دوتاستراید+تامسولوزین چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف

ترکیب ثابت دوز دوتاستراید (مهارکننده 5-آلفا ردوکتاز) و تامسولوزین (مسدودکننده آلفا-۱ آدرنرژیک) به طور هم‌افزایی (سینرژیک) برای هدف قرار دادن هم جزء دینامیک و هم جزء مکانیکی بزرگ شدن خوش‌خیم پروستات عمل می‌کند. این ترکیب در محافل بین‌المللی با نام‌های تجاری مختلفی شناخته شده و مورد تأیید قرار گرفته است.

۱. موارد مصرف تأیید شده
این ترکیب دارویی به طور انحصاری برای مدیریت بیماری بزرگ شدن خوش‌خیم پروستات ( BPH ) در مردان تأیید شده است:

درمان هیپرپلازی خوش‌خیم پروستات علامت‌دار:

• کاربرد بالینی: ترکیب دوتاستراید و تامسولوزین برای درمان مردانی که علائم متوسط تا شدید دستگاه ادراری تحتانی ( LUTS ) مرتبط با بزرگ شدن خوش‌خیم پروستات را دارند، تأیید شده است.
• توضیحات کاربردی: این ترکیب معمولاً برای بیمارانی استفاده می‌شود که دارای پروستات‌های نسبتاً بزرگ ( Volume > 30 cc ) و سطوح بالای آنتی‌ژن اختصاصی پروستات ( PSA > 1.5 ng/mL ) هستند، زیرا در این گروه از بیماران، داروهای مهارکننده 5-آلفا ردوکتاز (مانند دوتاستراید) بیشترین سود را دارند.
• مزیت ترکیب: تامسولوزین به سرعت (ظرف چند هفته) علائم را با شل کردن عضلات صاف پروستات و گردن مثانه بهبود می‌بخشد (جزء دینامیک). در همین حال، دوتاستراید به طور آهسته (در طی ۶ تا ۱۲ ماه) با کوچک کردن فیزیکی پروستات (جزء مکانیکی)، پیشرفت بیماری را کند کرده و خطر احتباس حاد ادراری ( AUR ) و نیاز به جراحی BPH را کاهش می‌دهد. این ترکیب به طور قابل توجهی مؤثرتر از استفاده از هر دارو به تنهایی است.

۲. موارد مصرف خارج از برچسب
استفاده از ترکیب ثابت دوتاستراید و تامسولوزین خارج از تأیید رسمی برای BPH ، به ندرت و در شرایط خاصی توصیه می‌شود. با این حال، اجزای جداگانه این ترکیب دارای کاربردهای خارج از برچسب شناخته‌شده‌ای هستند:

درمان آلوپسی آندروژنیک (ریزش موی مردانه) در مردان - (فقط دوتاستراید):

• کاربرد بالینی: دوتاستراید (به تنهایی) برای درمان ریزش موی مردانه استفاده می‌شود، به ویژه در موارد مقاوم یا زمانی که فیناستراید به اندازه کافی مؤثر نبوده است.
• توضیحات کاربردی: دوتاستراید قوی‌تر از فیناستراید است زیرا هر دو نوع آنزیم 5-آلفا ردوکتاز (نوع ۱ و نوع ۲) را مهار می‌کند، که منجر به کاهش بسیار بیشتر دی‌هیدروتستوسترون می‌شود. با این حال، معمولاً از ترکیب ثابت با تامسولوزین برای این منظور استفاده نمی‌شود، بلکه دوتاستراید به صورت تک دارویی تجویز می‌گردد.

درمان دفع سنگ‌های حالب - (فقط تامسولوزین):

• کاربرد بالینی: تامسولوزین (به تنهایی) به عنوان درمان کمکی برای تسهیل عبور سنگ‌های حالب، به ویژه سنگ‌های کوچک‌تر از 10mm ، استفاده می‌شود.
• توضیحات کاربردی: مسدودکننده‌های آلفا-۱ با شل کردن عضلات صاف حالب، باعث گشاد شدن مجرا و تسهیل خروج سنگ می‌شوند. با این حال، ترکیب ثابت با دوتاستراید برای این منظور تجویز نمی‌شود.

تسکین علائم LUTS پس از درمان براکی‌تراپی پروستات:

• کاربرد بالینی: هر دو جزء (دوتاستراید و تامسولوزین) ممکن است به طور جداگانه یا ترکیبی در مدیریت علائم ادراری تحتانی که می‌تواند پس از پرتودرمانی پروستات (به ویژه براکی‌تراپی) رخ دهد، استفاده شوند.
• توضیحات کاربردی: تامسولوزین به سرعت به علائم تحریکی کمک می‌کند، در حالی که دوتاستراید ممکن است در کاهش التهاب یا ادم مزمن ناشی از پرتودرمانی مفید باشد. این کاربرد، خارج از برچسب تلقی می‌شود و بر اساس قضاوت بالینی پزشک و مطالعه شواهد موجود است.

