توفاسیتینیب چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

توفاژوس محصول شرکت داروسازی ابوریحان

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف توفاسیتینیب

داروی توفاسیتینیب به عنوان یک مهارکننده خوراکی آنزیم‌های جانوس کیناز (به ویژه نوع یک و سه)، مسیرهای سیگنالینگ سیتوکین‌های داخل سلولی را مختل کرده و پاسخ‌های ایمنی و التهابی را سرکوب می‌کند. با توجه به هشدارهای ایمنی مرتبط با حوادث قلبی عروقی، بدخیمی‌ها و ترومبوز، جایگاه درمانی این دارو عموماً به خطوط بعدی درمان موکول شده است.

موارد مصرف تایید شده

آرتریت روماتوئید فعال (متوسط تا شدید):

• این دارو در بیماران بزرگسالی که پاسخ نامناسبی به متوترکسات داده‌اند یا قادر به تحمل آن نیستند، تجویز می‌شود. توفاسیتینیب می‌تواند به عنوان تک‌درمانی یا در ترکیب با داروهای ضد روماتیسمی اصلاح‌کننده بیماری غیر بیولوژیک (مانند متوترکسات) استفاده شود.
• نکته بالینی: استفاده همزمان از این دارو با داروهای بیولوژیک اصلاح‌کننده بیماری یا سرکوب‌کننده‌های قوی سیستم ایمنی (مانند آزاتیوپرین و سیکلوسپورین) به دلیل افزایش شدید خطر عفونت‌های فرصت‌طلب و سرکوب شدید مغز استخوان ممنوع است.

آرتریت پسوریاتیک فعال:

• مورد مصرف دیگر، درمان بیماران بزرگسالی است که به یک یا چند مهارکننده فاکتور نکروز تومور پاسخ کافی نداده یا دچار عدم تحمل شده‌اند.
• نکته بالینی: در این اندیکاسیون، دارو نباید به صورت تک‌درمانی تجویز شود و حتماً باید همراه با داروهای ضد روماتیسمی اصلاح‌کننده بیماری غیر بیولوژیک مصرف گردد.

کولیت اولسروز (متوسط تا شدید):

• برای القا و حفظ بهبودی در بیماران بزرگسالی که پاسخ نامناسبی به مهارکننده‌های فاکتور نکروز تومور داده‌اند یا منع مصرف برای آن‌ها دارند، تایید شده است.
• نکته بالینی: دوز القایی معمولاً 10 میلی‌گرم دو بار در روز برای مدت 8 تا حداکثر 16 هفته است. با این حال، به دلیل خطر وابسته به دوز ترومبوآمبولی وریدی (از جمله آمبولی ریه)، استفاده از دوز 10 میلی‌گرم دو بار در روز برای درمان نگهدارنده تنها باید در بیمارانی محدود شود که پاسخ کافی به دوز 5 میلی‌گرم دو بار در روز نمی‌دهند و مزایای آن بر خطرات قلبی و عروقی غلبه دارد. از کمترین دوز موثر برای کوتاه‌ترین زمان ممکن استفاده شود.

اسپوندیلیت آنکیلوزان فعال:

• این دارو برای بیماران بزرگسال مبتلا به اسپوندیلیت آنکیلوزان فعال که پاسخ ناکافی به یک یا چند مهارکننده فاکتور نکروز تومور داشته‌اند یا نسبت به آن‌ها عدم تحمل دارند، تایید شده است.
• نکته بالینی: مشابه سایر اندیکاسیون‌ها، ارزیابی دقیق پروفایل لیپیدی، شمارش سلول‌های خونی و بررسی سابقه ترومبوز یا خطرات قلبی عروقی پیش از شروع درمان و در طول آن الزامی است.

آرتریت ایدیوپاتیک جوانان با درگیری چند مفصل:

• در کودکان و نوجوانان بالای 2 سال که به بیماری فعال مبتلا هستند، فرمولاسیون‌های متناسب با وزن (قرص یا محلول خوراکی) تایید شده است.

موارد مصرف خارج برچسب
استفاده خارج برچسب از توفاسیتینیب در بیماری‌های درماتولوژیک و اتوایمیون مقاوم به درمان، بر اساس کارآزمایی‌های بالینی و گزارش‌های موردی معتبر بین‌المللی در حال گسترش است.

آلوپسی آره‌آتا (موارد شدید و مقاوم):

• شواهد بالینی قوی نشان می‌دهد که مهار مسیر جانوس کیناز می‌تواند با سرکوب سیگنالینگ اینترفرون گاما و اینترلوکین پانزده در فولیکول‌های مو، منجر به رشد مجدد قابل توجه مو در بیماران مبتلا به آلوپسی توتالیس و یونیورسالیس شود. این دارو به عنوان یکی از موثرترین گزینه‌های سیستمیک در موارد مقاوم در نظر گرفته می‌شود.

درماتیت آتوپیک (شدید و مقاوم به درمان):

• در بیمارانی که به درمان‌های موضعی و سیستمیک رایج پاسخ نمی‌دهند، توفاسیتینیب به طور موثری التهاب و خارش شدید را با مهار سیتوکین‌های کلیدی در پاتوژنز بیماری کاهش می‌دهد.

ویتیلیگو:

• مطالعات نشان داده‌اند که این دارو می‌تواند از طریق مهار سیگنالینگ اینترفرون گاما (که مسئول تخریب ملانوسیت‌ها توسط سلول‌های تی سیتوتوکسیک است)، پیشرفت بیماری را متوقف کرده و به ویژه هنگامی که با نوردرمانی (اشعه فرابنفش باند باریک) ترکیب شود، باعث بازگشت رنگدانه در ضایعات پوستی گردد.

