سیتاگلیپتین+متفورمین چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

ترکیب دو داروی سیتاگلیپتین و متفورمین

داروی سیتاگلیپتین+متفورمین یک داروی ترکیبی خوراكي کاهنده قند خون، متشکل از سیتاگلیپتین از دسته مهارکننده‌های دی‌پپتیدیتل‌پپتیداز 4 و متفورمین از دسته بی گوانیدها است و به عنوان یک داروی کمکی در کنار ورزش و رژیم غذایی برای بهبود کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 تجویز می‌شود.

داروی سیتاگلیپتین+متفورمین در نتیجه مکانیسم عملکردی مکمل در دیابت نوع 2 گزینه درمانی سودمندی است. متفورمین علاوه بر کاهش گلوکونئوژنز کبدی، باعث افزایش حساسیت بافت محیطی به عملکرد انسولین می شود. درحالی که، سیتاگلیپتین، ترشح انسولین وابسته به گلوکز را افزایش می دهد. علاوه بر این، عملکرد متفورمین و سیتاگلیپتین در کاهش سطح گلوکز خون مستقل از یکدیگر است و به واسطه مکانیسم های مکمل، سطوح GLP-1 را افزایش می دهند. همچنین، داروی سیتاگلیپتین+متفورمین اثرات سودمند بسیاری بر سطوح HbA1C، سطوح گلوکز ناشتا و گلوکز بعد از غذا دارد، به خوبی و با کمترین عارضه جانبی تحمل می شود و منجر به افزایش وزن نمی گردد. به سبب خطر بروز کم افت قند خون و نیز تداخلات کم دارویی، تجویز داروی سیتاگلیپتین+متفورمین در کنترل دیابت از اهمیت بسزایی برخوردار است.

 

 

 

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف

این دارو یک ترکیب با دوز ثابت از دو عامل ضددیابت خوراکی است: متفورمین (از دسته بیگوانیدها) و سیتاگلیپتین (از دسته مهارکننده‌های آنزیم دی‌پپتیدیل پپتیداز-۴ یا همان مهارکننده‌های DPP-4). این ترکیب مکانیسم‌های عمل مکمل و بدون خطر افت قند خون قابل توجه را برای بهبود کنترل قند خون در بیماران دیابت نوع ۲ ارائه می‌دهد.
موارد مصرف تأیید شده (توضیحات کاربردی بالینی)
مورد مصرف تأیید شده اصلی برای این ترکیب دارویی، درمان دیابت شیرین نوع ۲ در بزرگسالان است. این ترکیب به عنوان کمک درمانی به رژیم غذایی و ورزش برای بهبود کنترل قند خون کاربرد دارد.

درمان خط دوم (بعد از شکست درمان تک‌دارویی با متفورمین):

• این رایج‌ترین و تأییدشده‌ترین مورد مصرف است. برای بیمارانی که با حداکثر دوز قابل تحمل متفورمین به تنهایی به کنترل قند خون کافی نرسیده‌اند (به‌عنوان مثال، نتوانسته‌اند به هدف درمانی هموگلوبین گیلکوزیله یا HbA1c دست یابند).
• کاربرد بالینی: ترکیب متفورمین (که مقاومت به انسولین و تولید گلوکز کبدی را کاهش می‌دهد) با سیتاگلیپتین (که ترشح انسولین وابسته به گلوکز را افزایش داده و ترشح گلوکاگون را مهار می‌کند) یک اثر هم‌افزایی (سینرژیستیک) قوی دارد. سیتاگلیپتین برخلاف سولفونیل اوره‌ها، به دلیل مکانیسم وابسته به گلوکز، خطر افت قند خون شدید (هیپوگلیسمی) را افزایش نمی‌دهد و این امر آن را به یک شریک درمانی جذاب برای متفورمین تبدیل می‌کند.

جایگزینی برای درمان ترکیبی قبلی:

• برای بیمارانی که قبلاً به‌صورت جداگانه با متفورمین و سیتاگلیپتین تحت درمان بوده‌اند و قند خون آن‌ها تثبیت و کنترل شده است.
• کاربرد بالینی: استفاده از ترکیب ثابت، تعداد قرص‌های مصرفی روزانه (Pill Burden) را کاهش می‌دهد و به طور چشمگیری پایبندی بیمار به رژیم درمانی (Adherence) را بهبود می‌بخشد، که عامل حیاتی در کنترل بلندمدت دیابت است.

درمان خط اول (شروع درمان ترکیبی):

• برای بیمارانی که در زمان تشخیص، سطح هموگلوبین گیلکوزیله (HbA1c) بسیار بالا دارند (معمولاً ۲ تا ۲.۵ درصد بالاتر از حد هدف درمانی).
• کاربرد بالینی: در این بیماران، شروع مستقیم با ترکیب دو دارو می‌تواند کنترل قند خون را سریع‌تر و قوی‌تر از شروع تنها با متفورمین انجام دهد. این رویکرد به ویژه در صورتی که عدم تحمل به متفورمین یا منع مصرف آن وجود نداشته باشد، قابل بررسی است.

درمان ترکیبی سه دارویی:

• این ترکیب می‌تواند به عنوان بخشی از یک رژیم سه دارویی نیز استفاده شود، به عنوان مثال، در ترکیب با یک سولفونیل اوره یا یک تیازولیدین دیون (مانند پیوگلیتازون) برای بیمارانی که هنوز به هدف درمانی نرسیده‌اند.
• کاربرد بالینی: این امر نیازمند نظارت دقیق، به ویژه برای خطر افت قند خون در صورت افزودن سولفونیل اوره، است.

