تری فلوریدین + تیپیراسیل چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف

موارد مصرف تایید شده

سرطان کولورکتال متاستاتیک

• این ترکیب دارویی برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک که پیش از این تحت درمان های استاندارد قرار گرفته اند تایید شده است. این بیماران باید سابقه دریافت شیمی درمانی بر پایه فلوروپیریمیدین اکسالی پلاتین و ایرینوتکان را داشته باشند. همچنین سابقه درمان با دارو های بیولوژیک مهارکننده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی و در صورت جهش نیافته بودن ژن های مربوطه درمان های مهارکننده گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی الزامی است. از دیدگاه بالینی این دارو به عنوان یک گزینه نجات در بیمارانی که به تمام خطوط درمانی قبلی مقاوم شده اند نقش حیاتی در حفظ کیفیت زندگی و بهبود بقای کلی ایفا می کند.

آدنوکارسینومای معده و اتصال معده به مری

• این دارو برای بیماران بزرگسال مبتلا به آدنوکارسینومای متاستاتیک معده یا محل اتصال معده به مری که حداقل دو خط درمانی قبلی را دریافت کرده اند تایید شده است. خطوط درمانی قبلی باید شامل ترکیبات فلوروپیریمیدین پلاتینوم و تاکسان یا ایرینوتکان باشد. در صورت مثبت بودن گیرنده های خاص دریافت درمان های هدفمند نیز پیش از شروع این دارو ضروری است. کاربرد بالینی این ترکیب در مدیریت بیماری های پیشرفته و مقاوم گوارشی که به رژیم های تهاجمی تر پاسخ نمی دهند بسیار حائز اهمیت است.

درمان ترکیبی با دارو های مهارکننده رگ زایی

• اگرچه استفاده تایید شده این دارو در گذشته بیشتر به صورت تک دارویی بوده است اما در بسیاری از مراکز انکولوژی معتبر استفاده از این ترکیب همراه با دارو های مهارکننده رگ زایی به عنوان یک رویکرد خارج برچسب و پیشگام برای افزایش بقای بدون پیشرفت بیماری در سرطان های پیشرفته گوارشی استفاده می شود. این رویکرد بالینی به ویژه در بیمارانی که وضعیت عملکردی مناسبی دارند اما تومور آن ها به شدت پیشرفت کرده است کاربرد دارد.

تومور های بدخیم مجاری صفراوی

• در برخی کارآزمایی های بالینی و گزارش های موردی از این دارو به عنوان یک گزینه درمانی خارج برچسب برای سرطان های مقاوم مجاری صفراوی که به شیمی درمانی های خط اول و دوم پاسخ نداده اند استفاده شده است. با توجه به محدود بودن گزینه های درمانی در این نوع سرطان ها استفاده از این ترکیب می تواند در کنترل موقت پیشرفت بیماری و مدیریت علائم بالینی در بیماران منتخب کمک کننده باشد.

مکانیسم اثر

• ترکیب دارویی تری فلوریدین و تیپیراسیل یک داروی ضد نئوپلاستیک خوراکی است که از دو جز فعال تشکیل شده است و مکانیسم اثر هم افزایی برای مهار تکثیر سلول های سرطانی دارند. در این رویکرد درمانی هر یک از اجزا نقش مشخصی را در سطح سلولی و مولکولی ایفا می کنند.
• تری فلوریدین به عنوان یک آنالوگ نوکلئوزیدی بر پایه تیمیدین پس از ورود به سلول های تومورال توسط آنزیم ها فسفریله شده و به طور مستقیم در ساختار دی ان ای ادغام می شود. این ادغام باعث اختلال در عملکرد دی ان ای و مهار سنتز آن شده و در نهایت منجر به آپوپتوز و مرگ سلول سرطانی می گردد. عملکرد اصلی سایتوتوکسیک این دارو بر عهده تری فلوریدین است.
• تیپیراسیل یک مهار کننده قوی آنزیم تیمیدین فسفریلاز است. از آنجا که تری فلوریدین در صورت مصرف خوراکی به سرعت توسط این آنزیم در دستگاه گوارش و کبد تجزیه می شود حضور تیپیراسیل از تخریب تری فلوریدین جلوگیری کرده و باعث افزایش غلظت پلاسمایی و فراهمی زیستی آن می شود. به عبارت دیگر تیپیراسیل نقش محافظتی برای تری فلوریدین ایفا می کند تا اثرات بالینی آن در بافت هدف اعمال گردد.

