مرکاپتوپورین چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف مرکاپتوپورین

داروی مرکاپتوپورین یک آنتی‌متابولیت و آنتاگونیست پورین است که به طور گسترده در پروتکل‌های شیمی‌درمانی و همچنین مدیریت بیماری‌های خودایمنی کاربرد دارد. آگاهی از موارد مصرف تایید شده و کاربردهای خارج برچسب این دارو، همراه با ملاحظات بالینی مربوط به پروفایل ژنتیکی بیمار، برای پزشکان جهت تنظیم دوز دقیق و پیشگیری از سمیت‌های مرگبار خونی و کبدی الزامی است.

موارد مصرف تایید شده
استفاده از این دارو در پروتکل‌های استاندارد درمانی برای بیماری‌های زیر توسط مراجع معتبر تایید شده است:

لوسمی لنفوبلاستیک حاد

• کاربرد اصلی و تایید شده این دارو، درمان لوسمی لنفوبلاستیک حاد به ویژه در فاز نگهدارنده است. این دارو معمولا به عنوان بخشی از یک رژیم ترکیبی همراه با متوترکسات تجویز می‌شود.
• نکته بالینی برای پزشک: پیش از شروع درمان با این دارو، ارزیابی ژنوتیپ یا فنوتیپ آنزیم‌های متابولیزه‌کننده تیوسیرین متیل‌ترانسفراز و نوکلئوزید دی‌فسفات متصل به موتیف پانزده به شدت توصیه می‌شود. بیمارانی که دارای کمبود یا فقدان فعالیت این آنزیم‌ها هستند، در معرض خطر بسیار بالای سرکوب شدید و کشنده مغز استخوان قرار دارند و نیازمند کاهش چشمگیر دوز یا انتخاب داروی جایگزین می‌باشند. همچنین، تنظیم دوز بر اساس شمارش مطلق نوتروفیل‌ها و پلاکت‌ها در طول دوره درمان نگهدارنده ضروری است.

موارد مصرف خارج برچسب
با توجه به خواص تضعیف‌کننده سیستم ایمنی، این دارو در شرایط بالینی متعددی خارج از اندیکاسیون‌های رسمی سازمان‌های دارویی، با موفقیت استفاده می‌شود:

بیماری‌های التهابی روده (بیماری کرون و کولیت اولسراتیو)

• این دارو به طور گسترده به عنوان درمان نگهدارنده برای حفظ بهبودی و همچنین به عنوان یک عامل کاهنده مصرف کورتیکواستروئیدها در بیماران مبتلا به بیماری‌های التهابی روده استفاده می‌شود.
• نکته بالینی برای پزشک: شروع اثر این دارو در کنترل التهاب روده کند است و ممکن است چندین هفته تا چند ماه طول بکشد تا پاسخ بالینی کامل مشاهده شود؛ بنابراین برای القای بهبودی در فاز حاد مناسب نیست. پایش منظم آنزیم‌های کبدی و شمارش کامل سلول‌های خونی به دلیل خطر هپاتوتوکسیسیتی و لکوپنی در این بیماران الزامی است.

لوسمی میلوئید حاد

• در برخی از پروتکل‌های درمانی و در شرایط خاص بالینی، از این دارو در درمان لوسمی میلوئید حاد نیز استفاده می‌شود، اگرچه معمولا خط اول درمان نیست و بیشتر در رژیم‌های تسکینی یا شرایطی که بیمار قادر به تحمل شیمی‌درمانی‌های تهاجمی‌تر نیست، کاربرد دارد.

سایر بیماری‌های خودایمنی

• در موارد نادری از این دارو برای کنترل بیماری‌های خودایمنی مقاوم به درمان‌های رایج نظیر آرتریت روماتوئید شدید استفاده می‌شود، هرچند به دلیل در دسترس بودن داروهای بیولوژیک و تعدیل‌کننده‌های سیستم ایمنی جدیدتر و ایمن‌تر، استفاده از آن در این موارد بسیار محدود شده است.

مکانیسم اثر مرکاپتوپورین

مکانیسم اثر در سطح سلولی و مولکولی
این دارو در واقع یک پیش‌دارو است که به خودی خود فاقد فعالیت سایتوتوکسیک می‌باشد و برای اعمال اثرات درمانی خود باید در داخل سلول به متابولیت‌های فعال تبدیل شود. عملکرد اصلی این دارو ایجاد اختلال در سنتز اسیدهای نوکلئیک است.