موارد مصرف خارج از برچسب 
از آنجا که این ترکیب دارویی منحصراً برای کنترل قند خون طراحی شده است و سیتاگلیپتین یک داروی جدیدتر با هدف مشخص است، موارد مصرف خارج از برچسب خاصی برای ترکیب ثابت متفورمین و سیتاگلیپتین در منابع معتبر وجود ندارد. با این حال، می‌توان به موارد استفاده خارج از برچسب مربوط به جزء متفورمین اشاره کرد:

سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS):

• کاربرد بالینی (برای متفورمین به تنهایی): متفورمین به تنهایی به طور گسترده برای بهبود مقاومت به انسولین، کاهش سطح آندروژن و کمک به القای تخمک‌گذاری و بازگشت چرخه‌های قاعدگی در زنان مبتلا به سندرم تخمدان پلی کیستیک استفاده می‌شود.
• نکته بالینی در مورد ترکیب: استفاده از ترکیب متفورمین و سیتاگلیپتین برای این مورد توصیه نمی‌شود، زیرا بیماران سندرم تخمدان پلی کیستیک معمولاً به جزء سیتاگلیپتین نیاز ندارند و این جزء هزینه و پیچیدگی درمان را بدون افزودن منافع قابل توجه در زمینه سندرم تخمدان پلی کیستیک افزایش می‌دهد. درمان استاندارد خارج از برچسب در این زمینه، متفورمین به تنهایی است.
• جمع بندی برای پزشک: ترکیب متفورمین و سیتاگلیپتین عمدتاً در موقعیت‌های تأیید شده برای درمان دیابت نوع ۲ کاربرد دارد. مزیت اصلی آن، قدرت کاهش قند خون بالا همراه با خطر پایین افت قند خون و تحمل خوب است.

مکانیسم اثر

این ترکیب دارویی با دوز ثابت، شامل دو عامل ضددیابت خوراکی با مکانیسم‌های عمل کاملاً مکمل است: متفورمین (یک بیگوانید) و سیتاگلیپتین (یک مهارکننده آنزیم DPP-4). این ترکیب چند نقص اصلی فیزیوپاتولوژیک در دیابت نوع ۲ را هدف قرار می‌دهد. این ترکیب از طریق اثرات دو جزء خود، قند خون را به روش‌های گوناگون و مکمل کاهش می‌دهد:

الف. متفورمین

متفورمین عمدتاً از طریق کاهش تولید گلوکز در کبد و افزایش حساسیت سلول‌ها به انسولین عمل می‌کند.

• کاهش تولید گلوکز کبدی: متفورمین با فعال‌سازی آنزیم پروتئین کیناز فعال شده با آدنوزین مونوفسفات (AMPK)، فرآیند گلوکونئوژنز (تولید گلوکز از منابع غیرقندی) در کبد را مهار می‌کند. این اثر، مهم‌ترین نقش متفورمین در کاهش گلوکز ناشتا است.
• بهبود حساسیت به انسولین محیطی: متفورمین جذب و مصرف گلوکز توسط بافت‌های محیطی، به ویژه عضلات اسکلتی را افزایش می‌دهد. این عمل به کاهش مقاومت به انسولین کمک می‌کند.

ب. سیتاگلیپتین

سیتاگلیپتین با مهار انتخابی آنزیم دی‌پپتیدیل پپتیداز-۴ (DPP-4) عمل می‌کند. این آنزیم به طور معمول هورمون‌های مهم روده به نام اینکرتین‌ها (شامل پپتید شبه گلوکاگون-۱ یا GLP-1 و پلی‌پپتید انسولینوتروپیک وابسته به گلوکز یا GIP) را تجزیه و غیرفعال می‌کند.

• افزایش سطوح اینکرتین: مهار آنزیم DPP-4 منجر به افزایش غلظت هورمون‌های اینکرتین فعال در خون می‌شود.
• افزایش ترشح انسولین: اینکرتین‌های فعال، ترشح انسولین از سلول‌های بتای لوزالمعده را به شیوه وابسته به گلوکز افزایش می‌دهند. این بدان معناست که افزایش ترشح انسولین تنها زمانی رخ می‌دهد که قند خون بالا باشد و خطر افت قند خون در زمان طبیعی بودن سطح قند، پایین است.
• کاهش ترشح گلوکاگون: اینکرتین‌ها همچنین ترشح گلوکاگون (هورمون افزایش‌دهنده قند خون) از سلول‌های آلفای لوزالمعده را کاهش می‌دهند.
• نتیجه بالینی ترکیب: این ترکیب با هدف قرار دادن سه نقص کلیدی عمل می‌کند: کاهش مقاومت به انسولین و تولید گلوکز کبدی (توسط متفورمین) و بهبود عملکرد سلول‌های بتا و آلفای لوزالمعده(توسط سیتاگلیپتین).

فارماکوکینتیک

فارماکوکینتیک این ترکیب تحت تأثیر خصوصیات هر دو جزء است و ترکیب دارویی تأثیر معنی‌داری بر فارماکوکینتیک اجزای جداگانه ندارد:

الف. متفورمین

• جذب: جذب متفورمین از دستگاه گوارش کند و ناقص است و فراهمی زیستی آن حدود ۵۰ تا ۶۰ درصد است. غذا می‌تواند میزان جذب را به تأخیر اندازد و تا حدودی کاهش دهد.
• توزیع: توزیع آن نسبتاً سریع است. به طور قابل توجهی به پروتئین‌های پلاسما متصل نمی‌شود.
• متابولیسم و دفع: متفورمین به صورت داروی بدون تغییر از بدن دفع می‌شود و تقریباً هیچ متابولیسم کبدی را تجربه نمی‌کند. دفع آن عمدتاً از طریق ادرار و ترشح فعال توبولی کلیوی صورت می‌گیرد. نیمه عمر حذفی آن در پلاسما در حدود ۶.۲ ساعت است. اختلال در عملکرد کلیوی به طور قابل توجهی دفع متفورمین را کند کرده و منجر به تجمع و افزایش خطر اسیدوز لاکتیک می‌شود.

ب. سیتاگلیپتین

• جذب: سیتاگلیپتین پس از مصرف خوراکی به سرعت جذب می‌شود و فراهمی زیستی آن تقریباً ۸۷ درصد است. اوج غلظت پلاسمایی حدود ۱ تا ۴ ساعت پس از دوز رخ می‌دهد. جذب آن تحت تأثیر غذا قرار نمی‌گیرد.
• توزیع: اتصال آن به پروتئین‌های پلاسما پایین است (حدود ۳۸ درصد).
• متابولیسم: سیتاگلیپتین به طور محدود متابولیزه می‌شود. متابولیت‌های اصلی آن (حدود ۱۶ درصد) غیرفعال هستند و توسط آنزیم‌های سیتوکروم پی ۴۵۰ (CYP) به ویژه CYP3A4 و تا حدی CYP2C8 تولید می‌شوند.
• دفع: دفع سیتاگلیپتین عمدتاً از طریق ادرار انجام می‌شود، که حدود ۷۹ درصد آن به صورت داروی بدون تغییر دفع می‌گردد. نیمه عمر حذفی نهایی آن طولانی و در حدود ۱۲.۴ ساعت است، که امکان مصرف آن را یک بار در روز فراهم می‌سازد. اختلال در عملکرد کلیوی نیاز به تنظیم دوز سیتاگلیپتین دارد، زیرا بخش عمده‌ای از آن از طریق کلیه دفع می‌شود.

