والاسیکلوویر چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف والاسیکلوویر

موارد مصرف تایید شده
استفاده از فلودارابین در موارد زیر دارای تاییدیه رسمی بوده و به عنوان بخشی از خطوط اصلی درمان شناخته می‌شود:

۱. لوسمی لنفوسیتی مزمن سلول‌های بی

• این دارو برای درمان بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن که حداقل به یک دوره استاندارد حاوی داروهای آلکیله‌کننده پاسخ نداده‌اند یا بیماری آن‌ها در حین درمان پیشرفت کرده است، تایید شده است. در بالین، فلودارابین اغلب به صورت ترکیبی در رژیم‌های درمانی قدرتمند استفاده می‌شود تا نرخ پاسخ کامل و بقای بدون پیشرفت بیماری افزایش یابد. پزشک باید توجه داشته باشد که پاسخ به این دارو در بیماران با اختلالات ژنتیکی خاص ممکن است متفاوت باشد.

۲. مدیریت لنفوم‌های با درجه پایین

• اگرچه کاربرد اصلی آن در لوسمی لنفوسیتی مزمن است، اما در پروتکل‌های تایید شده برای برخی انواع لنفوم‌های غیرهوچکین که به درمان‌های اولیه پاسخ نداده‌اند نیز به کار می‌رود. خاصیت سیتوتوکسیک این دارو بر لنفوسیت‌های در حال استراحت و در حال تقسیم، آن را برای این دسته از بیماری‌های با رشد آهسته موثر می‌سازد.

موارد مصرف خارج برچسب
به دلیل ویژگی‌های منحصر به فرد در سرکوب سیستم ایمنی و ایجاد فضای لازم در مغز استخوان، فلودارابین در موارد متعددی خارج از موارد رسمی ثبت شده، در مراکز تخصصی انکولوژی جهان استفاده می‌شود:

۱. آماده‌سازی برای پیوند سلول‌های بنیادی (رژیم‌های با شدت کاهش‌یافته)

• یکی از گسترده‌ترین کاربردهای خارج برچسب فلودارابین، استفاده در رژیم‌های پیش از پیوند مغز استخوان است. این دارو به دلیل سمیت غیر خونی کمتر نسبت به رژیم‌های قدیمی، اجازه می‌دهد بیماران مسن‌تر یا کسانی که توان بدنی کمتری دارند، بتوانند پیوند آلوژنیک را دریافت کنند. هدف در اینجا ایجاد سرکوب ایمنی کافی برای جلوگیری از رد پیوند توسط سیستم ایمنی میزبان است.

۲. لوسمی میلوئیدی حاد

• در موارد عود کرده یا مقاوم به درمان لوسمی میلوئیدی حاد، فلودارابین در ترکیب با داروهایی مانند سیتارابین و عوامل محرک رشد گلبول سفید استفاده می‌شود. این ترکیب باعث افزایش حساسیت سلول‌های سرطانی به سایر داروهای شیمی‌درمانی می‌شود.

۳. لنفوم‌های تهاجمی و لنفوم سلول‌های گوشه‌ای

• در بیمارانی که دچار عود بیماری شده‌اند، رژیم‌های حاوی فلودارابین به عنوان درمانی برای کنترل موقت بیماری پیش از انجام پیوند یا در موارد مقاوم به درمان‌های خط اول به کار می‌روند.

۴. کم‌خونی آپلاستیک و بیماری‌های خودایمنی شدید

• در موارد بسیار خاص و مقاوم به درمان‌های رایج، به دلیل اثر سرکوب‌کنندگی شدید بر لنفوسیت‌های تی، این دارو ممکن است برای کنترل پاسخ‌های ایمنی مخرب بر علیه سلول‌های خودی تجویز شود.

ملاحظات کلیدی برای مدیریت بالینی

• سمیت عصبی وابسته به دوز: پزشک باید نسبت به بروز اختلالات بینایی، کاهش سطح هوشیاری و تشنج حساس باشد. این عوارض معمولاً در دوزهای بسیار بالاتر از دوز استاندارد دیده می‌شوند اما پایش وضعیت عصبی بیمار الزامی است.
• پیشگیری از عفونت‌های فرصت‌طلب: به دلیل کاهش شدید لنفوسیت‌های تی که ممکن است تا یک سال پس از قطع دارو ادامه یابد، تجویز داروهای پیشگیرانه برای جلوگیری از عفونت‌های ریوی خاص و عفونت‌های ویروسی ضروری است.
• تعدیل دوز در نارسایی کلیوی: از آنجا که دفع دارو عمدتاً کلیوی است، در بیماران با پاکسازی کلیوی کمتر از ۷۰ میلی‌لیتر در دقیقه، دوز دارو باید کاهش یابد و در نارسایی‌های شدیدتر مصرف آن با ریسک بسیار بالایی همراه است.