مکانیسم اثر

ترکیب ثابت دوز دوتاستراید و تامسولوزین یک رویکرد درمانی جامع برای هیپرپلازی خوش‌خیم پروستات ( BPH ) ارائه می‌دهد. این ترکیب با هدف قرار دادن دو جزء اصلی پاتوفیزیولوژی BPH ، یعنی جزء مکانیکی (بزرگ شدن غده) و جزء دینامیک (انقباض عضلات صاف) عمل می‌کند.

الف) دوتاستراید: مهارکننده ۵-آلفا ردوکتاز

• عملکرد: دوتاستراید با مهار آنزیم ۵-آلفا ردوکتاز، تبدیل تستوسترون به دی‌هیدروتستوسترون ( DHT ) را مهار می‌کند.
• مزیت بر دیگر داروهای گروه: دوتاستراید هر دو نوع ایزوآنزیم ۵-آلفا ردوکتاز (نوع ۱ و نوع ۲) را مهار می‌کند، در حالی که فیناستراید عمدتاً نوع ۲ را مهار می‌کند. مهار دوگانه منجر به کاهش شدیدتر و مؤثرتر سطح DHT در سرم (بیش از ۹۰ درصد) و داخل پروستات می‌شود.
• اثر بالینی (جزء مکانیکی): DHT هورمون اصلی مسئول رشد پروستات است. کاهش سطح DHT منجر به کوچک شدن حجم غده پروستات (آتروفی) در طی ۶ تا ۱۲ ماه درمان می‌شود. این امر فشار مکانیکی بر مجرای ادرار را کاهش می‌دهد.

ب) تامسولوزین: مسدودکننده آلفا-۱ آدرنرژیک

• عملکرد: تامسولوزین یک مسدودکننده انتخابی و قوی برای گیرنده‌های آلفا-۱آ و آلفا-۱دی آدرنرژیک است که عمدتاً در عضلات صاف گردن مثانه، کپسول پروستات و مجرای ادرار پروستاتی یافت می‌شوند.
• اثر بالینی (جزء دینامیک): مسدود کردن این گیرنده‌ها باعث شل شدن عضلات صاف در این مناطق می‌شود. شل شدن عضلات، مقاومت مجرای ادرار در برابر جریان ادرار را کاهش داده و علائم انسدادی و تحریکی دستگاه ادراری تحتانی ( LUTS ) را به سرعت (معمولاً ظرف چند هفته) بهبود می‌بخشد.
• عملکرد هم‌افزایی: تامسولوزین تسکین علائم سریع را فراهم می‌کند، در حالی که دوتاستراید به طور طولانی‌مدت پیشرفت بیماری را کند کرده و نیاز به جراحی را کاهش می‌دهد.

فارماکوکینتیک

به دلیل ماهیت دو ترکیبی دارو، باید پروفایل فارماکوکینتیک هر جزء به طور جداگانه بررسی شود.

الف) دوتاستراید

جذب و توزیع:

• پس از مصرف خوراکی، دوتاستراید به خوبی جذب می‌شود و اوج غلظت پلاسمایی در طی ۲ تا ۳ ساعت حاصل می‌شود.
• فراهمی زیستی آن حدود ۶۰ درصد است.
• به شدت (بیش از ۹۹ درصد) به آلبومین و گلوبولین متصل می‌شود.

متابولیسم و حذف:

• به طور گسترده توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 کبدی ( CYP3A4 و CYP2D6) متابولیزه می‌شود. متابولیت‌های اصلی آن غیرفعال هستند.
• نیمه عمر حذف دوتاستراید بسیار طولانی است و تقریباً ۳ تا ۵ هفته (۲۸ تا ۳۵ روز) است.
• دفع دارو عمدتاً از طریق مدفوع (حدود ۴۰ درصد به صورت متابولیت) انجام می‌شود و کمتر از ۱ درصد به صورت داروی تغییر نیافته در ادرار دفع می‌گردد.
• نکته بالینی: نیمه عمر طولانی به این معنی است که برای رسیدن به وضعیت پایا به زمان زیادی نیاز است و پس از قطع، دارو برای ماه‌ها در بدن باقی می‌ماند.

ب) تامسولوزین

جذب و توزیع:

• تامسولوزین به خوبی جذب می‌شود.
• اوج غلظت پلاسمایی در حالت ناشتا تقریباً ۵ تا ۷ ساعت پس از مصرف حاصل می‌شود.
• به شدت (حدود ۹۴ تا ۹۹ درصد) به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود.
• نکته بالینی: توصیه می‌شود برای یکنواختی و بهینه‌سازی جذب، تامسولوزین را تقریباً ۳۰ دقیقه پس از همان وعده غذایی هر روز مصرف کرد.

متابولیسم و حذف:

• به طور گسترده توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 کبدی (CYP3A4 و CYP2D6) متابولیزه می‌شود.
• نیمه عمر حذف آن معمولاً ۵ تا ۷ ساعت است.
• دفع دارو عمدتاً از طریق ادرار (حدود ۷۶ درصد) انجام می‌شود.
• نکته ترکیب ثابت: این دو دارو تداخلات فارماکوکینتیک مهمی بر روی یکدیگر ندارند، به این معنی که فارماکوکینتیک هر جزء در ترکیب با جزء دیگر مشابه حالت تک دارویی است.

