ایرینوتکان چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف ایرینوتکان

موارد مصرف تایید شده

سرطان کولورکتال پیشرفته یا متاستاتیک:

• این دارو به عنوان خط اول درمان در ترکیب با فلورواوراسیل و لکووورین، و همچنین به عنوان تک‌دارویی در بیمارانی که بیماری آن‌ها پس از رژیم‌های درمانی مبتنی بر فلورواوراسیل پیشرفت کرده است، تایید شده است.
• نکته بالینی برای پزشک: سمیت محدودکننده دوز در این دارو اسهال شدید و سرکوب مغز استخوان است. اسهال زودرس (حین یا اندکی پس از تزریق) ماهیت کولینرژیک دارد و با تزریق داخل وریدی یا زیرجلدی آتروپین (معمولاً با دوز 0.25 تا 1 میلی‌گرم) مدیریت می‌شود. اسهال دیررس (بیش از 24 ساعت پس از تزریق) می‌تواند تهدیدکننده حیات باشد و نیازمند شروع فوری لوپرامید با دوز بالا است. همچنین، بررسی پلی‌مورفیسم ژنتیکی آنزیم یو جی تی یک آ یک پیش از شروع درمان در نظر گرفته شود، زیرا بیماران دارای جهش هموزیگوت در معرض خطر بسیار بالای نوتروپنی کشنده هستند و نیازمند کاهش دوز اولیه می‌باشند.

سرطان پانکراس متاستاتیک (فرم لیپوزومال):

• فرم لیپوزومال این دارو در ترکیب با فلورواوراسیل و لکووورین برای بیماران مبتلا به سرطان پانکراس متاستاتیک که بیماری آن‌ها پس از درمان مبتنی بر جمسیتابین پیشرفت کرده است، تاییدیه دارد.
• نکته بالینی برای پزشک: فرم لیپوزومال و فرم استاندارد غیرلیپوزومال به هیچ وجه نباید به جای یکدیگر استفاده شوند، زیرا پروفایل فارماکوکینتیک و دوز آن‌ها کاملاً متفاوت است. پایش دقیق شمارش خونی و مدیریت پیشگیرانه تهوع و استفراغ ضروری است.

موارد مصرف خارج برچسب

سرطان ریه سلول کوچک:

• نکته بالینی برای پزشک: در بیماران مبتلا به بیماری در مرحله گسترده، این دارو در ترکیب با املاح پلاتین (مانند سیس پلاتین) به عنوان یک گزینه جایگزین و موثر برای رژیم استاندارد اتوپوزاید استفاده می‌شود. کنترل دقیق وضعیت هیدراتاسیون و الکترولیت‌های بیمار به دلیل خطر بالای سمیت گوارشی توام با سمیت کلیوی پلاتین‌ها حیاتی است.

سرطان معده، مری و محل اتصال مری به معده:

• نکته بالینی برای پزشک: در بیماری‌های موضعی پیشرفته یا متاستاتیک، از این دارو در رژیم‌های ترکیبی استفاده می‌شود. در خطوط بعدی درمان برای بیمارانی که به خط اول درمان پاسخ نداده‌اند، می‌تواند به صورت تک‌دارویی یا ترکیبی به کار رود. ارزیابی مداوم عملکرد کبدی در این بیماران اهمیت دارد، زیرا متابولیسم دارو کاملاً وابسته به کبد است.

سرطان دهانه رحم (سرویکس):

• نکته بالینی برای پزشک: در موارد عود بیماری یا متاستاز که گزینه‌های درمانی محدود هستند، این دارو گاهی به عنوان درمان نجات تجویز می‌شود. اثربخشی آن در این بیماران باید به دقت در برابر سمیت‌های احتمالی، به ویژه در بیمارانی که قبلاً تحت رادیوتراپی لگن قرار گرفته‌اند (خطر بالاتر سمیت هماتولوژیک و گوارشی)، سنجیده شود.