مکانیسم اثر والاسیکلوویر

فلودارابین یک پیش‌دارو است که پس از ورود به بدن، طی یک فرآیند پیچیده به شکل فعال خود تبدیل شده و از چندین مسیر منجر به مرگ سلول‌های سرطانی می‌شود:

۱. مهار آنزیم‌های کلیدی همانندسازی

• شکل فعال این دارو با آنزیم‌های حیاتی مانند دی‌ان‌اِی پلی‌مراز و ریبونوکلئوتید ردوکتاز رقابت می‌کند. این تداخل باعث می‌شود که فرآیند ساخت و ترمیم زنجیره وراثتی سلول متوقف شود. در واقع، دارو خود را در زنجیره در حال ساخت جایگزین کرده و باعث توقف زودهنگام همانندسازی می‌شود.

۲. اختلال در ساخت پروتئین و آر‌ان‌اِی

• فلودارابین علاوه بر تاثیر بر دی‌ان‌اِی، در ساختار آر‌ان‌اِی نیز اختلال ایجاد می‌کند که نتیجه آن کاهش تولید پروتئین‌های ضروری برای بقای سلول است.

۳. القای مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی

• یکی از ویژگی‌های مهم این دارو، توانایی آن در فعال‌سازی مسیرهای خودکشی سلولی است. این اثر نه تنها در سلول‌های در حال تقسیم، بلکه در لنفوسیت‌های در حال استراحت نیز مشاهده می‌شود که تبیین‌کننده کارایی بالای آن در درمان بیماری‌های لنفوسیتی با رشد آهسته است.

فارماکوکینتیک والاسیکلوویر

۱. فعال‌سازی و فراهمی زیستی

• پس از تزریق وریدی، فلودارابین فسفات به سرعت به ترکیب واسطه تبدیل می‌شود. این ترکیب توسط سلول‌ها جذب شده و به شکل فعال نهایی تبدیل می‌گردد. در فرم خوراکی، فراهمی زیستی دارو حدود ۵۰ تا ۵۸ درصد گزارش شده است که پایداری بالایی را در جذب نشان می‌دهد.

۲. توزیع بافتی

• شکل فعال دارو تمایل بالایی برای تجمع در داخل سلول‌های هدف (لنفوسیت‌ها) دارد. غلظت داخل سلولی این ترکیب بسیار بالاتر از سطح خونی آن است و به همین دلیل اثرات سرکوب‌کنندگی آن بر مغز استخوان و سیستم ایمنی می‌تواند طولانی‌مدت باشد. حجم توزیع دارو گسترده است که نشان‌دهنده نفوذ مناسب به بافت‌های مختلف بدن می‌باشد.

۳. متابولیسم و تغییر شکل

• مسیر اصلی فعال‌سازی دارو در داخل سلول‌ها انجام می‌شود. بر خلاف بسیاری از داروهای شیمی‌درمانی، کبد نقش اصلی را در متابولیسم این دارو ایفا نمی‌کند، بلکه فرآیندهای آنزیمی داخل سلولی و تصفیه کلیوی تعیین‌کننده سطح خونی آن هستند.

۴. دفع و نیمه‌عمر

• دفع اصلی این دارو از طریق کلیه‌ها انجام می‌شود. حدود ۴۰ تا ۶۰ درصد دوز تزریقی به صورت تغییر نیافته یا در قالب ترکیبات واسطه از ادرار دفع می‌گردد. نیمه‌عمر نهایی دارو در خون حدود ۲۰ ساعت است، اما شکل فعال آن در داخل سلول‌ها نیمه‌عمر بسیار طولانی‌تری (حدود ۱۵ تا ۳۰ ساعت) دارد که اجازه می‌دهد دارو با فواصل زمانی مشخص تجویز شود.

نکات کلیدی برای پزشک (مدیریت دوز)

• ارتباط مستقیم با عملکرد کلیه: از آنجا که کلیه مسیر اصلی دفع است، سرعت تصفیه کلیوی با پاکسازی دارو رابطه مستقیم دارد. در بیماران با اختلال عملکرد کلیه، نیمه‌عمر دارو به شدت افزایش یافته و خطر سمیت‌های عصبی و خونی بالا می‌رود.
• پایش هماتولوژیک: به دلیل تجمع دارو در سلول‌های خونی، سرکوب مغز استخوان ممکن است تجمعی باشد؛ لذا شمارش کامل خون در هر نوبت تجویز الزامی است.