بیماری پیوند علیه میزبان (مقاوم به استروئید):

• در مراکز پیوند مغز استخوان، استفاده از توفاسیتینیب در بیماران مبتلا به فرم‌های حاد و مزمن بیماری پیوند علیه میزبان که به دوزهای بالای کورتیکواستروئیدها پاسخ نمی‌دهند، نتایج امیدوارکننده‌ای در کاهش التهاب بافتی بدون سرکوب کامل پاسخ‌های ضد توموری (اثر پیوند علیه لوسمی) نشان داده است.

مکانیسم اثر توفاسیتینیب

توفاسیتینیب یک داروی هدفمند و مهارکننده انتخابی داخل سلولی آنزیم‌های جانوس کیناز است. مکانیسم اثر این دارو نقش حیاتی در تعدیل پاسخ‌های ایمنی و التهابی ایفا می‌کند و شناخت دقیق آن برای مدیریت بالینی بیماری‌های خودایمنی ضروری است:

مهار مسیر سیگنالینگ جانوس کیناز

• توفاسیتینیب به طور عمده آنزیم‌های جانوس کیناز نوع یک و نوع سه را مهار می‌کند و با تمایل کمتری بر نوع دو اثر می‌گذارد. این آنزیم‌ها پروتئین‌های داخل سلولی هستند که سیگنال‌ها را از گیرنده‌های سیتوکینی سطح سلول به داخل هسته منتقل می‌کنند.

انسداد مسیر انتقال‌دهنده‌های سیگنال و فعال‌کننده‌های رونویسی

• با مهار آنزیم‌های جانوس کیناز، دارو از فسفریلاسیون و فعال شدن پروتئین‌های انتقال‌دهنده سیگنال و فعال‌کننده رونویسی جلوگیری می‌کند. این امر مانع از ورود این پروتئین‌ها به هسته سلول می‌شود.

کاهش تولید سیتوکین‌های التهابی

• نتیجه نهایی این انسداد مسیر سیگنالینگ، توقف رونویسی ژن‌های مسئول تولید سیتوکین‌های پیش‌التهابی است. این دارو به طور خاص سیگنالینگ اینترلوکین‌های وابسته به زنجیره گاما (مانند اینترلوکین دو، چهار، هفت، نه، پانزده و بیست و یک) را مسدود می‌کند که نقش اساسی در فعال‌سازی، تکثیر و عملکرد لنفوسیت‌های تی و سلول‌های کشنده طبیعی دارند.

اثرات بالینی و آزمایشگاهی

• سرکوب این مسیرها منجر به کاهش مارکرهای التهابی مانند پروتئین واکنش‌گر سی، کاهش تعداد سلول‌های کشنده طبیعی و تغییر در تعادل زیرمجموعه‌های سلول‌های تی می‌شود که در نهایت التهاب مفصلی، بافتی و تخریب غضروف و استخوان را متوقف می‌کند.

فارماکوکینتیک توفاسیتینیب

جذب و فراهمی زیستی

• این دارو پس از مصرف خوراکی به سرعت از دستگاه گوارش جذب می‌شود. فراهمی زیستی مطلق آن حدود 74 درصد است. زمان رسیدن به حداکثر غلظت خونی در فرمولاسیون‌های فوری‌رهش تقریباً 0.5 تا 1 ساعت است. مصرف دارو همراه با غذاهای چرب، تغییری در کل میزان داروی جذب شده (سطح زیر منحنی) ایجاد نمی‌کند، اما حداکثر غلظت خونی را حدود 32 درصد کاهش می‌دهد؛ بنابراین مصرف دارو با یا بدون غذا از نظر بالینی بلامانع است.

توزیع بافتی

• حجم توزیع دارو پس از تجویز وریدی حدود 87 لیتر است که نشان‌دهنده توزیع مناسب آن در بافت‌های بدن است. اتصال دارو به پروتئین‌های پلاسما (عمدتاً آلبومین) نسبتاً پایین و در حدود 40 درصد می‌باشد.

متابولیسم کبدی

• متابولیسم توفاسیتینیب عمدتاً در کبد صورت می‌گیرد. حدود 70 درصد از پاکسازی دارو از طریق متابولیسم کبدی و توسط آنزیم‌های سیستم سیتوکروم پی چهارصد و پنجاه انجام می‌شود. سیتوکروم سه آ چهار مسئول اصلی متابولیسم است و سیتوکروم دو سی نوزده نقش فرعی دارد. دارو به متابولیت‌های غیرفعال تبدیل می‌شود.

دفع و نیمه عمر

• حدود 30 درصد از دوز مصرفی دارو به صورت تغییرنیافته از طریق فیلتراسیون گلومرولی و ترشح فعال توبولی در ادرار دفع می‌شود. نیمه عمر حذف نهایی برای فرمولاسیون فوری‌رهش حدود 3 ساعت و برای فرمولاسیون پیوسته‌رهش بین 6 تا 8 ساعت است.

ملاحظات در جمعیت‌های خاص: در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط تا شدید کلیوی، و همچنین بیماران دارای نارسایی متوسط کبدی، پاکسازی دارو کاهش یافته و سطح خونی آن افزایش می‌یابد؛ لذا تنظیم دوز (کاهش دوز مصرفی یا تغییر فواصل مصرف) بر اساس پروتکل‌های درمانی الزامی است. مصرف این دارو در نارسایی شدید کبدی توصیه نمی‌شود.