فعال‌سازی درون‌سلولی:

• پس از ورود به داخل سلول، دارو توسط آنزیم هیپوگزانتین گوانین فسفوریبوزیل ترانسفراز به نوکلئوتید فعال خود یعنی اسید تیواینوزینیک تبدیل می‌شود.

مهار سنتز پورین‌ها:

• اسید تیواینوزینیک به عنوان یک مهارکننده کاذب عمل کرده و چندین آنزیم حیاتی در مسیر ساخت پورین‌ها را مهار می‌کند. از جمله مهم‌ترین این آنزیم‌ها، گلوتامین فسفوریبوزیل پیروفسفات آمیدوترانسفراز است که اولین آنزیم در مسیر بیوسنتز پورین‌ها به شمار می‌رود. با مهار این مسیر، سلول از تولید مقادیر کافی آدنین و گوانین برای ساخت دی‌ان‌ای و آر‌ان‌ای باز می‌ماند.

ادغام در اسیدهای نوکلئیک:

• علاوه بر مهار آنزیمی، بخشی از اسید تیواینوزینیک طی واکنش‌های درون‌سلولی به نوکلئوتیدهای تیوگوانین تبدیل می‌شود. این متابولیت‌های کاذب به جای بازهای استاندارد در ساختار دی‌ان‌ای و آر‌ان‌ای در حال سنتز ادغام می‌شوند. این ادغام نابجا منجر به توقف همانندسازی سلولی، ایجاد جهش‌های کشنده و در نهایت القای آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی) می‌گردد. این دارو به طور اختصاصی در فاز اس چرخه سلولی عمل می‌کند.

فارماکوکینتیک مرکاپتوپورین

مسیر کینتیک این دارو به دلیل وابستگی شدید به پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی آنزیم‌های کبدی و روده‌ای، یکی از پیچیده‌ترین الگوها را در میان داروهای شیمی‌درمانی دارد.

جذب

• جذب خوراکی این دارو متغیر و ناقص است و فراهمی زیستی آن معمولا بین ده تا پنجاه درصد گزارش می‌شود. این جذب ناقص تا حدودی به دلیل متابولیسم عبور اول روده و کبد است. مصرف دارو همراه با غذا یا شیر (به دلیل وجود مقادیر بالای آنزیم زانتین اکسیداز در شیر گاو) می‌تواند جذب و فراهمی زیستی آن را به طور قابل‌توجهی کاهش دهد.

توزیع

• دارو پس از ورود به جریان خون، به طور گسترده در بافت‌های بدن توزیع می‌شود. اتصال آن به پروتئین‌های پلاسما نسبتا پایین و در حدود نوزده درصد است. عبور این دارو از سد خونی مغزی بسیار ضعیف است و غلظت آن در مایع مغزی نخاعی برای درمان درگیری‌های سیستم عصبی مرکزی در بیماری لوسمی کافی نیست، لذا برای پیشگیری یا درمان گرفتاری‌های عصبی به تجویز داخل نخاعی داروهای جایگزین نیاز است.

متابولیسم (مسیرهای حیاتی)

متابولیسم این دارو بسیار پیچیده بوده و از سه مسیر آنزیمی مجزا و رقابتی عبور می‌کند که توجه به آن‌ها برای پزشک الزامی است:

• مسیر اول (فعال‌سازی): تبدیل دارو به متابولیت‌های فعال تیوگوانین توسط آنزیمی که پیشتر ذکر شد.
• مسیر دوم (غیرفعال‌سازی و سمیت کبدی): متیلاسیون دارو توسط آنزیم تیوپورین متیل ترانسفراز به متابولیت‌های غیرفعال اما دارای سمیت کبدی. کمبود ژنتیکی این آنزیم باعث شیفت شدن مسیر متابولیسم به سمت تولید بیش از حد متابولیت‌های فعال و در نتیجه سرکوب مرگبار مغز استخوان می‌شود.
• مسیر سوم (غیرفعال‌سازی توسط زانتین اکسیداز): اکسیداسیون دارو به اسید تیواوریک غیرفعال توسط آنزیم زانتین اکسیداز در کبد و روده. در صورت تجویز همزمان مهارکننده‌های این آنزیم مانند آلوپورینول، متابولیسم دارو به شدت کاهش یافته و خطر سمیت خونی چند برابر می‌شود که نیازمند کاهش شدید دوز دارو است.