منع مصرف والاسیکلوویر

موارد منع مصرف در بیماری‌ها و شرایط بالینی
تجویز فلودارابین در حضور شرایط زیر با خطرات جبران‌ناپذیر همراه است و نیازمند ارزیابی دقیق سود به ضرر توسط پزشک است:

۱. نارسایی شدید کلیوی

• پزشک گرامی، منع مصرف مطلق برای این دارو در بیمارانی وجود دارد که پاکسازی کراتینین آن‌ها کمتر از ۳۰ میلی‌لیتر در دقیقه است. از آنجا که دفع دارو و مشتقات فعال آن عمدتاً کلیوی است، تجمع دارو در خون منجر به سمیت حاد مغز استخوان و عوارض عصبی شدید می‌شود. در بیماران با نارسایی متوسط (بین ۳۰ تا ۷۰)، کاهش دوز تا ۵۰ درصد الزامی است.

۲. کم‌خونی همولیتیک خودایمنی

• در بیمارانی که سابقه فعال یا شدید تخریب گلبول‌های قرمز توسط سیستم ایمنی را دارند، مصرف فلودارابین می‌تواند منجر به حملات همولیز مرگبار شود. گزارش‌های متعددی از تشدید این وضعیت پس از شروع درمان موجود است که مدیریت آن بسیار دشوار خواهد بود.

۳. حساسیت مفرط و واکنش‌های آلرژیک

• سابقه واکنش‌های شدید به این دارو یا سایر ترکیبات مشابه آنالوگ پورین، منع مصرف مطلق محسوب می‌شود.

۴. نارسایی شدید مغز استخوان

• در مواردی که ذخایر مغز استخوان پیش از شروع درمان به دلیل بیماری زمینه‌ای یا درمان‌های قبلی به شدت تخلیه شده باشد (تعداد نوتروفیل‌ها کمتر از ۵۰۰ یا پلاکت‌ها کمتر از ۵۰ هزار)، شروع درمان باید با احتیاط حداکثری و پس از تثبیت وضعیت بیمار صورت گیرد.

موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی
فلودارابین یک عامل سیتوتوکسیک با پتانسیل بالای آسیب‌رسانی به جنین است:

۱. دوران بارداری

• اثرات جنینی: این دارو در رده‌بندی خطر بارداری سازمان غذا و دارو قرار دارد که نشان‌دهنده شواهد مثبت از خطر برای جنین انسان است. فلودارابین می‌تواند باعث سقط جنین، ناهنجاری‌های اسکلتی و اختلالات رشدی جدی شود.
• توصیه بالینی: تجویز این دارو در بارداری ممنوع است مگر در شرایطی که جان مادر در خطر باشد و هیچ جایگزین ایمنی وجود نداشته باشد. زنان در سن باروری باید در طول درمان و حداقل تا ۶ ماه پس از آخرین نوبت مصرف، از روش‌های پیشگیری از بارداری بسیار مطمئن استفاده کنند. مردان تحت درمان نیز باید به دلیل احتمال آسیب به اسپرم، تا ۶ ماه پس از درمان از اقدام برای بارداری خودداری کنند.

۲. دوران شیردهی

• ترشح فلودارابین در شیر انسان ثابت نشده است، اما به دلیل وزن مولکولی کم و احتمال بروز عوارض جانبی خطرناک و سرکوب سیستم ایمنی در نوزاد، شیردهی در طول دوره درمان با این دارو اکیداً ممنوع است.

موارد منع مصرف و محدودیت‌ها در کودکان

۱. نبود تاییدیه عمومی گسترده

• ایمنی و کارایی فلودارابین در بیماران زیر ۱۸ سال به طور گسترده توسط سازمان‌های نظارتی تایید نشده است. اگرچه در پروتکل‌های خاص پیوند مغز استخوان یا لوسمی‌های مقاوم در کودکان استفاده می‌شود، اما این کاربردها تحت پروتکل‌های تحقیقاتی یا شرایط خاص بالینی انجام می‌گیرد.

۲. خطر سمیت عصبی و تکاملی

• کودکان به دلیل حساسیت بیشتر بافت‌های در حال رشد مغزی، ممکن است در معرض خطر بالاتری برای سمیت‌های عصبی درازمدت ناشی از این دارو باشند. همچنین سرکوب شدید سیستم ایمنی در سنین پایین خطر عفونت‌های فرصت‌طلب را که می‌تواند بر رشد طبیعی کودک اثر بگذارد، افزایش می‌دهد.

ملاحظات نهایی برای مدیریت بالینی

• واکسیناسیون: بیماران تحت درمان با فلودارابین به هیچ عنوان نباید با واکسن‌های حاوی ویروس زنده واکسینه شوند، زیرا خطر بروز عفونت گسترده و مرگبار وجود دارد.
• پایش مداوم: آزمایش‌های عملکرد کلیه و شمارش سلول‌های خون باید پیش از هر نوبت تزریق بررسی شود تا از ایمن بودن ادامه درمان اطمینان حاصل گردد.