توجه بالینی فارماکوکینتیک: به دلیل وابستگی دفع هر دو جزء به عملکرد کلیوی، این ترکیب در بیمارانی با اختلال کلیوی متوسط تا شدید (نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از ۳۰ میلی لیتر در دقیقه) منع مصرف دارد یا نیازمند تنظیم دوز جزء سیتاگلیپتین است.

منع مصرف

۱. موارد منع مصرف در بیماری‌ها و شرایط حاد
این ترکیب در شرایط پزشکی زیر مطلقاً منع مصرف دارد و تجویز آن می‌تواند ریسک خطرات جدی، به ویژه اسیدوز لاکتیک، را به شدت افزایش دهد:

الف. منع مصرف‌های مربوط به عملکرد کلیوی و کبدی

• نارسایی شدید کلیوی: این دارو در بیمارانی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) کمتر از ۳۰ میلی لیتر در دقیقه دارند، منع مصرف مطلق دارد. در این شرایط، متفورمین به شدت در بدن تجمع می‌یابد و خطر عارضه کشنده اسیدوز لاکتیک به شدت افزایش می‌یابد. (توجه داشته باشید که در مقادیر بین ۳۰ تا ۴۵ میلی لیتر در دقیقه، تنظیم دوز سیتاگلیپتین ضروری است و متفورمین باید با دوز کم و احتیاط مصرف شود).
• بیماری حاد یا مزمن کبدی: هرگونه اختلال شدید در عملکرد کبد، زیرا کبد نقش حیاتی در پاکسازی لاکتات (محصول جانبی که در صورت تجمع متفورمین افزایش می‌یابد) دارد.

ب. منع مصرف‌های مربوط به اسیدوز متابولیک و شرایط حاد

• هر نوع اسیدوز متابولیک حاد: از جمله اسیدوز لاکتیک، کتواسیدوز دیابتی، یا پیش‌کما دیابتی. در این شرایط، بیماران باید صرفاً با انسولین تحت درمان قرار گیرند.
• شرایط حاد با خطر هیپوکسی (کمبود اکسیژن بافتی) یا اختلال کلیوی حاد: این موارد پتانسیل شروع یا تشدید اسیدوز لاکتیک را دارند:

1. نارسایی احتقانی قلبی که نیاز به درمان حاد دارد.
2. شوک (ناشی از هر علت).
3. عفونت شدید (سپسیس).
4. دهیدراتاسیون شدید (به دلیل استفراغ یا اسهال طولانی مدت).
5. انفارکتوس میوکارد (حمله قلبی) اخیر.

پ. منع مصرف‌های متفرقه

• حساسیت مفرط (آلرژی شدید): حساسیت شناخته شده به متفورمین، سیتاگلیپتین یا هر جزء دیگری از فرمولاسیون. واکنش‌های حساسیت مفرط جدی مانند آنژیوادم، کهیر و واکنش‌های پوستی شدید به سیتاگلیپتین گزارش شده است.
• تجویز عوامل کنتراست یددار: در بیمارانی که قرار است تزریق داخل وریدی عوامل کنتراست یددار داشته باشند، دارو باید به طور موقت (۴۸ ساعت قبل تا ۴۸ ساعت بعد) قطع شود.

۲. موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی

الف. بارداری

منع مصرف در بارداری: این ترکیب در دوران بارداری منع مصرف دارد.

نکات بالینی:

• هدف درمانی دیابت در دوران بارداری، کنترل قند خون با دوزهای هدفمند انسولین است تا خطر عوارض جنینی کاهش یابد.
• داده‌های کافی در مورد ایمنی سیتاگلیپتین در انسان در دوران بارداری وجود ندارد.
• در صورت تشخیص بارداری، درمان خوراکی باید متوقف شده و به رژیم درمانی مناسب با انسولین تغییر یابد.

ب. شیردهی

• منع مصرف در شیردهی: به دلیل نبود داده‌های کافی و احتیاط‌های لازم، استفاده از این ترکیب در دوران شیردهی توصیه نمی‌شود و منع مصرف دارد.
• نکات بالینی: متفورمین به میزان کمی در شیر مادر ترشح می‌شود و معمولاً بی‌خطر در نظر گرفته می‌شود. با این حال، ترشح سیتاگلیپتین در شیر مادر انسان ناشناخته است. بنابراین، به دلیل پتانسیل عوارض جانبی جدی در نوزاد شیرخوار، باید با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر و خطر بالقوه برای نوزاد، تصمیم به قطع دارو یا قطع شیردهی گرفته شود.

۳. موارد منع مصرف در کودکان و نوجوانان

• منع مصرف در کودکان: ایمنی و اثربخشی داروی ترکیبی متفورمین و سیتاگلیپتین در کودکان و نوجوانان زیر ۱۸ سال (جمعیت اطفال) تأیید نشده است.
• نکات بالینی: اگرچه متفورمین به تنهایی برای درمان دیابت نوع ۲ در کودکان بالای ۱۰ سال تأیید شده است، اما ترکیب سیتاگلیپتین در این گروه سنی مطالعه نشده و بنابراین منع مصرف دارد.

عوارض جانبی

۱. عوارض جانبی شایع (بیشتر یا مساوی ۵ درصد)

این عوارض اغلب مربوط به جزء متفورمین هستند و در فاز شروع درمان شایع‌ترند:

• اختلالات گوارشی: این موارد شایع‌ترین عوارض هستند و عمدتاً ناشی از متفورمین می‌باشند. در کارآزمایی‌های بالینی، میزان بروز این عوارض در ترکیب در محدوده ۵ تا ۲۰ درصد گزارش شده است. شایع‌ترین آن‌ها عبارتند از:

1. اسهال.
2. تهوع و استفراغ.
3. ناراحتی یا درد شکمی.