دفع

• دارو و متابولیت‌های غیرفعال آن عمدتا از طریق کلیه‌ها و ادرار دفع می‌شوند. اگرچه نیمه‌عمر پلاسمایی خود دارو کوتاه و حدود یک تا دو ساعت است، اما متابولیت‌های فعال درون‌سلولی آن نیمه‌عمری در حدود چندین روز دارند که این امر امکان تجویز روزانه یک بار دارو را فراهم می‌کند. در صورت نارسایی شدید کلیوی، تنظیم دوز دارو برای جلوگیری از تجمع متابولیت‌ها ضروری است.

منع مصرف مرکاپتوپورین

موارد منع مصرف و احتیاط شدید در بیماری‌ها
تجویز این دارو در برخی شرایط بالینی ممنوع بوده و یا نیازمند احتیاط بسیار دقیق و تغییر استراتژی درمانی توسط پزشک معالج است:

حساسیت مفرط

• مصرف این دارو در بیمارانی که سابقه واکنش‌های حساسیت مفرط و آنافیلاکتیک به مرکاپتوپورین یا سایر اجزای فرمولاسیون آن دارند، مطلقاً ممنوع است.

مقاومت دارویی قبلی

• در بیمارانی که بیماری آن‌ها پیش از این به مرکاپتوپورین یا داروی مشابه آن یعنی تیوگوانین مقاومت نشان داده است، نباید از این دارو استفاده شود، زیرا معمولا مقاومت متقاطع کامل بین این دو دارو وجود دارد و اثربخشی بالینی نخواهد داشت.

سرکوب شدید مغز استخوان

• در بیمارانی که دچار سرکوب شدید و خطرناک مغز استخوان (لکوپنی، ترومبوسیتوپنی و آنمی شدید) هستند، مصرف دارو باید تا زمان بهبودی نسبی شاخص‌های خونی به تعویق بیفتد، مگر آنکه این افت سلولی مستقیما ناشی از خود بیماری زمینه‌ای مانند لوسمی باشد.

نقص ژنتیکی آنزیم‌ها

• اگرچه یک منع مصرف مطلق بالینی نیست، اما در بیمارانی که دارای نقص کامل و هموزیگوت در آنزیم‌های تیوپورین متیل ترانسفراز یا آنزیم نوکلئوزید دی فسفات متصل به موتیف پانزده هستند، تجویز دوزهای استاندارد دارو اکیدا ممنوع است. این بیماران در معرض سرکوب مرگبار مغز استخوان قرار دارند و نیازمند کاهش بسیار شدید دوز یا استفاده از داروهای جایگزین می‌باشند.

موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی
مصرف این دارو در دوران بارداری و شیردهی با خطرات جدی برای جنین و نوزاد همراه است:

در دوران بارداری

• این دارو دارای پتانسیل بالای تراتوژنی (ناهنجاری‌زایی) و سقط جنین است و می‌تواند باعث آسیب‌های شدید جنینی شود. تجویز آن در زنان باردار تنها در صورتی مجاز است که بیماری مادر تهدیدکننده حیات بوده و هیچ داروی جایگزین ایمن‌تری در دسترس نباشد. پزشک باید پیش از شروع درمان، عدم بارداری بیمار را تایید کرده و به بیماران در سنین باروری توصیه کند که در طول درمان و تا مدتی پس از آن، از روش‌های پیشگیری از بارداری کاملا مطمئن استفاده کنند.

در دوران شیردهی

• متابولیت‌های این دارو در شیر مادر ترشح می‌شوند و به دلیل خطر سرکوب سیستم ایمنی، اختلال در رشد و تولید سلول‌های خونی در نوزاد، شیردهی در دوران مصرف این دارو و حداقل تا چند روز پس از آخرین دوز آن مطلقاً ممنوع است.

موارد مصرف و منع مصرف در کودکان
داروی مرکاپتوپورین یکی از ارکان اصلی درمان لوسمی لنفوبلاستیک حاد در کودکان است، بنابراین مصرف آن در کودکان نه تنها ممنوع نیست، بلکه کاربرد بسیار گسترده‌ای دارد. با این حال، نکات زیر باید توسط پزشک اطفال یا انکولوژیست در نظر گرفته شود:

تنظیم دوز دقیق بر اساس سطح بدن

• دوز دارو در اطفال باید با دقت بالا و بر اساس مساحت سطح بدن محاسبه شود.