فارماکوکینتیک

جذب دارو

• حداکثر غلظت پلاسمایی برای هر دو ترکیب حدود دو ساعت پس از مصرف خوراکی به دست می آید. مصرف دارو همراه با غذا های پرچرب و پرکالری باعث کاهش نسبی غلظت حداکثر و سطح زیر منحنی می شود اما توصیه بالینی استاندارد مصرف دارو در عرض یک ساعت پس از وعده های غذایی صبحانه و شام است تا تحمل گوارشی بیمار بهبود یابد و الگو های جذب با کارآزمایی های بالینی مطابقت داشته باشد.

توزیع بافتی

• میزان اتصال تری فلوریدین به پروتئین های پلاسمای خون انسان به ویژه آلبومین سرم بسیار بالا و بیش از نود و شش درصد است. در مقابل میزان اتصال تیپیراسیل به پروتئین های پلاسما بسیار پایین و کمتر از هشت درصد ارزیابی شده است که این تفاوت در توزیع بافتی هر دو جز دارو تاثیر گذار است.

متابولیسم کبدی و گوارشی

• تری فلوریدین عمدتا توسط آنزیم تیمیدین فسفریلاز متابولیزه شده و به یک متابولیت غیر فعال تبدیل می شود. در مقابل تیپیراسیل به میزان بسیار کمی توسط سیستم آنزیمی سیتوکروم پی چهارصد کبدی متابولیزه می شود و بخش عمده آن به صورت دست نخورده در سیستم سیستمیک باقی می ماند و تداخلات دارویی بر پایه آنزیم های کبدی برای آن نادر است.

دفع و پاکسازی

• نیمه عمر حذف نهایی برای هر دو داروی تری فلوریدین و تیپیراسیل حدود دو ساعت است. دفع تری فلوریدین و متابولیت غیر فعال آن عمدتا از طریق ادرار و مدفوع صورت می گیرد. تیپیراسیل نیز بیشتر به صورت تغییر نیافته از طریق ادرار و مدفوع از بدن بیمار دفع می گردد. تنظیم دوز در بیماران با نارسایی های کلیوی متوسط تا شدید به دلیل کاهش کلیرانس دارو الزامی است.

منع مصرف

موارد منع مصرف در بیماری ها

• مصرف ترکیب تری فلوریدین و تیپیراسیل در بیمارانی که سابقه حساسیت مفرط یا واکنش های شدید آلرژیک به هر یک از اجزای فعال یا مواد جانبی دارو دارند به طور مطلق ممنوع است. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یعنی کلیرانس کراتینین کمتر از پانزده میلی لیتر در دقیقه مصرف این دارو توصیه نمی شود و در صورت ضرورت بالینی نیاز به کاهش دوز و ارزیابی دقیق دارد. همچنین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی با توجه به عدم وجود داده های بالینی ایمنی شناختی کافی مصرف این ترکیب دارویی مجاز نمی باشد. به دلیل خطر بالای سمیت هماتولوژیک و سرکوب مغز استخوان شروع درمان در بیمارانی که دارای نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی شدید پایه هستند ممنوع است و تجویز دارو باید تا زمان ریکاوری کامل پارامتر های خونی به تعویق بیفتد.

• بر اساس مکانیسم اثر دارو و مطالعات انجام شده سمیت جنینی این ترکیب دارویی به اثبات رسیده است. مصرف تری فلوریدین و تیپیراسیل در دوران بارداری اکیدا ممنوع است زیرا می تواند باعث مرگ جنین یا بروز ناهنجاری های ساختاری شدید شود. پزشکان معالج موظف هستند پیش از شروع درمان وضعیت بارداری را در بیماران زن در سنین باروری بررسی کنند. به بیماران زن باید آموزش داده شود که در طول دوره درمان و حداقل تا شش ماه پس از دریافت آخرین دوز دارو از روش های مطمئن پیشگیری از بارداری استفاده کنند. همچنین بیماران مرد که شریک جنسی آن ها در سنین باروری است باید در طول درمان و حداقل تا سه ماه پس از آخرین دوز از روش های پیشگیری موثر استفاده نمایند. با توجه به ماهیت سایتوتوکسیک دارو و احتمال ترشح آن در شیر مادر شیردهی در طول درمان و حداقل تا یک روز پس از مصرف آخرین دوز دارو برای مادران ممنوع می باشد.