• عفونت دستگاه تنفسی فوقانی: میزان بروز در حدود ۵ تا ۸ درصد است. این عارضه بیشتر به سیتاگلیپتین نسبت داده می‌شود، هرچند عفونت‌های تنفسی معمولاً با هر داروی جدیدی ممکن است گزارش شوند.
• سردرد: میزان بروز در حدود ۵ تا ۶ درصد است.

۲. عوارض جانبی با شیوع کمتر (۱ تا ۵ درصد)

این موارد کمتر از عوارض گوارشی شایع هستند:

• کاهش قند خون (هیپوگلیسمی) که به عنوان یک تک‌درمانی یا در ترکیب با متفورمین، سیتاگلیپتین خطر ذاتی بسیار پایینی برای افت قند خون دارد. شیوع آن معمولاً در محدوده ۱ تا ۲ درصد گزارش شده است و معمولاً مشابه دارونما است. با این حال، اگر این ترکیب با یک سولفونیل اوره یا انسولین استفاده شود، خطر افت قند خون به شدت افزایش می‌یابد.
• عفونت ادراری که میزان بروز در حدود ۳ درصد است.
• آبریزش بینی و گلودرد (نازوفارنژیت) که میزان بروز در حدود ۲ تا ۵ درصد است.
• خستگی (بی‌حالی).
• سرگیجه.
• یبوست.

۳. عوارض جانبی نادر و جدی (نیاز به اقدام فوری)

این عوارض بسیار نادرند اما از نظر بالینی بسیار مهم هستند و باید به سرعت تشخیص داده و مدیریت شوند:

• اسیدوز لاکتیک: این عارضه جدی‌ترین خطر مربوط به متفورمین است. وقوع آن بسیار نادر است (حدود ۰.۰۳ مورد در هر ۱۰۰۰ بیمار-سال) اما می‌تواند کشنده باشد.
• پانکراتیت حاد (التهاب لوزالمعده): موارد نادری از پانکراتیت حاد، از جمله پانکراتیت خونریزی‌دهنده و نکروزدهنده، با مصرف سیتاگلیپتین گزارش شده است. شیوع دقیق آن مشخص نیست اما یک خطر بالقوه محسوب می‌شود.
• واکنش‌های حساسیت مفرط (آلرژیک): شامل آنژیوادم، کهیر و در موارد نادر واکنش‌های پوستی شدید مانند سندرم استیونس-جانسون.
• درد شدید و ناتوان‌کننده مفاصل (آرترالژی): موارد نادری از درد شدید مفاصل گزارش شده که ممکن است پس از قطع دارو بهبود یابد.
• نارسایی کلیوی حاد: به ویژه در بیمارانی که عوامل خطر زمینه‌ای دارند.

نکته بالینی: به دلیل مشخصه وابسته به گلوکز مکانیسم اثر سیتاگلیپتین، این ترکیب در مقایسه با ترکیب متفورمین و گلی‌بن‌کلامید، خطر بسیار پایین‌تری از افت قند خون شدید را برای بیمارانی که سولفونیل اوره یا انسولین مصرف نمی‌کنند، به همراه دارد و این یک مزیت بزرگ در تجویز بالینی است.

تداخلات دارویی

مشخصات کلی تداخلات:

1. جزء متفورمین:
سوبسترای MATE1 ، سوبسترای MATE2-K ، سوبسترای OCT1 ، سوبسترای OCT2 ، مهارکننده OCT1 ، عامل ضد دیابت ، اتصال به رزین/ پلیمر تعویض کاتیونی، تشدید اسیدوز متابولیک
2. جزء سیتاگلیپتین:
عامل ضد دیابت ، سوبسترای CYP2C8(مینور)، CYP3A4(مینور)، P-glycoprotein/ABCB1(مینور)

تداخلات ماژور:

استیل سالیسیلیکوم اسیدوم، آلفا لیپوئیکوم اسیدوم، آسپرین(انواع)، فلورکینولون‌ها، بوپروپیون، کاپماتینیب، کلروکین، داسابوویر، دوفتیلید، دولوتگراویر انوکساسین، فکسینیدازول، فلومکوئین،هیدروکسی‌کلروکین، یوورسول، لانرئوتاید،لووکتوکونازول، اوکترئوتاید، اومبیتاسویر، پاریتاپرویر،پازیرئوتاید، پیوگلیتازون، سیتاگلیپتین، سدیم تیوکتات، تیوکتیک اسید، تافنوکوئین، واندتانیب، آکاربوز، کلرپروپامید، گلیمپراید، گلی‌پیزاید، گلی‌بوراید، هیدروکسی‌کلروکین، لانرئوتاید، ناتگلیناید، رپاگلیناید، سیمپراویر، تولازامید، تولبوتامید

تداخلات متوسط:

آسبوتولول، استازولامید، گلیسیریزین، آتنولول، بنازپریل، بتاکسولول، بیستگراویر، بیزوپرولول، بیترملون، برینزولامید، کاپتوپریل، کارتلول، کارودیلول، سلیپرولول، جنسینگ،سایمتیدین،کولسولام، دی‌کلرفنامید، دیگوکسین، دی‌پتاسیم گلیسیریزات، دورزولامید، انالاپریل، انالاپریلات، اسمولول، اوکالیپتول، اوکالیپتوس، اگزناتاید، فدراتینیب، فنوگریک، فوزینوپریل، فورازولیدون، گلوکومنان، فرآورده‌های شیرین‌بیان، گلیسیریزیک اسید، گوانتیدین، گوارگام، جیمنما سیلوستر، انسولین(انواع)، ایپرونیازید، ایساووکونازول، ایزوکربوکسازید، لابتالول، لووبونولول، لیکوریک، لینزولید، لیزینوپریل، متازولامید، متیلن‌بلو، متی‌پرانولول، متوپرولول، موکلوبماید، موئگزیپریل، نادولول، نبیوولول، نیالامید، اکس‌پرنولول، پاتیرومر، پن‌بوتولول، پریندوپریل، فنلزین، پیندولول، پراکتولول، پراملینتاید، پروکاربازین، پروپرانولول، پسیلیوم، کوئیناپریل، رامیپریل، رانولازین، راساژیلین، ریفامپین، سافیناماید، سلژیلین، سماگلوتید، سزولامید، سوتالول، سولتیام، تیمولول،توپیرامات، تراندولاپریل، ترانیل‌سیپرومین، وراپامیل، زیدوودین،زونیساماید، کلروتیازید، کلرتالیدون، فوروزماید، هیدروکلروتیازید، هیدروفلومتیازید، اینداپامید، انسولین(انواع)، لوپیناویر، متی‌پرانولول، متولازون، پلی‌تیازید، تریامترن، زوفنوپریل