منع مصرف توفاسیتینیب

موارد منع مصرف در بیماری‌های زمینه‌ای و شرایط بالینی
تجویز توفاسیتینیب در حضور برخی بیماری‌های زمینه‌ای و اختلالات ارگانی دارای منع مصرف مطلق بوده یا نیازمند توقف فوری درمان است:

عفونت‌های فعال و شدید

• در صورت وجود هرگونه عفونت فعال، جدی یا موضعی کنترل‌نشده (از جمله عفونت خون، سل فعال، عفونت‌های قارچی مهاجم و سایر عفونت‌های فرصت‌طلب)، شروع درمان با این دارو اکیداً ممنوع است. در بیمارانی که حین درمان دچار عفونت شدید می‌شوند، مصرف دارو باید تا کنترل کامل عفونت متوقف گردد.

نارسایی شدید کبدی

• تجویز این دارو در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی (کلاس سی بر اساس طبقه‌بندی چیلد-پیو) منع مصرف مطلق دارد، زیرا مراجع بین‌المللی ایمنی و کارایی آن را در این گروه از بیماران تایید نکرده‌اند.

سیتوپنی‌های شدید (اختلالات خونی)

• شروع درمان در بیمارانی که دچار افت شدید رده‌های خونی هستند ممنوع است. این موارد شامل کاهش شمارش مطلق لنفوسیت‌ها به کمتر از 500 سلول در هر میکرولیتر، کاهش شمارش مطلق نوتروفیل‌ها به کمتر از 500 سلول در هر میکرولیتر، و یا افت هموگلوبین به کمتر از 8 گرم بر دسی‌لیتر می‌باشد. در صورت بروز این افت خونی در طول درمان، مصرف دارو باید قطع شود.

خطر بالای حوادث ترومبوآمبولیک

• در بیمارانی که سابقه لخته شدن خون در وریدها (ترومبوز ورید عمقی یا آمبولی ریه) دارند، مصرف این دارو به خصوص در دوزهای بالاتر (مانند 10 میلی‌گرم دو بار در روز) باید با احتیاط بسیار شدید و تنها در صورت عدم وجود جایگزین درمانی انجام شود. مراجع بین‌المللی هشدار می‌دهند که در بیماران دارای عوامل خطر متعدد قلبی و عروقی، خطر مرگ و میر و لخته شدن خون به شدت افزایش می‌یابد.

سابقه بدخیمی‌ها

• به دلیل خطر افزایش بروز سرطان‌ها (به ویژه لنفوم، سرطان ریه و سرطان‌های غیرملانومایی پوست)، تجویز این دارو در بیمارانی که در حال حاضر به سرطان مبتلا هستند یا سابقه اخیر بدخیمی دارند (به جز سرطان‌های پوستی درمان‌شده و موفق)، توصیه نمی‌شود.

خطر سوراخ شدگی دستگاه گوارش

• در بیمارانی که سابقه دیورتیکولیت یا مصرف همزمان داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی و کورتیکواستروئیدها را دارند، خطر سوراخ شدن روده افزایش می‌یابد و باید از تجویز این دارو پرهیز کرد یا با نظارت بسیار دقیق بالینی انجام شود.

حساسیت مفرط

• هرگونه سابقه واکنش‌های حساسیتی شدید (مانند آنژیوادم یا آنافیلاکسی) به ماده موثره توفاسیتینیب یا مواد جانبی موجود در فرمولاسیون آن، منع مصرف مطلق محسوب می‌شود.

موارد منع مصرف در دوران بارداری و شیردهی
مدیریت درمان در زنان در سنین باروری نیازمند مشاوره دقیق و ارزیابی خطرات جنینی است:

دوران بارداری

• بر اساس داده‌های بین‌المللی، مطالعات حیوانی نشان‌دهنده خطرات جدی برای جنین (از جمله نقص در اندام‌ها و اثرات تراتوژنیک) بوده‌اند. از آنجا که اطلاعات کافی و کنترل‌شده‌ای در زنان باردار وجود ندارد، مصرف این دارو در دوران بارداری ممنوع است، مگر در شرایط بسیار نادری که بیماری تهدیدکننده حیات مادر باشد و هیچ داروی جایگزین ایمن‌تری وجود نداشته باشد. به تمام زنان در سنین باروری توصیه اکید می‌شود که در طول درمان و حداقل تا چهار هفته پس از دریافت آخرین دوز دارو، از روش‌های پیشگیری از بارداری بسیار مطمئن استفاده کنند.

دوران شیردهی

• با توجه به ترشح این دارو در شیر حیوانات آزمایشگاهی و احتمال بالای بروز عوارض جانبی خطرناک (مانند سرکوب سیستم ایمنی) در نوزاد انسان، شیردهی در طول دوره درمان با توفاسیتینیب اکیداً ممنوع است. همچنین، طبق دستورالعمل‌های معتبر، مادران باید حداقل تا 18 ساعت پس از مصرف آخرین دوز از فرمولاسیون فوری‌رهش، و حداقل تا 36 ساعت پس از آخرین دوز از فرمولاسیون پیوسته‌رهش، از شیردهی به نوزاد خودداری نمایند.

موارد منع مصرف و هشدارهای بالینی در کودکان
تجویز این دارو در جمعیت اطفال تابع محدودیت‌های سنی و اندیکاسیون‌های بسیار خاص است:

کودکان زیر 2 سال

• ایمنی، کارایی و دوز مناسب این دارو در نوزادان و کودکان خردسال زیر 2 سال تحت هیچ شرایطی توسط مراجع دارویی بین‌المللی تایید نشده است و تجویز آن در این گروه سنی کاملاً ممنوع است.