منع مصرف

۱. موارد منع مصرف در بیماری‌ها
این ترکیب دارویی در شرایط زیر منع مصرف مطلق یا جدی دارد:

حساسیت مفرط:

• توضیحات کاربردی: این دارو در بیمارانی که سابقه واکنش‌های حساسیت مفرط به هر یک از اجزای دوتاستراید یا تامسولوزین یا هر یک از مهارکننده‌های ۵-آلفا ردوکتاز (مانند فیناستراید) یا سایر مسدودکننده‌های آلفا-۱ آدرنرژیک (مانند آلفوزوسین) را دارند، منع مصرف دارد.

نارسایی کبدی شدید:

• توضیحات کاربردی: دوتاستراید به طور گسترده در کبد متابولیزه می‌شود و دارای نیمه عمر بسیار طولانی است. در بیمارانی که نارسایی کبدی شدید دارند، دفع دارو به شدت کاهش می‌یابد و غلظت پلاسمایی آن افزایش می‌یابد. به دلیل نبود اطلاعات کافی در مورد ایمنی در این گروه، مصرف آن در نارسایی کبدی شدید منع مصرف دارد.

آنژین ناپایدار یا نارسایی قلبی شدید:

• توضیحات کاربردی (مربوط به تامسولوزین): اگرچه تامسولوزین معمولاً در بیماران قلبی تحمل می‌شود، اما شروع درمان با مسدودکننده‌های آلفا-۱ می‌تواند باعث افت فشار خون علامتی شود. در بیماران با آنژین ناپایدار یا نارسایی قلبی کنترل نشده، باید با احتیاط شدید و تحت نظارت دقیق استفاده شود.

۲. موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی
این دارو به دلیل خطر تراتوژنیسیته (ایجاد ناهنجاری در جنین) شدیداً در این جمعیت‌ها منع مصرف دارد:

الف) بارداری

• منع مصرف مطلق در زنان باردار: دوتاستراید یک داروی تراتوژن است. این دارو با مهار تبدیل تستوسترون به دی‌هیدروتستوسترون ( DHT )، می‌تواند باعث ایجاد ناهنجاری‌های جدی و غیرطبیعی در اندام‌های تناسلی خارجی جنین پسر شود.

توضیحات کاربردی:

• مصرف این دارو در زنانی که باردار هستند یا پتانسیل بارداری دارند، اکیداً منع مصرف دارد.
• مردانی که این دارو را مصرف می‌کنند، باید در طول درمان و حداقل تا ۶ ماه پس از قطع دارو، از اهدای خون خودداری کنند و هنگام تماس جنسی با زنان باردار یا زنانی که ممکن است باردار شوند، از کاندوم استفاده کنند تا تماس زن با مایع منی (که حاوی مقادیر کمی از دوتاستراید است) به حداقل برسد.

ب) شیردهی

• منع مصرف در زنان شیرده: مشخص نیست که دوتاستراید یا تامسولوزین در شیر مادر ترشح می‌شوند یا خیر، اما با توجه به منع مصرف قطعی دوتاستراید در بارداری و پتانسیل آسیب به نوزاد، این دارو در زنان شیرده منع مصرف دارد.

۳. موارد منع مصرف در کودکان

• توضیحات کاربردی: این دارو به طور مطلق در کودکان و نوجوانان زیر ۱۸ سال منع مصرف دارد. بزرگ شدن خوش‌خیم پروستات ( BPH ) یک بیماری مختص مردان مسن است و ایمنی و اثربخشی این ترکیب در کودکان ثابت نشده است. از آنجایی که دوتاستراید بر سطوح هورمون‌های جنسی تأثیر می‌گذارد، می‌تواند بر رشد و بلوغ پسران در سنین رشد تأثیر نامطلوبی بگذارد.

۴. احتیاط‌های ویژه

• غربالگری سرطان پروستات: درمان با دوتاستراید سطح آنتی‌ژن اختصاصی پروستات ( PSA ) را به میزان تقریباً $50$ درصد پس از ۶ ماه درمان کاهش می‌دهد. این کاهش باید توسط پزشک در تفسیر نتایج PSA در جهت غربالگری سرطان پروستات لحاظ شود.
• سندرم عنبیه شل حین عمل ( IFIS ): بیمارانی که تامسولوزین مصرف می‌کنند یا سابقه مصرف آن را دارند، در حین جراحی آب مروارید (کاتاراکت) ممکن است در معرض خطر بروز سندرم عنبیه شل حین عمل قرار گیرند. پزشک باید قبل از عمل جراحی چشم، حتماً جراح را از مصرف تامسولوزین مطلع سازد.