عوارض جانبی والاسیکلوویر

۱. عوارض خونی و مغز استخوان (بسیار شایع)

• کاهش تعداد نوتروفیل‌ها: در حدود ۵۶ تا ۶۰ درصد بیماران رخ می‌دهد. این عارضه خطر عفونت‌های باکتریایی را به شدت بالا می‌برد.
• کاهش تعداد پلاکت‌ها: در حدود ۵۰ تا ۵۵ درصد بیماران گزارش شده است که می‌تواند منجر به کبودی یا خونریزی شود.
• کم‌خونی: در حدود ۶۰ درصد بیماران دیده می‌شود و می‌تواند منجر به خستگی مفرط شود.

۲. عفونت‌ها و اختلالات سیستم ایمنی

• عفونت‌های عمومی: در حدود ۳۳ تا ۴۴ درصد بیماران بروز می‌کند. این شامل عفونت‌های ریوی، ادراری و پوستی است.
• عفونت‌های فرصت‌طلب: به دلیل کاهش شدید لنفوسیت‌های تی، خطر عفونت‌های خاص مانند پنومونی پنوموسیستیس در حدود ۵ تا ۱۰ درصد بیماران (بدون درمان پیشگیرانه) وجود دارد.

۳. عوارض گوارشی

• تهوع و استفراغ: در حدود ۳۳ تا ۳۶ درصد بیماران گزارش شده است، اما معمولاً با داروهای ضد تهوع استاندارد قابل کنترل است.
• بی‌اشتهایی: در حدود ۷ تا ۱۱ درصد موارد دیده می‌شود.
• اسهال: حدود ۱۲ تا ۱۵ درصد بیماران را تحت تأثیر قرار می‌دهد.

۴. عوارض سیستم عصبی

• خستگی و ضعف مفرط: یکی از شایع‌ترین عوارض غیر خونی که در حدود ۳۸ درصد بیماران گزارش شده است.
• پارستزی یا مورمور شدن اندام‌ها: در حدود ۴ تا ۱۲ درصد موارد دیده می‌شود.
• سمیت عصبی شدید: شامل اختلال بینایی یا کاهش سطح هوشیاری در دوزهای استاندارد در کمتر از ۱ درصد بیماران رخ می‌دهد، اما در دوزهای بالا این آمار به شدت صعودی است.

۵. عوارض تنفسی و عمومی

• سرفه: در حدود ۱۰ تا ۱۵ درصد بیماران گزارش شده است.
• تنگی نفس: حدود ۷ تا ۹ درصد موارد.
• تب و لرز: در حدود ۱۸ تا ۲۴ درصد بیماران، به ویژه در روزهای اولیه تزریق، مشاهده می‌شود.
• بثورات پوستی: در حدود ۷ تا ۱۰ درصد موارد.

ملاحظات بالینی برای مدیریت عوارض

• پایش مداوم لنفوسیت‌ها: افت لنفوسیت‌های تی ناشی از فلودارابین بسیار طولانی‌مدت است و ممکن است تا ماه‌ها پس از اتمام درمان بهبود نیابد. این موضوع مدیریت عفونت را در درازمدت پیچیده می‌کند.
• پیشگیری از تخریب سلولی سریع: در بیمارانی که توده سرطانی بزرگی دارند، خطر سندرم لیز تومور (تخریب سریع سلول‌های سرطانی و ورود مواد سمی به خون) وجود دارد که باید با هیدراتاسیون کافی و داروهای کاهنده اسید اوریک مدیریت شود.

تداخلات دارویی والاسیکلوویر

مشخصات کلی تداخلات:

• سوبسترای OAT1/3, OCT1؛ مهارکننده‌ی CYP1A2(ضعیف)
• اختلال در پاسخ ایمنی در برابر عوامل ویروسی
• کاهش‌ آستانه تشنج
• تشدید سمیت کلیوی

تداخلات رده X (پرهیز):

کلادریبین، فوسکارنت، واکسن ویروس آبله‌مرغان، واکسن زونا (زنده، ضعیف شده)

تداخلات ماژور:

دی‌کلرفنامید، امتریسیتابین، فکسینیدازول، فوسکارنت، لفلونوماید، نیتیزینون، تنوفوویر، تری‌فلو‌نوماید

تداخلات متوسط:

دی‌والپروئکس سدیم، فوس‌فنی‌توئین، مپدریدین، پتیدین، فنی‌توئین، والپرووات سدیم، والپروئیک اسید

کاهش اثرات داروها توسط والاسیکلوویر:

کلادریبین، تالیموژن لاهرپارپوک، واکسن ویروس آبله‌مرغان، واکسن زونا (زنده، ضعیف شده)

کاهش اثرات والاسیکلوویر توسط دارو:

تداخل قابل‌توجهی مشخص نشده است.

