امپاگلیفلوزین چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

 

قرص امپاور محصول شرکت اکتوورکو

امپاگلیفلوزین جزء جدیدترین داروهای کنترل قند خون است که با مهار انتخابی آنزیم سدیم-گلوکز ترانسپورت 2 باعث کاهش قند خون می گردد.

دیابت نوع 2 که حدود 95 درصد از موارد ابتلا به دیابت را به خود اختصاص داده است، یک بیماری پیش رونده مزمن محسوب می شود و ناشی از اختلال در تنظیم میزان گلوکز خون است. از مشخصه های این بیماری، اختلال در عملکرد سلول های بتای پانکراس و متعاقبا اختلال در ترشح انسولین و مقاومت به انسولین در بافت های محیطی است. ابتلا به دیابت به علت ایجاد عوارض، سبب تحمیل رنج و هزینه بسیاری به بیمار، جامعه و نظام سلامت می گردد. از جمله این عوارض می توان به افزایش خطر ابتلا به بیماری های قلبی-عروقی، نارسایی کلیوی، نابینایی و قطع عضو اندام تحتانی اشاره کرد.

کنترل نامطلوب قند خون در افراد مبتلا به دیابت نوع 2 بدلیل خطر بروز و پیشرفت این عوارض بسیار حائز اهمیت است. بنابراین، هدف اساسی در درمان دیابت، کنترل بهینه قند خون است. داروهای ضد دیابت خوراکی برای بیماران مبتلا به دیابتی تجویز می شود که با رژیم غذایی و ورزش بیماری آنها کنترل نشده است. هدف درمانی در دیابت دستیابی به سطح گلوکز طبیعی خون بدون ایجاد هیپوگلیسمی و بدون ایجاد وقفه در فعالیت ها و زندگی روزمره بیمار است.

امپاگلیفلوزین یک داروی مهارکننده بسیار انتخابی از دسته مهار کننده های مهارکننده‌های سدیم گلوکز کوترانسپورتر 2 است. امپاگلیفلوزین نخستین داروی کاهنده قند خون مورد تایید FDA است که مرگ و میر ناشی از بیماری های قلبی عروقی را در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع 2 با بیماری زمینه ای قلبی عروقی کاهش داده است. سهولت در مصرف (تجویز یک بار در روز)، مکانیسم خاص، بهبود کنترل قند خون، کاهش وزن بدن، کاهش فشار خون سیستولیک، تحمل پذیری بالا و احتمال کم بروز هیپوگلایسمی داروی امپاگلیفلوزین را در زمره یکی از مهمترین داروهای کاهنده قند خون قرار داده است. امپاگلیفلوزین از معدود داروهای کاهنده قند خونی است که علاوه بر کنترل قند خون، از ویژگی های محافظتی قلبی-عروقی و کلیه نیز برخوردار است.

بدلیل مکانیسم عملکردی غیر وابسته به انسولین، داروی امپاگلیفلوزین در تجویز به صورت مونوتراپی و ترکیب با سایر داروهای کاهنده قند خون، مزایای بسیاری در درمان بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 دارد. در نتیجه، امپاگلیفلوزین گزینه درمانی ارزشمندی است برای درمان بیماران مبتلا به دیابت نوع 2 که از بیماری های قلبی عروقی نیز رنج می برند.

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف امپاگلیفلوزین

امپاگلیفلوزین دارویی از دسته مهارکننده‌های کوترانسپورتر سدیم-گلوکز نوع ۲ (SGLT2) است که در سال‌های اخیر به دلیل فواید فراتر از کنترل قند خون، جایگاه ویژه‌ای در درمان بیماری‌های قلبی-عروقی و کلیوی پیدا کرده است.
۱. موارد مصرف تایید شده
این موارد مصرف، بر اساس نتایج کارآزمایی‌های بالینی بزرگ و مورد تایید سازمان‌های دارویی بین‌المللی هستند:

الف. درمان دیابت شیرین نوع ۲ (T2DM)

• هدف درمانی: بهبود کنترل قند خون در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع ۲. این دارو می‌تواند به صورت تک‌درمانی یا در ترکیب با سایر داروهای ضد دیابت، از جمله متفورمین و انسولین، استفاده شود.

توضیحات کاربردی برای پزشک:

• مکانیسم ویژه: با مهار گیرنده اس‌جی‌ال‌تی۲ در توبول‌های کلیوی، باعث افزایش دفع گلوکز از طریق ادرار می‌شود (گلوکوزوری) که مستقل از انسولین است.
• کاربرد بالینی: این دارو به طور معمول باعث کاهش هموگلوبین ای‌وان‌سی (HbA1c) می‌شود و بر خلاف برخی داروها، خطر هیپوگلیسمی (افت قند خون) در صورت مصرف تکی پایین است.

ب. کاهش ریسک قلبی-عروقی در دیابت

• هدف درمانی: کاهش خطر مرگ و میر ناشی از بیماری‌های قلبی-عروقی در بزرگسالان مبتلا به دیابت نوع ۲ که سابقه بیماری‌های قلبی-عروقی اثبات‌شده دارند (مانند سابقه سکته قلبی یا سکته مغزی).

توضیحات کاربردی برای پزشک:

• شواهد قوی: مطالعات بالینی بزرگ نشان داده‌اند که این دارو به طور قابل توجهی نرخ مرگ و میر قلبی-عروقی و بستری شدن به دلیل نارسایی قلبی را در این جمعیت کاهش می‌دهد.
• رویکرد درمانی: حتی اگر کنترل قند خون بیمار مناسب باشد، وجود بیماری قلبی-عروقی (CVD) یک اندیکاسیون قوی برای اضافه کردن امپاگلیفلوزین به رژیم درمانی است.