محدودیت در بیماری‌های خاص

• این دارو در جمعیت اطفال منحصراً برای درمان نوع خاصی از التهاب مفاصل جوانان (آرتریت ایدیوپاتیک جوانان با درگیری چند مفصل) در کودکان بالای 2 سال تایید شده است. تجویز آن برای سایر بیماری‌های خودایمنی در کودکان که هنوز در کارآزمایی‌های بالینی تایید نشده‌اند، مجاز نیست.

ملاحظات ویژه اطفال

• همانند بزرگسالان، تمام هشدارهای مربوط به عفونت‌های کشنده، بدخیمی‌ها و افت رده‌های خونی در کودکان نیز صدق می‌کند. پیش از شروع درمان در کودکان، اطمینان از تکمیل بودن برنامه واکسیناسیون کشوری ضروری است، زیرا تجویز واکسن‌های زنده ضعیف‌شده در طول درمان با این دارو در کودکان و بزرگسالان اکیداً ممنوع می‌باشد.

عوارض جانبی توفاسیتینیب

عوارض جانبی شایع و بسیار شایع (بروز در 1 تا بیش از 10 درصد بیماران)

این دسته از عوارض بیشترین دلیل مراجعه بیماران به پزشک در طول درمان را تشکیل می‌دهند و غالباً با مدیریت علامتی قابل کنترل هستند:

• عفونت‌های مجاری تنفسی فوقانی: شایع‌ترین عارضه گزارش شده، عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی به ویژه نازوفارنژیت است که در حدود 4 تا 14 درصد از بیماران مشاهده می‌شود.
• سردرد: یکی دیگر از عوارض بسیار شایع است که شیوع آن بین 4 تا 11 درصد متغیر گزارش شده است.
• اختلالات گوارشی: اسهال در حدود 4 تا 9 درصد بیماران رخ می‌دهد. همچنین تهوع و سوءهاضمه با شیوعی در حدود 2 تا 5 درصد از بیماران تحت درمان گزارش شده است.
• افزایش فشار خون: پرفشاری خون یا تشدید فشار خون زمینه‌ای در حدود 2 تا 8 درصد از مصرف‌کنندگان دیده می‌شود که نیازمند پایش دوره‌ای فشار خون است.
• عفونت ویروس هرپس زوستر (زونا): فعال شدن مجدد این ویروس در حدود 1 تا 5 درصد بیماران رخ می‌دهد. این خطر به ویژه در بیماران مسن‌تر و افرادی که دوزهای بالاتری از دارو دریافت می‌کنند، بیشتر است.
• عوارض پوستی: بثورات پوستی با درجات مختلف در حدود 2 تا 4 درصد از بیماران بروز می‌کند.

اختلالات آزمایشگاهی و پاراکلینیکی (بروز در 1 تا 10 درصد بیماران)

تغییرات آزمایشگاهی نیازمند پایش مستمر در طول دوره درمان هستند تا از بروز عوارض جدی‌تر پیشگیری شود:

• تغییرات پروفایل چربی: افزایش سطح کلسترول تام، کلسترول با چگالی پایین و تری‌گلیسریدها به طور شایع در حدود 5 تا 9 درصد بیماران، معمولاً در ماه اول درمان، رخ می‌دهد.
• اختلال در آنزیم‌های کبدی: افزایش آنزیم‌های کبدی در حدود 1 تا 3 درصد از بیماران مشاهده می‌شود. این افزایش غالباً خفیف تا متوسط بوده و در صورت قطع یا کاهش دوز دارو برگشت‌پذیر است.
• افت رده‌های خونی: کم‌خونی، کاهش لنفوسیت‌ها و کاهش نوتروفیل‌ها در حدود 1 تا 2 درصد بیماران گزارش شده است که در صورت افت شدید، نیازمند قطع موقت یا دائم درمان می‌باشد.
• افزایش کراتین کیناز: افزایش سطح آنزیم کراتین کیناز در خون در حدود 1 تا 2 درصد موارد دیده شده است که معمولاً بدون علائم بالینی عضلانی است.

عوارض جانبی نادر اما جدی و تهدیدکننده حیات (بروز کمتر از 1 درصد بیماران)

اگرچه این عوارض از نظر آماری نادر هستند، اما به دلیل ماهیت خطرناک، در دسته هشدارهای بالینی مهم قرار می‌گیرند:

• عفونت‌های فرصت‌طلب و شدید: ابتلا به عفونت‌های جدی مانند سل فعال، عفونت‌های قارچی مهاجم و سپسیس در کمتر از 1 درصد بیماران رخ می‌دهد، اما درصد بالایی از مرگ و میر مرتبط با دارو ناشی از همین موارد است.
• سوراخ شدگی دستگاه گوارش: بروز این عارضه در کمتر از 0.1 درصد بیماران مشاهده شده است، اما خطر آن در بیماران با سابقه دیورتیکولیت بیشتر است.
• بدخیمی‌ها و حوادث ترومبوآمبولیک: بروز سرطان‌ها (از جمله لنفوم و سرطان ریه) و حوادث لخته شدن خون (مانند آمبولی ریه)، اگرچه در کارآزمایی‌های اولیه در کمتر از 1 تا 2 درصد موارد گزارش شده‌اند، اما مطالعات ایمنی پس از بازاریابی نشان داده‌اند که خطر بروز آن‌ها در گروه‌های پرخطر (مانند افراد بالای 50 سال با سابقه مصرف سیگار یا عوامل خطر قلبی) به طور معناداری افزایش می‌یابد.