خطر بالای افت قند خون در کودکان

• کودکان، به ویژه آن‌هایی که در سنین پایین‌تر قرار دارند، هنگام مصرف این دارو در معرض خطر بالای هیپوگلیسمی (افت قند خون) در زمان ناشتایی هستند. پزشک باید این خطر را به والدین آموزش داده و پایش‌های لازم را انجام دهد.

پایش سمیت کبدی و خونی

• کودکان ممکن است نسبت به سمیت‌های کبدی و خونی این دارو حساس‌تر باشند. انجام آزمایش‌های ژنتیکی پیش از شروع درمان برای شناسایی نقص آنزیمی در کودکان اهمیت بسیار بالایی دارد تا از بروز سمیت‌های خونی جبران‌ناپذیر جلوگیری شود. در صورت بروز عفونت‌های شدید ویروسی مانند آبله مرغان در طول درمان، مصرف دارو باید متوقف شده و اقدامات حمایتی سریعا آغاز گردد.

عوارض جانبی مرکاپتوپورین

عوارض بسیار شایع (شیوع بیش از 10%در بیماران)

عوارض خونی و سرکوب مغز استخوان

• شایع‌ترین و مهم‌ترین عارضه این دارو، سرکوب وابسته به دوز مغز استخوان است که در بیش از 20% بیماران رخ می‌دهد. این عارضه به صورت لکوپنی، ترومبوسیتوپنی و آنمی تظاهر می‌یابد. در بیمارانی که دارای نقص ژنتیکی در آنزیم‌های متابولیزه‌کننده هستند، احتمال بروز این عارضه می‌تواند به بیش از 70% تا 80% برسد که نیازمند کاهش فوری دوز و پایش دقیق شمارش کامل خون است.

عوارض گوارشی

• اختلالات دستگاه گوارش از جمله تهوع، استفراغ و بی‌اشتهایی در بیش از 10%بیماران (معمولا بین 10%تا 25%) گزارش می‌شود. بروز التهاب مخاط دهان و زخم‌های گوارشی نیز در این دسته قرار می‌گیرند که اغلب در دوزهای بالاتر مشاهده می‌شوند.

سمیت کبدی

• افزایش آنزیم‌های ترانس‌آمیناز کبدی و بیلی‌روبین در 10%تا 30% بیماران تحت درمان گزارش شده است. این سمیت می‌تواند به صورت کلستاز، هپاتیت یا حتی نکروز کبدی بروز کند. پایش ماهانه آنزیم‌های کبدی برای پیشگیری از نارسایی غیرقابل بازگشت کبد الزامی است.

عوارض شایع (شیوع بین 1%تا 10%در بیماران)

عوارض پوستی و آلرژیک

• تظاهرات پوستی مانند راش‌های ماکولوپاپولار، خارش، کهیر و افزایش رنگدانه‌های پوستی در حدود 1%تا 10%مصرف‌کنندگان مشاهده می‌شود. ریزش مو نیز با شیوع مشابهی در این دسته طبقه‌بندی می‌گردد.

عوارض متابولیک و سیستمیک

• ضعف عمومی، تب دارویی و لرز در کمتر از 10%موارد گزارش شده است. همچنین افزایش سطح اسید اوریک خون ناشی از تخریب سلولی (سندرم لیز تومور) در این دسته قرار دارد که نیازمند هیدراتاسیون و مدیریت دقیق است.

عوارض نادر اما تهدیدکننده حیات (شیوع کمتر از 1%در بیماران)

عوارض گوارشی نادر

• پانکراتیت حاد یکی از عوارض نادر (کمتر از 1%) اما بسیار خطرناک این دارو است که بیشتر در بیماران مبتلا به بیماری‌های التهابی روده مشاهده می‌شود و نیازمند قطع فوری دارو است.

بدخیمی‌های ثانویه و اختلالات ایمنی

• با شیوع کمتر از 1%، مصرف طولانی‌مدت این دارو خطر ابتلا به بدخیمی‌های ثانویه مانند سرطان‌های پوست، لنفوم و به خصوص لنفوم سلول تی کبدی طحالی را افزایش می‌دهد. همچنین عفونت‌های فرصت‌طلب شدید ناشی از سرکوب ایمنی در این گروه قرار می‌گیرند.