ج. درمان نارسایی مزمن قلبی

• هدف درمانی: کاهش خطر مرگ و میر قلبی-عروقی و بستری شدن به دلیل نارسایی قلبی در بزرگسالان مبتلا به نارسایی قلبی مزمن.

توضیحات کاربردی برای پزشک:

• جامعیت درمان: این تاییدیه شامل هر دو گروه نارسایی قلبی با کسر جهشی کاهش‌یافته و کسر جهشی حفظ‌شده است. امپاگلیفلوزین به عنوان یک جزء اساسی درمانی، جدا از وضعیت دیابت بیمار (دیابتی یا غیر دیابتی)، در نظر گرفته می‌شود.
• مکانیسم‌های محافظتی: این دارو از طریق کاهش بار حجمی و مکانیسم‌های مستقل از همودینامیک، اثربخشی محافظتی قوی بر قلب دارد.

د. درمان بیماری مزمن کلیه (CKD)

• هدف درمانی: کاهش خطر پیشرفت بیماری کلیوی (مانند کاهش پایدار نرخ فیلتراسیون گلومرولی یا نیاز به دیالیز) و همچنین کاهش خطر مرگ و میر قلبی-عروقی و بستری شدن به دلیل نارسایی قلبی در بزرگسالان مبتلا به بیماری مزمن کلیه.

توضیحات کاربردی برای پزشک:

• ملاحظات ای‌جی‌اف‌آر (eGFR): اثربخشی محافظتی کلیوی در طیف گسترده‌ای از بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیه، حتی در نرخ فیلتراسیون گلومرولی نسبتاً پایین، مشاهده شده است.
• کاهش آلبومینوری: این دارو اغلب به کاهش میزان آلبومین دفع‌شده در ادرار (آلبومینوری) کمک می‌کند که یک نشانگر مهم برای کاهش خطر پیشرفت بیماری کلیوی است.

۲. موارد مصرف خارج از برچسب
از آنجا که شواهد بالینی برای امپاگلیفلوزین به سرعت در حال رشد است، بسیاری از کاربردهای بالقوه این دارو اکنون به اندیکاسیون‌های رسمی تبدیل شده‌اند. با این حال، برخی از کاربردها هنوز ممکن است در حوزه‌های تخصصی خاص، خارج از برچسب در نظر گرفته شوند:

الف. درمان نارسایی حاد قلبی در محیط بیمارستانی

• هدف درمانی: شروع درمان امپاگلیفلوزین در بیماران بستری با نارسایی حاد قلبی پس از تثبیت وضعیت اولیه.

توضیحات کاربردی برای پزشک:

• ماهیت خارج از برچسب: در حالی که درمان نارسایی مزمن قلبی تأیید شده است، شروع دارو در فاز حاد و قبل از ترخیص ممکن است در برخی نقاط خارج از دستورالعمل رسمی مصرف (آن لیبل) در نظر گرفته شود، اگرچه شواهد بالینی قوی از مطالعات بزرگ از این رویکرد حمایت می‌کنند. هدف، آغاز زودهنگام درمان برای کاهش خطر بستری مجدد است.

ب. درمان پروتئینوری (دفع پروتئین) در بیماری‌های خاص کلیه غیر دیابتی

• هدف درمانی: کاهش دفع پروتئین از ادرار در بیماران مبتلا به بیماری‌های کلیوی غیر دیابتی که پروتئینوری قابل توجهی دارند (مانند نفروپاتی ای‌جی‌اِی).

توضیحات کاربردی برای پزشک:

• رویکرد مکانیسمی: اگرچه اندیکاسیون بیماری مزمن کلیه بسیار گسترده است، استفاده از امپاگلیفلوزین به طور خاص برای هدف قرار دادن کاهش پروتئینوری در برخی اختلالات اولیه کلیوی که صرفاً دیابتی نیستند، ممکن است به عنوان خارج از برچسب در نظر گرفته شود. این رویکرد بر اساس مکانیسم محافظتی کلیوی دارو است.

ج. مدیریت چاقی و کاهش وزن اولیه

• هدف درمانی: استفاده از امپاگلیفلوزین به عنوان یک عامل کمکی برای کاهش وزن در افراد غیر دیابتی.

توضیحات کاربردی برای پزشک:

• ماهیت عارضه جانبی: کاهش وزن یک اثر جانبی شایع و مطلوب امپاگلیفلوزین است که ناشی از کالری‌اوری (دفع کالری) به دلیل دفع گلوکز است. با این حال، این دارو به طور رسمی برای مدیریت اولیه چاقی در افراد بدون دیابت یا نارسایی قلبی/کلیه تأیید نشده است.

مکانیسم اثر امپاگلیفلوزین

امپاگلیفلوزین دارویی پیشگام از کلاس مهارکننده‌های کوترانسپورتر سدیم-گلوکز نوع ۲ است که با مکانیسم منحصر به فرد خود، نه تنها قند خون را کنترل می‌کند، بلکه مزایای مهمی برای قلب و کلیه فراهم می‌آورد. مکانیسم عملکرد امپاگلیفلوزین به طور مستقیم در توبول‌های کلیوی و مستقل از وضعیت انسولین است:

• عملکرد طبیعی اس‌جی‌ال‌تی۲: این پروتئین‌های انتقالی، عمدتاً در قسمت‌های اولیه توبول‌های پیچیده نزدیک کلیه (پروگزیمال)، مسئول بازجذب ۹۰ درصد از گلوکزی هستند که از طریق گلومرول‌ها فیلتر شده و وارد ادرار اولیه شده است. این بازجذب تضمین می‌کند که گلوکز در خون باقی بماند.
• اثر امپاگلیفلوزین: با مهار این کوترانسپورتر، امپاگلیفلوزین از بازجذب گلوکز جلوگیری می‌کند. این امر منجر به افزایش دفع گلوکز از طریق ادرار (گلوکوزوری) می‌شود.
• نتیجه بالینی اولیه: کاهش غلظت گلوکز پلاسما، مستقل از عملکرد سلول‌های بتا و وضعیت مقاومت به انسولین.
• هدف دارویی: امپاگلیفلوزین یک مهارکننده قوی و انتخابی کوترانسپورتر سدیم-گلوکز نوع ۲ یا اس‌جی‌ال‌تی۲ است.