تداخلات دارویی توفاسیتینیب

مشخصات کلی تداخلات:

• سوبسترای CYP2C19
• سوبسترای CYP3A4
• تشدید اثرات سرکوب‌کننده سیستم ایمنی
• تشدید اثرات سرکوب مغز استخوان

تداخلات رده X (پرهیز):

ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، بلیمومب، داروهای بیولوژیک ضد روماتیسم اصلاح کننده بیماری (DMARDs)، کلادریبین، کانیواپتان، القاکننده‌های قوی CYP3A4، دیپیرون، فوسیدیک اسید (سیستیمک)، ایدلالیسیب، ناتالیزومب، پیمکرولیموس، تاکرولیموس (موضعی)، واکسن‌ (زنده)

کاهش اثرات داروها توسط توفاسیتینیب:

ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، تست پوستی کوکسیدیوئید ایمیت، نیوولومب، پیدوتیمود، سیپولوسل تی، واکسن‌ آبله و آبله میمونی (زنده)، ترتوموتید، واکسن‌ (زنده) و واکسن (غیرفعال)

کاهش اثرات توفاسیتینیب توسط داروها:

القاکننده‌های قوی و متوسط CYP3A4، دابرافنیب، دفراسیروکس، فراورده‌های اکیناسه، اردافتینیب، ایووسیدنیب

افزایش اثرات داروها توسط توفاسیتینیب:

داروهای بیولوژیک ضد روماتیسم اصلاح کننده بیماری (DMARDs)، داروهای ایجادکننده برادی‌کاردی، کلوزاپین، دفریپرون، فینگولیمود، لفلونامید، ناتالیزومب، واکسن‌ (زنده)

افزایش اثرات توفاسیتینیب توسط داروها:

اپرپیتانت، بلیمومب، کلرامفنیکل (چشمی)، کلادریبین، کلوفازیمین، کانیواپتان، مهارکننده‌های قوی و متوسط CYP3A4، دنوزومب، دیپیرون، اردافتینیب، فلوکونازول، فوس اپرپیتانت، فوس نتوپیتانت، فوسیدیک اسید (سیستمیک)، ایدلالیسیب، داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی، لاروترکتینیب، مزالامین، متوترکسات، میفپریستون، نتوپیتانت، پیمکرولیموس، پرومازین، روفلومیلاست، سیمپرویر، استریپنتول، تاکرولیموس (موضعی)، تراستوزومب

تداخلات دارویی و رویکرد بالینی
مدیریت تداخلات دارویی توفاسیتینیب نیازمند پایش دقیق بالینی و در بسیاری از موارد تنظیم دوز است. داروها بر اساس مکانیسم تداخل به گروه‌های زیر تقسیم می‌شوند:

۱. مهارکننده‌های قوی آنزیم سیتوکروم پی 450 ایزوفرم 3 آ 4

• داروهای تداخل‌کننده: کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین، ریتوناویر.
• نوع تداخل و اثر بالینی: این داروها با مهار شدید متابولیسم کبدی توفاسیتینیب، منجر به افزایش قابل توجه سطح خونی دارو و طولانی شدن نیمه عمر آن می‌شوند. این امر خطر سرکوب شدید سیستم ایمنی و مسمومیت دارویی را بالا می‌برد.
• مدیریت بالینی: دوز توفاسیتینیب باید کاهش یابد (به عنوان مثال کاهش به 5 میلی‌گرم یک بار در روز).

۲. مهارکننده‌های متوسط آنزیم 3 آ 4 همراه با مهارکننده‌های قوی آنزیم 2 سی 19

• داروهای تداخل‌کننده: فلوکونازول.
• نوع تداخل و اثر بالینی: مسیر اصلی و فرعی متابولیسم دارو همزمان مسدود می‌شود که نتیجه آن افزایش چشمگیر غلظت پلاسمایی توفاسیتینیب است.
• مدیریت بالینی: نیازمند تعدیل و کاهش دوز توفاسیتینیب طبق دستورالعمل‌های تجویزی می‌باشد.

۳. القاکننده‌های قوی آنزیم‌های کبدی

• داروهای تداخل‌کننده: ریفامپین، کاربامازپین، فنی‌توئین.
• نوع تداخل و اثر بالینی: این داروها سرعت پاکسازی و متابولیسم توفاسیتینیب را به شدت افزایش می‌دهند که منجر به افت سریع سطح خونی دارو و از دست رفتن پاسخ بالینی و اثربخشی درمانی می‌شود.
• مدیریت بالینی: تجویز همزمان این داروها با توفاسیتینیب به هیچ وجه توصیه نمی‌شود.

۴. داروهای سرکوب‌کننده سیستم ایمنی و تعدیل‌کننده‌های بیولوژیک

• داروهای تداخل‌کننده: سیکلوسپورین، آزاتیوپرین، تاکرولیموس، متوترکسات (در دوزهای بالا)، و داروهای بیولوژیک مانند مهارکننده‌های فاکتور نکروز تومور، آنتاگونیست‌های اینترلوکین و مهارکننده‌های انتگرین.
• نوع تداخل و اثر بالینی: تداخل فارماکودینامیک با اثر هم‌افزایی در سرکوب سیستم ایمنی. این ترکیب خطر ابتلا به عفونت‌های فرصت‌طلب، سپسیس و بدخیمی‌ها را به صورت تصاعدی بالا می‌برد.
• مدیریت بالینی: ترکیب توفاسیتینیب با داروهای بیولوژیک یا سرکوب‌گرهای قوی ایمنی اکیداً ممنوع است. استفاده همزمان با متوترکسات در درمان آرتریت روماتوئید رایج است اما نیازمند پایش دقیق است.