• داده های بالینی معتبر در خصوص ایمنی و اثربخشی ترکیب تری فلوریدین و تیپیراسیل در بیماران گروه اطفال و افراد زیر هجده سال وجود ندارد. با توجه به سمیت بالای سیستمیک دارو و عدم تاییدیه های بین المللی برای استفاده در سنین پایین تجویز این داروی ضد نئوپلاستیک در کودکان جزو موارد منع مصرف مطلق بالینی طبقه بندی می شود.

عوارض جانبی

عوارض هماتولوژیک و خونی

• کاهش تعداد گلبول های سفید و نوتروفیل ها شایع ترین عارضه است که شیوع کلی آن حدود ۶۷ درصد می باشد. افت شدید نوتروفیل ها در درجات سه و چهار در حدود ۳۸ درصد بیماران مشاهده می شود که نیازمند پایش دقیق و مداوم است.
• کم خونی یا کاهش هموگلوبین با شیوع کلی ۷۷ درصد بسیار متداول است و در حدود ۱۸ درصد موارد به صورت شدید بروز می کند که ممکن است به تزریق خون نیاز داشته باشد.
• کاهش تعداد پلاکت ها با شیوع کلی ۴۲ درصد رخ می دهد و ترومبوسیتوپنی شدید درجه سه و چهار در حدود ۸ درصد بیماران گزارش شده است.

عوارض گوارشی

• احساس تهوع در حدود ۴۸ درصد بیماران تحت درمان بروز می کند.
• کاهش شدید اشتها در حدود ۳۹ درصد موارد گزارش شده است.
• اسهال با شیوع ۳۲ درصد از عوارضی است که نیازمند مدیریت زودهنگام مایعات و الکترولیت ها است.
• استفراغ در حدود ۲۸ درصد بیماران مشاهده می شود.
• درد های شکمی در حدود ۲۱ درصد افراد تحت درمان ثبت شده است.

عوارض عمومی و سیستمیک

• تب با منشا نامشخص یا همراه با افت نوتروفیل ها در حدود ۳۸ درصد بیماران رخ می دهد.
• بروز انواع عفونت ها به دلیل سرکوب سیستم ایمنی با شیوع کلی حدود ۲۷ درصد گزارش شده است که در مواردی می تواند تهدید کننده حیات باشد.
• ریزش مو با شیوع کمتر و در حدود ۱۶ درصد بیماران دیده می شود.

تداخلات دارویی

تداخلات دارویی تری فلوریدین و تیپیراسیل
به طور کلی این ترکیب دارویی تداخلات متابولیک گسترده ای از طریق آنزیم های کبدی سیتوکروم ندارد اما تداخلات فارماکودینامیک آن بسیار حائز اهمیت است.

تداخل با آنالوگ های پیریمیدین

• مصرف همزمان با فلورواوراسیل یا کپسیتابین توصیه نمی شود. این دارو ها مکانیسم مشابهی دارند و مصرف همزمان آنها باعث تداخل رقابتی در آنزیم ها و افزایش شدید سمیت خونی و گوارشی می شود.

تداخل با دارو های ضد ویروس حاوی تیمیدین

• دارو هایی مانند زیدوودین می توانند با متابولیسم تری فلوریدین رقابت کنند. این تداخل رقابتی می تواند منجر به کاهش تبدیل تری فلوریدین به فرم فعال آن شده و در نتیجه اثربخشی ضد توموری دارو را به شدت کاهش دهد. از تجویز همزمان این دارو ها باید اجتناب کرد.

تداخل با دارو های سرکوب کننده مغز استخوان

• تجویز همزمان با سایر دارو های شیمی درمانی یا دارو هایی که عارضه افت سلول های خونی دارند خطر بروز نوتروپنی تب دار آنمی شدید و ترومبوسیتوپنی را به صورت سینرژیک افزایش می دهد.

• زمان بندی مصرف این دارو با غذا یک فاکتور بالینی بسیار مهم در اثربخشی آن است.
• دارو حتما باید همراه با غذا مصرف شود. طبق پروتکل های استاندارد بیمار باید دوز دارو را در عرض یک ساعت پس از اتمام وعده غذایی صبحانه و شام میل کند. مصرف دارو با معده خالی به شدت باعث کاهش جذب و افت غلظت خونی تری فلوریدین می شود و اثرات درمانی را کاهش می دهد.