مکانیسم‌های محافظتی غیر قندی

اثرات سودمند امپاگلیفلوزین بر قلب و کلیه، فراتر از کاهش قند خون است و به مکانیسم‌های پیچیده‌تری نسبت داده می‌شود:

• کاهش فشار داخل گلومرولی: افزایش تحویل سدیم به توبول‌های دوردست باعث انقباض عروق آوران کلیوی می‌شود. این امر فشار بیش از حد داخل گلومرول را کاهش داده و از ساختار کلیه محافظت می‌کند.
• اثرات دیورتیک و حجم: افزایش دفع سدیم و آب (اثر اسموتیک گلوکز) منجر به کاهش حجم پلاسمای موثر و کاهش فشار خون می‌شود. این کاهش حجم، بار وارده بر قلب را کم کرده و به کاهش بستری شدن ناشی از نارسایی قلبی کمک می‌کند.
• افزایش هماتوکریت: افزایش متمرکز شدن خون و تحریک تولید اریتروپویتین ممکن است به بهبود اکسیژن‌رسانی به بافت‌ها کمک کند.
• اثرات متابولیک: تغییر در متابولیسم سلول‌های قلبی به سمت استفاده از کتون‌ها به جای گلوکز و اسیدهای چرب، که منبع انرژی کارآمدتری در شرایط استرس محسوب می‌شود.

فارماکوکینتیک امپاگلیفلوزین

جذب و توزیع

• جذب: امپاگلیفلوزین پس از مصرف خوراکی به سرعت و به خوبی جذب می‌شود.
• زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسما: غلظت پلاسمایی دارو تقریباً ۱٫۵ ساعت پس از مصرف خوراکی به اوج خود می‌رسد.
• توزیع: میزان اتصال به پروتئین‌های پلاسما در امپاگلیفلوزین بالا است (حدود ۸۶ درصد).
• اثر غذا: مصرف غذا بر میزان جذب کلی تأثیر قابل توجهی ندارد، اما ممکن است اندکی زمان رسیدن به اوج غلظت را به تأخیر بیندازد. به همین دلیل، دارو را می‌توان همراه یا بدون غذا مصرف کرد.

متابولیسم و حذف

• متابولیسم: متابولیسم امپاگلیفلوزین در کبد صورت می‌گیرد و عمدتاً شامل واکنش‌های گلوکورونیداسیون (ترکیب شدن با اسید گلوکورونیک) است.
• آنزیم‌های دخیل: ایزوزیم‌های اوریدین دی‌فسفات گلوکورونوزیل ترانسفراز، به ویژه یو‌جی‌تی ۱آ۹ و ۲بی۷، آنزیم‌های اصلی درگیر در این فرآیند هستند. مهم است بدانیم که امپاگلیفلوزین به طور قابل توجهی توسط سیستم سیتوکروم پی ۴۵۰ (مانند CYP3A4) متابولیزه نمی‌شود، که خطر تداخلات دارویی متابولیک را کاهش می‌دهد.
• نیمه‌عمر حذف (T1/2): نیمه‌عمر ترمینال حذف دارو تقریباً ۱۲٫۴ ساعت است. این نیمه‌عمر امکان تجویز یک بار در روز را فراهم می‌کند و اثر دفع گلوکز تا دوز بعدی ادامه می‌یابد.
• دفع: قسمت عمده دارو و متابولیت‌های آن از طریق مدفوع و بخش کمتری از طریق ادرار دفع می‌شود.

ملاحظات کلیوی و کبدی

• نارسایی کلیوی: اثربخشی امپاگلیفلوزین به عملکرد کلیه وابسته است، زیرا مکانیسم آن از طریق کلیه‌ها است. با کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی (eGFR)، توانایی دارو در دفع گلوکز کاهش می‌یابد. با این حال، به دلیل فواید قلبی و کلیوی مستقل از قند، مصرف آن در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط (و حتی در برخی موارد شدید) برای اهداف محافظتی تأیید شده است.
• نارسایی کبدی: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، غلظت دارو در پلاسما افزایش می‌یابد؛ بنابراین تنظیم دوز اولیه یا احتیاط در تجویز ضروری است.

منع مصرف امپاگلیفلوزین

۱. موارد منع مصرف در بیماری‌های خاص

موارد زیر، مصرف امپاگلیفلوزین را به دلیل مکانیسم عمل یا پتانسیل آسیب‌رسانی بیشتر، به طور کامل منع می‌کنند:

نارسایی کلیوی شدید، مرحله نهایی بیماری کلیه و دیالیز:

• امپاگلیفلوزین در بیمارانی که نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (eGFR) آن‌ها زیر حد مشخصی (معمولاً کمتر از ۲۰ میلی‌لیتر بر دقیقه بر ۱٫۷۳ متر مربع) است، منع مصرف دارد.
• در بیمارانی که در مرحله نهایی بیماری کلیه (ESRD) قرار دارند یا تحت دیالیز هستند، مصرف این دارو ممنوع است. دلیل این امر این است که اثربخشی دارو برای کنترل قند خون به عملکرد کافی کلیه وابسته است؛ همچنین، داده‌های کافی در مورد ایمنی و اثربخشی در این جمعیت وجود ندارد.