۵. واکسن‌های زنده ضعیف‌شده

• داروهای تداخل‌کننده: واکسن فلج اطفال خوراکی، واکسن سرخک، سرخجه، اوریون، واکسن تب زرد، واکسن آبله مرغان.
• نوع تداخل و اثر بالینی: به دلیل سرکوب سیستم ایمنی توسط دارو، بیمار توانایی مقابله با ویروس ضعیف‌شده را ندارد و خطر بروز عفونت فعال و بالینی ناشی از واکسن به شدت بالاست.
• مدیریت بالینی: تزریق واکسن‌های زنده در طول درمان با توفاسیتینیب ممنوع است و واکسیناسیون باید قبل از شروع درمان تکمیل گردد.

تداخل با مواد غذایی

وعده‌های غذایی

• مصرف توفاسیتینیب همراه با غذا یا با معده خالی تفاوتی در میزان جذب کلی دارو ایجاد نمی‌کند. بنابراین دارو قابلیت مصرف بدون وابستگی به زمان صرف غذا را دارد.

آب گریپ فروت

• ترکیبات موجود در این میوه به عنوان مهارکننده آنزیم‌های گوارشی و کبدی عمل می‌کنند. مصرف مقادیر زیاد آب گریپ فروت ممکن است باعث افزایش غلظت خونی توفاسیتینیب شود. توصیه می‌شود بیماران از مصرف مداوم و زیاد محصولات حاوی گریپ فروت در طول دوره درمان پرهیز کنند.

تداخل در آزمایشات و پاراکلینیک
مصرف توفاسیتینیب می‌تواند نتایج برخی از تست‌های آزمایشگاهی را دستخوش تغییر کند. پزشک باید در تفسیر این آزمایشات به اثر دارویی توجه داشته باشد:

پروفایل لیپیدی

• دارو باعث افزایش سطح کلسترول تام، لیپوپروتئین با چگالی پایین و لیپوپروتئین با چگالی بالا می‌شود. این تغییرات معمولاً در ماه اول درمان به حداکثر خود می‌رسند و نیاز به تجویز داروهای کاهنده چربی خون را ایجاد می‌کنند.

شمارش کامل سلول‌های خونی

• این دارو می‌تواند باعث کاهش وابسته به دوز در تعداد لنفوسیت‌ها، نوتروفیل‌ها و سطح هموگلوبین شود. در صورت افت شدید (به عنوان مثال نوتروفیل‌های زیر 1000 در هر میکرولیتر یا هموگلوبین با افت بیش از 2 گرم بر دسی‌لیتر)، ممکن است نیاز به قطع درمان باشد.

آنزیم‌های کبدی و عضلانی

• افزایش سطح آنزیم‌های کبدی و همچنین افزایش آنزیم کراتین کیناز عضلانی بدون علائم بالینی گزارش شده است که در تفسیر تست‌های پانل متابولیک باید به عنوان یک اثر ثانویه دارویی لحاظ گردد.

هشدار ها توفاسیتینیب

هشدارهای بالینی جامع داروی توفاسیتینیب (ویژه پزشکان)
این بخش بر اساس برجسته‌ترین هشدارهای مراجع دارویی بین‌المللی (از جمله هشدارهای جعبه سیاه) تدوین شده است. مدیریت این خطرات نیازمند پایش دقیق بالینی و آزمایشگاهی است.

عفونت‌های جدی و کشنده

• بیمارانی که تحت درمان با این دارو قرار می‌گیرند، در معرض خطر بالای ابتلا به عفونت‌های جدی هستند که می‌تواند منجر به بستری شدن یا مرگ شود. این عفونت‌ها شامل سل فعال، عفونت‌های قارچی مهاجم، عفونت‌های ویروسی و باکتریایی فرصت‌طلب است.
• پزشک موظف است پیش از شروع درمان، بیمار را از نظر وجود عفونت سل نهفته ارزیابی کند. در صورت مثبت بودن آزمایش، پیش از شروع توفاسیتینیب، درمان ضد سل باید آغاز گردد. همچنین در طول درمان، پایش دقیق از نظر بروز علائم عفونت ضروری است و در صورت بروز عفونت جدی، مصرف دارو باید فوراً قطع شود.

حوادث مهم قلبی عروقی و مرگ و میر

• مطالعات بالینی گسترده نشان داده‌اند که مصرف این دارو در بیماران بالای 50 سال که دارای حداقل یک عامل خطر قلبی عروقی هستند، با افزایش خطر مرگ و میر به هر علت و همچنین بروز حوادث مهم قلبی عروقی (مانند سکته قلبی و سکته مغزی) همراه است. پیش از تجویز، ارزیابی دقیق وضعیت قلبی عروقی بیمار الزامی است و در بیماران پرخطر، باید سایر گزینه‌های درمانی در اولویت قرار گیرند.

