فردی، پایش دقیق سطح دره (Trough Level) تاکرولیموس در خون کامل یک الزام است.
• اهداف سطح خونی: سطح خونی مورد نظر (معمولاً بر حسب نانوگرم بر میلی‌لیتر) بسته به نوع عضو پیوندی، زمان پس از پیوند (فاز القاء یا نگهداری) و رژیم سرکوب ایمنی ترکیبی، متفاوت است.
• کاهش تدریجی هدف: در فازهای اولیه پس از پیوند، سطوح هدف معمولاً بالاتر هستند (مثلاً ۱۰ تا ۱۵ نانوگرم بر میلی‌لیتر)، و سپس به تدریج برای فاز نگهداری (معمولاً ۵ تا ۱۰ نانوگرم بر میلی‌لیتر) کاهش می‌یابند تا خطر سمیت کاهش یابد.
• زمان نمونه‌گیری: نمونه خون باید دقیقاً قبل از دوز بعدی (سطح دره) گرفته شود.

۲. مدیریت تداخلات و عوارض جانبی

مدیریت همزمان مصرف با مهارکننده‌ها/القاکننده‌های CYP3A4:

• قبل از شروع یا قطع هر داروی جدیدی که بر آنزیم سی وای پی ۳ آ ۴ تأثیر می‌گذارد (مانند ضد قارچ‌های آزولی، کلاریترومایسین یا ریفامپین)، دوز تاکرولیموس باید تنظیم و سطح خونی دارو به طور مکرر پایش شود.
• در صورت شروع یک مهارکننده قوی (مثل ایتراکونازول)، ممکن است نیاز به کاهش فوری دوز تاکرولیموس تا ۵۰ درصد یا بیشتر باشد.

کنترل نفروتوکسیسیتی:

• باید بین دوز موثر برای جلوگیری از رد پیوند و دوز سمی برای کلیه تعادل برقرار شود. پایش عملکرد کلیه (کراتینین و نیتروژن اوره خون) در هر ویزیت ضروری است.
• در صورت بروز نفروتوکسیسیتی، ممکن است نیاز به کاهش دوز تاکرولیموس یا جایگزینی آن با سایر داروهای سرکوبگر سیستم ایمنی باشد.

مدیریت دیابت پس از پیوند (PTDM):

• در بیماران مبتلا به هایپرگلیسمی یا دیابت، دوز تاکرولیموس باید به حداقل دوز موثر کاهش یابد و درمان با داروهای ضد دیابت (خوراکی یا انسولین) به سرعت آغاز شود.

۳. ملاحظات دارویی و تجویز

• پایداری برند: به بیمار تأکید شود که همواره از یک برند دارویی مشخص استفاده کند. در صورت نیاز به تغییر برند (مثلاً از ژنریک به اصلی یا بالعکس)، پایش سطح خونی دارو باید با شدت و فراوانی بیشتری انجام شود.
• فرمولاسیون‌های مختلف: فرمولاسیون‌های با آزادسازی فوری و آزادسازی طولانی مدت دارای دوزهای متفاوتی هستند. تبدیل بیمار بین این فرمولاسیون‌ها فقط باید توسط پزشک با نظارت دارویی کامل انجام گیرد.

توصیه‌های دارویی برای بیمار
به بیماران مصرف کننده تاکرولیموس باید نکات زیر را برای اطمینان از اثربخشی درمان و حفظ سلامتی آموزش داد:

۱. مصرف صحیح دارو

• ساعات منظم مصرف: دارو را هر روز دقیقاً در ساعت معین مصرف کنید. تأخیر یا فراموش کردن دوز می‌تواند خطر رد پیوند را افزایش دهد.
• رعایت وضعیت معده: دارو را با معده خالی (یک ساعت قبل یا ۲ تا ۳ ساعت بعد از غذا) مصرف کنید تا جذب یکنواخت آن تضمین شود.
• عدم خرد کردن یا باز کردن کپسول: کپسول‌ها باید به صورت کامل با آب بلعیده شوند. خرد کردن یا باز کردن آن‌ها می‌تواند باعث نوسان در دوز و جذب ناهمگون دارو شود.
• فراموشی دوز: اگر یک دوز را فراموش کردید، اگر کمتر از نصف زمان باقی مانده تا دوز بعدی است، دوز فراموش شده را فوراً مصرف کنید. در غیر این صورت، دوز فراموش شده را رها کرده و برنامه عادی را ادامه دهید و هرگز دوز را دو برابر نکنید.

۲. تداخلات غذایی و دارویی

• منع مصرف گریپ فروت: از مصرف گریپ فروت و آب گریپ فروت به طور مطلق خودداری کنید، زیرا این مواد باعث افزایش خطرناک سطح دارو در خون می‌شوند.
• داروهای بدون نسخه و گیاهی: قبل از مصرف هرگونه داروی جدید، مکمل غذایی، یا فرآورده‌های گیاهی (به خصوص مخمر سنت جان که باعث کاهش سطح دارو می‌شود) حتماً با پزشک مشورت کنید.
• واکسیناسیون: به دلیل سرکوب سیستم ایمنی، واکسن‌های حاوی ویروس زنده (مانند واکسن آبله مرغان یا سرخک) برای شما خطرناکند. قبل از هر واکسیناسیونی با پزشک خود مشورت کنید.

۳. آگاهی از علائم هشدار دهنده

• علائم عفونت: در صورت مشاهده علائم عفونت (مانند تب، سرفه، گلودرد، لرز، یا خستگی غیرمعمول) فوراً به پزشک خود اطلاع دهید.
• علائم سمیت کلیوی/عصبی: در صورت مشاهده تورم در پاها، کاهش برون‌ده ادرار، لرزش شدید، سردردهای مداوم یا تغییرات ناگهانی در بینایی، فوراً با تیم درمان خود تماس بگیرید.
• محافظت در برابر نور خورشید: خطر ابتلا به سرطان پوست افزایش می‌یابد. هنگام قرار گرفتن در معرض نور خورشید، حتماً از لباس محافظ و کرم ضد آفتاب با فاکتور حفاظتی بالا استفاده کنید.

۴. بارداری و شیردهی

• برنامه‌ریزی بارداری: اگر قصد بارداری دارید یا مشکوک به بارداری هستید، فوراً پزشک را در جریان قرار دهید.
• شیردهی ممنوع: به دلیل ترشح دارو در شیر مادر و خطر عوارض جانبی جدی برای نوزاد، در طول مصرف تاکرولیموس نباید شیردهی انجام شود.