گلیوبلاستوما (تومورهای بدخیم مغزی):

• نکته بالینی برای پزشک: در تومورهای مغزی عودکننده یا مقاوم به درمان، این دارو اغلب در ترکیب با داروهای هدفمند مانند بواسیزوماب استفاده می‌شود. نکته مهم تداخل این دارو با داروهای ضدتشنج محرک آنزیم‌های کبدی است که در بسیاری از بیماران تومور مغزی مصرف می‌شود؛ این تداخل به شدت پاکسازی دارو را افزایش داده و نیازمند تعدیل دوز است.

سرطان پانکراس متاستاتیک (فرم استاندارد):

• نکته بالینی برای پزشک: فرم استاندارد دارو به عنوان بخشی از رژیم تهاجمی فولفیرینوکس در خط اول درمان سرطان پانکراس متاستاتیک استفاده می‌شود. این رژیم به دلیل سمیت بسیار بالا (شامل نوتروپنی، خستگی شدید و اسهال) تنها برای بیمارانی با وضعیت عملکردی عالی و بدون اختلالات زمینه‌ای شدید قابل تجویز است و اغلب نیازمند حمایت با فاکتورهای رشد گلبول سفید می‌باشد.

مکانیسم اثر ایرینوتکان

• ایرینوتکان یک پیش‌دارو و از مشتقات نیمه‌صناعی کامپتوتسین است که به عنوان مهارکننده اختصاصی آنزیم توپوایزومراز یک عمل می‌کند. این دارو پس از ورود به بدن به متابولیت بسیار فعال خود به نام اس ان سی و هشت تبدیل می‌شود که قدرت مهارکنندگی آن حدود 1000 برابر بیشتر از داروی مادر است.
• آنزیم توپوایزومراز یک، مسئول ایجاد بریدگی‌های تک‌رشته‌ای در دی ان ای برای کاهش تنش پیچشی در طول فرآیند همانندسازی و رونویسی است. ایرینوتکان و متابولیت فعال آن به کمپلکس آنزیم و دی ان ای متصل شده و از اتصال مجدد این رشته‌های شکسته شده جلوگیری می‌کنند. هنگامی که چنگال همانندسازی در فاز اس چرخه سلولی با این کمپلکس برخورد می‌کند، بریدگی‌های دو رشته‌ای و غیرقابل ترمیم در دی ان ای ایجاد می‌شود که در نهایت منجر به توقف چرخه سلولی و مرگ برنامه‌ریزی شده سلول (آپوپتوز) می‌گردد.

نکته بالینی برای پزشک: با توجه به اینکه اثر سایتوتوکسیک این دارو وابسته به فاز اس چرخه سلولی است، اثربخشی آن به حضور مداوم دارو یا متابولیت فعال آن در بافت تومور بستگی دارد. این ویژگی توجیه‌کننده رژیم‌های انفوزیون طولانی‌مدت یا دوزهای مکرر در پروتکل‌های درمانی است.

فارماکوکینتیک ایرینوتکان

توزیع

• پس از تزریق داخل وریدی، ایرینوتکان به سرعت در مایعات و بافت‌های بدن توزیع می‌شود. میزان اتصال به پروتئین‌های پلاسما (به ویژه آلبومین) برای داروی مادر حدود 30 تا 68 درصد و برای متابولیت فعال آن بسیار بالا و حدود 95 درصد است.

متابولیسم

• این فرآیند حیاتی‌ترین بخش کینتیک دارو برای پزشکان است. ایرینوتکان توسط آنزیم‌های کربوکسیل استراز (عمدتاً در کبد، خون و مخاط روده) به متابولیت فعال اس ان سی و هشت تبدیل می‌شود. سپس این متابولیت فعال در کبد توسط آنزیم یو جی تی یک آ یک، از طریق فرآیند گلوکورونیداسیون به یک متابولیت غیرفعال تبدیل می‌گردد.