بدخیمی‌ها

• افزایش خطر ابتلا به بدخیمی‌ها از جمله لنفوم و تومورهای توپر در بیماران مصرف‌کننده گزارش شده است. این خطر به ویژه در بیمارانی که سیگاری هستند یا سابقه مصرف طولانی‌مدت سیگار دارند، برای ابتلا به سرطان ریه بسیار بالاتر است. همچنین، افزایش بروز سرطان‌های غیرملانومایی پوست نیز مشاهده شده است که معاینات دوره‌ای پوست را در طول درمان الزامی می‌سازد.

حوادث ترومبوآمبولیک

• بروز ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریه و ترومبوز شریانی که برخی از آن‌ها کشنده بوده‌اند، در بیماران مصرف‌کننده این دارو به اثبات رسیده است. این خطر وابسته به دوز است و در دوزهای بالاتر (مانند 10 میلی‌گرم دو بار در روز) به شدت افزایش می‌یابد. در بیماران دارای عوامل خطر لخته شدن خون، مصرف دارو باید با احتیاط فراوان صورت گیرد. در صورت بروز علائم ترومبوز، دارو باید بلافاصله قطع شده و بیمار تحت ارزیابی و درمان اورژانسی قرار گیرد.

سوراخ شدگی دستگاه گوارش

• خطر سوراخ شدن روده و معده در بیماران مصرف‌کننده وجود دارد. این هشدار به ویژه برای بیمارانی که سابقه دیورتیکولیت دارند یا به طور همزمان از داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی و کورتیکواستروئیدها استفاده می‌کنند، باید جدی گرفته شود. هرگونه درد شدید و ناگهانی شکم باید به سرعت از این نظر بررسی شود.

اختلالات آزمایشگاهی و پایش‌ها

• افت رده‌های خونی: کاهش تعداد لنفوسیت‌ها، نوتروفیل‌ها و هموگلوبین شایع است. شمارش کامل خونی باید در ابتدای درمان، پس از چهار تا هشت هفته، و سپس هر سه ماه یک‌بار انجام شود.
• آنزیم‌های کبدی: افزایش آنزیم‌های کبدی رخ می‌دهد. پایش دوره‌ای عملکرد کبد ضروری است و در صورت مشکوک بودن به آسیب کبدی ناشی از دارو، درمان باید متوقف شود.
• پروفایل چربی: افزایش سطح کلسترول و تری‌گلیسرید معمولاً در هفته‌های اول درمان مشاهده می‌شود. ارزیابی پروفایل چربی باید حدود چهار تا هشت هفته پس از شروع درمان انجام گیرد.

محدودیت‌های واکسیناسیون

• تجویز واکسن‌های زنده ضعیف‌شده در طول درمان با توفاسیتینیب اکیداً ممنوع است. توصیه می‌شود قبل از شروع درمان، تمامی واکسیناسیون‌های بیمار طبق برنامه کشوری به‌روزرسانی شوند.

مسمومیت توفاسیتینیب و پروتکل‌های درمانی
مصرف بیش از حد این دارو می‌تواند منجر به تشدید عوارض جانبی وابسته به دوز، به ویژه سرکوب شدید سیستم ایمنی، افت شدید رده‌های خونی، و افزایش خطر سمیت قلبی عروقی و کبدی شود.

علائم بالینی مسمومیت

• اگرچه اطلاعات بالینی گسترده‌ای در مورد اوردوز حاد این دارو در دسترس نیست، اما پیش‌بینی می‌شود که علائم شامل افزایش استعداد ابتلا به عفونت‌های حاد، خستگی مفرط، کبودی و خونریزی غیرطبیعی (به دلیل افت پلاکت و رده‌های خونی)، و اختلالات گوارشی شدید باشد.

اقدامات درمانی و مدیریت بالینی مسمومیت

در حال حاضر هیچ پادزهر اختصاصی برای اوردوز توفاسیتینیب وجود ندارد. مدیریت بیمار کاملاً حمایتی و بر اساس درمان علائم است:

• اقدامات اولیه و پایش: بیمار باید فوراً در یک مرکز درمانی مجهز بستری شود. پایش مداوم علائم حیاتی، نوار قلب و سطح اکسیژن خون الزامی است.
• کاهش جذب: در صورتی که زمان کوتاهی (کمتر از یک تا دو ساعت) از مصرف دوز سمی گذشته باشد، استفاده از زغال فعال یا شستشوی معده ممکن است برای کاهش جذب گوارشی دارو مد نظر قرار گیرد.
• پایش آزمایشگاهی: انجام فوری و مکرر آزمایش شمارش کامل خونی، بررسی فاکتورهای انعقادی، پنل متابولیک و تست‌های عملکرد کبد و کلیه حیاتی است. در صورت بروز افت شدید نوتروفیل‌ها یا عفونت، تجویز آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف و فاکتورهای محرک کلونی گرانولوسیت‌ها ممکن است ضروری باشد.
• نقش همودیالیز: داده‌های فارماکوکینتیک نشان می‌دهند که به دلیل حجم توزیع دارو و اتصال آن به پروتئین‌های پلاسما، انتظار نمی‌رود که همودیالیز بخش قابل توجهی از دارو را از بدن خارج کند؛ بنابراین همودیالیز به عنوان یک روش پاکسازی کارآمد در اوردوز این دارو توصیه نمی‌شود.
• دفع دارو: با توجه به نیمه عمر نسبتاً کوتاه دارو (حدود 3 ساعت برای فرم‌های فوری‌رهش و 6 تا 8 ساعت برای پیوسته‌رهش)، در صورت تثبیت وضعیت بالینی و حمایت از ارگان‌های حیاتی، سطح داروی فعال در بدن به سرعت در عرض یک تا دو روز کاهش می‌یابد. نظارت دقیق تا زمان پاکسازی کامل دارو و رفع علائم سرکوب ایمنی باید ادامه یابد.