افزایش اثرات داروها توسط والاسیکلوویر:

کلوزاپین، مایکوفنولات، محصولات تنوفوویر، مشتقات تئوفیلین، تیزانیدین، زیدوودین

افزایش اثرات والاسیکلوویر توسط دارو:

فوسکارنت، مایکوفنولات، محصولات تنوفوویر

تداخلات دارویی
اصلی‌ترین تداخلات فلودارابین مربوط به هم‌افزایی در سمیت ریوی و سرکوب شدید سیستم ایمنی است.

۱. پنتروستاتین (تداخل ممنوع و بسیار خطرناک)

• مصرف همزمان فلودارابین با پنتروستاتین به هیچ عنوان توصیه نمی‌شود. مطالعات بالینی نشان داده‌اند که این ترکیب منجر به سمیت ریوی شدید، نارسایی تنفسی و در بسیاری از موارد مرگ بیمار می‌شود. این تداخل یکی از جدی‌ترین هشدارهای مصرف در شیمی‌درمانی است.

۲. دی‌پریدامول و سایر مهارکننده‌های جذب آدنوزین

• داروهایی مانند دی‌پریدامول می‌توانند کارایی فلودارابین را کاهش دهند. مکانیسم اثر فلودارابین به ورود آن به داخل سلول از طریق ناقل‌های خاصی بستگی دارد که دی‌پریدامول با مهار این ناقل‌ها، مانع از رسیدن دارو به غلظت درمانی در داخل سلول‌های سرطانی می‌شود.

۳. واکسن‌های حاوی ویروس زنده

• به دلیل سرکوب شدید و طولانی‌مدت لنفوسیت‌های تی توسط فلودارابین، استفاده از واکسن‌هایی مانند واکسن سرخک، سرخجه، اوریون یا واکسن تب زرد در طول درمان و تا ماه‌ها پس از آن ممنوع است. این تداخل می‌تواند منجر به تکثیر کنترل‌نشده ویروس واکسن و بروز عفونت سراسری در بدن بیمار شود.

۴. سایر داروهای سرکوب‌کننده مغز استخوان

• مصرف همزمان با داروهایی مانند سیتارابین، سیکلوفسفامید یا سایر عوامل شیمی‌درمانی، اثر سرکوب‌کنندگی بر گلبول‌های سفید و پلاکت‌ها را به صورت تجمعی افزایش می‌دهد. پزشک باید در رژیم‌های ترکیبی، دوزها را بر اساس پایش دقیق خون تنظیم کند.

تداخل با غذا و نوشیدنی‌ها

• تاثیر غذا بر جذب: در فرم وریدی، غذا تداخلی ایجاد نمی‌کند. در فرم خوراکی، مطالعات نشان داده‌اند که مصرف همزمان با غذا تاثیر ناچیزی بر میزان کل جذب دارو دارد، اما ممکن است سرعت رسیدن به حداکثر غلظت خونی را کمی به تاخیر بیندازد. با این حال، از نظر بالینی تغییر در رژیم غذایی برای این دارو ضروری نیست.
• نوشیدنی‌ها: تداخل خاصی با آب‌میوه‌ها یا نوشیدنی‌های رایج گزارش نشده است، اما به دلیل دفع کلیوی دارو، حفظ هیدراتاسیون کافی برای پیشگیری از آسیب کلیوی ناشی از تخریب سلول‌های سرطانی الزامی است.

تداخل در آزمایش‌های تشخیصی و آزمایشگاهی
در هنگام تفسیر نتایج آزمایشگاهی بیماران تحت درمان با فلودارابین، موارد زیر باید مد نظر پزشک باشد:

۱. شمارش سلول‌های خون (تاثیر مستقیم)

• این دارو منجر به کاهش شدید و طولانی‌مدت تعداد گلبول‌های سفید (به ویژه لنفوسیت‌های تی)، گلبول‌های قرمز و پلاکت‌ها می‌شود. این تغییرات بازتاب اثر درمانی و سمیت دارو است و نباید با بیماری‌های اولیه مغز استخوان اشتباه گرفته شود.

