تریفلونومید چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف تریفلونومید

موارد مصرف تایید شده داروی تریفلونومید

درمان مولتیپل اسکلروزیس(MS) 

این دارو بر اساس دستورالعمل های سازمان های دارویی بین المللی، به طور رسمی برای درمان فرم های عود کننده بیماری مولتیپل اسکلروزیس در بزرگسالان تایید شده است. این موارد شامل سندرم بالینی مجزا، بیماری عود کننده بهبود یابنده و فرم پیشرونده ثانویه فعال می باشد.
نکات کاربردی و بالینی برای پزشک:

• دوز استاندارد این دارو 7 تا 14 میلی گرم یک بار در روز به صورت خوراکی است و می توان آن را با غذا یا بدون غذا تجویز کرد. مکانیسم اصلی این دارو مهار آنزیم دی هیدرو اوروتات دهیدروژناز است که به نوبه خود از تکثیر لنفوسیت های فعال سیستم ایمنی جلوگیری می کند و بدین ترتیب التهاب در سیستم عصبی مرکزی را کاهش می دهد.
• پیش از شروع درمان با این دارو، پزشک موظف است آزمایش های پایه شامل بررسی آنزیم های کبدی، شمارش کامل سلول های خونی، تست بارداری برای زنان در سنین باروری، و غربالگری بیماری سل نهفته را درخواست دهد. پایش ماهانه آنزیم های کبدی در شش ماه اول درمان اکیدا توصیه می شود. به دلیل نیمه عمر بسیار طولانی دارو که ممکن است دفع کامل آن ماه ها تا سال ها طول بکشد، در صورت بروز مسمومیت کبدی، واکنش های پوستی شدید یا نیاز بیمار به بارداری، پزشک باید از پروتکل های تسریع دفع دارو با استفاده از کلستیرامین یا زغال فعال استفاده کند. این دارو به شدت تراتوژن است و استفاده از روش های مطمئن پیشگیری از بارداری در طول درمان و پس از آن تا زمان رسیدن غلظت خونی دارو به سطح ایمن، کاملا ضروری است.

موارد مصرف خارج از برچسب داروی تریفلونومید

درمان نفروپاتی ناشی از ویروس بی کی در بیماران دریافت کننده پیوند کلیه

نکات کاربردی و بالینی برای پزشک:

• مطالعات و تجربیات بالینی نشان داده اند که این دارو دارای خواص ضد ویروسی علیه پلیوما ویروس ها می باشد. در بیماران دریافت کننده پیوند کلیه که دچار عفونت فعال با ویروس بی کی و درگیری بافت کلیه می شوند، خطر از دست رفتن پیوند بسیار بالا است. در این شرایط بالینی پیچیده، پزشکان متخصص پیوند ممکن است از این دارو به عنوان یک رویکرد درمانی جایگزین و خارج از برچسب استفاده کنند.
• معمولا این رویکرد شامل جایگزین کردن دارو های سرکوب کننده ایمنی اولیه با این دارو است. این تغییر به سیستم ایمنی بیمار اجازه می دهد تا با عفونت ویروسی مقابله کند، در حالی که اثرات سرکوب کننده این دارو همزمان از رد پیوند کلیه جلوگیری کرده و بار ویروسی را کاهش می دهد. در طول این درمان خارج از برچسب، پایش بسیار دقیق عملکرد کلیه، اندازه گیری بار ویروسی در خون و ادرار، و بررسی سطح خونی سایر دارو های سرکوب کننده ایمنی برای جلوگیری از رد پیوند بسیار حیاتی است.

مکانیسم اثر تریفلونومید

• این دارو یک عامل تعدیل کننده سیستم ایمنی با خواص ضد التهابی قوی است. مکانیسم اصلی و دقیق این دارو مهار انتخابی و برگشت پذیر آنزیم دی هیدرو اوروتات دهیدروژناز می باشد. این آنزیم در میتوکندری قرار دارد و برای مسیر سنتز جدید پیریمیدین ها کاملا ضروری است. از آنجا که لنفوسیت های فعال برای تکثیر سریع خود به شدت به این مسیر وابسته هستند، مهار این آنزیم باعث جلوگیری از تکثیر لنفوسیت های تی و بی می شود که نقش کلیدی در ایجاد التهاب در سیستم عصبی مرکزی دارند.
• نکته کاربردی برای پزشک این است که این دارو اثر کشنده بر روی سلول ها ندارد بلکه صرفا متوقف کننده رشد آن ها است. مسیر جبرانی یا مسیر نجات پیریمیدین ها تحت تاثیر این دارو قرار نمی گیرد، در نتیجه سلول های ایمنی در حال استراحت و سلول های خونساز عملکرد طبیعی خود را حفظ می کنند و سیستم ایمنی پایه بیمار دچار سرکوب شدید نمی گردد.

