پالبوسیکلیب چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف پالبوسیکلیب

موارد مصرف تایید شده پالبوسیکلیب
این دارو یک مهار کننده کیناز وابسته به سایکلین 4 و 6 است که در انکولوژی بالینی کاربرد گسترده ای دارد. موارد مصرف تایید شده بر اساس منابع معتبر بین المللی شامل موارد زیر است:

سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک دارای گیرنده هورمونی مثبت و فاکتور رشد اپیدرمی انسانی 2 منفی

• درمان خط اول: این دارو در ترکیب با یک مهار کننده آروماتاز، به عنوان درمان اولیه بر پایه غدد درون ریز در زنان یائسه و همچنین مردان تجویز می شود. پزشک باید وضعیت پایه خونی و شمارش سلولی بیمار را پیش از شروع درمان ارزیابی کند تا خطر نوتروپنی مدیریت شود.
• درمان خط دوم: در ترکیب با داروی فولفسترانت برای بیمارانی که پس از هورمون درمانی دچار پیشرفت بیماری شده اند، استفاده می شود. در زنان قبل از یائسگی، پزشک بالینی باید همزمان از داروهای آگونیست هورمون آزاد کننده گنادوتروپین برای سرکوب تخمدان استفاده کند.

موارد مصرف خارج از برچسب پالبوسیکلیب
پزشکان در شرایط بالینی خاص و بر اساس شواهد جدید از این دارو برای موارد زیر استفاده می کنند:

لیپوسارکوم

• در بیماران مبتلا به لیپوسارکوم که جراحی در آن ها امکان پذیر نیست و بررسی های پاتولوژی نشان دهنده تقویت ژن کیناز وابسته به سایکلین 4 است، این دارو می تواند باعث توقف رشد تومور و بهبود بقای بدون پیشرفت بیماری شود.

سرطان های سر و گردن از نوع سلول سنگفرشی عود کننده

• در موارد مقاوم به درمان، استفاده از این دارو در ترکیب با سایر داروهای هدفمند برای غلبه بر مقاومت دارویی و کنترل چرخه سلولی در حال استفاده بالینی محدود و کارآزمایی است.

لنفوم سلول منتل

• به دلیل نقش کلیدی سایکلین ها در تکثیر سلول های این نوع لنفوم، این دارو به عنوان یک گزینه درمانی در موارد مقاوم به درمان های خط اول ارزیابی شده است و پزشک باید پروفایل مولکولی بیمار را پیش از تجویز بررسی کند.

مکانیسم اثر پالبوسیکلیب

• پالبوسیکلیب یک مهار کننده انتخابی و برگشت پذیر برای آنزیم های کیناز وابسته به سایکلین 4 و 6 است. در چرخه سلولی، این آنزیم ها نقش حیاتی در پیشروی سلول از فاز جی یک به فاز سنتز دی ان ای دارند. این دارو با اتصال مستقیم به این کیناز ها، از فسفریله شدن پروتئین رتینوبلاستوما جلوگیری می کند.
• در نتیجه این عمل، پروتئین رتینوبلاستوما در حالت فعال و غیر فسفریله باقی می ماند و فاکتور های رونویسی را مهار می کند که این امر سبب توقف چرخه سلولی در فاز جی یک می شود. مهار چرخه سلولی باعث کاهش چشمگیر تکثیر سلول های سرطانی می گردد. شواهد بالینی و آزمایشگاهی نشان داده اند که استفاده همزمان از این دارو با دارو های ضد استروژن، مهار فسفریلاسیون پروتئین رتینوبلاستوما را به شدت افزایش می دهد و اثر هم افزایی در توقف رشد سلول های سرطانی پستان دارای گیرنده هورمونی مثبت ایجاد می کند.

فارماکوکینتیک پالبوسیکلیب

جذب

• پس از مصرف خوراکی، دارو به تدریج جذب می شود و حداکثر غلظت پلاسمایی آن معمولا بین 6 تا 12 ساعت به دست می آید. وضعیت جذب به فرمولاسیون دارو بستگی دارد. کپسول های پالبوسیکلیب باید حتما همراه با غذا مصرف شوند تا جذب بالینی یکنواختی داشته باشند، اما فرم قرص را می توان همراه با غذا یا با معده خالی برای بیمار تجویز کرد.