عوارض جانبی

ترکیب دارویی دوتاستراید (مهارکننده ۵-آلفا ردوکتاز) و تامسولوزین (مسدودکننده آلفا-۱) به طور کلی در مطالعات بالینی بلندمدت، دارای پروفایل تحمل قابل قبولی بوده است. با این حال، عوارض جانبی این ترکیب عمدتاً مربوط به تداخل در عملکرد جنسی (ناشی از دوتاستراید) و عوارض قلبی عروقی/عصبی (ناشی از تامسولوزین) است.
اطلاعات زیر بر اساس داده‌های تجمیعی از کارآزمایی‌های بالینی بزرگ، شیوع عوارض جانبی مهم را در مردان مصرف‌کننده این ترکیب دارویی نشان می‌دهد:

۱. عوارض جانبی شایع (شیوع بین ۱ تا ۱۰ درصد)

عوارض زیر با شیوع قابل توجهی گزارش شده‌اند و اغلب با ماهیت عملکردی یا هورمونی دارو مرتبط هستند:

• ناتوانی جنسی یا اختلال نعوظ: این مورد شایع‌ترین عارضه جنسی بوده و شیوعی بین ۶.۱ تا ۱۱ درصد دارد. این عارضه عمدتاً به دلیل کاهش دی‌هیدروتستوسترون توسط دوتاستراید رخ می‌دهد.
• اختلالات انزال: این عوارض، که شامل کاهش حجم مایع منی یا انزال رتروگراد است، اغلب به تامسولوزین نسبت داده می‌شود و شیوع آن بین ۴.۰ تا ۸.۶ درصد است.
• کاهش میل جنسی: کاهش یا از بین رفتن علاقه جنسی با شیوعی بین ۳.۰ تا ۶.۴ درصد در بیمارانی که ترکیب درمانی را دریافت می‌کنند، مشاهده شده است. این عارضه نیز مربوط به جزء دوتاستراید است.
• سرگیجه: این عارضه عمدتاً به دلیل افت فشار خون وضعیتی ناشی از تامسولوزین رخ می‌دهد و شیوع آن بین ۲.۷ تا ۴.۲ درصد است.
• اختلالات پستان: شامل بزرگ شدن پستان و حساسیت به لمس پستان، که هر دو عوارض هورمونی مرتبط با دوتاستراید هستند و در حدود ۱.۳ تا ۳.۱ درصد بیماران دیده می‌شود.

۲. عوارض جانبی غیر شایع تا نادر (شیوع کمتر از ۱ درصد)

این عوارض از نظر شیوع کمتر مشاهده شده‌اند، اما برخی از آن‌ها دارای اهمیت بالینی هستند:

• افت فشار خون وضعیتی: اگرچه سرگیجه شایع است، اما افت فشار خون وضعیتی به عنوان یک تشخیص مجزا با شیوع کمتر از ۱ درصد گزارش شده است، اما این پتانسیل وجود دارد که منجر به غش کردن (سنکوپ) شود.
• واکنش‌های حساسیتی: بثورات پوستی، خارش، کهیر، و موارد بسیار نادری از آنژیوادم (تورم شدید زیر پوست، به ویژه در صورت و گلو) با شیوع کمتر از ۰.۱ درصد گزارش شده‌اند.
• نارسایی قلبی: برخی شواهد در مطالعات بلندمدت نشان داده‌اند که در گروه مصرف‌کننده دوتاستراید، خطر نارسایی قلبی با شیوعی حدود ۰.۸ درصد افزایش می‌یابد، اگرچه مکانیسم قطعی آن مشخص نیست و نیاز به پایش دارد.
• سردرد: شیوع سردرد به عنوان یک عارضه جانبی غیر جنسی با شیوع کمتر از ۲ درصد مشاهده شده است.
• غش کردن (سنکوپ): به عنوان یک عارضه نادر و جدی، عمدتاً ناشی از تامسولوزین، با شیوع حدود ۰.۲ تا ۰.۴ درصد گزارش شده است.

نکته بالینی مهم برای پزشکان

• بیماران باید از احتمال بروز اختلالات جنسی، به ویژه ناتوانی جنسی و اختلال انزال، آگاه شوند، زیرا این موارد شایع‌ترین دلایل قطع درمان با این ترکیب هستند. همچنین، پزشکان باید از خطر سندرم عنبیه شل حین عمل در بیمارانی که قرار است جراحی آب مروارید یا گلوکوم انجام دهند، به دلیل جزء تامسولوزین، مطلع باشند.