فارماکوکینتیک تریفلونومید

جذب

• پس از تجویز خوراکی، دارو به خوبی جذب می شود و فراهمی زیستی مطلق آن در حدود 100 درصد است. زمان لازم برای رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی معمولا بین 1 تا 4 ساعت متغیر است. مصرف همزمان دارو با غذا هیچ گونه تاثیر بالینی قابل توجهی بر روی میزان جذب یا اثربخشی آن ندارد.

توزیع

• این دارو اتصال بسیار بالایی به پروتئین های پلاسما دارد و بیش از 99 درصد آن عمدتا به آلبومین متصل می شود. حجم توزیع دارو پایین و در حدود 11 لیتر است که نشان می دهد دارو بیشتر در فضای پلاسمایی باقی می ماند و توزیع بافتی گسترده ای ندارد.

متابولیسم 

• این ترکیب به عنوان داروی اصلی در خون باقی می ماند و به میزان بسیار کمی متابولیزه می شود. آنزیم های سیتوکروم کبدی نقش مهمی در متابولیسم این دارو ایفا نمی کنند.

دفع

• نیمه عمر حذف این دارو بسیار طولانی و به طور متوسط بین 18 تا 19 روز است. به دلیل چرخه فعال روده ای کبدی، پاکسازی طبیعی و کامل دارو از بدن به شدت کند است و ممکن است از 8 ماه تا 2 سال زمان ببرد. دفع دارو به نسبت مساوی از طریق مدفوع و ادرار انجام می شود. یک نکته بسیار حیاتی برای پزشک این است که در صورت بروز عوارض جانبی شدید، مسمومیت کبدی یا تصمیم بیمار برای بارداری، باید فورا پروتکل تسریع دفع دارو آغاز شود. این پروتکل شامل تجویز کلستیرامین یا پودر زغال فعال خوراکی به مدت 11 روز است تا غلظت پلاسمایی دارو به سطح ایمن و کمتر از 0.02 میلی گرم در لیتر کاهش یابد.

منع مصرف تریفلونومید

موارد منع مصرف داروی تریفلونومید در بیماری ها

• داروی تریفلونومید در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی به طور مطلق منع مصرف دارد، زیرا خطر آسیب شدید کبدی و حتی مرگ وجود دارد و پایش دقیق آنزیم های کبدی پیش از شروع درمان و در طول آن کاملا الزامی است.
• همچنین، در بیمارانی که دچار نقص شدید سیستم ایمنی هستند، نباید استفاده شود.
• افرادی که دارای اختلالات قابل توجه عملکرد مغز استخوان هستند و یا از کم خونی، کاهش گلبول های سفید، کاهش نوتروفیل ها و یا کاهش پلاکت های خون رنج می برند، نباید این دارو را دریافت کنند.
• مصرف این دارو در حضور عفونت های فعال و شدید نیز ممنوع است و پیش از شروع درمان، هرگونه عفونت فعال باید درمان گردد.
• علاوه بر این، در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی و همچنین افرادی که دچار کاهش شدید پروتئین های خون هستند، منع مصرف دارد.

موارد منع مصرف بارداری و شیردهی

دوران بارداری

• این دارو دارای بالاترین سطح هشدار برای مصرف در دوران بارداری است و یک عامل به شدت آسیب زا برای جنین محسوب می شود. مصرف تریفلونومید در زنان باردار و همچنین زنانی که در سنین باروری قرار دارند و از روش های مطمئن پیش گیری از بارداری استفاده نمی کنند، کاملا ممنوع است. پیش از تجویز دارو برای زنان در سنین باروری، باید تست بارداری منفی تایید شود. در صورت تمایل بیمار به بارداری، باید مصرف دارو قطع شده و پروتکل تسریع دفع دارو به طور کامل اجرا شود تا سطح خونی دارو به زیر 0.02 میلی گرم در لیتر برسد.