توصیه بالینی: بروز و شدت این عوارض به شدت به دوز دارو، طول مدت درمان، مصرف همزمان با سایر داروهای سرکوب‌کننده ایمنی و پروفایل ژنتیکی بیمار بستگی دارد. تنظیم دوز بر اساس تحمل بالینی و نتایج آزمایشگاهی، کلید اصلی در کاهش عوارض این داروی پرخطر است.

تداخلات دارویی مرکاپتوپورین

مشخصات کلی تداخلات:

• سوبسترای IMDH
• تشدید اثرات سرکوب‌کننده سیستم ایمنی
• عامل انکولوژیک سرکوب‌کننده سیستم ایمنی
• تشدید اثرات سرکوب‌کننده مغر استخوان
• عامل انکولوژیک سرکوب‌کننده مغز استخوان

تداخلات رده X (پرهیز):

آزاتیوپورین، ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، کلادریبین، دیپیرون، فبوکسوستات، ناتالیزومب، پیمکرولیموس، تاکرولیموس (موضعی)، اوپاداسیتینیب

کاهش اثرات داروها توسط مرکاپتوپورین:

ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، کلادریبین، تست پوستی کوکسیدیوئید ایمیت، لنوگراستیم، لیپگفیلگراستیم، نیولومب، پیدوتیمود، سیپولوسل-تی، ترتوموتید، واکسن (غیرفعال)، واکسن (زنده)، آنتاگونیست های ویتامین کا

کاهش اثرات مرکاپتوپورین توسط داروها:

اکیناسه

افزایش اثرات داروها توسط مرکاپتوپورین:

باریسیتینیب، کلوزاپین، دفریپرون، فینگولیمود، لفلونومید، ناتالیزومب، اوزانیمود، سیپونیمود، توفاسیتینیب، اوپاداسیتینیب، واکسن (زنده)

افزایش اثرات مرکاپتوپورین توسط داروها:

مشتقات 5-آمینوسالیسیلیک اسد، آلوپورینول، عوامل ضد TNF، آزاتیوپورین، کلرامفنیکل (چشمی)، کلادریبین، دنوزومب، دیپیرون، دوکسوروببیسین (متداول)، فبوکسوستات، اینبلیزومب، مزالامین، متوترکسات، اوکرلیزومب، پالیفرمین، پیمکرولیموس، پرومازین، روفلومیلاست، سولفامتوکسازول، تاکرولیموس (موضعی)، تراستوزومب، تری‌متوپریم

تداخلات دارویی
تداخلات این دارو عمدتا مکانیسم فارماکوکینتیک دارند و می‌توانند منجر به سمیت مرگبار خونی شوند. مهم‌ترین تداخلات شامل موارد زیر است:

آلوپورینول

• تداخل بسیار شدید و خطرناک. آلوپورینول آنزیم زانتین اکسیداز را مهار می‌کند که مسیر اصلی متابولیسم مرکاپتوپورین است. مصرف همزمان باعث تجمع شدید دارو و سرکوب مرگبار مغز استخوان می‌شود. در صورت ضرورت تجویز همزمان، دوز مرکاپتوپورین باید حداقل هفتاد و پنج درصد کاهش یابد و بیمار به دقت پایش شود.

فبوکسوستات

• منع مصرف مطلق. این دارو نیز مهارکننده قوی زانتین اکسیداز است و مصرف آن همراه با مرکاپتوپورین به دلیل خطر سمیت خونی شدید اکیدا ممنوع است.

مشتقات آمینوسالیسیلات

• مانند مسالامین، سولفاسالازین و اولسالازین
• این داروها به صورت آزمایشگاهی آنزیم تیوپورین متیل ترانسفراز را مهار می‌کنند. مهار این آنزیم باعث شیفت متابولیسم به سمت تولید متابولیت‌های سمی و در نتیجه افزایش خطر لکوپنی شدید می‌شود. تجویز همزمان نیازمند احتیاط و پایش مکرر شمارش خونی است.

وارفارین

• مرکاپتوپورین باعث مهار اثرات ضد انعقادی وارفارین می‌شود. مکانیسم دقیق آن ناشناخته است اما پایش دقیق زمان پروترومبین و افزایش احتمالی دوز وارفارین در طول درمان الزامی است.