تداخلات دارویی

تداخلات از نظر اهمیت:

الف- جدی

آبامتاپیر، آلفوزوسین، آپالوتاماید، آتازاناویر، کاربامازپین، کلرامفنیکل، کلاریترومایسین، کوبیسیستات، کنیواپتان، داکومیتینیب، داروناویر، دوکسازوسین، انزالوتامید، فکسینیدازول، فوزامپرناویر، فس فنی توئین، گیووسیران، ایدلالیزیب، ایماتینیب، ایندیناویر، ایزونیازید، ایتراکونازول، ایووسیدنیب، کتوکونازول، لووکتوکونازول، لونافرنیب، لوپیناویر، نفازودون، نلفیناویر، نیکاردیپین، ریتوناویر، فنوباربیتال، فنوکسی بنزامین، فنتولامین، فنی توئین، پوزاکونازول، پرازوسین، پریمیدون، کینیدین، ریفامپین، ریتونویر، ساکویناویر، سکوباربیتال، ترازوسین، سیلودوسین، ترازوسین، تیپراناویر، توکاتینیب، وریکونازول، ووکسلاتور

ب- نیاز به پایش دقیق

آبراترون، آمیفوستین، آمیودارون، آموباربیتال، آپرپیتانت، آوانافیل، بیکالوتامید، بورتزومیب، بوسنتان، بوپروپیون، کاربامازپین، سنوبامات، سرتینیب، کلروکین، کلرپرومازین، سایمتیدین، سیناکلست، کلاریترومایسین، کلوبازام، کلومیپرامین، کلوزاپین، کوکائین موضعی، کریزوتینیب، کروفلمر، سیکلوسپورین، دابرافنیب، داریفناسین، دزیپرامین، دکسمدتومیدین، دیلتیازم، دیفن هیدرامین، دی سولفیرام، داکسی سایکلین، دروندارون، دولوکستین، افاویرنز، الاگولیکس، الیگوستات، الویتناویر، کوبیسیستات، امتریسیتابین، تنافاویر، انکورافنیب، اریترومایسین پایه، اریترومایسین اتیل سوکسینات، اریترومایسین لاکتوبیونات، اریترومایسین استئارات، اتراویرین، ایزونیازید، فدراتینیب، فلوکونازول، فلوکستین، گریپ فروت، هالوپریدول، ایلوپریدون، ایماتینیب، ایمی پرامین، ایزونیازید، ایسترادفیلین، ایتراکونازول، کتوکونازول، لاپاتینیب، لترموویر، لاروترکتینیب، لووکتوکنازول، لیدوکائین، نفازودون، لوپیناویر، لورکاسرین، لورلاتینیب، متادون، متیمازول، مترونیدازول، میفپریستون، میتوتان، نافسیلین، نیکاردیپین، اکسی متازولین، پاروکستین، سودوافدرین، پیریمتامین، کینیدین، کینین، رانولازین، ریبوسیکلیب، ریفابوتین، ریفامپین، ریفاپنتین، ریتوناویر، گل راعی یا گل ساعتی

ج- جزئی

استازولامید، آموباربیتال، آناستروزول، آپرپیتانت، آرمودافینیل، آرتمتر، لومفانترین، آتازاناویر، بنازپریل، بوسنتان،بودزوناید، بوتاباربیتال، بوتالبیتال، کاپتوپریل، کانیواپتان، کورتیزون، سیکلوفسفامید، سیکلوسپورین
تامسولوسین، آلفوزوسین، دوکسازوسین، پرازوسین، سیلودوسین، ترازوسین
 

تداخلات دارویی مهم

تداخلات این ترکیب دوگانه بیشتر مربوط به جزء تامسولوزین (متابولیسم و خطر افت فشار خون) و دوتاستراید (متابولیسم و نیمه عمر طولانی) است.
الف) تداخلات با تامسولوزین (متابولیسم توسط آنزیم CYP3A4 و CYP2D6)
تامسولوزین توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 کبدی، به‌ویژه CYP3A4 و CYP2D6 متابولیزه می‌شود. مهارکننده‌های قوی این آنزیم‌ها می‌توانند غلظت تامسولوزین را به طور قابل توجهی افزایش دهند:

مهارکننده‌های قوی CYP3A4 :

• مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، و برخی مهارکننده‌های پروتئاز

• نوع تداخل: افزایش غلظت پلاسمایی تامسولوزین.
• توضیحات کاربردی: این افزایش غلظت، خطر بروز عوارض جانبی تامسولوزین مانند افت فشار خون علامتی (سرگیجه و غش) را به شدت افزایش می‌دهد. باید با احتیاط فراوان مصرف شوند و در صورت لزوم، دوز تامسولوزین در صورت تک‌دارویی یا ترکیب با سایر داروها تعدیل گردد.

مهارکننده‌های قوی CYP2D6:

• مانند پاروکستین، فلوکستین

• نوع تداخل: افزایش غلظت پلاسمایی تامسولوزین.
• توضیحات کاربردی: در بیماران با فنوتیپ متابولیزه کننده ضعیف CYP2D6 و مصرف همزمان مهارکننده‌های CYP3A4 ، غلظت تامسولوزین به بالاترین حد می‌رسد.

مسدودکننده‌های آلفا-آدرنرژیک:

• مانند آلفوزوسین، پرازوسین
• نوع تداخل: اثر افزایشی بر افت فشار خون.
• توضیحات کاربردی: استفاده از تامسولوزین با سایر مسدودکننده‌های آلفا-۱ توصیه نمی‌شود، زیرا می‌تواند خطر افت فشار خون را به طور قابل توجهی افزایش دهد.