دفع و چرخه روده‌ای-کبدی

• بخش عمده دارو و متابولیت‌های آن از طریق صفرا و مدفوع دفع می‌شود و دفع کلیوی سهم کمتری (حدود 1 1 تا 20 درصد) دارد. متابولیت غیرفعال دفع شده در صفرا، پس از ورود به روده، توسط آنزیم بتا گلوکورونیدازِ فلور طبیعی روده، مجدداً به متابولیت فعال و سمی تبدیل می‌شود (چرخه روده‌ای-کبدی). نیمه‌عمر دفعی داروی مادر حدود 6 تا 12 ساعت و نیمه‌عمر متابولیت فعال آن حدود 10 تا 20 ساعت است.

نکته بالینی و اقدام پزشکی:

1. اختلال در آنزیم گلوکورونیداسیون: بیمارانی که دارای پلی‌مورفیسم ژنتیکی در ژن یو جی تی یک آ یک هستند (مانند مبتلایان به سندرم گیلبرت یا هموزیگوت‌های آلل ستاره بیست و هشت)، توانایی پایینی در غیرفعال کردن متابولیت سمی دارو دارند. این تجمع سموم منجر به سرکوب شدید مغز استخوان (نوتروپنی کشنده) و اسهال مفرط می‌شود. کاهش دوز اولیه در این بیماران الزامی است.
2. اسهال دیررس: چرخه روده‌ای-کبدی و فعال شدن مجدد دارو در روده، علت اصلی آسیب مستقیم به مخاط روده و بروز اسهال دیررس و تهدیدکننده حیات است که نیازمند مداخله سریع با دوزهای بالای لوپرامید می‌باشد.

منع مصرف ایرینوتکان

موارد منع مصرف در بیماری‌ها و شرایط بالینی
تجویز این دارو در شرایط بالینی زیر دارای منع مصرف مطلق یا نیازمند احتیاط بسیار شدید است:

حساسیت مفرط

• در بیماران با سابقه واکنش‌های آنافیلاکتیک یا حساسیت شدید به داروی مادر یا هر یک از اجزای فرمولاسیون (به ویژه در فرم لیپوزومال)، مصرف دارو مطلقاً ممنوع است.

نارسایی شدید کبدی

• به دلیل متابولیسم کاملاً کبدی، در بیمارانی که سطح بیلی‌روبین سرم آن‌ها بیش از 3 برابر حد بالای طبیعی است، مصرف این دارو توصیه نمی‌شود. خطر سمیت مرگبار در این بیماران به شدت بالاست.

سرکوب شدید مغز استخوان

• شروع چرخه درمانی در بیمارانی که شمارش مطلق نوتروفیل آن‌ها کمتر از 1500 سلول در میکرولیتر است، ممنوع می‌باشد و باید تا زمان بهبود شاخص‌های خونی به تعویق بیفتد.

انسداد روده

• با توجه به عوارض گوارشی شدید و خطر فلج روده یا تشدید علائم، استفاده از این دارو در بیماران مبتلا به انسداد روده یا ایلئوس بالینی ممنوع است.

تداخلات دارویی خطرناک

• استفاده همزمان با القاکننده‌های قوی آنزیم‌های کبدی (مانند گیاه علف چای، فنی‌توئین یا کاربامازپین) به دلیل کاهش شدید اثربخشی، و همچنین استفاده از مهارکننده‌های قوی آنزیم‌های مسیر متابولیک دارو (مانند کتوکونازول) به دلیل افزایش شدید سمیت، منع مصرف دارد.

نکته بالینی برای پزشک: پیش از شروع هر چرخه درمانی، ارزیابی دقیق عملکرد کبدی، شمارش کامل سلول‌های خونی و بررسی وضعیت گوارشی بیمار الزامی است. در بیماران دارای نقص ژنتیکی آنزیم متابولیزه‌کننده، دارو منع مصرف مطلق ندارد اما نیازمند کاهش قابل توجه دوز اولیه است.

موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی

بارداری

• این دارو به دلیل مکانیسم اثر سایتوتوکسیک (آسیب مستقیم به دی ان ای)، دارای اثرات تراتوژنیک و جنین‌کشی قطعی است و می‌تواند باعث سقط جنین یا ناهنجاری‌های شدید ساختاری شود. مصرف آن در دوران بارداری مطلقاً ممنوع است، مگر در شرایط تهدیدکننده حیات مادر که هیچ جایگزین دیگری وجود نداشته باشد.

اقدام بالینی در سنین باروری

• زنان در سنین باروری باید در طول درمان و حداقل تا 6 ماه پس از دریافت آخرین دوز، از روش‌های ضدبارداری بسیار مطمئن استفاده کنند. برای مردانی که همسران آن‌ها در سنین باروری هستند، این محدودیت و الزام به استفاده از روش‌های پیشگیری تا 3 ماه پس از پایان درمان ادامه دارد.

شیردهی

• به دلیل انتقال دارو و متابولیت‌های فعال و بسیار سمی آن به شیر مادر و خطر بروز عوارض جانبی کشنده (نظیر سرکوب مغز استخوان و اسهال شدید) در شیرخوار، شیردهی در طول دوره درمان با این دارو و حداقل تا 7 روز پس از دریافت آخرین دوز (و تا یک ماه در فرم لیپوزومال) مطلقاً ممنوع است.

موارد منع مصرف و احتیاط در کودکان

• ایمنی و اثربخشی این دارو برای درمان تومورهای توپر یا بدخیمی‌های خونی در کودکان به صورت رسمی تایید نشده است.
• کارآزمایی‌های بالینی انجام شده بر روی تومورهای مقاوم در اطفال نشان داده است که این دارو سمیت بالایی (به ویژه سمیت هماتولوژیک و گوارشی) در این گروه سنی ایجاد می‌کند، بدون آنکه پاسخ بالینی قابل توجهی به همراه داشته باشد.
• مصرف این دارو در کودکان خارج از پروتکل‌های دقیق تحقیقاتی و کارآزمایی‌های بالینی توصیه نمی‌شود و عملاً منع مصرف دارد. در صورت نیاز به استفاده تحقیقاتی، پایش شبانه‌روزی وضعیت هماتولوژیک و هیدراتاسیون کودک حیاتی است.

عوارض جانبی ایرینوتکان

عوارض گوارشی

دستگاه گوارش اصلی‌ترین ارگان هدف برای سمیت این دارو است و مدیریت پیشگیرانه آن برای ادامه درمان بیمار حیاتی است:

• اسهال دیررس: بین 80% تا 88% از بیماران این عارضه را تجربه می‌کنند. اسهال درجه سه یا چهار (نیازمند بستری یا مایع‌درمانی وریدی) در حدود 31% از بیماران رخ می‌دهد.
• اسهال زودرس (کولینرژیک): در 50% تا 51% موارد گزارش شده است.
• تهوع: یکی از شایع‌ترین عوارض است که بین 70% تا 86% بیماران دیده می‌شود. نوع شدید آن در حدود 11% تا 19% موارد بروز می‌کند.
• استفراغ: در 60% تا 67% بیماران رخ می‌دهد.
• درد و کرامپ شکمی: در 50% تا 68% از افراد تحت درمان گزارش شده است.
• کاهش اشتها: در حدود 30% تا 55% بیماران مشاهده می‌شود.
• یبوست: به ویژه به دلیل استفاده از داروهای ضدتهوع یا لوپرامید، در حدود 30% بیماران بروز می‌کند.