داروهای مهارکننده فاکتور نکروز تومور

• مانند اینفلیکسی ماب و آدالیمومب
• ترکیب این داروهای بیولوژیک با مرکاپتوپورین (به ویژه در درمان بیماری‌های التهابی روده) خطر بروز بدخیمی‌های ثانویه مانند لنفوم سلول تی کبدی طحالی و همچنین عفونت‌های فرصت‌طلب کشنده را به شدت افزایش می‌دهد.

واکسن‌های زنده ضعیف شده

• به دلیل سرکوب شدید سیستم ایمنی، تجویز هرگونه واکسن زنده باعث ایجاد عفونت منتشر و کشنده واکسینال می‌شود و کاملا ممنوع است.

تداخل با غذا
مهم‌ترین تداخل غذایی این دارو با شیر گاو و محصولات لبنی است. شیر گاو حاوی مقادیر بالایی از آنزیم زانتین اکسیداز فعال است. مصرف همزمان دارو با لبنیات باعث تجزیه دارو در دستگاه گوارش پیش از جذب شده و فراهمی زیستی آن را به شدت کاهش می‌دهد. پزشکان باید به بیماران توصیه کنند دارو را با معده خالی (یک ساعت قبل یا دو ساعت پس از غذا) مصرف کنند و از مصرف همزمان آن با شیر پرهیز نمایند.

تداخل در آزمایشات

آزمایش اسید اوریک

• علاوه بر اینکه دارو می‌تواند باعث سندرم لیز تومور و افزایش واقعی اسید اوریک خون شود، استفاده از روش‌های آزمایشگاهی کالریمتری متوالی برای سنجش اسید اوریک ممکن است به دلیل تداخل رنگی متابولیت‌های دارو، سطح اسید اوریک را به طور کاذب بالا نشان دهد.

آزمایش‌های هماتولوژیک و کبدی

دارو مستقیما باعث تغییرات پاتولوژیک در نتایج آزمایشگاهی شامل افت شدید گلبول‌های سفید، گلبول‌های قرمز، پلاکت‌ها و همچنین افزایش سطح آنزیم‌های ترانس‌آمیناز کبدی و بیلی‌روبین می‌شود. این تغییرات تداخل کاذب نیستند، بلکه سمیت واقعی دارو هستند که باید از سایر علل افتراق داده شوند. تشخیص افتراقی بین سمیت دارویی و پیشرفت بیماری زمینه‌ای بر عهده پزشک معالج است.

هشدار ها مرکاپتوپورین

هشدارهای بالینی و احتیاطات ویژه
مصرف این دارو با خطرات بالقوه جدی همراه است که نیازمند پایش مستمر و آگاهی کامل پزشک معالج می‌باشد:

سرکوب شدید مغز استخوان و نقش پلی‌مورفیسم ژنتیکی

• مهم‌ترین هشدار در مصرف این دارو، سرکوب شدید و وابسته به دوز مغز استخوان شامل لکوپنی، ترومبوسیتوپنی و آنمی است. خطر این عارضه در بیمارانی که دارای نقص ژنتیکی در آنزیم‌های تیوپورین متیل ترانسفراز و همچنین آنزیم ان یو دی تی پانزده هستند، به شدت افزایش می‌یابد. توصیه اکید منابع معتبر، انجام آزمایش‌های ژنوتیپ یا فنوتیپ این آنزیم‌ها پیش از شروع درمان است. در صورت وجود نقص، کاهش شدید دوز و پایش دقیق شمارش کامل سلول‌های خونی ضروری است.

سمیت کبدی شدید

• این دارو می‌تواند منجر به آسیب‌های جدی کبدی از جمله افزایش آنزیم‌های ترانس آمیناز، افزایش بیلی روبین، یرقان، انسداد عروق کبدی و نکروز کبد شود. سمیت کبدی معمولا وابسته به دوز است اما می‌تواند در هر زمانی از درمان رخ دهد. پایش هفتگی آنزیم‌های کبدی در ابتدای درمان و سپس به صورت ماهانه اکیدا توصیه می‌شود. در صورت بروز آسیب کبدی، قطع دارو یا کاهش دوز الزامی است.