ب) تداخلات با دوتاستراید (متابولیسم توسط آنزیم CYP3A4)

دوتاستراید به طور گسترده توسط CYP3A4 متابولیزه می‌شود و دارای نیمه عمر طولانی است:

مهارکننده‌های قوی CYP3A4 :

• مانند کتوکونازول، ریتوناویر، ایندیناویر

• نوع تداخل: کاهش کلیرانس دوتاستراید و افزایش غلظت پلاسمایی.
• توضیحات کاربردی: مصرف همزمان این داروها می‌تواند غلظت دوتاستراید را چندین برابر افزایش دهد، اما به دلیل نیمه عمر بسیار طولانی آن (۳ تا ۵ هفته)، این افزایش ممکن است فقط در دراز مدت اثر بالینی داشته باشد. نظارت بر عوارض جانبی ناشی از دوتاستراید در این موارد توصیه می‌شود.

ج) تداخلات با اهمیت جراحی (تامسولوزین)

تامسولوزین و جراحی آب مروارید:

• نوع تداخل: سندرم عنبیه شل حین عمل ( IFIS ).
• توضیحات کاربردی: مصرف همزمان یا سابقه مصرف تامسولوزین می‌تواند خطر بروز IFIS را در حین جراحی چشم افزایش دهد. اگرچه قطع دارو قبل از جراحی همیشه از بروز IFIS جلوگیری نمی‌کند، پزشک باید قبل از عمل جراحی آب مروارید یا گلوکوم، جراح چشم را در مورد مصرف تامسولوزین مطلع کند.

۲. تداخل با غذا

تامسولوزین:

• نوع تداخل: تأثیر غذا بر جذب.
• توضیحات کاربردی: جذب تامسولوزین می‌تواند تحت تأثیر غذا قرار گیرد. برای اطمینان از قرار گرفتن در معرض سیستمیک ثابت و جلوگیری از نوسانات غلظت، توصیه می‌شود کپسول ترکیب ثابت را حدود ۳۰ دقیقه بعد از همان وعده غذایی هر روز مصرف کنید.

دوتاستراید:

• نوع تداخل: عدم وجود تداخل قابل توجه.
• توضیحات کاربردی: جذب دوتاستراید به طور قابل توجهی تحت تأثیر غذا قرار نمی‌گیرد.

۳. تداخل در آزمایشات

آنتی‌ژن اختصاصی پروستات ( PSA ):

• نوع تداخل: کاهش سطح PSA .
• توضیحات کاربردی: دوتاستراید سطح PSA را در مردان مبتلا به BPH به طور متوسط حدود 50 درصد پس از ۶ ماه درمان کاهش می‌دهد. این کاهش باید در تفسیر نتایج PSA برای غربالگری سرطان پروستات لحاظ شود. برای تفسیر صحیح، باید سطح PSA جدید (کاهش‌یافته) پس از ۶ ماه، به عنوان سطح پایه در نظر گرفته شود و هرگونه افزایش قابل توجه نسبت به این مقدار جدید، نیازمند ارزیابی بیشتر برای سرطان است.

هورمون‌ها (تستوسترون):

• توضیحات کاربردی: درمان با دوتاستراید می‌تواند منجر به افزایش سطح تستوسترون و هورمون لوتئینه‌کننده ( LH ) شود (به دلیل مهار تبدیل تستوسترون به DHT و بازخورد منفی). این تغییرات معمولاً در محدوده طبیعی باقی می‌مانند.

هشدار ها

۱. هشدارهای مهم و کاربردی
تجویز ترکیب دوتاستراید و تامسولوزین نیازمند توجه به هشدارهای خاصی است که عمدتاً مربوط به اثرات هورمونی دوتاستراید و عوارض قلبی عروقی تامسولوزین است.

الف) هشدارهای مرتبط با دوتاستراید

غربالگری سرطان پروستات:

• دوتاستراید سطح آنتی‌ژن اختصاصی پروستات ( PSA ) را در خون به طور قابل توجهی (حدود 50 درصد) پس از ۶ ماه درمان کاهش می‌دهد. این کاهش می‌تواند نتایج آزمایش PSA را که برای غربالگری سرطان استفاده می‌شود، پنهان کند یا به اشتباه تفسیر شود.
• توصیه کاربردی: قبل از شروع درمان، سطح PSA پایه باید تعیین شود. پس از ۶ ماه درمان، PSA دوباره اندازه‌گیری می‌شود و مقدار جدید باید برای مقاصد غربالگری به عنوان PSA پایه جدید در نظر گرفته شود. هرگونه افزایش قابل توجه PSA نسبت به مقدار پایه جدید، باید با بررسی‌های بیشتر همراه باشد.

سرطان پروستات با درجه بالا:

• برخی مطالعات نشان داده‌اند که مهارکننده‌های ۵-آلفا ردوکتاز ممکن است خطر تشخیص سرطان پروستات با درجه بالا (که تهاجمی‌تر است) را افزایش دهند. با این حال، شواهد به نفع کاهش کلی خطر سرطان پروستات است.
• توصیه کاربردی: پزشکان باید بیماران را از نظر علائم سرطان پروستات به طور منظم ارزیابی کنند و معاینه دیجیتال رکتوم ( DRE ) و PSA را انجام دهند.