توزیع

• میزان اتصال این دارو به پروتئین های پلاسمای انسان در محیط آزمایشگاهی حدود 85 درصد است. حجم توزیع دارو بسیار بالا است که نشان دهنده نفوذ گسترده و توزیع وسیع دارو در بافت های خارج سلولی بیمار می باشد.

متابولیسم

• متابولیسم این ترکیب عمدتا در مسیر کبدی و به طور عمده توسط آنزیم های خانواده سیتوکروم پی ۴۵۰ به ویژه ایزوآنزیم سی وای پی تری ای فور انجام می شود. آگاهی از این مسیر متابولیک برای پزشک بسیار مهم است، زیرا تجویز همزمان با مهار کننده ها یا القا کننده های قوی این آنزیم می تواند سطح خونی دارو را به شدت تغییر دهد.

دفع

• میانگین نیمه عمر حذف پالبوسیکلیب در بیماران حدود 29 ساعت است که منطق مصرف روزانه یک بار آن را تایید می کند. دفع عمده این دارو و متابولیت های غیر فعال آن از طریق سیستم گوارشی و مدفوع (حدود 74 درصد) و مقدار بسیار کمتری از طریق ادرار (حدود 17 درصد) صورت می گیرد. در بیماران دارای نارسایی شدید کبدی، تنظیم دوز توسط پزشک معالج ضروری است.

منع مصرف پالبوسیکلیب

موارد منع مصرف در بیماری برای داروی پالبوسیکلیب

• پزشک متخصص باید در نظر داشته باشد که حساسیت مفرط و شناخته شده به داروی پالبوسیکلیب یا هر یک از مواد جانبی موجود در فرمولاسیون آن، یک منع مصرف مطلق محسوب می شود.
• اگرچه در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی یا کبدی خفیف تا متوسط، دارو منع مصرف کامل ندارد، اما در موارد نارسایی شدید کبدی خطرناک است و به تنظیم دوز دقیق نیاز دارد.
• همچنین در صورت بروز بیماری بینابینی ریه یا پنومونیت با درجات شدید در حین درمان، ادامه مصرف دارو ممنوع است و درمان باید بلافاصله برای همیشه متوقف شود.
• عفونت های فعال و شدید همراه با نوتروپنی پایه نیز به عنوان موارد احتیاط بسیار جدی و منع مصرف موقت در نظر گرفته می شوند تا زمانی که شمارش سلول های خونی به حد ایمن برسد.

موارد منع مصرف بارداری و شیردهی داروی پالبوسیکلیب

دوران بارداری

• استفاده از این دارو در دوران بارداری اکیدا ممنوع است. شواهد علمی و مطالعات حیوانی نشان می دهند که این ترکیب می تواند باعث سمیت جنینی و تراتوژنیسیته شود و آسیب های جبران ناپذیری به جنین وارد کند. پزشک معالج موظف است پیش از آغاز دوره درمان، وضعیت بارداری زنان در سنین باروری را به دقت ارزیابی کرده و پاسخ تست بارداری را بررسی نماید. همچنین به این بیماران باید آموزش داده شود که در طول مدت درمان و حداقل تا 21 روز پس از دریافت آخرین دوز دارو، از روش های مطمئن پیشگیری از بارداری استفاده کنند. مردانی که شریک جنسی آن ها توانایی بارداری دارد نیز باید در طول درمان و تا 97 روز پس از آخرین دوز مصرفی، از روش های جلوگیری مناسب بهره ببرند.

دوران شیردهی

• در خصوص شیردهی، هنوز داده های قطعی مبنی بر ترشح این دارو در شیر انسان وجود ندارد. با این حال، با توجه به خطرات بالقوه و عوارض جانبی بسیار جدی برای نوزاد شیرخوار، تغذیه با شیر مادر در دوران مصرف این دارو و حداقل تا 21 روز پس از پایان درمان به هیچ عنوان مجاز نیست و ممنوع می باشد.