سرکوب سیستم ایمنی و عفونت‌های فرصت‌طلب

• به دلیل تضعیف شدید سیستم ایمنی، بیماران در معرض خطر بالای ابتلا به عفونت‌های باکتریایی، قارچی و ویروسی کشنده هستند. یکی از خطرات مهم، عفونت شدید و منتشر آبله مرغان است. تزریق واکسن‌های زنده در طول درمان با این دارو و تا مدتی پس از آن اکیدا ممنوع است.

خطر بروز بدخیمی‌های ثانویه

• مصرف طولانی‌مدت این دارو خطر ابتلا به بدخیمی‌های ثانویه از جمله سرطان‌های پوست و انواع لنفوم را افزایش می‌دهد. خطر بروز لنفوم سلول تی کبدی طحالی که یک نوع نادر و بسیار کشنده است، به ویژه زمانی که این دارو همزمان با مهارکننده‌های فاکتور نکروز تومور در درمان بیماری‌های التهابی روده استفاده می‌شود، به طور قابل توجهی بالا می‌رود.

سندرم لیز تومور

• در بیماران مبتلا به لوسمی با بار توموری بالا، تخریب سریع سلول‌های سرطانی می‌تواند منجر به افزایش شدید اسید اوریک خون و نارسایی حاد کلیوی شود. برای پیشگیری، هیدراتاسیون مناسب و در صورت لزوم تجویز آلوپورینول توصیه می‌شود؛ اما هشدار بسیار مهم این است که در صورت تجویز همزمان آلوپورینول، دوز مرکاپتوپورین باید به بیست و پنج تا سی و سه درصد دوز معمول کاهش یابد تا از سمیت مرگبار خونی جلوگیری شود.

افت قند خون در کودکان

• کودکانی که این دارو را مصرف می‌کنند، به خصوص در زمان ناشتایی صبحگاهی، در معرض خطر افت شدید قند خون قرار دارند. پایش قند خون و آموزش به والدین ضروری است.

مسمومیت با مرکاپتوپورین و رویکرد درمانی
مصرف بیش از حد این دارو می‌تواند به صورت حاد یا مزمن رخ دهد و تهدیدکننده حیات باشد. هیچ پادزهر اختصاصی برای مسمومیت با این دارو وجود ندارد.

تظاهرات بالینی مسمومیت 

• علائم زودهنگام و حاد شامل اختلالات شدید گوارشی مانند تهوع، استفراغ مداوم، اسهال و بی‌اشتهایی است. علائم تاخیری که معمولا خطرناک‌ترین عوارض هستند، شامل سرکوب عمیق مغز استخوان، خونریزی‌های خودبه‌خودی، عفونت‌های شدید و اختلالات جدی در عملکرد کبد می‌باشند.

مدیریت و درمان مسمومیت 

• اقدامات اولیه و قطع دارو: اولین و مهم‌ترین اقدام، قطع فوری دارو است. در صورت مصرف حاد و مراجعه زودهنگام، تخلیه معده ممکن است در نظر گرفته شود.
• درمان حمایتی و خونی: پایه‌های اصلی درمان شامل مراقبت‌های حمایتی است. تزریق خون فشرده و پلاکت در صورت افت شدید رده‌های خونی ضروری است.
• تحریک تولید سلول‌های خونی: استفاده از فاکتورهای محرک کلونی گرانولوسیت‌ها برای مقابله با نوتروپنی شدید و تسریع در بازیابی مغز استخوان توصیه می‌شود.
• پوشش آنتی‌بیوتیکی: شروع سریع آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف در صورت بروز تب در فاز نوتروپنی حیاتی است.
• عدم کارایی دیالیز: به دلیل اینکه دارو به سرعت وارد سلول‌ها شده و به متابولیت‌های فعال درون‌سلولی تبدیل می‌شود، همودیالیز هیچ تاثیر مفیدی در پاکسازی دارو از بدن و درمان اوردوز ندارد. تشخیص زودهنگام و مدیریت عوارض خونی و عفونی تنها راه نجات بیمار در مسمومیت با این دارو است.

توصیه های دارویی مرکاپتوپورین

توصیه‌های دارویی جهت آموزش به بیمار
پزشک معالج باید هنگام تجویز مرکاپتوپورین، موارد زیر را به طور کامل و شفاف به بیمار آموزش دهد:

نحوه و زمان مصرف

• به بیمار تاکید کنید که دارو را دقیقا طبق دستور مصرف کند. برای جذب بهتر و یکنواخت، دارو ترجیحا باید با معده خالی (یک ساعت قبل یا دو ساعت پس از غذا) مصرف شود. مصرف همزمان دارو با شیر گاو و لبنیات به دلیل وجود آنزیم‌های تجزیه‌کننده دارو در شیر، اثربخشی آن را به شدت کاهش می‌دهد و باید از آن پرهیز شود.