حساسیت مفرط:

• منع مصرف در بیمارانی که سابقه واکنش‌های حساسیتی شدید (مانند آنافیلاکسی یا آنژیوادم) به امپاگلیفلوزین یا هر یک از اجزای تشکیل‌دهنده آن دارند.

۲. موارد منع مصرف و هشدارهای ویژه در بارداری و شیردهی

بارداری:

• مصرف امپاگلیفلوزین در دوره بارداری توصیه نمی‌شود، به ویژه در سه‌ماهه دوم و سوم.
• در این دوره‌ها، دارو ممکن است بر رشد و بلوغ کلیه در حال تکامل جنین اثرات نامطلوب بگذارد. بر اساس داده‌های حیوانی، قرار گرفتن در معرض دارو در این زمان‌ها می‌تواند منجر به مشکلات کلیوی دائمی شود.
• پزشک باید به محض تشخیص بارداری، مصرف دارو را متوقف کند و درمان جایگزین را آغاز نماید.

شیردهی:

• مشخص نیست که آیا امپاگلیفلوزین در شیر مادر ترشح می‌شود یا خیر.
• با توجه به احتمال بروز عوارض جانبی جدی در نوزاد شیرخوار، مصرف دارو در دوران شیردهی منع مصرف دارد. تصمیم باید بین قطع شیردهی یا قطع دارو با در نظر گرفتن اهمیت دارو برای مادر گرفته شود.

۳. موارد منع مصرف و محدودیت‌ها در کودکان

کودکان و نوجوانان:

• مصرف امپاگلیفلوزین در بیماران زیر ۱۸ سال برای اکثر اندیکاسیون‌ها (از جمله دیابت نوع ۲) توصیه نمی‌شود، مگر اینکه به طور خاص برای نارسایی قلبی و پس از تأیید سازمان‌های نظارتی مربوطه در برخی گروه‌های سنی بالاتر (مثلاً ۱۰ سال و بالاتر برای دیابت نوع ۲ در برخی مناطق) تأیید شده باشد.
• تجویز در کودکان باید بر اساس ارزیابی دقیق ریسک و فایده باشد و تنها در صورت تأیید رسمی اندیکاسیون در گروه سنی مربوطه صورت پذیرد. داده‌های ایمنی طولانی‌مدت در جمعیت اطفال محدود است.

هشدارهای مهم بالینی
علاوه بر موارد منع مصرف مطلق، هشدارهای زیر نیازمند پایش دقیق و آموزش بیمار هستند:

کتواسیدوز دیابتی (DKA):

• این خطر، به ویژه کتواسیدوز یوگلایسمیک (با قند خون طبیعی یا کمی افزایش‌یافته)، یک خطر نادر اما جدی است. این وضعیت اغلب در بیمارانی که دچار بیماری‌های حاد، کمبود شدید انسولین، محدودیت شدید کالری، یا مصرف بیش از حد الکل هستند، رخ می‌دهد.
• پزشک باید در صورت بروز علائم (مانند تهوع، استفراغ، درد شکم، تنفس سریع و عمیق) فوراً دارو را قطع کند.

قطع موقت دارو:

• امپاگلیفلوزین باید قبل از جراحی‌های بزرگ، هنگام بستری شدن به دلیل بیماری حاد شدید یا در مواقعی که بیمار روزه داری طولانی‌مدت دارد، موقتاً قطع شود. این کار برای کاهش خطر کتواسیدوز دیابتی توصیه می‌شود.

عفونت‌های تناسلی و ادراری:

• افزایش دفع گلوکز در ادرار می‌تواند خطر ابتلا به عفونت‌های قارچی تناسلی (مانند کاندیدیازیس) و عفونت‌های مجاری ادراری را افزایش دهد. این عفونت‌ها، به ندرت ممکن است شدید باشند.

کاهش حجم داخل عروقی:

• به دلیل اثر ادرارآوری اسموتیک، ممکن است کاهش حجم مایعات بدن رخ دهد که می‌تواند منجر به افت فشار خون وضعیتی (ارتواستاتیک) و در نتیجه سرگیجه یا سقوط شود. این خطر به ویژه در سالمندان، بیماران با فشار خون پایین، یا کسانی که داروهای ادرارآور (دیورتیک‌ها) مصرف می‌کنند، بیشتر است.

گانگرن فورنیه:

• اگرچه بسیار نادر است، اما موارد نکروز فاسیا پرینه (فاسئیت نکروز دهنده پرینه) گزارش شده است که یک عفونت جدی و نیازمند درمان فوری است. در صورت مشاهده هرگونه درد یا قرمزی در ناحیه تناسلی، دارو باید قطع شود.

عوارض جانبی امپاگلیفلوزین

۱. عوارض جانبی بسیار شایع (بیش از ۱۰ درصد موارد)

این دسته از عوارض در بیش از یک نفر از هر ۱۰ بیمار مشاهده شده و مستقیماً به مکانیسم اثر دارو مربوط است:

• کاهش قند خون (هیپوگلیسمی): شیوع این عارضه در صورت مصرف امپاگلیفلوزین به صورت تک‌درمانی یا در ترکیب با داروهایی که خطر افت قند را افزایش نمی‌دهند (مانند متفورمین)، بسیار پایین است. با این حال، شیوع هیپوگلیسمی در صورت مصرف همزمان با داروهای محرک ترشح انسولین مانند سولفونیل اوره‌ها یا انسولین، به طور قابل توجهی افزایش می‌یابد و به بیش از ۱۰ درصد می‌رسد.