• این ترکیب دارویی مستقیما در نتایج آزمایشگاهی شمارش کامل سلول های خونی تداخل ایجاد می کند و باعث افت واقعی پارامتر های خونی می شود.
• کاهش شدید تعداد نوتروفیل ها گلبول های سفید هموگلوبین و پلاکت ها در آزمایش خون بیماران بسیار شایع است. به همین دلیل پایش دقیق آزمایشگاهی قبل از شروع هر سیکل درمانی و همچنین در روز پانزدهم هر سیکل ۲۸ روزه کاملا ضروری است. تا زمان بازگشت شمارش سلول های خونی به سطح ایمن شروع سیکل بعدی درمان باید به تعویق بیفتد.

هشدار ها

هشدار های داروی تری فلوریدین و تیپیراسیل

سرکوب شدید مغز استخوان

• مهم ترین و شایع ترین هشدار بالینی در مصرف این دارو سرکوب شدید سیستم خونساز بدن است. بروز نوتروپنی شدید ترومبوسیتوپنی و آنمی به کرات گزارش شده است. پزشک معالج موظف است پیش از شروع هر دوره درمان و همچنین در میانه هر دوره درمانی شمارش کامل سلول های خونی را انجام دهد. در صورت بروز نوتروپنی تب دار یا کاهش شدید پلاکت ها تاخیر در درمان کاهش دوز و یا استفاده از فاکتور های محرک کلونی گرانولوسیت بر اساس پروتکل های استاندارد انکولوژی الزامی است و تا زمان بازگشت سلول های خونی به سطح ایمن درمان باید متوقف بماند.

سمیت گوارشی

• تهوع استفراغ و اسهال شدید از عوارض شایع و هشدار دهنده این ترکیب دارویی هستند. مدیریت پیشگیرانه با دارو های ضد تهوع و ضد اسهال پیش از شروع علائم یا بلافاصله پس از بروز آن ها به شدت توصیه می شود. در صورت بروز اسهال شدید یا استفراغ مقاوم به درمان جایگزینی سریع مایعات و الکترولیت ها برای جلوگیری از دهیدراتاسیون و جلوگیری از آسیب حاد کلیوی ثانویه ضروری است.

اختلال عملکرد کلیوی

• بیماران مبتلا به نارسایی متوسط تا شدید کلیوی در معرض خطر بسیار بالاتری برای ابتلا به عوارض جانبی کشنده به ویژه سمیت های خونی هستند. تنظیم دوز اولیه و نظارت بالینی بسیار دقیق تر در این بیماران یک ضرورت است.

سمیت جنینی

• این دارو دارای پتانسیل بالای تراتوژنیک است. ارزیابی وضعیت بارداری و تاکید مکرر بر استفاده از روش های مطمئن پیشگیری از بارداری توسط هر دو شریک جنسی از هشدار های اصلی پیش از شروع و در طول درمان محسوب می شود.

نشانه های مسمومیت

• بیش مصرفی یا اوردوز با این داروی سایتوتوکسیک عمدتا خود را با تشدید ناگهانی عوارض جانبی شناخته شده نشان می دهد. شایع ترین علائم بالینی در مصرف مقادیر بیش از حد شامل سرکوب بسیار شدید و طولانی مدت مغز استخوان و بروز عفونت های کشنده و همچنین عوارض شدید گوارشی مانند اسهال و استفراغ مکرر است که می تواند به سرعت منجر به افت فشار خون اختلالات الکترولیتی و شوک شود.