دوران شیردهی

• با توجه به خطرات بالقوه و جدی برای نوزاد شیرخوار، مصرف آن در دوران شیردهی به هیچ وجه مجاز نمی باشد و ممنوع است.

موارد منع مصرف کودکان

• ایمنی و اثربخشی داروی تریفلونومید در کودکان و نوجوانان با سن کمتر از 18 سال هنوز به طور کامل به اثبات نرسیده است. با توجه به خطرات بالقوه و جدی از جمله سمیت کبدی، اثرات شدید سرکوب کننده سیستم ایمنی و تاثیرات ناشناخته بر روی رشد و تکامل، مصرف این دارو در جمعیت اطفال مجاز نیست و در پروتکل های درمانی استاندارد برای کودکان جایگاهی ندارد.

عوارض جانبی تریفلونومید

عوارض شایع در بیش از 10 درصد بیماران

• افزایش آنزیم های کبدی به ویژه آلانین آمینوترانسفراز در حدود 14 تا 15 درصد بیماران رخ می دهد. به همین دلیل پایش دقیق و ماهانه آنزیم های کبدی برای این بیماران کاملا ضروری است.
• سردرد در حدود 15 تا 20 درصد افراد گزارش شده است که معمولا با مسکن های رایج قابل کنترل است.
• ریزش مو یا نازک شدن موها در حدود 10 تا 13 درصد بیماران اتفاق می افتد که غالبا برگشت پذیر است.
• عوارض گوارشی مانند اسهال در حدود 13 تا 14 درصد و تهوع در حدود 10 تا 14 درصد موارد مشاهده می شود.

عوارض با شیوع متوسط در بین 1 تا 10 درصد بیماران

• کاهش فسفات خون در حدود 10 درصد بیماران دیده می شود.
• کاهش گلبول های سفید خون به ویژه نوتروپنی در حدود 10 درصد موارد رخ می دهد که خطر ابتلا به انواع عفونت ها را بالا می برد.
• افزایش فشار خون در حدود 4 تا 9 درصد بیماران گزارش شده است و پایش دوره ای فشار خون در طول درمان را الزامی می کند.
• اختلالات حسی مانند گزگز و مور مور شدن اندام ها در حدود 8 درصد موارد ایجاد می شود.
• انواع عفونت های ویروسی فصلی در حدود 5 تا 7 درصد بیماران بروز می کند.

عوارض نادر اما بسیار جدی در کمتر از 1 درصد بیماران

• شامل واکنش های شدید پوستی مانند سندرم استیونز جانسون، نارسایی حاد کبدی، و بیماری بینابینی ریه می باشد. در صورت بروز هر یک از این عوارض حساس، قطع فوری دارو و شروع اقدامات اورژانسی و حمایتی برای بیمار کاملا الزامی است.

تداخلات دارویی تریفلونومید

تداخلات دارویی تریفلونومید
شناخت دقیق تداخلات دارویی برای مدیریت بالینی بیمارانی که تریفلونومید مصرف می کنند، بسیار حیاتی است. تداخلات مهم به شرح زیر است:

مهارکننده های آنزیم های کبدی و سوبستراهای آن ها

• تریفلونومید مهارکننده ضعیف برخی آنزیم های کبدی است. مصرف همزمان آن با داروهایی مانند رپاگلینید، پیوگلیتازون و روزیگلیتازون باعث افزایش سطح خونی این داروها می شود. پزشک باید دوز این داروها را تنظیم کند.

القا کننده های آنزیم های کبدی

• تریفلونومید می تواند متابولیسم داروهایی مانند دولوکستین، تیزانیدین و تئوفیلین را تسریع کند و باعث کاهش غلظت خونی و کاهش اثربخشی آن ها شود.

داروی وارفارین

• مصرف همزمان تریفلونومید با وارفارین می تواند باعث کاهش شاخص انعقاد خون تا حدود 25 درصد شود. پایش دقیق و مکرر این شاخص برای جلوگیری از کاهش اثرات ضد انعقادی ضروری است.