۲. آزمایش مستقیم کومبس (مثبت کاذب)

• فلودارابین می‌تواند منجر به مثبت شدن آزمایش کومبس مستقیم شود، حتی در غیاب علائم بالینی تخریب گلبول‌های قرمز. این موضوع تفسیر آزمایش‌های پیش از تزریق خون را دشوار می‌کند. پزشک باید بین مثبت شدن آزمایش ناشی از دارو و کم‌خونی همولیتیک خودایمنی واقعی تمایز قائل شود.

۳. اسید اوریک و نشانگرهای تخریب سلولی

• به دلیل تخریب سریع سلول‌های سرطانی در ابتدای درمان، سطح اسید اوریک، پتاسیم و فسفات خون ممکن است به شدت افزایش یابد (سندرم لیز تومور). این تغییرات آزمایشگاهی نیازمند مداخله فوری برای پیشگیری از نارسایی کلیه است.

۴. پایش عملکرد کلیه

• تغییرات در میزان کراتینین خون به طور مستقیم بر سرعت دفع فلودارابین اثر می‌گذارد. هرگونه افزایش جزئی در کراتینین نشان‌دهنده خطر تجمع دارو و سمیت عصبی احتمالی در آینده نزدیک است.

توصیه نهایی برای مدیریت بالینی

پزشک گرامی، با توجه به نیمه‌عمر طولانی شکل فعال دارو در داخل سلول‌ها، تداخلات این دارو ممکن است تا هفته‌ها پس از قطع مصرف نیز بروز کنند. پایش مداوم عملکرد کلیه و وضعیت ریوی بیمار در طول کل دوره درمان و پس از آن الزامی است.

هشدار ها والاسیکلوویر

هشدارهای جامع و کاربردی بالینی برای پزشکان
تجویز فلودارابین به عنوان یک آنالوگ پورین قدرتمند، مستلزم نظارت دقیق بر وضعیت سیستم عصبی، ایمنی و خونی بیمار است:

۱. سمیت عصبی شدید و تاخیری

• فلودارابین در دوزهای بالا می‌تواند منجر به عوارض عصبی شدید شود. این عوارض شامل کاهش سطح هوشیاری، تشنج، پریشانی و حتی کما است. اگرچه در دوزهای استاندارد این موارد کمتر دیده می‌شود، اما بروز اختلالات بینایی و ضعف عصبی محیطی ممکن است حتی چندین هفته پس از قطع درمان ظاهر شود. در صورت بروز هرگونه علامت عصبی جدید، درمان باید فوراً قطع و بررسی‌های تخصصی انجام شود.

۲. سرکوب شدید و طولانی‌مدت سیستم ایمنی

• فلودارابین باعث کاهش شدید تعداد لنفوسیت‌های تی می‌شود. این وضعیت بیمار را در معرض عفونت‌های فرصت‌طلب خطرناک (مانند پنومونی ناشی از پنوموسیستیس و عفونت‌های ویروسی) قرار می‌دهد. سرکوب ایمنی ناشی از این دارو می‌تواند تا یک سال یا بیشتر پس از اتمام درمان باقی بماند. تجویز داروهای پیشگیرانه ضد میکروبی و ضد ویروسی در طول درمان و پس از آن الزامی است.

۳. کم‌خونی همولیتیک خودایمنی

• بروز حملات تخریب گلبول‌های قرمز توسط سیستم ایمنی، یکی از هشدارهای جدی این دارو است. این وضعیت می‌تواند منجر به مرگ بیمار شود. در صورت بروز هرگونه نشانه از زردی، تیرگی ادرار یا افت ناگهانی هموگلوبین، باید تست‌های تشخیصی مربوطه انجام و درمان با فلودارابین متوقف شود.

۴. خطر واکنش پیوند علیه میزبان ناشی از تزریق خون

• بیمارانی که فلودارابین دریافت می‌کنند، در معرض خطر واکنش‌های شدید ناشی از تزریق خون هستند. تمامی فرآورده‌های خونی که برای این بیماران تجویز می‌شود باید پیش از تزریق تحت تابش اشعه قرار گیرند تا لنفوسیت‌های فعال موجود در خون تزریقی باعث حمله به بافت‌های بیمار نشوند.

۵. سمیت ریوی

• گزارش‌هایی از بروز التهاب بافت بین‌بافتی ریه و تنگی نفس در بیماران تحت درمان موجود است. در صورت بروز سرفه خشک یا درد قفسه سینه، باید احتمال سمیت ریوی بررسی شود.

مسمومیت فلودارابین و پروتکل مدیریت درمان
مسمومیت با دوزهای بیش از حد فلودارابین یک وضعیت بحرانی است که پادزهر اختصاصی ندارد و مدیریت آن کاملاً حمایتی است.