تداخلات رده X (پرهیز):

الکل (اتیل) و آستریزوات سدیم، آستریزوئیک اسید، دیاتریزووات، یوبنزامیک اسید، یوبیتریدول، یوکا مات مگلومین، یدامید، یدیپامید، یدیکسانول، یوهگزول، فرآورده‌های یددار، متریزووات سدیم، متریزامید، متریزوئیک اسید، تیروپانووات سدیم

کاهش اثرات داروها توسط سیتاگلیپتین/ متفورمین:

تروسپیوم، آنتاگونیست های ویتامین کا

کاهش اثرات سیتاگلیپتین/ متفورمین توسط داروها:

داروهای افزاینده قند خون، پاتیرومر، کینولون ها، ریتودرین، دیورتیک های تیازیدی و شبه تیازیدی، وراپامیل

افزایش اثرات داروها توسط سیتاگلیپتین/ متفورمین:

دالفامپریدین، دیگوکسین، دوفتیلید، داروهای کاهنده قند خون، انسولین‌ها، سولفونیل اوره‌ها

افزایش اثرات سیتاگلیپتین/ متفورمین توسط داروها:

آبماسیکلیب، الکل (اتیل)، آلفا- لیپوئیک اسید، آندروژن ها، بیکتگراویر، مهارکننده‌های کربنیک انهیدراز، سفالکسین، سایمتیدین، دالفامپریدین، داروهای ضدویروس با اثر مستقیم (HCV)، دولوتگراویر، اردافتینیب، گلیکوپیرولات (سیستمیک)، گوانتیدین، ترکیبات حاجب ید دار، ایزاووکونازونیوم سولفات، لاموتریژین، قارچ میتک، مهارکننده‌های مونو آمین اکسیداز، داروهای ضدالتهاب غیراستروئیدی، اومبیتاسویر/ پاریتاپرویر/ ریتوناویر، اومبیتاسویر/ پاریتاپرویر/ ریتوناویر/ داسابوویر، اندانسترون، پگ‌ویزومانت، پروتیونامید، کینولون ها، رانولازین، سالیسیلات ها، مهارکننده‌های انتخابی باز جذب سروتونین، تافنوکین، توپیرامات، تری‌متوپریم، وندتانیب، آنتاگونیست های ویتامین کا

تداخلات دارویی مهم و کاربردی

تداخلات این ترکیب به طور کلی کمتر از تداخلات مربوط به سولفونیل اوره‌ها است، اما خطرات جدی مربوط به متفورمین همچنان باید مدنظر قرار گیرند:

الف. داروهایی که خطر اسیدوز لاکتیک را افزایش می‌دهند (ناشی از متفورمین):

• عوامل کنتراست یددار: تزریق داخل وریدی این مواد برای تصویربرداری (مانند سی تی اسکن)، به دلیل پتانسیل ایجاد نارسایی حاد کلیوی، خطر تجمع متفورمین و اسیدوز لاکتیک را به شدت بالا می‌برد.
• اقدام بالینی: متفورمین باید قبل از پروسیجر و تا ۴۸ ساعت بعد از آن قطع شود و تنها پس از اطمینان از عملکرد طبیعی کلیه‌ها مجدداً شروع گردد.
• داروهایی که عملکرد کلیه را مختل می‌کنند: شامل برخی از داروهای ضدالتهابی غیراستروئیدی، دیورتیک‌های لوپ (مانند فوروزماید) و برخی داروهای فشار خون دیگر.

مهارکننده‌های انتقال‌دهنده کاتیونی آلی ۲ (OCT2) / مهارکننده‌های MATE (پروتئین‌های چند دارویی و سموم): مانند سایمتیدین (داروی ضد زخم)، رانومازین و دولوتگراویر (داروی ضد ویروس). این داروها می‌توانند دفع کلیوی متفورمین را کاهش داده و غلظت آن در خون را بالا ببرند.

ب. داروهایی که اثر کاهش‌دهندگی قند خون را کاهش می‌دهند (افزایش قند خون):

این داروها می‌توانند اثر ضد دیابت متفورمین/سیتاگلیپتین را خنثی کرده و منجر به افزایش قند خون شوند:

• گلوکوکورتیکوئیدها (کورتون‌ها): مانند پردنیزولون و دگزامتازون، به دلیل افزایش مقاومت به انسولین.
• دیورتیک‌های تیازیدی: مانند هیدروکلروتیازید.
• هورمون‌های تیروئیدی: مانند لووتیروکسین.
• داروهای سمپاتومیمتیک: مانند اپی نفرین.
• داروهای ضد روان‌پریشی آتیپیک: مانند اولانزاپین.

پ. داروهایی که خطر افت قند خون (هیپوگلیسمی) را افزایش می‌دهند:

• سولفونیل اوره‌ها (مانند گلی‌بن‌کلامید) و انسولین: ترکیب این داروها با سیتاگلیپتین و متفورمین به شدت خطر افت قند خون را افزایش می‌دهد و ممکن است نیاز به کاهش دوز سولفونیل اوره یا انسولین باشد.
• مهارکننده‌های آنزیم مبدل آنژیوتانسین (ACEIs): مانند انالاپریل، ممکن است اثر کاهش قند خون را تشدید کنند.

ت. تداخلات مربوط به سیتاگلیپتین:

• سیکلوسپورین: یک مهارکننده ضعیف آنزیم CYP3A4 و انتقال‌دهنده پروتئین P-گلیکوپروتئین است. مصرف همزمان با سیتاگلیپتین منجر به افزایش غلظت سیتاگلیپتین در خون می‌شود، اما این افزایش به طور کلی از نظر بالینی مهم تلقی نمی‌شود.