داروهای کاهنده چربی خون و سوبستراهای انتقال دهنده های پروتئینی

• تریفلونومید باعث افزایش غلظت خونی روزوواستاتین، پراواستاتین، سیمواستاتین و متوترکسات می شود. کاهش دوز روزوواستاتین به میزان حداقل 50 درصد توصیه می شود.

قرص های ضد بارداری خوراکی

• این دارو باعث افزایش غلظت خونی هورمون های اتینیل استرادیول و لوونورژسترل می شود که باید در انتخاب روش پیشگیری از بارداری لحاظ شود.

لفلونومید

• از آنجا که تریفلونومید متابولیت فعال لفلونومید است، مصرف همزمان این دو دارو به دلیل هم پوشانی کامل اثرات و افزایش سمیت، مطلقا ممنوع است.

واکسن های زنده و ضعیف شده

• به دلیل اثرات سرکوب کننده سیستم ایمنی، تزریق واکسن های زنده در طول درمان با این دارو و تا ماه ها پس از قطع آن ممنوع است.

تداخل با غذا

• بر اساس مطالعات فارماکوکینتیک، مصرف غذا هیچ تاثیر بالینی معنی داری بر جذب سیستمیک داروی تریفلونومید ندارد. بنابراین، بیمار می تواند این دارو را در هر ساعت از شبانه روز، با معده خالی یا همراه با وعده های غذایی مصرف کند.

تداخل در آزمایشات
تریفلونومید می تواند تغییرات قابل توجهی در نتایج برخی آزمایش های تشخیصی و بیوشیمیایی ایجاد کند که آگاهی از آن ها برای پزشک معالج ضروری است:

آزمایش های عملکرد کبدی

• این دارو باعث افزایش سطح آنزیم های آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز می شود. پایش ماهانه این آنزیم ها در شش ماه اول درمان الزامی است.

آزمایش شمارش کامل سلول های خونی

• مصرف این دارو می تواند باعث کاهش تعداد گلبول های سفید، به ویژه نوتروفیل ها و لنفوسیت ها شود.

آزمایش های بیوشیمیایی خون

• تریفلونومید دارای اثرات دفع کننده اسید اوریک است و می تواند باعث کاهش کاذب سطح اسید اوریک سرم شود. همچنین، کاهش خفیف تا متوسط سطح فسفر خون در طول درمان گزارش شده است.

هشدار ها تریفلونومید

هشدارهای بالینی داروی تریفلونومید ویژه پزشکان

سمیت کبدی

• این دارو دارای هشدار بسیار جدی برای آسیب شدید کبدی است. پیش از شروع درمان و به صورت ماهانه تا شش ماه پس از شروع، ارزیابی آنزیم های کبدی الزامی است. در صورت افزایش آنزیم ها به بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی، دارو باید فورا قطع شود و پروتکل تسریع دفع دارو اجرا گردد.

سمیت جنینی

• مصرف این دارو در زنان باردار مطلقا ممنوع است و باعث نقایص شدید جنینی می شود. زنان در سنین باروری باید از روش های مطمئن پیش گیری از بارداری استفاده کنند.

خطر عفونت

• به دلیل اثرات سرکوب سیستم ایمنی، خطر بروز عفونت های شدید افزایش می یابد. پیش از شروع درمان، غربالگری سل نهفته کاملا ضروری است و در صورت وجود عفونت فعال، شروع دارو باید به تعویق بیفتد. تزریق واکسن های زنده ضعیف شده در طول درمان و تا مدتی پس از آن ممنوع است.

واکنش های پوستی شدید

• خطر بروز سندرم استیونز جانسون و نکرولیز سمی اپیدرمی وجود دارد. در صورت بروز ضایعات پوستی مشکوک یا درگیری مخاطی، دارو باید بلافاصله متوقف شود.

نوروپاتی محیطی

• بیماران باید از نظر علائم بی حسی یا گزگز اندام ها پایش شوند. در صورت بروز نوروپاتی، باید خطرات ادامه درمان در برابر منافع آن سنجیده شود.

افزایش فشار خون

• فشار خون پایه باید پیش از درمان ثبت شده و در طول دوره مصرف دارو به صورت دوره ای پایش و در صورت نیاز کنترل شود.