موارد منع مصرف کودکان داروی پالبوسیکلیب

• ایمنی و اثربخشی بالینی داروی پالبوسیکلیب در کودکان و نوجوانان زیر 18 سال هنوز در هیچ یک از کارآزمایی های بالینی معتبر بین المللی به اثبات نرسیده است. از این رو، تجویز این دارو برای جمعیت اطفال تایید نشده است و در حال حاضر در گروه موارد منع مصرف قرار دارد. پزشکان اطفال و انکولوژیست ها باید برای درمان بدخیمی ها در این گروه سنی، از سایر پروتکل های درمانی استاندارد و تایید شده استفاده نمایند.

عوارض جانبی پالبوسیکلیب

عوارض خونی و سیستم ایمنی

شایع ترین و مهم ترین عارضه بالینی این دارو، سرکوب مغز استخوان و افت رده های خونی است که پایش مداوم شمارش سلول های خونی را الزامی می کند.

• نوتروپنی در حدود 80 % بیماران مشاهده می شود که در حدود 66 % موارد از نوع درجه سه یا چهار بالینی است و نیاز به قطع موقت یا کاهش دوز دارد.
• لوکوپنی در حدود 39 % موارد رخ می دهد که 24 % آن از نوع شدید است.
• آنمی یا کم خونی در 28 % بیماران گزارش شده است.
• ترومبوسیتوپنی در 16 % افراد تحت درمان ایجاد می شود.
• عفونت های مختلف درجات یک تا چهار به دلیل سرکوب سیستم ایمنی در حدود 60 % بیماران بروز می کند.

عوارض گوارشی

بروز عوارض گوارشی در طول درمان با این دارو بسیار متداول است و نیازمند مدیریت علامتی می باشد.

• تهوع در 25 % بیماران مشاهده می شود.
• اسهال در 21 % موارد گزارش شده است.
• التهاب مخاط دهان یا استوماتیت در 16 % افراد رخ می دهد.
• کاهش اشتها در 16 % و استفراغ در 15 % بیماران تحت درمان ایجاد می شود.

عوارض عمومی و پوستی

تغییرات ظاهری و کاهش سطح انرژی از دیگر پیامد های مصرف این ترکیب دارویی است.

• خستگی مفرط یکی از عوارض بسیار شایع است که در 41 % بیماران دیده می شود و می تواند بر کیفیت زندگی تاثیر بگذارد.
• ریزش مو در 33 % موارد گزارش شده است.
• راش های پوستی متنوع در 15 % بیماران بروز می کند.
• ضعف عمومی بدن در 13 % افراد تحت درمان مشاهده می گردد.

تداخلات دارویی پالبوسیکلیب

مشخصات کلی تداخلات:

• سوبسترای CYP3A4
• مهارکننده‌های CYP3A4 (ضعیف)
• عامل انکولوژیک سرکوب کننده مغز استخوان

تداخلات رده X (پرهیز):

ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، کلادریبین، کانیواپتان، القاکننده های قوی CYP3A4، دیپیرون، فوسیدیک اسید (سیتمیک)، آب گریپ‌فروت، ایدلالیسیب، ناتالیزومب، پیمکرولیموس، پیموزاید، گیاه علف چای، تاکرولیموس (موضعی)، اوپاداستینیب، واکسن‌ (زنده)

کاهش اثرات داروها توسط پالبوسیکلیب:

ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، تست پوست کوکسیدیوئید ایمیت، نیوولومب، پیدوتیمود، سیپولوسل تی، واکسن آبله و آبله میمونی (زنده)، ترتوموتید، واکسن (غیرفعال)، واکسن (زنده)

کاهش اثرات پالبوسیکلیب توسط داروها:

القاکننده‌های متوسط و قوی CYP3A4، دابرافنیب، دفراسیروکس، اکیناسه، اردافیتینیب، ایووسیدنیب، ساریلومب، سیلتوکسیمب، گیاه علف چای، توسیلیزومب

افزایش اثرات داروها توسط پالبوسیکلیب:

باریستینیب، کلوزاپین، سوبسترای CYP3A4 (خطر بالا با مهارکننده‌ها)، دفریپرون، دوفتیلید، فینگولیمود، فلیبانسرین، لفلونومید، لمبورکسانت، لومیتاپید، ناتالیزومب، نیمودیپین، اوزانیمود، پیموزاید، سیپونیمود، توفاسیتینیب، تریازولام، آبروگپنت، اوپاداستینیب، واکسن‌ (زنده)

افزایش اثرات پالبوسیکلیب توسط داروها:

اپرپیتانت، کلرامفنیکل (چشمی)، کلادریبین، کلوفازیمین، کانیواپتان، مهارکننده‌های متوسط و قوی CYP3A4، دنوزومب، دیپیرون، دولیسیب، اردافیتینیب، فوس اپرپیتانت، فوس نتوپیتانت، فوسیدیک اسید (سیستمیک)، آب گریپ‌فروت، ایدلالیسیب، اینبلیزومب، لاروترکتینیب، مزالامین، میفپریستون، نتوپیتانت، اوکرلیزومب، پیمکرولیموس، پرومازین، روفلومیلاست، سیمپرویر، استریپنتول، تاکرولیموس (موضعی)، تراستوزومب

تداخلات دارویی پالبوسیکلیب
این دارو عمدتا توسط سیستم آنزیمی کبد متابولیزه می شود و به همین دلیل تداخلات گسترده ای با سایر ترکیبات دارویی دارد که تنظیم دوز دقیق توسط پزشک را الزامی می سازد.

دارو های مهار کننده قوی آنزیم های کبدی

• مصرف همزمان این دارو با ترکیبات ضد قارچ مانند کتوکونازول و ایتراکونازول، آنتی بیوتیک هایی نظیر کلاریترومایسین و دارو های ضد ویروس مانند ریتوناویر، موجب توقف متابولیسم و افزایش شدید غلظت خونی پالبوسیکلیب می گردد. این موضوع خطر سرکوب شدید مغز استخوان را افزایش می دهد. در صورت اجبار به تجویز همزمان، پزشک باید دوز پالبوسیکلیب را به میزان قابل توجهی کاهش دهد.

دارو های القا کننده قوی آنزیم های کبدی

• استفاده همزمان با دارو های ضد تشنج مانند فنی توئین و کاربامازپین، آنتی بیوتیک هایی نظیر ریفامپین و مکمل های گیاهی مانند عصاره علف چای، باعث تسریع دفع و کاهش شدید سطح خونی پالبوسیکلیب در بدن بیمار می شود. این تداخل باعث شکست درمان سرطان می گردد و تجویز همزمان این دارو ها اکیدا ممنوع است.

دارو های دارای شاخص درمانی باریک

• پالبوسیکلیب می تواند دفع برخی دارو ها را به تاخیر بیندازد. مصرف همزمان آن با دارو های سرکوب کننده ایمنی مانند سیکلوسپورین، تاکرولیموس و سیرولیموس، یا دارو های تنظیم کننده ضربان قلب مانند کینیدین و مسکن های قوی مانند فنتانیل، نیازمند پایش مداوم سطح خونی این دارو ها و کاهش دوز آن ها توسط پزشک است تا از مسمومیت دارویی جلوگیری شود.

تداخل با غذا

• بیماران باید در طول دوره درمان به طور کامل از مصرف گریپ فروت و آب گریپ فروت پرهیز کنند. مصرف همزمان با آب گریپ‌فروت ممکن است غلظت سرمی پالبوسیکلیب را افزایش دهد.. ترکیبات فعال موجود در این میوه، مسیر های آنزیمی روده و کبد را مسدود کرده و باعث تجمع بیش از حد دارو در جریان خون می شوند. این امر به صورت مستقیم عوارض جانبی دارو به ویژه افت شدید سلول های ایمنی را تشدید می کند.
• در صورت مصرف دارو با غذای پرچرب و پرکالری ( ̴ 800 تا 1000 کالری با 500 تا 600 کالری حاصل از چربی) مقدار AUC و Cmax به ترتیب 22% و 26% نسبت به حالت ناشتا افزایش می یابد. در صورت مصرف دارو با غذای حاوی چربی متوسط و کالری استاندارد ( ̴ 500 تا 700 کالری با 175 تا 245 کالری حاصل از چربی) مقدار AUC و Cmax به ترتیب 9% و 10% افزایش می یابد.