توصیه های دارویی توفاسیتینیب

توصیه‌های دارویی مهم برای آموزش به بیمار
پزشک معالج موظف است پیش از شروع درمان، موارد زیر را به زبانی ساده اما دقیق به بیمار آموزش دهد تا در صورت بروز علائم خطر، اقدام به موقع صورت گیرد:

شناخت علائم عفونت

• به بیمار تاکید کنید که این دارو سیستم ایمنی را ضعیف می‌کند. بروز هرگونه تب، لرز، تعریق شبانه، سرفه مداوم، کاهش وزن بدون دلیل، سوزش ادرار یا گرمی و قرمزی پوست باید فوراً به پزشک گزارش شود.

علائم لخته شدن خون

• بیمار باید با علائم حوادث ترومبوآمبولیک آشنا باشد. تنگی نفس ناگهانی، درد قفسه سینه که با تنفس تشدید می‌شود، و تورم، درد یا قرمزی در یک پا نیازمند مراجعه فوری به اورژانس است.

درد شکمی و مشکلات گوارشی

• به بیمار هشدار دهید که بروز درد شدید و غیرقابل تحمل در ناحیه شکم، به ویژه اگر با تب یا تغییر در عادات روده‌ای همراه باشد، می‌تواند نشانه سوراخ شدگی گوارشی باشد و به ارزیابی فوری نیاز دارد.

واکسیناسیون و پیشگیری

• بیمار باید آگاه باشد که در طول درمان نباید هیچ‌گونه واکسن زنده‌ای دریافت کند. همچنین باید از تماس نزدیک با افراد مبتلا به عفونت‌های مسری خودداری نماید.

محافظت از پوست

• با توجه به افزایش خطر سرطان‌های غیرملانومایی پوست، بیمار باید از قرار گرفتن طولانی‌مدت در معرض نور خورشید پرهیز کرده و از کرم‌های ضد آفتاب و لباس‌های محافظ استفاده کند. معاینه دوره‌ای پوست توسط خود بیمار توصیه می‌شود.

نحوه مصرف دارو

• قرص‌های پیوسته‌رهش باید به طور کامل بلعیده شوند و از خرد کردن، جویدن یا شکستن آن‌ها خودداری شود. در صورت فراموشی یک نوبت، باید نوبت بعدی در زمان مقرر مصرف شود و از دو برابر کردن دوز پرهیز گردد.

توصیه‌های دارویی و پروتکل‌های بالینی مخصوص پزشک
مدیریت درمان با این دارو نیازمند ارزیابی‌های دقیق پیش از تجویز و پایش‌های مستمر در طول درمان است:

غربالگری‌های ضروری پیش از شروع درمان:

• عفونت سل: انجام تست پوستی یا خونی ارزیابی سل نهفته الزامی است. در صورت مثبت بودن، پیش از شروع دارو، بیمار باید یک دوره کامل درمان ضد سل دریافت کند.
• هپاتیت ویروسی: غربالگری برای ویروس هپاتیت بی و سی پیش از درمان ضروری است. خطر فعال شدن مجدد این ویروس‌ها در بیماران ناقل وجود دارد.
• ارزیابی خطرات قلبی عروقی و بدخیمی: در بیماران بالای 50 سال، افرادی که سابقه مصرف دخانیات دارند، یا دارای عوامل خطر شناخته شده برای بیماری‌های قلبی عروقی و سرطان هستند، باید پیش از تجویز، ارزیابی دقیق خطر به منفعت انجام شود. در این گروه‌ها، ترجیحاً باید از درمان‌های جایگزین استفاده گردد.

پایش‌های دوره‌ای آزمایشگاهی:

• رده‌های خونی: شمارش کامل سلول‌های خونی در ابتدای درمان، پس از چهار تا هشت هفته و سپس هر سه ماه یک‌بار انجام شود. در صورت افت شدید لنفوسیت‌ها (کمتر از 500)، نوتروفیل‌ها (کمتر از 1000) یا هموگلوبین (افت بیش از 2 گرم یا سطح زیر 8)، درمان باید متوقف گردد.
• پروفایل لیپیدی: سطح چربی خون باید چهار تا هشت هفته پس از شروع درمان بررسی شود و در صورت نیاز، داروهای کاهنده چربی خون تجویز گردند.
• عملکرد کبد: آنزیم‌های کبدی باید به صورت دوره‌ای پایش شوند. در صورت ظن بالینی به آسیب کبدی ناشی از دارو، درمان باید قطع شود.

تنظیم دوز در نارسایی ارگان‌ها و تداخلات:

• در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط تا شدید کلیوی، و همچنین نارسایی متوسط کبدی، دوز دارو باید به نصف کاهش یابد (به عنوان مثال تجویز 5 میلی‌گرم یک بار در روز به جای دو بار در روز). مصرف دارو در نارسایی شدید کبدی توصیه نمی‌شود.
• در صورت تجویز همزمان با مهارکننده‌های قوی آنزیم‌های کبدی، دوز دارو باید تعدیل و کاهش یابد.

مدیریت شرایط پیرامون جراحی

• برای کاهش خطر عفونت‌های بعد از عمل، توصیه می‌شود مصرف دارو مدتی پیش از اعمال جراحی انتخابی بزرگ قطع شود. زمان دقیق قطع دارو به نیمه عمر آن و وضعیت بالینی بیمار بستگی دارد.