مصرف مایعات

• تشویق بیمار به نوشیدن مقادیر زیاد مایعات در طول روز برای کمک به دفع دارو و جلوگیری از آسیب‌های کلیوی ناشی از تخریب سلولی ضروری است.

پیشگیری از عفونت

• به دلیل اثرات سرکوب‌کننده سیستم ایمنی، بیمار باید از تماس با افراد مبتلا به عفونت‌های مسری خودداری کند. همچنین دریافت هرگونه واکسن زنده در طول درمان و تا مدتی پس از آن اکیدا ممنوع است.

اقدامات پیشگیری از بارداری

• این دارو به شدت تراتوژن است. بیماران (هم مردان و هم زنان) باید در طول درمان و حداقل تا شش ماه پس از قطع دارو از روش‌های مطمئن پیشگیری از بارداری استفاده کنند.

علائم هشداردهنده

• بیمار باید آگاه شود که در صورت بروز علائمی مانند تب، لرز، گلودرد، خونریزی یا کبودی غیرطبیعی، مدفوع سیاه یا خونی، خستگی مفرط، و همچنین علائم آسیب کبدی مانند زردی پوست و چشم یا ادرار تیره، مصرف دارو را متوقف کرده و فورا به پزشک مراجعه کند.

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک معالج
مدیریت درمان با مرکاپتوپورین نیازمند دقت بالا و پایش مستمر بالینی و آزمایشگاهی است:

بررسی‌های فارماکوژنومیک پیش از درمان

• پیش از شروع درمان، بررسی ژنوتیپ یا فنوتیپ آنزیم‌های متابولیزه‌کننده دارو الزامی است. بیمارانی که دارای نقص یا کمبود در این آنزیم‌ها هستند، در معرض خطر بسیار بالای سمیت کشنده مغز استخوان قرار دارند و نیازمند کاهش شدید دوز اولیه یا انتخاب درمان جایگزین می‌باشند.

مدیریت تداخلات دارویی بحرانی

• تجویز همزمان این دارو با مهارکننده‌های آنزیم زانتین اکسیداز باعث تجمع سمی دارو در بدن می‌شود. در صورت ضرورت تجویز همزمان، دوز مرکاپتوپورین باید به یک‌سوم تا یک‌چهارم دوز معمول کاهش یابد و بیمار از نظر علائم سمیت خونی به شدت مانیتور شود.

پایش مستمر آزمایشگاهی

• انجام منظم آزمایش‌های شمارش کامل سلول‌های خونی و بررسی فاکتورهای پلاکتی در ابتدای درمان به صورت هفتگی و سپس به صورت دوره‌ای ضروری است. ارزیابی منظم آنزیم‌های کبدی و بیلی‌روبین نیز برای تشخیص زودهنگام سمیت کبدی باید در دستور کار قرار گیرد.

تنظیم دوز در شرایط خاص

• در بیماران مبتلا به نارسایی‌های کلیوی یا کبدی، تنظیم و کاهش دوز دارو بر اساس میزان کلیرانس کراتینین و سطح آنزیم‌های کبدی برای جلوگیری از تجمع دارو و تشدید عوارض جانبی الزامی است.

پیشگیری از سندرم لیز تومور

• در بیمارانی که بار توموری بالایی دارند، شروع درمان می‌تواند منجر به تخریب سریع سلولی و افزایش شدید اسید اوریک خون شود. هیدراتاسیون مناسب، قلیایی کردن ادرار و مدیریت پیشگیرانه برای جلوگیری از نارسایی حاد کلیوی ناشی از رسوب اسید اوریک باید مد نظر قرار گیرد.

خطر بدخیمی‌های ثانویه

• استفاده طولانی‌مدت از این دارو، به ویژه در ترکیب با سایر داروهای سرکوب‌کننده ایمنی، خطر بروز بدخیمی‌های ثانویه از جمله لنفوم را افزایش می‌دهد. ارزیابی خطر به نفع بیمار و پایش درازمدت بالینی توصیه می‌شود.