تداخل با غذا

تداخلات این دارو با غذا به شرح زیر است:

• غذا به طور کلی: مصرف قرص ترکیبی متفورمین و سیتاگلیپتین همراه با غذا توصیه می‌شود.
• کاهش عوارض گوارشی: مصرف متفورمین همراه با غذا، تحمل گوارشی آن را بهبود بخشیده و عوارضی مانند تهوع و اسهال را کاهش می‌دهد.
• الکل: مصرف الکل (اتوکسیک) تداخل جدی دارد و باید از آن پرهیز شود. الکل به طور همزمان خطر اسیدوز لاکتیک (به دلیل اثر بر متابولیسم لاکتات در کبد) و خطر افت قند خون را به ویژه در بیماران با سوءتغذیه افزایش می‌دهد.

تداخل در آزمایشات

این ترکیب می‌تواند بر نتایج برخی از تست‌های آزمایشگاهی تأثیر بگذارد:

• ویتامین ب۱۲: مصرف طولانی‌مدت متفورمین می‌تواند منجر به کاهش سطح ویتامین ب۱۲ سرمی شود. در صورت مشاهده کم‌خونی (آنمی) یا علائم نوروپاتی، این کاهش باید تأیید شود.
• آمیلاز و لیپاز سرمی: در صورت شک به پانکراتیت (عوارض نادر سیتاگلیپتین)، سطوح آمیلاز و لیپاز سرمی افزایش می‌یابد.
• اسید لاکتیک و لاکتات پلاسما: در صورت بروز اسیدوز لاکتیک، سطح لاکتات پلاسما به شدت بالا خواهد رفت.

هشدار ها

۱. هشدارهای حیاتی و اقدامات احتیاطی

الف. خطر اسیدوز لاکتیک

مهم‌ترین و جدی‌ترین هشدار (هشدار جعبه سیاه): اسیدوز لاکتیک، یک عارضه متابولیک بسیار نادر اما تهدیدکننده حیات، در نتیجه تجمع متفورمین رخ می‌دهد.

• عوامل خطر: شایع‌ترین عامل خطر، اختلال عملکرد کلیوی است. سایر عوامل شامل: نارسایی قلبی جبران نشده، بیماری کبدی، مصرف بیش از حد الکل (حاد یا مزمن)، کمبود اکسیژن بافتی (هیپوکسی)، شوک، و شرایط همراه با دهیدراتاسیون (کم‌آبی) شدید (مانند اسهال یا استفراغ طولانی‌مدت) هستند.
• علائم هشداردهنده: شروع اسیدوز لاکتیک معمولاً ظریف و شامل: ضعف و بی‌حالی شدید، درد عضلانی، تهوع، استفراغ، درد شکمی، دشواری در تنفس و خواب‌آلودگی غیرمعمول است.
• اقدام ضروری: در صورت بروز هرگونه علامت مشکوک، مصرف دارو باید فورا قطع و بیمار سریعاً تحت مراقبت‌های پزشکی اورژانسی قرار گیرد.

ب. خطر پانکراتیت (التهاب لوزالمعده)

• خطر بالقوه: گزارش‌هایی از بروز پانکراتیت حاد (شامل پانکراتیت خونریزی‌دهنده و نکروزدهنده کشنده و غیر کشنده) در بیمارانی که سیتاگلیپتین مصرف کرده‌اند، وجود دارد.
• علائم: درد شدید و مداوم شکمی که اغلب به پشت انتشار می‌یابد و ممکن است همراه با استفراغ باشد.
• اقدام ضروری: اگر به پانکراتیت شک دارید، مصرف این دارو و سایر داروهایی که ممکن است در بروز پانکراتیت نقش داشته باشند، باید فورا قطع شود. در صورت تأیید، درمان مجدد با این دارو نباید صورت گیرد.

پ. خطر نارسایی قلبی

• احتیاط: اگرچه سیتاگلیپتین به طور مستقیم با افزایش خطر نارسایی قلبی مرتبط دانسته نشده است (بر خلاف برخی دیگر از مهارکننده‌های DPP-4)، اما در بیماران مبتلا به نارسایی قلبی شدید یا در خطر آن، باید احتیاط‌های لازم صورت گیرد. جزء متفورمین نیز در نارسایی قلبی ناپایدار منع مصرف دارد.

ت. واکنش‌های حساسیت مفرط و پوستی

• حساسیت: واکنش‌های حساسیت مفرط جدی (شامل آنافیلاکسی، آنژیوادم و کهیر) به سیتاگلیپتین گزارش شده است. این واکنش‌ها ممکن است پس از دوز اول رخ دهند.
• پوست: واکنش‌های پوستی شدید مانند سندرم استیونس-جانسون و پمفیگوئید بولوز نیز با مهارکننده‌های DPP-4 گزارش شده است.
• اقدام ضروری: در صورت مشاهده هرگونه واکنش جدی، مصرف دارو را قطع کرده و به دنبال درمان جایگزین باشید.

ث. درد شدید مفاصل (آرترالژی)

• گزارش‌هایی از درد شدید و ناتوان‌کننده مفاصل با مصرف داروهای مهارکننده DPP-4 از جمله سیتاگلیپتین وجود دارد. علائم ممکن است پس از قطع دارو بهبود یابند، اما ممکن است عود کنند.

ج. اختلال عملکرد کلیوی و تنظیم دوز

• اهمیت کلیه: از آنجایی که دفع هر دو جزء (متفورمین و سیتاگلیپتین) به شدت به عملکرد کلیه وابسته است، ارزیابی عملکرد کلیه (با محاسبه نرخ فیلتراسیون گلومرولی) باید قبل از شروع درمان و به طور منظم در طول آن انجام شود.
• تنظیم دوز: در بیماران با اختلال کلیوی متوسط، دوز سیتاگلیپتین باید کاهش یابد. این ترکیب نباید در بیمارانی که نیاز به دوزهای پایین سیتاگلیپتین دارند استفاده شود، زیرا دوزهای پایین موجود نیست.

چ. کاهش سطح ویتامین ب۱۲

مصرف طولانی‌مدت متفورمین می‌تواند منجر به کاهش جذب ویتامین ب۱۲ و در نتیجه کم‌خونی شود. پایش سالانه سطح ویتامین ب۱۲ توصیه می‌شود.

۲. اوردوز و مدیریت آن
اوردوز با داروی ترکیبی متفورمین و سیتاگلیپتین به طور همزمان می‌تواند منجر به دو وضعیت اورژانسی جدی شود:

الف. اوردوز ناشی از متفورمین (اسیدوز لاکتیک)

• تظاهرات بالینی: اسیدوز لاکتیک شدید با علائمی مانند بی حالی، درد شدید شکم، استفراغ، افت فشار خون و اسیدوز متابولیک با شکاف آنیونی بالا مشخص می‌شود.