عوارض خونی و لنفاوی

سمیت هماتولوژیک، به ویژه سرکوب رده گلبول‌های سفید، عامل محدودکننده دوز در این دارو است:

• نوتروپنی: بین 54% تا 96% بیماران دچار کاهش نوتروفیل می‌شوند. نوتروپنی شدید (درجه سه و چهار) در 30% تا 50% موارد رخ می‌دهد که نیازمند پایش دقیق است.
• کم‌خونی: در 60% تا 97% موارد گزارش شده است، اما کم‌خونی درجه سه و چهار معمولاً کمتر از 10% است.
• لکاپنی: بین 60% تا 96% از بیماران را درگیر می‌کند.
• ترومبوسیتوپنی: در رژیم‌های ترکیبی تا 96% هم گزارش شده است، اما نوع شدید آن که منجر به خونریزی شود، شیوع کمتری (حدود 3% تا 5%) دارد.
• نوتروپنی تب‌دار: در حدود 2% تا 6% بیماران بروز می‌کند و یک اورژانس انکولوژی محسوب می‌شود.

عوارض سیستم عصبی و عمومی

• خستگی و ضعف عمومی: بسیار شایع است و در 70% تا 76% بیماران مشاهده می‌شود که می‌تواند بر کیفیت زندگی بیمار تاثیر جدی بگذارد.
• سندرم کولینرژیک حاد: شامل مجموعه علائمی نظیر ترشح بیش از حد بزاق، تعریق، تاری دید، ریزش اشک و گرگرفتگی است که در حدود 47% بیماران هنگام تزریق یا بلافاصله پس از آن بروز می‌کند.
• درد عمومی: در 20% تا 24% موارد گزارش شده است.
• کاهش وزن: در حدود 30% بیماران در طول دوره درمان مشاهده می‌شود.
• تب: بدون منشا عفونی در حدود 45% بیماران رخ می‌دهد.

عوارض پوستی

ریزش مو: آلوپسی در 60% تا 72% از بیماران رخ می‌دهد. این عارضه معمولاً برگشت‌پذیر است.
بثورات پوستی: در حدود 13% تا 14% موارد گزارش شده است.

عوارض کبدی

• افزایش آنزیم‌های کبدی و بیلی‌روبین: بسته به تک‌دارویی بودن یا ترکیب با سایر داروها، افزایش سطح سرمی بیلی‌روبین و آنزیم‌های کبدی در 10% تا 84% بیماران رخ می‌دهد که نیازمند بررسی پیش از شروع هر چرخه درمانی است.

عوارض تنفسی

• تنگی نفس: در حدود 16% تا 22% موارد رخ می‌دهد.
• سرفه: در 17% تا 20% بیماران مشاهده شده است.

نکته بالینی: اگرچه بیماری بینابینی ریه نادر است (کمتر از 1%)، اما به دلیل ماهیت کشنده آن، هرگونه تغییر در علائم تنفسی باید جدی گرفته شود.

تداخلات دارویی ایرینوتکان

مشخصات کلی تداخلات:

• سوبسترای CYP3A4
• سوبسترای BCRP
• سوبسترای UGT1A1
• عامل انکولوژیک سرکوب‌کننده سیستم ایمنی
• عامل انکولوژیک سرکوب‌کننده مغز استخوان

تداخلات رده X (پرهیز):

ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، مهارکننده‌ها و القاکننده‌های قوی CYP3A4، کلادریبین، کانیواپتان، دیپیرون، فوزیدیک اسید (سیستمیک)، ایدلالیسیب، لاسمیدیتان، ناتالیزومب، پیمکرولیموس، تاکرولیموس (موضعی)، ساسیتوزومب گوویتکان، اوپاداستینیب، واکسن (زنده)، مهارکننده‌های UGT1A1، گیاه علف چای

کاهش اثرات داروها توسط ایرینوتکان:

ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، تست پوستی کوکسیدیوئید ایمیت، لنوگراستیم، لیپگ فیلگراستیم، نیولومب، پیدوتیمود، سیپولوسل-تی، واکسن آبله و آبله میمونی (زنده)، واکسن (زنده)، واکسن‌ (غیرفعال)، ترتوموتید