۲. عوارض جانبی شایع (بین ۱ تا ۱۰ درصد موارد)

این عوارض در تقریباً یک تا ده نفر از هر ۱۰۰ بیمار رخ می‌دهد:

• عفونت‌های قارچی تناسلی: این شایع‌ترین عارضه غیر از هیپوگلیسمی است و به دلیل وجود گلوکز بالا در ادرار رخ می‌دهد. شیوع آن در زنان (مثلاً کاندیدیازیس واژینال) و مردان (مثلاً بالانیت) گزارش شده است.
• عفونت‌های مجاری ادراری: افزایش خطر عفونت‌های ادراری (مانند سیستیت و پیلونفریت) گزارش شده است.
• افزایش ادرار و پرادراری (پُلی‌اوری): به دلیل اثر دفع‌کننده آب و سدیم، افزایش دفع ادرار شایع است.
• کاهش حجم: به ویژه در بیماران سالخورده، بیماران با عملکرد ضعیف کلیه، یا کسانی که از دیورتیک‌های حلقوی استفاده می‌کنند، این عارضه می‌تواند منجر به افت فشار خون وضعیتی، سرگیجه یا سنکوپ شود.
• افزایش لیپیدها (دیس‌لیپیدمی): افزایش جزئی در کلسترول کل و کلسترول بد (ال‌دی‌ال) ممکن است مشاهده شود.
• تغییرات کلیوی: افزایش موقت کراتینین و کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی در ابتدای درمان، که اغلب پایدار نبوده و برگشت‌پذیر است.

۳. عوارض جانبی غیر شایع (بین ۰٫۱ تا ۱ درصد موارد)

این عوارض در تقریباً یک نفر از هر ۱۰۰ تا ۱۰۰۰ بیمار دیده می‌شود:

• کهیر و واکنش‌های آلرژیک شدید: شامل واکنش‌های حساسیتی پوستی.
• اختلال عملکرد کلیه: موارد نارسایی حاد کلیه (اغلب در زمینه کاهش شدید حجم) گزارش شده است.

۴. عوارض جانبی نادر و بسیار نادر (کمتر از ۰٫۱ درصد موارد)

این عوارض بسیار نادر هستند اما از نظر بالینی بسیار جدی تلقی می‌شوند:

• کتواسیدوز دیابتی: (شیوع کمتر از ۰٫۱ درصد در بیماران دیابتی)، که غالباً به صورت کتواسیدوز با قند خون نسبتاً نرمال (یوگلایسمیک) بروز می‌کند و می‌تواند تهدیدکننده حیات باشد.
• آنژیوادم: واکنش شدید حساسیتی با تورم صورت و مجاری هوایی.
• گانگرن فورنیه: این عارضه یک عفونت نکروز دهنده نادر اما جدی در ناحیه تناسلی و پرینه است که نیاز به درمان اورژانسی و جراحی دارد.

تداخلات دارویی امپاگلیفلوزین

مکانیسم کلی تداخلات:

سوبسترای BCRP/ABCG2, OAT1/3, OATP1B1/1B3 (SLCO1B1/1B3), P-glycoprotein/ABCB1(مینور)، UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, UGT2B7
عامل ضد دیابت، کاهش پرفیوژن یا عملکرد کلیوی، تشدید اثرات کاهنده فشارخون

منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه):

تداخل قابل‌توجهی مشخص نشده است.

تداخلات ماژور:

آلفالیپوئیکوم اسیدوم، کلروکین، هیدروکسی‌کلروکین، لانرئوتاید، اکترئوتاید، پازیرئوتاید، سدیم تیوکتات، تیوکتیک‌اسید

تداخلات متوسط:

آکاربوز، آسبوتولول، استوهگزامید، آتنولول، بنازپریل، بتاکسولول، بیزوپرولول، کاپتوپریل، کارتلول، کارودیلول، سلیپرولول، کلروتیازید، کلرپروپامید، کلرتالیدون، انالاپریل، انالاپریلات، اسمولول، فوزینوپریل، فوروزماید، گلی‌کلازید، گلی‌مپیراید، گلی‌پیزاید، گلی‌کوئیدون، گلی‌بوراید، هیدروکلروتیازید، هیدروفلومتیازید، اینداپامید، انسولین(انواع)، لابتالول، لووبونولول، لیزینوپریل، متی‌پرانولول، متولازون، متوپرولول، موئگزیپریل، نادولول، ناتگلیناید، نبیوولول، اکسپرنولول، پن‌بوتولول، پریندوپریل، پیندولول، پلی‌تیازید، پراکتولول، پراملینتاید، پروپرانولول، کوئیناپریل، رامیپریل، رپاگلیناید، سوتالول، تیمولول، تولازامید، تولبوتامید، تراندولاپریل، تریامترن، زوفنوپریل

افزایش اثرداروها توسط امپاگلیفلوزین:

داروهای کاهنده قند خون، انسولین‌ها، دیورتیک های لوپ، سولفونیل اوره‌ها

داروهایی که سطح خونی امپاگلیفلوزین را بالا می برند:

آلفا لیپولئیک اسید، آندروژن ها، بتابلاکرها، بورتزومیب، داروهای ضدویروس با اثر مستقیم (HCV)، گوانتیدین، قارچ مایتاکه، مهارکننده‌های مونو آمین اکسیداز، نیتیزینون، پگ‌ویزومانت، پروتیونامید، کینولون ها، سالیسیلات ها، مهارکننده‌های انتخابی باز جذب سروتونین

کاهش اثرات داروها توسط امپاگلیفلوزین:

تداخل قابل‌توجهی مشخص نشده است.