علائم و نشانه‌های احتمالی مسمومیت:

• سمیت عصبی حاد: شامل از دست دادن بینایی، کوری تاخیری، کما و فلج اندام‌ها که معمولاً در دوزهایی حدود چهار برابر دوز استاندارد رخ می‌دهد.
• سرکوب شدید مغز استخوان: منجر به کاهش بحرانی گلبول‌های سفید، قرمز و پلاکت‌ها می‌شود که خطر عفونت‌های مرگبار و خونریزی‌های داخلی را به شدت بالا می‌برد.
• نارسایی ارگان‌های حیاتی: نارسایی حاد کلیوی و آسیب‌های کبدی در موارد مصرف دوزهای بسیار بالا گزارش شده است.

پروتکل مدیریت و درمان اضطراری:

1. قطع فوری دارو: به محض شناسایی اوردوز، تزریق یا مصرف دارو باید متوقف شود.
2. حمایت از مغز استخوان: استفاده از عوامل محرک رشد گلبول‌های سفید برای کوتاه کردن دوره نوتروپنی و تجویز فرآورده‌های خونی اشعه‌دیده (پلاکت و گلبول قرمز) در صورت نیاز.
3. پایش دقیق عصبی: بستری کردن بیمار در بخش مراقبت‌های ویژه برای نظارت بر سطح هوشیاری و عملکرد سیستم عصبی مرکزی.
4. مدیریت نارسایی کلیوی: پایش دقیق میزان ادرار و کراتینین. به دلیل دفع کلیوی دارو، حفظ هیدراتاسیون کافی برای کمک به پاکسازی دارو ضروری است، هرچند کارایی دیالیز در خارج کردن این دارو به طور کامل ثابت نشده است.
5. پیشگیری از عفونت: شروع درمان‌های ضد میکروبی گسترده‌طیف به محض بروز اولین نشانه تب یا عفونت.

توصیه های دارویی والاسیکلوویر

توصیه‌های دارویی برای ارائه به بیمار

با توجه به اثرات شدید فلودارابین بر سیستم ایمنی، آموزش نکات زیر به بیمار برای پیشگیری از عوارض جبران‌ناپذیر ضروری است:

• پیشگیری از عفونت: به بیمار تاکید کنید که به دلیل کاهش شدید قدرت دفاعی بدن، از حضور در مکان‌های شلوغ، تماس با افراد بیمار و مصرف غذاهای خام یا نیم‌پز خودداری کند. هرگونه تب، لرز یا گلودرد باید بلافاصله به تیم درمان گزارش شود.
• گزارش علائم عصبی: بیمار باید بداند که بروز تاری دید، گیجی، بی‌خوابی شدید یا لرزش غیرعادی دست و پا علائم هشداردهنده‌ای هستند که نیاز به بررسی فوری دارند.
• مراقبت‌های تزریق خون: به بیمار آموزش دهید که در صورت مراجعه به هر مرکز درمانی دیگر برای دریافت خون، حتماً ذکر کند که تحت درمان با فلودارابین است تا فقط خون اشعه‌دیده به او تزریق شود.
• جلوگیری از بارداری: به دلیل خطرات جدی برای جنین، بیماران (زن و مرد) باید در طول درمان و تا ۶ ماه پس از پایان آن از روش‌های پیشگیری از بارداری بسیار مطمئن استفاده کنند.
• واکسیناسیون: بیمار باید از انجام هرگونه واکسیناسیون بدون هماهنگی با پزشک معالج خودداری کند، به ویژه واکسن‌هایی که حاوی ویروس زنده هستند.

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک

مدیریت فلودارابین به دلیل سمیت تجمعی و اثرات طولانی‌مدت بر لنفوسیت‌ها، نیازمند دقت در جزئیات زیر است:

• پروتکل‌های پیشگیری میکروبی: به دلیل کاهش شدید لنفوسیت‌های تی، تجویز داروهای پیشگیرانه برای جلوگیری از عفونت ریوی خاص و عفونت‌های هرپس ویروس تا زمان رسیدن تعداد سلول‌های ایمنی به سطح ایمن الزامی است.
• پایش عملکرد کلیه: تصفیه این دارو کاملاً به عملکرد کلیه وابسته است. در صورت کاهش تصفیه کلیوی به کمتر از ۷۰، دوز دارو باید ۲۰ درصد کاهش یابد و در تصفیه کمتر از ۳۰، مصرف دارو ممنوع است.
• پیشگیری از سندرم لیز تومور: در بیمارانی که توده توموری بزرگی دارند، هیدراتاسیون کافی و تجویز داروهای کاهنده اسید اوریک پیش از شروع اولین دوز فلودارابین برای جلوگیری از نارسایی حاد کلیه ضروری است.
• پایش هماتولوژیک: سرکوب مغز استخوان با فلودارابین می‌تواند شدید و طولانی باشد. در صورت بروز نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی شدید، تعویق دوره‌های بعدی درمان یا استفاده از عوامل محرک رشد گلبول سفید باید مد نظر قرار گیرد.
• تابش اشعه به فرآورده‌های خونی: برای جلوگیری از واکنش مرگبار پیوند علیه میزبان ناشی از تزریق خون، تمامی فرآورده‌های خونی مورد نیاز بیمار باید پیش از تزریق با اشعه گاما تابش داده شوند. این دستورالعمل باید در پرونده بیمار به صورت برجسته ثبت گردد.
• ارزیابی سمیت عصبی: اگرچه سمیت عصبی شدید در دوزهای استاندارد نادر است، اما در بیماران سالمند یا کسانی که عملکرد کلیوی مرزی دارند، معاینات دوره‌ای سیستم عصبی و بینایی توصیه می‌شود.