کاهش اثرات ایرینوتکان توسط داروها:

القاکننده‌های قوی و متوسط CYP3A4، دابرافنیب، دفراسیروکس، اکیناسه، اردافتینیب، ایوسیدنیب، مهار کننده های P-gp/ABCB1، ریفابوتین، ریفاپنتین، گیاه علف چای، ساریلومب، سیلتوکسیمب، تنباکو (دودکردن)، توسیلیزومب

افزایش اثرات داروها توسط ایرینوتکان:

باریسیتینیب، کلوزاپین، دفریپرون، فینگولیمود، لفلونومید، ناتالیزومب، اوزانیمود، ساسیتوزومب گوویتکان، سیپونیمود، توفاسیتینیب، اوپاداسیتینیب، واکسن (زنده)

افزایش اثرات ایرینوتکان توسط داروها:

آپرپیتانت، کلرامفنیکل (چشمی)، کلادریبین، کلوفازیمین، کانیواپتان، مهارکننده‌های قوی و متوسط CYP3A4، دوولیسیب، دنوزومب، دیپیرون، دولیسییب، الترومبوپگ، اردافتینیب، فوس آپرپیتانت، فوس نتوپیتانت، فوزیدیک اسید (سیستمیک)، جم‌فیبروزیل، ایدلالیسیب، لاروترکتینیب، لاسمیدیتان، مزالامین، نتوپیتانت، اوکرلیزومب، پالبوسیکلیب، پالیفرمین، مهارکننده های P-gp/ABCB1، پیمکرولیموس، پرومازین، رانولازین، رفلومیلاست، تاکرولیموس (موضعی)، تری‌فلونامید، تولواپتان، تراستوزومب، مهارکننده‌های UGT1A1

تداخلات دارویی
متابولیسم این دارو به شدت وابسته به سیستم آنزیمی کبدی و همچنین آنزیم‌های گلوکورونیداسیون است. تداخلات عمده به شرح زیر می‌باشد:

مهارکننده‌های قوی آنزیم‌های کبدی

• مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین
• نوع تداخل: افزایش شدید غلظت متابولیت فعال و سمی دارو.
• اقدام بالینی: خطر بروز نوتروپنی و اسهال کشنده به شدت افزایش می‌یابد. کتوکونازول و داروهای مشابه باید حداقل 1 هفته پیش از شروع درمان قطع شوند.

القا‌کننده‌های قوی آنزیم‌های کبدی

• مانند فنی‌توئین، فنوباربیتال، کاربامازپین، ریفامپین
• نوع تداخل: تسریع متابولیسم و کاهش شدید غلظت پلاسمایی متابولیت فعال.
• اقدام بالینی: استفاده همزمان باعث کاهش چشمگیر اثربخشی درمان ضدتومور می‌شود. در صورت امکان باید از داروهای ضدتشنج جایگزین (که القاکننده آنزیم نیستند) حداقل 1 تا 2 هفته قبل از شروع شیمی‌درمانی استفاده کرد.

مهارکننده‌های آنزیم گلوکورونیداسیون

• مانند آتازاناویر، سورافنیب
• نوع تداخل: کاهش پاکسازی متابولیت فعال از طریق صفرا.
• اقدام بالینی: منجر به افزایش خطر سمیت‌های محدودکننده دوز (به ویژه سرکوب مغز استخوان) می‌شود و نیاز به تنظیم دوز یا اجتناب از مصرف همزمان دارد.

داروهای مسدودکننده عصبی-عضلانی

• مانند سوکسینیل کولین
• نوع تداخل: تداخل فارماکودینامیک.
• اقدام بالینی: ایرینوتکان دارای فعالیت ضدکولین‌استرازی است و می‌تواند اثرات شل‌کننده‌های عضلانی مانند سوکسینیل کولین را طولانی کرده و با اثرات داروهای مسدودکننده غیردپلاریزان تداخل ایجاد کند. در بیماران نیازمند جراحی باید به متخصص بیهوشی اطلاع داده شود.