داروهایی که سطح امپاگلیفلوزین را کاهش می دهند:

بتابلاکرها، بورتزومیب، داروهای افزاینده قند خون، کینولون ها، ریتودرین، دیورتیک های تیازیدی و شبه تیازیدی
 

تداخلات دارویی مهم

تداخلات مهم امپاگلیفلوزین عمدتاً به دلیل تأثیرات آن بر سطح گلوکز و حجم مایعات بدن است:

الف. تداخلات افزایش‌دهنده خطر افت قند خون (هیپوگلیسمی)

امپاگلیفلوزین به تنهایی خطر افت قند خون را کم افزایش می‌دهد، اما در صورت مصرف همزمان با داروهای زیر، خطر به طور چشمگیری بالا می‌رود:

• انسولین: مصرف همزمان با انواع انسولین (پایه، رگولار، یا مخلوط) خطر افت قند خون را افزایش می‌دهد.
• داروهای تحریک‌کننده ترشح انسولین (مانند گلی‌بنکلامید، گلیپیزاید، گلیمپراید): این داروها ترشح انسولین را افزایش می‌دهند و ترکیب آن‌ها با امپاگلیفلوزین، خطر هیپوگلیسمی را بالا می‌برد.
• مدیریت بالینی: در صورت تجویز همزمان، پزشک باید دوز این داروها را کاهش دهد تا از هیپوگلیسمی جلوگیری شود.

ب. تداخلات افزایش‌دهنده خطر کاهش حجم و افت فشار خون

امپاگلیفلوزین خاصیت دیورتیک (ادرارآور) ضعیفی دارد. ترکیب آن با سایر داروهای ادرارآور، می‌تواند باعث افت شدید حجم داخل عروقی، افت فشار خون وضعیتی و خطر سنکوپ شود:

• داروهای ادرارآور لوپ (مانند فورزماید، بومتانید): تشدید دفع سدیم و آب و افزایش خطر کاهش حجم.
• داروهای ادرارآور تیازیدی (مانند هیدروکلروتیازید): تشدید اثر دیورتیک.

داروهای مهارکننده آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین (مانند انالاپریل، لیزینوپریل) یا مسدودکننده‌های گیرنده آنژیوتانسین ۲ (مانند لوزارتان، والزارتان): این داروها می‌توانند به کاهش فشار خون کمک کنند؛ مصرف همزمان با امپاگلیفلوزین، ریسک افت فشار خون را افزایش می‌دهد.

ج. تداخلات متابولیک (غیر شایع)

از آنجا که امپاگلیفلوزین عمدتاً از طریق گلوکورونیداسیون (UGT1A9 و UGT2B7) متابولیزه می‌شود، تداخلات آن با سیستم سیتوکروم P450 کم است. با این حال:

• القاکننده‌های آنزیم‌های UGT (مانند ریفامپین): این داروها ممکن است متابولیسم امپاگلیفلوزین را تسریع کرده و غلظت آن را در پلاسما کاهش دهند، که منجر به کاهش اثربخشی در کنترل قند خون می‌شود.

تداخل با غذا

• امپاگلیفلوزین را می‌توان همراه یا بدون غذا مصرف کرد.
• توصیه بالینی: غذا تأثیر قابل توجهی بر جذب نهایی یا اثربخشی کلی امپاگلیفلوزین ندارد. بنابراین، مصرف دارو صرفاً بر اساس راحتی بیمار است.
• نکته مهم: بیمارانی که رژیم‌های غذایی بسیار کم کربوهیدرات یا کتوژنیک دارند، در صورت مصرف امپاگلیفلوزین در معرض خطر بالاتری برای کتواسیدوز یوگلایسمیک هستند؛ در این گروه، مصرف دارو باید با احتیاط فراوان و پایش کتون انجام شود.

تداخل در آزمایشات

امپاگلیفلوزین می‌تواند به طور مستقیم یا غیرمستقیم بر نتایج برخی از آزمایشات اثر بگذارد:

• افزایش گلوکز ادرار: این تداخل مستقیم و مورد انتظار است. وجود گلوکز بالا در ادرار، تأییدکننده عملکرد دارو است، اما آزمایش قند ادرار در بیماران تحت درمان با امپاگلیفلوزین ارزش تشخیصی ندارد.
• آزمایش‌های کتون: به دلیل مکانیسم عمل دارو و تغییرات متابولیک، این دارو می‌تواند باعث افزایش سطح کتون‌های خون و ادرار شود. آزمایش کتون برای تشخیص کتواسیدوز در بیمارانی که علائم حاد دارند، حیاتی است.

تغییرات پارامترهای کلیوی:

• افزایش کراتینین و کاهش ای‌جی‌اف‌آر: در ابتدای درمان، افزایش خفیف و معمولاً برگشت‌پذیر در کراتینین سرم و کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی دیده می‌شود. این تغییرات لزوماً نشان‌دهنده آسیب حاد کلیه نیستند و باید با احتیاط تفسیر شوند.
• افزایش هماتوکریت: امپاگلیفلوزین می‌تواند به دلیل اثر کاهش حجم پلاسما، منجر به افزایش هماتوکریت شود. این افزایش اغلب خفیف است و با نتایج بالینی مطلوب در مطالعات همراه بوده است.