اقدامات درمانی و مدیریت مسمومیت

• در حال حاضر هیچ پادزهر اختصاصی برای اوردوز ترکیب تری فلوریدین و تیپیراسیل معرفی نشده است. رویکرد درمانی در زمان اوردوز کاملا حمایتی و بر پایه مدیریت دقیق علائم بالینی است.
• اقدامات اولیه شامل قطع فوری دارو و انتقال بیمار به بخش مراقبت های ویژه انکولوژی برای پایش همودینامیک است. نظارت مداوم و روزانه بر شمارش سلول های خونی برای ارزیابی عمق و مدت زمان سرکوب مغز استخوان کاملا حیاتی است. در صورت بروز افت شدید گلبول های سفید تجویز سریع فاکتور های رشد خونساز و شروع درمان تجربی با آنتی بیوتیک های وسیع الطیف برای پیشگیری یا درمان عفونت های فرصت طلب باید فورا آغاز شود.
• تزریق فرآورده های خونی مانند پلاکت و گلبول قرمز فشرده در صورت بروز خونریزی یا آنمی علامت دار انجام می شود. برای مدیریت عوارض گوارشی ناشی از اوردوز هیدراتاسیون داخل وریدی تهاجمی و اصلاح دقیق اختلالات الکترولیتی باید در دستور کار قرار گیرد تا از نارسایی ارگان های حیاتی جلوگیری شود.

توصیه های دارویی

توصیه های دارویی مخصوص پزشک

• پایش دقیق خونی پیش از شروع هر سیکل درمانی و همچنین در روز پانزدهم هر سیکل بیست و هشت روزه بررسی شمارش کامل سلول های خونی کاملا الزامی است.
• شروط شروع سیکل جدید تجویز سیکل بعدی درمان تنها در صورتی مجاز است که تعداد مطلق نوتروفیل ها حداقل هزار و پانصد در هر میکرولیتر و پلاکت ها حداقل هفتاد و پنج هزار در هر میکرولیتر باشد. در صورت افت این مقادیر درمان باید تا زمان بهبودی به تعویق بیفتد.
• تنظیم دوز بر اساس مساحت سطح بدن دوز استاندارد دارو بر اساس مساحت سطح بدن محاسبه می شود. دارو در روز های یکم تا پنجم و هشتم تا دوازدهم هر سیکل بیست و هشت روزه تجویز می شود. حداکثر دوز توصیه شده در هر نوبت هشتاد میلی گرم است.
• مدیریت سمیت خونی در صورت بروز نوتروپنی تب دار یا کاهش شدید پلاکت ها و سلول های خونی درجه سه یا چهار قطع موقت درمان ضروری است. پس از بازگشت سلول های خونی به سطح ایمن درمان باید با یک سطح کاهش دوز از سر گرفته شود.
• ملاحظات نارسایی کلیوی در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی دوز دارو باید کاهش یابد و بیمار از نظر بروز عوارض جانبی به صورت بسیار دقیق تری پایش شود.
• ایمنی و جابجایی این ترکیب یک داروی سایتوتوکسیک است. تمامی پرسنل درمانی باید پروتکل های استاندارد ایمنی را برای آماده سازی تجویز و دفع پسماند های این دارو رعایت کنند.

• الگوی مصرف همراه با غذا به بیمار تاکید کنید که دارو را حتما همراه با غذا میل کند. بهترین زمان مصرف دارو در بازه زمانی یک ساعت پس از اتمام وعده غذایی صبحانه و شام است.
• نحوه مصرف قرص قرص ها باید به صورت کاملا درسته بلعیده شوند. به بیمار آموزش دهید که از جویدن خرد کردن یا نصف کردن قرص ها جدا خودداری کند.
• رعایت بهداشت به دلیل ماهیت سمی دارو بیمار و مراقبین وی باید دست های خود را پس از هر بار تماس با قرص ها با آب و صابون به خوبی بشویند.
• هشدار عفونت به بیمار توضیح دهید که این دارو دفاع بدن را به شدت ضعیف می کند. در صورت بروز هرگونه علامت عفونت مانند تب بالای سی و هشت درجه لرز یا گلودرد باید فورا و بدون اتلاف وقت به اورژانس یا پزشک معالج مراجعه کند.
• پیشگیری از بارداری زنان در سنین باروری و همچنین مردانی که همسرشان در سنین باروری است باید در طول دوره درمان و تا شش ماه پس از دریافت آخرین دوز دارو از روش های مطمئن و غیر هورمونی جلوگیری از بارداری استفاده کنند.
• مدیریت عوارض گوارشی تهوع استفراغ و اسهال از عوارض بسیار شایع این دارو است. به بیمار اطمینان دهید که دارو های ضد تهوع و ضد اسهال مناسب برای وی تجویز خواهد شد و در صورت طولانی شدن این علائم باید پزشک را مطلع سازد تا از کم آبی بدن جلوگیری شود.