درمان:

• حمایت حیاتی: تمرکز بر روی راه هوایی، تنفس و گردش خون است.
• حذف متفورمین: متفورمین به طور موثر از طریق همودیالیز از خون حذف می‌شود. همودیالیز درمان انتخابی برای تسریع در پاکسازی متفورمین، تصحیح اسیدوز متابولیک و بهبود وضعیت بالینی است.

ب. اوردوز ناشی از سیتاگلیپتین

• تظاهرات بالینی: در کارآزمایی‌های بالینی با دوزهای بسیار بالا (تا ۸۰۰ میلی‌گرم) عوارض جانبی عمده‌ای مشاهده نشد. با این حال، شایع‌ترین عوارض مشاهده شده تهوع، سردرد و درد خفیف شکمی بودند.

درمان:

• درمان حمایتی: درمان اوردوز سیتاگلیپتین عمدتاً حمایتی است.
• دفع سیتاگلیپتین: سیتاگلیپتین تا حدودی با همودیالیز قابل حذف است (حدود ۱۳.۵ درصد از دوز طی یک جلسه ۳ تا ۴ ساعته حذف می‌شود). دیالیز صفاقی در حذف سیتاگلیپتین مؤثر نیست.

نکته نهایی در اوردوز ترکیب: در مواجهه با اوردوز این ترکیب، ابتدا باید اقدامات حمایتی برای حفظ حیات انجام شده و سریعاً به دنبال شواهد اسیدوز لاکتیک و تصحیح آن با همودیالیز در صورت لزوم بود. در صورت اوردوز، مشورت با مرکز کنترل مسمومیت ضروری است.

توصیه های دارویی

۱. توصیه‌های دارویی ویژه بیمار
این نکات باید برای تضمین استفاده ایمن و موثر به بیمار آموزش داده شوند:

نحوه مصرف دارو:

• دارو را همراه با غذا مصرف کنید. این کار به کاهش عوارض شایع گوارشی (تهوع، اسهال) ناشی از متفورمین کمک می‌کند.
• دارو را طبق دستور پزشک، معمولاً دو بار در روز (برای دوزهای ترکیبی رایج) مصرف کنید و از مصرف دوز اضافی خودداری نمایید.
• دوز فراموش شده: اگر یک دوز را فراموش کردید، اگر زمان مصرف دوز بعدی نزدیک است، دوز فراموش شده را نادیده بگیرید و دوز بعدی را طبق روال عادی مصرف کنید. هرگز برای جبران دوز را دو برابر نکنید.

پایش قند خون و ریسک پایین افت قند خون:

• این دارو به تنهایی یا در ترکیب با متفورمین، خطر بسیار پایینی برای افت قند خون (هیپوگلیسمی) دارد. اما در صورت مصرف همزمان با انسولین یا سولفونیل اوره‌ها (مانند گلی‌بن‌کلامید)، خطر افت قند خون افزایش می‌یابد.
• در صورت مصرف همزمان با داروهای فوق، علائم افت قند خون (مانند تعریق، لرزش، تپش قلب، گیجی) را بشناسید و در صورت لزوم قند مصرف کنید.

علائم هشداردهنده جدی:

• اسیدوز لاکتیک: اگر دچار علائمی مانند ضعف و بی‌حالی شدید و غیرعادی، درد عضلانی غیرقابل توضیح، مشکلات تنفسی، درد شکمی یا اسهال و استفراغ شدید، فورا مصرف دارو را قطع کرده و با اورژانس تماس بگیرید. این علائم ممکن است نشانه شروع اسیدوز لاکتیک باشند.
• پانکراتیت: در صورت بروز درد شدید و مداوم در ناحیه شکم که به پشت تیر می‌کشد، فورا مصرف دارو را قطع کرده و به پزشک مراجعه کنید.
• واکنش‌های آلرژیک: اگر دچار علائمی مانند تورم صورت، لب‌ها، زبان یا گلو (آنژیوادم)، کهیر یا مشکلات تنفسی شدید، فورا به دنبال کمک پزشکی باشید.

شرایط حاد پزشکی و پروسیجرها:

• در صورت بروز هرگونه بیماری حاد (مانند عفونت شدید، کم آبی، استفراغ یا اسهال طولانی‌مدت) یا قبل از هرگونه جراحی یا پروسیجر پزشکی که نیازمند تزریق ماده حاجب یددار است، باید فوراً پزشک را مطلع کرده و مصرف دارو به صورت موقت قطع شود.
• مصرف الکل: از مصرف بیش از حد الکل خودداری کنید، زیرا خطر اسیدوز لاکتیک و افت قند خون را به شدت افزایش می‌دهد.

۲. توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک
این توصیه‌ها شامل ملاحظات دوزینگ، نظارت دقیق بر عملکرد کلیه و آگاهی از خطرات خاص داروست:

الف. دوزینگ و تنظیم دوز

• شروع درمان: اگر بیمار قبلاً متفورمین مصرف می‌کرده، دوز ترکیبی باید شامل دوز موثر و قابل تحمل متفورمین و دوز توصیه شده سیتاگلیپتین (معمولاً ۱۰۰ میلی‌گرم در روز) باشد.
• نکته دوز سیتاگلیپتین: دوز سیتاگلیپتین در فرمولاسیون ترکیبی ثابت است و نباید از ۱۰۰ میلی‌گرم در روز (جزء سیتاگلیپتین) تجاوز کند. در بیماران با اختلال کلیوی متوسط، که نیاز به دوز کاهش یافته سیتاگلیپتین دارند (مانند ۵۰ میلی‌گرم یا ۲۵ میلی‌گرم)، باید به جای ترکیب ثابت، اجزای جداگانه متفورمین و سیتاگلیپتین تجویز شود.
• تنظیم دوز: دوز باید بر اساس اثربخشی و تحمل گوارشی بیمار، و با هدف قرار دادن دوز حداکثر قابل تحمل متفورمین، تنظیم شود.