هشدار ها امپاگلیفلوزین

۱. هشدارهای کامل و کاربردی برای پزشکان 

الف. خطر کتواسیدوز دیابتی

این جدی‌ترین هشدار است که می‌تواند کشنده باشد:

• کتواسیدوز یوگلایسمیک: امپاگلیفلوزین خطر بروز کتواسیدوز دیابتی را افزایش می‌دهد، که اغلب به صورت کتواسیدوز یوگلایسمیک (با قند خون کمتر از ۲۵۰ میلی‌گرم بر دسی‌لیتر) رخ می‌دهد. این امر تشخیص بالینی را دشوار می‌سازد.
• عوامل خطر: این وضعیت اغلب در شرایطی مانند بیماری حاد، جراحی‌ها، کاهش دوز انسولین، روزه داری طولانی‌مدت، مصرف الکل و رژیم‌های کم کربوهیدرات شدید تحریک می‌شود.
• توصیه بالینی: پزشک باید در صورت بروز علائمی مانند تهوع، استفراغ، درد شکم، تشنگی مفرط، یا خستگی غیرعادی، به کتواسیدوز مشکوک شود. آزمایش کتون (در ادرار یا خون) ضروری است.

ب. نارسایی حاد کلیه و کاهش حجم داخل عروقی

• کاهش حجم: مکانیسم اثر امپاگلیفلوزین منجر به افزایش دفع سدیم و آب از طریق ادرار می‌شود. این اثر دیورتیک می‌تواند باعث کاهش حجم داخل عروقی شده و منجر به افت فشار خون وضعیتی (ارتواستاتیک) و سرگیجه شود. این خطر در سالمندان، بیماران با فشار خون پایین، یا کسانی که داروهای ادرارآور (دیورتیک‌ها) مصرف می‌کنند، بیشتر است.
• نارسایی کلیه: کاهش حجم می‌تواند منجر به افت موقت نرخ فیلتراسیون گلومرولی شود. پزشک باید عملکرد کلیه (ای‌جی‌اف‌آر) را قبل از شروع درمان و به صورت دوره‌ای در طول درمان، به ویژه پس از شروع داروهای همزمان که بر عملکرد کلیه تأثیر می‌گذارند، پایش کند.

ج. عفونت‌های جدی تناسلی و ادراری

• عفونت‌های تناسلی: به دلیل افزایش گلوکز در ادرار (گلوکوزوری)، خطر بروز عفونت‌های قارچی تناسلی (واژینال یا بالانیت) افزایش می‌یابد.
• گانگرن فورنیه: موارد نادر اما جدی از فاسئیت نکروز دهنده پرینه (گانگرن فورنیه) گزارش شده است که یک عفونت باکتریایی جدی در ناحیه تناسلی است. در صورت مشاهده هرگونه قرمزی، درد یا تورم غیرمعمول در این ناحیه، دارو باید قطع شود و اقدامات درمانی فوری صورت گیرد.

د. قطع موقت دارو قبل از جراحی

• قانون روزهای بیماری: برای جلوگیری از خطر کتواسیدوز دیابتی، امپاگلیفلوزین باید حداقل سه تا چهار روز قبل از هرگونه جراحی بزرگ یا اقدامات پزشکی تهاجمی که مستلزم ناشتا بودن طولانی‌مدت است، موقتاً قطع شود. درمان می‌تواند پس از تثبیت وضعیت بیمار و از سرگیری تغذیه عادی دوباره آغاز شود.

ه. هیپوگلیسمی

• خطر ترکیبی: امپاگلیفلوزین به تنهایی خطر هیپوگلیسمی (افت قند خون) را به طور قابل توجهی افزایش نمی‌دهد. با این حال، در صورت مصرف همزمان با داروهایی که ترشح انسولین را تحریک می‌کنند (مانند سولفونیل اوره‌ها یا انسولین)، خطر هیپوگلیسمی افزایش می‌یابد. در این موارد، ممکن است نیاز به کاهش دوز سولفونیل اوره یا انسولین وجود داشته باشد.

 

اوردوز امپاگلیفلوزین و درمان آن 

الف. علائم اوردوز
تجربه بالینی در مورد اوردوز امپاگلیفلوزین محدود است. در کارآزمایی‌های بالینی، دوزهای بالاتر از حد درمانی (تا ۸۰۰ میلی‌گرم) عوارض جانبی جدی غیرمنتظره‌ای نشان ندادند. علائم اوردوز احتمالاً شامل تشدید عوارض جانبی شناخته‌شده دارو خواهد بود:

• کاهش حجم شدید: به دلیل دیورز شدید ناشی از افزایش دفع گلوکز و آب.
• افت فشار خون: ناشی از کاهش شدید حجم.
• افزایش شدید ضربان قلب: به عنوان مکانیسم جبرانی افت فشار خون.
• اختلالات الکترولیتی: به دلیل دفع بیش از حد سدیم و سایر یون‌ها از طریق کلیه‌ها.
• خطر بالقوه کتواسیدوز: هرچند به طور مستقیم تأیید نشده، اما خطر تئوریک کتواسیدوز دیابتی وجود دارد.

ب. مدیریت و درمان اوردوز
درمان اوردوز امپاگلیفلوزین در درجه اول حمایتی است و پادزهر خاصی در دسترس نیست.

تثبیت و پایش:

• قطع دارو: فوراً مصرف امپاگلیفلوزین و سایر داروهای ادرارآور را قطع کنید.
• تثبیت علائم حیاتی: پایش دقیق علائم حیاتی، به ویژه وضعیت مایعات و الکترولیت‌ها، ضروری است.

تصحیح کاهش حجم:

• درمان اصلی شامل تزریق داخل وریدی مایعات (مانند محلول نمکی ایزوتونیک) است تا حجم داخل عروقی از دست رفته جبران شود و فشار خون تثبیت گردد.