سایر نکات

• می توان والاسیکلوویر را همراه یا بدون غذا مصرف کرد. در صورت بروز ناراحتی گوارشی، با غذا میل شود.مصرف آب و مایعات به مقدار کافی در زمان مصرف دارو و به طور کلی در مدت درمان، توصیه می‌شود.
• عملکرد کلیوی بیمار و CrCl در ابتدای درمان و سپس به صورت منظم و دوره‌ای پایش شود. با توجه به CrClممکن است نیاز به تنظیم دوز مجدد داشته باشد.
• توجه شود که برای تبخال تناسلی، درمان با والاسیکلوویر باید در اسرع وقت و پس از تظاهر اولین علائم و نشانه ها (در عرض ۷۲ ساعت از شروع اولین تشخیص یا ظرف ۲۴ ساعت پس از شروع دوره های عود کننده) آغاز شود.
• برای عفونت ناشی از هرپس زوستر(زونا) در بزرگسالان، والاسیکلوویر باید ظرف ۷۲ ساعت پس از ظهور بثورات شروع شود تا موثر واقع شود.
• CBC، آنالیز ادرار، عملکرد کبدی و آنزیم های کبدی ارزیابی گردد.
• بیمار از لحاظ بروز تغییرات سیستم اعصاب مرکزی (سرگیجه، افسردگی) پایش گردد و به بیمار گوشزد شود که این علایم را به سرعت گزارش کند.
• لازم است که دیگر داروهای مصرفی بیمار بررسی شود تا در صورت نیاز، تنظیم دوز صورت گیرد یا از درمان جایگزین استفاده شود.
• لازم است که زمان صحیح مصرف دارو به بیمار آموزش داده شود.
• والاسیکلوویر برای درمان HSV ناحیه تناسلی در بیماران باردار توصیه می شود. عفونت اولیه HSV در طول سه ماهه اول ممکن است با کوریورتینیت نوزادان، میکروسفالی و ضایعات پوستی همراه باشد. خطر انتقال پری ناتال زمانی بیشتر است که عفونت اولیه در دوران بارداری رخ دهد. درمان مادر، مدت و شدت بیماری و مدت تکثیر و پخش شدن ویروس را کاهش می دهد. درمان سرکوب‌کننده برای بیمارانی که در آغاز هفته ۳۶ بارداری قرار دارند و سابقه ضایعات تناسلی دارند، توصیه می‌شود. همچنین والاسیکلوویر برای درمان عفونت مادرزادی سایتومگالوویروس در دوران بارداری مورد مطالعه قرار گرفته است. اما تا زمانی که اطلاعات کافی در دسترس نباشد، استفاده خارج از موارد تحقیقاتی، توصیه نمی شود.
• طبق توصیه‌ی کارخانه سازنده، تصمیم به ادامه یا قطع شیردهی در طول درمان با والاسیکلوویر باید با توجه به خطر مواجهه نوزاد، مزایای شیردهی برای نوزاد و مزایای درمان برای مادر گرفته‌شود. با این حال، والاسیکلوویر با شیردهی سازگار است. بیماران مبتلا به عفونت ویروس هرپس سیمپلکس که والاسیکلوویر مصرف می کنند، تا زمانی که ضایعاتی روی سینه وجود نداشته باشد، ضایعات بدن پوشیده شده باشد و بهداشت دست ها رعایت شود، می‌توانند شیردهی به نوزاد خود را داشته باشند. شیردهی در بیماران مبتلا به ضایعات تبخال در نزدیکی یا روی سینه نباید انجام شود. بیماران مبتلا به ضایعات سینه می توانند برای حفظ شیر تا زمانی که ضایعات بهبود یافته و شیردهی از سر گرفته شود، شیر را به وسیله‌ی پمپ‌های شیردوش تخلیه کرده و دور بریزند.