تماس با زنان و کودکان:

• تراتوژنیسیته: دوتاستراید از طریق پوست جذب می‌شود و در مایع منی یافت می‌شود. زنان باردار یا زنانی که پتانسیل بارداری دارند، باید از تماس با کپسول‌های نشتی یا مایع منی مردانی که این دارو را مصرف می‌کنند، خودداری کنند، زیرا خطر ایجاد ناهنجاری در جنین پسر وجود دارد.

ب) هشدارهای مرتبط با تامسولوزین

افت فشار خون وضعیتی:

• مسدودکننده‌های آلفا-۱ مانند تامسولوزین می‌توانند باعث افت فشار خون علامتی (سرگیجه، سبکی سر و غش کردن) شوند، به‌ویژه هنگام شروع درمان یا افزایش دوز.
• توصیه کاربردی: دوز اولیه باید با احتیاط تجویز شود و به بیمار توصیه شود که هنگام تغییر وضعیت از نشستن به ایستادن، آهسته حرکت کند.

سندرم عنبیه شل حین عمل ( IFIS ):

• در بیمارانی که در حال حاضر تامسولوزین مصرف می‌کنند یا سابقه مصرف آن را دارند، در حین جراحی آب مروارید ( Cataract ) یا گلوکوم، سندرم عنبیه شل حین عمل ممکن است رخ دهد. این عارضه می‌تواند منجر به عوارض جدی در حین جراحی شود.
• توصیه کاربردی: بیمار باید قبل از جراحی چشم، جراح را از مصرف فعلی یا سابقه مصرف تامسولوزین مطلع کند. برخی از متخصصان توصیه می‌کنند تامسولوزین را قبل از عمل قطع کنند، اگرچه اثربخشی این کار کاملاً ثابت نشده است.

ج) هشدارهای مربوط به ترکیب دارویی

• نارسایی کبدی و کلیوی: در بیماران با نارسایی کبدی شدید، مصرف این ترکیب منع مصرف دارد. در بیماران با نارسایی کلیوی شدید، باید احتیاط صورت گیرد.
• نارسایی قلبی: استفاده از تامسولوزین در بیماران با نارسایی قلبی کنترل نشده باید با احتیاط همراه باشد.

۲. مسمومیت (اوردوز) داروی دو ترکیبی دوتاستراید + تامسولوزین و درمان آن
به دلیل اینکه این دارو یک ترکیب ثابت است، اوردوز آن با عوارض جانبی هر دو جزء مرتبط خواهد بود، اگرچه عوارض حاد و فوری عمدتاً مربوط به تامسولوزین است.

الف) علائم مسمومیت (اوردوز)

• تامسولوزین: مهم‌ترین عارضه اوردوز، افت فشار خون شدید است. همچنین ممکن است تاکی‌کاردی رفلکسی، سبکی سر و غش کردن مشاهده شود.
• دوتاستراید: به دلیل نیمه عمر بسیار طولانی، علائم حاد و شدید در اوردوز دوتاستراید بعید است. با این حال، دوزهای بیش از حد بالا ممکن است با افزایش سطح متابولیت‌های غیرفعال همراه باشد.

ب) مدیریت و درمان مسمومیت (اوردوز)

درمان اوردوز این ترکیب دارویی به طور عمده حمایتی و علامتی است و بر تثبیت فشار خون متمرکز است:

• حمایت حیاتی و پایش: وضعیت همودینامیک بیمار (فشار خون، ضربان قلب و تنفس) باید به طور مداوم پایش شود.

کنترل افت فشار خون (اصلی‌ترین هدف):

• بیمار باید به حالت خوابیده قرار گیرد.
• تجویز سریع مایعات داخل وریدی (مانند نرمال سالین) برای بازگرداندن حجم خون و افزایش فشار خون ضروری است.
• در صورت عدم پاسخ به مایعات، ممکن است نیاز به استفاده از وازوپرسورها (مانند نوراپی‌نفرین) باشد تا فشار خون به سطح ایمن بازگردد.
• رفع آلودگی دستگاه گوارش: در صورتی که اوردوز اخیراً (ظرف ۱ تا ۲ ساعت) رخ داده باشد و بیمار هوشیار باشد، تجویز ذغال فعال می‌تواند به کاهش جذب کمک کند.
• دیالیز: به دلیل اتصال بالای هر دو جزء (به‌ویژه دوتاستراید) به پروتئین‌های پلاسما، دیالیز در حذف دارو مؤثر نخواهد بود.