مدیریت اختلالات الکترولیتی:

• در صورت وجود اختلالات شدید الکترولیتی (مانند کاهش سدیم یا پتاسیم)، باید بر اساس نتایج آزمایشگاهی، اقدام به اصلاح الکترولیت‌ها شود.

همودیالیز:

• انتظار نمی‌رود که امپاگلیفلوزین به طور مؤثر از طریق همودیالیز حذف شود، زیرا دارو به شدت به پروتئین‌های پلاسما متصل است (حدود ۸۶ درصد). بنابراین، دیالیز روش اصلی درمان اوردوز نیست مگر اینکه برای مدیریت نارسایی حاد کلیه ناشی از هیپوپرفیوژن استفاده شود.

توصیه های دارویی امپاگلیفلوزین

۱. توصیه‌های دارویی مخصوص بیمار
آموزش صحیح بیمار برای استفاده ایمن از امپاگلیفلوزین بسیار حیاتی است:

الف. نحوه مصرف و دوز

• مصرف روزانه: دارو باید یک بار در روز و در هر ساعتی از روز که برای بیمار راحت‌تر است، مصرف شود. (مصرف همراه یا بدون غذا مجاز است.)
• ثبات زمانی: توصیه می‌شود بیمار دارو را تقریباً در یک ساعت ثابت مصرف کند تا مصرف دوزهای بعدی فراموش نشود.

ب. آموزش علائم خطر

بیمار باید فوراً با پزشک تماس بگیرد یا به مرکز درمانی مراجعه کند، اگر علائم زیر را تجربه کرد (که می‌تواند نشانه کتواسیدوز دیابتی باشد):

• ناراحتی گوارشی: تهوع، استفراغ شدید یا درد شکم.
• خستگی غیرعادی: بی‌حالی یا خواب‌آلودگی شدید.
• تنفس غیرعادی: تنفس عمیق یا سریع غیرمعمول.

ج. مدیریت کم‌آبی و حجم

• هیدراتاسیون (آب‌رسانی): بیمار باید میزان مصرف مایعات خود را حفظ کند، به ویژه در شرایطی که احتمال کم‌آبی وجود دارد (مانند تعریق شدید، اسهال یا استفراغ).
• علائم کاهش حجم: بیمار باید نسبت به علائمی چون سرگیجه، احساس سبکی سر، یا افت فشار خون هنگام ایستادن (ارتواستاتیک) هوشیار باشد و در صورت بروز، به پزشک اطلاع دهد.

د. بهداشت تناسلی

• رعایت بهداشت: به دلیل افزایش گلوکز در ادرار، بیمار باید بهداشت ناحیه تناسلی خود را به دقت رعایت کند تا از بروز عفونت‌های قارچی (مانند خارش، قرمزی یا ترشحات غیرعادی) جلوگیری شود. در صورت بروز عفونت، باید بلافاصله درمان دارویی مناسب آغاز شود.

۲. توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک
این توصیه‌ها بر پایش بیمار و مدیریت ریسک‌های مرتبط با مکانیسم اثر دارو تأکید دارند:

الف. پایش‌های قبل و حین درمان

• ارزیابی کلیه: عملکرد کلیه (نرخ فیلتراسیون گلومرولی یا ای‌جی‌اف‌آر) باید قبل از شروع درمان و حداقل یک بار در سال یا در فواصل کوتاه‌تر در بیماران دارای اختلال کلیوی پایش شود.
• پایش قند و فشار: کنترل دقیق قند خون و فشار خون (به ویژه در شروع درمان به دلیل کاهش احتمالی فشار خون) ضروری است.
• ارزیابی حجم: در بیمارانی که داروهای ادرارآور قوی مصرف می‌کنند یا سالخورده هستند، باید وضعیت حجم داخل عروقی بیمار قبل از شروع امپاگلیفلوزین ارزیابی و در صورت نیاز، دوز داروی ادرارآور کاهش داده شود.

ب. مدیریت ریسک کتواسیدوز دیابتی (DKA)

• آموزش پیشگیرانه: تمام بیماران، حتی آن‌هایی که دیابت نوع ۲ دارند، باید در مورد علائم کتواسیدوز دیابتی آموزش ببینند، چرا که این عارضه ممکن است با قند خون طبیعی نیز رخ دهد.

قانون روزهای بیماری:

• پزشک باید دستورالعمل کتبی قطع دارو را قبل از جراحی‌های بزرگ یا در صورت بروز بیماری حاد شدید (مانند استفراغ یا تب بالا) به بیمار ارائه دهد.
• توصیه می‌شود دارو حداقل سه تا چهار روز قبل از جراحی یا اعمالی که نیازمند ناشتایی طولانی هستند، موقت قطع شود. درمان می‌تواند پس از تثبیت کامل وضعیت بیمار از سر گرفته شود.

ج. ملاحظات تداخل دارویی

• تنظیم دوز انسولین/سولفونیل اوره‌ها: در صورت تجویز امپاگلیفلوزین همراه با انسولین یا سولفونیل اوره‌ها، پزشک باید برای کاهش خطر هیپوگلیسمی، دوز این داروهای محرک ترشح انسولین را کاهش دهد.

د. ارزیابی خطر گانگرن فورنیه

• پزشک باید بیمار را در مورد علائم نادر اما جدی گانگرن فورنیه (عفونت شدید و درد در ناحیه پرینه) آگاه سازد و در صورت مشاهده هرگونه قرمزی، درد یا تورم غیرمعمول در این ناحیه، فوراً دارو را قطع کرده و درمان آنتی‌بیوتیکی و جراحی لازم را آغاز کند.