عوارض تنفسی

• بیماری بینابینی ریه ممکن است رخ دهد که در برخی موارد کشنده است. در صورت بروز سرفه خشک یا تنگی نفس جدید، ارزیابی فوری ریوی الزامی است.

مسمومیت تریفلونومید و مدیریت درمان

• در صورت مصرف بیش از حد یا اوردوز با داروی تریفلونومید، هیچ گونه پادزهر اختصاصی کشف نشده است. به دلیل نیمه عمر بسیار طولانی دارو که ممکن است تا ماه ها در بدن باقی بماند، مدیریت اصلی شامل درمان حمایتی، پایش دقیق علائم حیاتی و اجرای سریع پروتکل تسریع دفع دارو می باشد.

پروتکل تسریع دفع

برای کاهش سریع غلظت خونی دارو، باید از داروی کلستی رامین با دوز 8 گرم هر 8 ساعت برای مدت 11 روز متوالی استفاده شود. در صورت عدم تحمل یا عدم دسترسی، به عنوان جایگزین می توان از زغال فعال با دوز 50 گرم هر 12 ساعت برای 11 روز استفاده کرد. این روش ها باعث اختلال در بازجذب مجدد دارو از روده شده و پاک سازی آن را به شدت تسریع می کنند. در موارد اوردوز، پایش مداوم آنزیم های کبدی و وضعیت قلبی عروقی بیمار تا زمان رسیدن سطح خونی دارو به محدوده ایمن، کاملا ضروری است.

توصیه های دارویی تریفلونومید

توصیه های دارویی بیمار برای مصرف تریفلونومید

آموزش دقیق بیمار نقش مهمی در موفقیت درمان با این دارو دارد. پزشک باید موارد زیر را به بیمار آموزش دهد:

• دارو را می توان با معده خالی یا همراه با غذا مصرف کرد. مصرف منظم و در ساعت مشخص به حفظ سطح خونی دارو کمک می کند.
• این دارو به شدت برای جنین خطرناک است. بیماران زن و مرد باید در طول درمان و ماه ها پس از قطع آن، از روش های مطمئن پیشگیری از بارداری استفاده کنند. در صورت شک به بارداری، باید فورا به پزشک اطلاع داده شود.
• بیمار باید با علائم آسیب کبدی مانند زردی پوست یا چشم، ادرار تیره، خستگی غیر عادی و درد شکم آشنا باشد و در صورت بروز، سریعا مراجعه کند.
• به دلیل کاهش توانایی سیستم ایمنی، بیمار باید از تماس با افراد مبتلا به عفونت های واگیردار دوری کند و بروز هرگونه تب یا عفونت را فورا گزارش دهد.
• در صورت بروز گزگز، بی حسی یا درد در دست ها و پاها، بیمار باید پزشک را مطلع کند زیرا احتمال بروز نوروپاتی محیطی وجود دارد.
• بیمار نباید خودسرانه دارو را قطع کند، زیرا پاکسازی کامل این دارو از بدن به ماه ها زمان نیاز دارد.

توصیه های دارویی مخصوص پزشک برای تجویز تریفلونومید

مدیریت بالینی این دارو نیازمند پایش دقیق و مداوم است:

• پیش از شروع درمان، انجام آزمایش های پایه شامل بررسی آنزیم های کبدی، شمارش کامل سلول های خونی، بررسی فشار خون و غربالگری سل نهفته الزامی است.
• پایش آنزیم های کبدی باید در 6 ماه اول درمان به صورت ماهانه انجام شود. در صورت افزایش آنزیم ها به بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی، دارو باید قطع شود.
• پزشک باید فشار خون بیمار را به صورت دوره ای کنترل کند، زیرا افزایش فشار خون از عوارض شناخته شده این دارو است.
• در صورت بروز سمیت شدید دارویی یا تمایل بیمار به بارداری، پزشک باید از پروتکل تسریع دفع با استفاده از کلستیرامین به میزان 8 گرم سه بار در روز به مدت 11 روز، یا زغال فعال استفاده کند تا سطح خونی دارو به زیر 0.02 میلی گرم در لیتر برسد.
• تزریق واکسن های زنده در طول درمان و تا زمان پاکسازی کامل دارو ممنوع است و پزشک باید وضعیت واکسیناسیون بیمار را پیش از شروع درمان ارزیابی کند.