توصیه های دارویی

۱. توصیه‌های دارویی برای بیمار
این نکات باید به روشنی برای بیمار توضیح داده شود تا همکاری او در روند درمان و آگاهی از هشدارهای جدی افزایش یابد:

نحوه مصرف صحیح:

• این دارو را به صورت یک کپسول در روز، ترجیحاً حدود ۳۰ دقیقه بعد از همان وعده غذایی هر روز مصرف کنید (مثلاً همیشه بعد از صبحانه). مصرف ثابت همراه با غذا به جذب یکنواخت تامسولوزین کمک می‌کند.
• کپسول را به طور کامل و با آب کافی ببلعید. هرگز کپسول را نشکنید، نجوید یا باز نکنید. باز کردن کپسول دوتاستراید می‌تواند منجر به تماس ناخواسته با محتویات آن شود.

زمان اثرگذاری:

• اثر سریع (تامسولوزین): بهبود علائم ادراری (مانند جریان ضعیف ادرار و تکرر ادرار) معمولاً ظرف چند هفته اول شروع می‌شود.
• اثر کند (دوتاستراید): کوچک شدن کامل پروستات و مزایای طولانی‌مدت (کاهش نیاز به جراحی) ممکن است ۶ ماه یا بیشتر طول بکشد. درمان را تا زمانی که پزشک توصیه کرده است ادامه دهید.

عوارض جانبی جنسی:

• در مورد عوارض شایع جنسی شامل کاهش میل جنسی، اختلال نعوظ و کاهش حجم مایع منی آگاه باشید. در صورت نگران‌کننده بودن این عوارض، با پزشک مشورت کنید.

احتیاط در هنگام تغییر وضعیت:

• به دلیل خطر افت فشار خون ناشی از تامسولوزین، هنگام بلند شدن از حالت نشسته یا خوابیده، به آرامی حرکت کنید تا از سرگیجه یا غش جلوگیری شود.

مهم‌ترین هشدار برای زنان و کودکان:

• مایع منی حاوی دارو است: مردانی که این دارو را مصرف می‌کنند، باید حتماً هنگام تماس جنسی با زنان باردار یا زنانی که ممکن است باردار شوند، از کاندوم استفاده کنند.
• تماس پوستی: زنان، به‌ویژه زنان باردار، نباید با کپسول‌های شکسته یا نشتی تماس داشته باشند.

۲. توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک
این توصیه‌ها برای بهینه‌سازی درمان، کاهش عوارض جنسی و مدیریت خطرات غربالگری سرطان برای تیم درمانی است:

الف) ارزیابی اولیه و غربالگری سرطان پروستات

• ارزیابی اولیه: قبل از شروع درمان، باید علائم، حجم پروستات و سوابق پزشکی بیمار (به ویژه سابقه نارسایی کبدی یا واکنش به مسدودکننده‌های آلفا) ثبت شود.
• غربالگری سرطان پروستات: قبل از شروع درمان، سطح آنتی‌ژن اختصاصی پروستات ( PSA ) و معاینه دیجیتال رکتوم ( DRE ) را برای رد کردن سرطان پروستات انجام دهید.
• تعدیل PSA : در تفسیر نتایج PSA بعدی، به یاد داشته باشید که دوتاستراید سطح PSA را پس از ۶ ماه درمان تقریباً $50$ درصد کاهش می‌دهد. برای غربالگری، PSA در ماه ششم باید به عنوان سطح پایه جدید مورد استفاده قرار گیرد.

ب) مدیریت تداخلات دارویی و عوارض جانبی

• تداخلات آنزیمی: تامسولوزین توسط آنزیم‌های CYP3A4 و CYP2D6 متابولیزه می‌شود. در بیمارانی که مهارکننده‌های قوی این آنزیم‌ها (مانند کتوکونازول یا پاروکستین) را مصرف می‌کنند، خطر افت فشار خون و عوارض جانبی تامسولوزین افزایش می‌یابد. در این موارد، پایش دقیق و احتمالاً جایگزینی دارو توصیه می‌شود.
• جراحی آب مروارید: در صورت برنامه‌ریزی برای جراحی آب مروارید، بیمار باید حتماً جراح چشم را از مصرف فعلی یا سابقه مصرف تامسولوزین مطلع کند، زیرا خطر سندرم عنبیه شل حین عمل ( IFIS ) وجود دارد.
• عوارض جنسی: در صورت بروز عوارض جنسی پایدار و نگران‌کننده، می‌توان در مورد ادامه درمان یا قطع یکی از اجزا (به خصوص تامسولوزین) بر اساس شدت علائم BPH و تحمل بیمار، تصمیم گرفت.

ج) قطع و پیگیری طولانی‌مدت

• قطع تدریجی: در صورت نیاز به قطع تامسولوزین، معمولاً می‌توان آن را به صورت ناگهانی قطع کرد. اما اگر بیمار فقط از نظر تامسولوزین علائم شدید BPH داشت، باید جایگزین مناسبی در نظر گرفته شود.
• ماندگاری دوتاستراید: به بیمار یادآوری کنید که دوتاستراید دارای نیمه عمر بسیار طولانی است و برای ماه‌ها پس از قطع، در بدن باقی می‌ماند و اثرات PSA -کاهنده و تراتوژنیک آن همچنان ادامه خواهد داشت.