تداخل در آزمایشات

• پالبوسیکلیب تداخل تکنیکی با مواد معرف در کیت های آزمایشگاهی ندارد، اما مقادیر پارامتر های زیستی را به شدت تغییر می دهد. در آزمایش شمارش کامل خون، افت شدید تعداد گلبول های سفید، نوتروفیل ها، گلبول های قرمز و پلاکت ها مشاهده می شود. در بررسی فاکتور های بیوشیمیایی خون نیز، احتمال مشاهده افزایش سطح آنزیم های کبدی وجود دارد. پزشک معالج موظف است این تست های آزمایشگاهی را پیش از شروع درمان و در روز های ابتدایی هر چرخه درمانی به دقت بررسی و تفسیر نماید.

هشدار ها پالبوسیکلیب

هشدار های بالینی داروی پالبوسیکلیب

نوتروپنی و سرکوب مغز استخوان

• مهم ترین و شایع ترین هشدار در مصرف این دارو، سرکوب شدید مغز استخوان و افت رده های خونی به ویژه نوتروفیل ها است. پزشک معالج موظف است شمارش کامل سلول های خونی را پیش از آغاز درمان، هر دو هفته یک بار در طول دو دوره اول درمان، و سپس پیش از شروع هر دوره جدید به دقت ارزیابی کند. در صورت بروز نوتروپنی درجه 3 یا 4، قطع موقت دارو، کاهش دوز مصرفی، یا تاخیر در شروع دوره بعدی درمان بر اساس دستورالعمل های بالینی الزامی است. پایش بیماران از نظر بروز علائم عفونت و تب نوتروپنیک بسیار حیاتی است.

بیماری بینابینی ریه و پنومونیت

• خطر بروز التهاب بافت بینابینی ریه یا پنومونیت شدید و در مواردی کشنده با مصرف این دارو گزارش شده است. پزشک باید بیماران را از نظر بروز یا تشدید علائم تنفسی مانند سرفه خشک، تنگی نفس، و هیپوکسی به صورت مداوم پایش کند. در صورت مشکوک بودن بیمار به این عوارض ریوی، مصرف دارو باید فورا متوقف شود و بررسی های تشخیصی کامل انجام گیرد. در صورت تایید پنومونیت یا بیماری بینابینی ریه با درجات شدید، مصرف دارو باید برای همیشه قطع گردد.

سمیت جنینی

• بر اساس مکانیسم اثر دارو و مطالعات حیوانی، این ترکیب می تواند آسیب های جدی و جبران ناپذیری به جنین وارد کند. ارزیابی وضعیت بارداری و تاکید بر استفاده از روش های پیش گیری از بارداری برای زنان و مردان در طول درمان بسیار مهم است.

مسمومیت داروی پالبوسیکلیب و درمان آن

علائم مصرف بیش از حد و مسمومیت

• در صورت مصرف بیش از حد این دارو، تشدید قابل توجه عوارض جانبی پیش بینی می شود. بارز ترین علائم اوردوز شامل سرکوب شدید و خطرناک مغز استخوان، افت شدید تمامی رده های خونی شامل نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و آنمی است که بیمار را در معرض خطر بالای خونریزی و عفونت های کشنده قرار می دهد. همچنین عوارض گوارشی شدید مانند تهوع، استفراغ و اسهال مقاوم نیز ممکن است بروز کند.

اقدامات درمانی مسمومیت

• تا کنون هیچ پادزهر اختصاصی و تایید شده ای برای اوردوز این دارو کشف نشده است. درمان اوردوز کاملا بر پایه اقدامات حمایتی و علامتی استوار است. در صورت مراجعه سریع بیمار پس از مصرف بیش از حد، شستشوی معده و استفاده از زغال فعال ممکن است برای کاهش جذب سیستمیک دارو در نظر گرفته شود. پزشک باید بیمار را در یک محیط ایزوله بستری کرده و پایش دقیق و مداوم علائم حیاتی و شمارش سلول های خونی را انجام دهد. در صورت بروز افت شدید نوتروفیل ها، تجویز پیشگیرانه یا درمانی آنتی بیوتیک های وسیع الطیف برای جلوگیری از عفونت های ثانویه ضروری است. همچنین در صورت نیاز، تزریق فاکتور های رشد خونی، تزریق پلاکت یا خون، و مدیریت عوارض گوارشی با مایع درمانی وریدی باید به سرعت انجام گیرد.