ب. نظارت و پایش بالینی

عملکرد کلیوی (مهم‌ترین پارامتر):

1. عملکرد کلیه (با استفاده از نرخ فیلتراسیون گلومرولی یا eGFR) باید قبل از شروع درمان و سپس حداقل سالیانه (برای بیماران با عملکرد کلیوی طبیعی) یا دو تا چهار بار در سال (برای بیماران مسن یا بیماران با عملکرد کلیوی لب مرز) ارزیابی شود.
2. قطع کامل دارو در نرخ فیلتراسیون گلومرولی کمتر از ۳۰ میلی‌لیتر در دقیقه ضروری است.

• علائم پانکراتیت: بیمار باید به طور دوره‌ای برای علائم پانکراتیت مورد بررسی قرار گیرد. در صورت شک بالینی، دارو باید قطع شده و آمیلاز و لیپاز سرمی اندازه‌گیری شوند.
• سطح ویتامین ب۱۲: پایش سطح ویتامین ب۱۲ در طول درمان طولانی‌مدت با متفورمین، به ویژه در صورت بروز کم‌خونی یا علائم نوروپاتی، توصیه می‌شود.
• عملکرد کبدی: اگرچه نادر است، اما باید در صورت مشاهده علائم اختلال کبدی (مانند زردی، تیرگی ادرار) بررسی شود.

پ. مدیریت ریسک اسیدوز لاکتیک

• آمادگی برای پروسیجرها: اطمینان از قطع متفورمین/سیتاگلیپتین در زمان تزریق مواد حاجب یددار و جراحی‌های بزرگ، و شروع مجدد پس از ۴۸ ساعت و تأیید عملکرد کلیوی طبیعی.
• ارزیابی عوامل خطر: همواره عوامل خطرساز برای اسیدوز لاکتیک (مصرف الکل، کم‌آبی، نارسایی قلبی و کبدی) در بیمار را ارزیابی و مدیریت کنید.

سایر نکات

• جهت تحمل بهتر عوارض گوارشی متفورمین، توصیه می‌شود دارو همراه با غذا مصرف گردد.
• امکان تجویز این دارو در دوران شیردهی با ارزیابی نسبت خطر و منفعتی که برای مادر و شیرخوار دارد، وجود دارد.
• عملکرد کلیوی بیمار خصوصاً میزان eGFR پیش از شروع درمان و سپس هر١٢ماه یا هر ٣تا۶ماه در صورت eGFR <60 و یا در بیماران بالای ۶۵سال، ارزیابی شود.موارد eGFR <45با احتیاط مصرف شود.
• ‏CBCدر زمان شروع درمان و سپس هر ١٢ماه چک شود.
• چنانچه احتمال کمبود ویتامین ب١٢وجود داشته باشد یا متفورمین به مدت بیشتر از ۴سال مصرف شده باشد، سطح ویتامین ب١٢هر ١٢ماه چک شود.
• در شرايطي مانند اسهال، استفراغ، فلج معده، انسداد روده و ديگر شرايطي كه جذب غذا را به تأخير مي اندازد، ‌ممكن است تغيير مقدار مصرف دارو لازم بوده و يا انسولين جايگزين آن شود.
• در پركاري يا كم كاري تيروئيد تنظيم مقدار مصرف دارو لازم است.
• به دلیل اینکه متفورمین موجب القای تخمک‌گذاری می‌شود، در خانم‌هایی که امکان باروری دارند، چنانچه تصمیم به بارداری ندارند، باید از یک روش پیشگیری از بارداری مطمئن استفاده شود.
• بر اساس توصیه‌ی کارخانه‌ی سازنده، تصمیم به شیردهی درمدت درمان با این دارو باید با توجه به محاسبه‌ی نسبت خطر به منفعتی که برای شیرخوار دارد، گرفته شود.
• به بیمار توصیه شود در صورت مشاهده‌ی علائم پوستی، حتماً به پزشک اطلاع دهد. احتمال بروز عوارض پوستی در آقایان و افراد مسن بیشتر است.
• علائم و نشانه‌های نارسایی قلبی در بیمار پیگیری شود.
• ‏HbA1c بیمار دست‌کم دوبار در سال در بیماران با قندخون تحت کنترل و ۴بار درسال در بیمارانی که به اهداف درمانی نرسیده‌اند، چک شود.در افرادی که نوسانات قندخون زیادی دارند(مانند کسانی که کمبود ترشح انسولین دارند) یا در بیمارانی که HbA1c آنها با قندخون یا علائمشان تطابق ندارد، حتماً ارزیابی HbA1c همراه با سایر فاکتورهای قندخون انجام شود.
• قندخون ناشتا و بعد غذا توسط بیمار به صورت روزانه چک شود.
• عملکرد کبدی و کلیوی بیمار در ابتدای درمان و سپس به صورت منظم و دوره‌ای ارزیابی شود.
• ‏‎مصرف گیاهانی مانند زنجبیل و جنیسینگ و مکمل هایی مانند روغن ماهی و گلوکز آمین همزمان با مصرف این دارو تداخلاتی ایجاد می کند لذا به بیمار تاکید نمایید پس از مصرف هرگونه فرآورده گیاهی و یا مکمل با پزشک مشورت نماید.
• ‏‎به دلیل این که افت قند خون با این دارو عارضه ای شایع می باشد، توصیه ها و آموزش های لازم در این مورد را به بیمار ارائه نمایید.
• ‏‎بدلیل این که احتمال اسیدوزلاکتیک با این دارو وجود دارد، به بیمار اطلاع دهید که در صورت بروز علائمی همچون هایپرترمی، افت فشار خون و برادی کاردی شدید، خستگی و ضعف عضلانی شدید، اختلال در تنفس همراه با بی خوابی و درد شکمی به پزشک مراجعه نماید.
• همچنین از تجویز دارو در افراد بیشتر از ۶۵ سال، دارای مشکلات کلیوی، تحت عمل جراحی، افراد با نقص کبدی و افراد الکلی خودداری شود.
• در صورتی که بیمار مشکوک به اسیدوزلاکتیک بود، لازم است متفورمین سریعا قطع گردد و بیمار بستری گردد تا اقدامات لازم در اسرع وقت انجام شود.
• بهتر است افراد مبتلا به دیابت نوع دو غیرانسولینی وقت دندانپزشکی خود را صبح‌ها تنظیم کنند تا احتمال بروز افت قندخون ناشی از استرس کاهش یابد.