توصیه های دارویی پالبوسیکلیب

توصیه های دارویی بیمار

• بیماران باید کپسول پالبوسیکلیب را حتما همراه با غذا مصرف کنند، اما فرم قرص آن را می توان با معده خالی یا همراه با غذا استفاده کرد. مصرف دارو باید هر روز در یک زمان کاملا مشخص و ثابت صورت گیرد.
• دارو باید به صورت درسته و کامل با یک لیوان آب بلعیده شود. خرد کردن، جویدن، نصف کردن یا باز کردن کپسول ها اکیدا ممنوع است.
• اگر بیمار مصرف یک دوز را فراموش کرد یا بلافاصله پس از خوردن دارو دچار استفراغ شد، به هیچ عنوان نباید دوز جبرانی مصرف کند و نوبت بعدی باید در زمان برنامه ریزی شده روز بعد میل شود.
• بیماران باید به دقت مراقب علائم افت گلبول های سفید باشند. در صورت بروز تب بالای سی و هشت درجه سانتی گراد، لرز، گلودرد یا ضعف غیر عادی، تماس فوری با اورژانس یا پزشک معالج حیاتی است.
• مصرف گریپ فروت و آب گریپ فروت در تمام طول دوره شیمی درمانی با این دارو ممنوع است، زیرا سمیت دارو را به شدت بالا می برد.
• زنان در سنین باروری باید در طول درمان و حداقل سه هفته پس از دریافت آخرین نوبت دارو، از روش های جلوگیری از بارداری بسیار مطمئن و غیر هورمونی استفاده کنند. مردان تحت درمان نیز باید تا سه ماه پس از اتمام دارو، در رابطه با همسرانشان از روش های پیشگیری استفاده نمایند.
• بیمار باید هرگونه تغییر در وضعیت تنفسی، تنگی نفس جدید یا سرفه های خشک مداوم را فورا به تیم درمان گزارش دهد.

توصیه های دارویی مخصوص پزشک

• مهم ترین چالش بالینی در مدیریت بیماران تحت درمان با پالبوسیکلیب، بروز نوتروپنی شدید است. پزشک انکولوژیست موظف است شمارش کامل سلول های خونی را پیش از آغاز درمان، در روز های اول و پانزدهم از دو چرخه نخست درمانی، و پس از آن در روز اول هر چرخه به دقت پایش کند.
• در صورت مشاهده نوتروپنی درجه سه یا چهار، پزشک باید مصرف دارو را متوقف کرده و پس از بهبود وضعیت شمارش خونی، دارو را با دوز کاهش یافته و بر اساس پروتکل های استاندارد تعدیل دوز، مجددا آغاز نماید.
• بروز بیماری بینابینی ریه و پنومونیت غیر عفونی در بیماران گزارش شده است. پزشک باید در بیماران دارای علائم تنفسی مشکوک، مصرف دارو را موقتا متوقف نموده و در صورت تایید التهاب ریوی ناشی از دارو، پالبوسیکلیب را به صورت دائمی قطع کند.
• در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، غلظت داروی آزاد در خون افزایش می یابد و پزشک باید دوز پایه دارو را کاهش دهد.
• پزشک باید تداخلات دارویی با مهار کننده ها و القا کننده های قوی آنزیم های کبدی را به شدت کنترل کند. در صورت نیاز به تجویز همزمان با مهار کننده های قوی، دوز پالبوسیکلیب باید به میزان قابل توجهی تقلیل یابد.
• پیش از شروع درمان در زنان، پزشک باید عدم بارداری را با تست های دقیق آزمایشگاهی تایید نماید و به دلیل احتمال بروز ناباروری در مردان، مشاوره های لازم جهت ذخیره سازی اسپرم پیش از آغاز درمان باید توسط پزشک ارائه گردد.