داروهای ایجادکننده عارضه گوارشی مشابه

• مانند ملین‌ها
• نوع تداخل: تشدید عوارض جانبی.
• اقدام بالینی: مصرف روتین ملین‌ها پیش از شروع انفوزیون یا در حین آن به دلیل خطر تشدید اسهال شدید ممنوع است.

تداخلات با غذا و مکمل‌ها

گیاه علف چای (گل راعی)

• نوع تداخل: القای قوی آنزیم‌های کبدی.
• اقدام بالینی: باعث کاهش شدید سطح خونی متابولیت فعال و افت چشمگیر اثربخشی دارو می‌شود. مصرف این مکمل گیاهی باید حداقل 2 هفته قبل از اولین چرخه درمان قطع شود.

آب گریپ‌فروت

• نوع تداخل: مهار آنزیم‌های متابولیزه‌کننده روده و کبد.
• اقدام بالینی: از مصرف همزمان آب گریپ‌فروت به دلیل خطر افزایش سطح خونی دارو و بروز سمیت‌های تهدیدکننده حیات باید اکیداً خودداری شود.

تداخل در آزمایشات تشخیصی

تغییرات آنزیم‌های کبدی و بیلی‌روبین

• مصرف این دارو می‌تواند منجر به افزایش سطح سرمی آنزیم‌های کبدی (آسپارتات آمینوترانسفراز و آلانین آمینوترانسفراز)، آلکالین فسفاتاز و بیلی‌روبین شود. این افزایش معمولاً ناشی از سمیت دارویی است، اما پزشک باید در تفسیر این آزمایشات، افتراق بین پیشرفت متاستاز کبدی و سمیت ناشی از دارو را در نظر بگیرد.

تداخل مستقیم با کیت‌ها

• تاکنون تداخل مستقیم و اثبات‌شده‌ای با معرف‌های آزمایشگاهی (مثبت یا منفی کاذب در کیت‌های تشخیصی استاندارد) گزارش نشده است. ارزیابی آزمایشگاهی منحصراً بر اساس تغییرات فیزیولوژیک ناشی از اثر سایتوتوکسیک دارو بر ارگان‌ها است.

هشدار ها ایرینوتکان

هشدارهای بالینی جامع و کاربردی
تجویز این دارو با خطرات بالقوه تهدیدکننده حیات همراه است و نیازمند پایش دقیق بالینی می‌باشد:

اسهال شدید و تهدیدکننده حیات (هشدار جعبه سیاه):

این عارضه به دو فرم کاملاً مجزا بروز می‌کند و شناخت تفاوت آن‌ها برای پزشک حیاتی است:

1. اسهال زودرس

• حین انفوزیون یا تا 24 ساعت پس از آن رخ می‌دهد. ماهیت کولینرژیک دارد و اغلب با تعریق، کرامپ شکمی، ترشح بزاق و تاری دید همراه است.
• اقدام بالینی: مدیریت این حالت با تزریق آتروپین (معمولاً 0.25 تا 1 میلی‌گرم داخل وریدی یا زیرجلدی) انجام می‌شود.

2. اسهال دیررس

• بیش از 24 ساعت پس از تزریق رخ می‌دهد. این نوع اسهال می‌تواند طولانی‌مدت بوده و منجر به دهیدراتاسیون شدید، عدم تعادل الکترولیتی و سپسیس شود.
• اقدام بالینی: شروع فوری لوپرامید با دوز بالا الزامی است. پروتکل رایج شامل مصرف 4 میلی‌گرم در اولین مدفوع شل و سپس 2 میلی‌گرم هر 2 ساعت تا زمان قطع کامل اسهال به مدت 12 ساعت است. لوپرامید نباید بیش از 48 ساعت متوالی با این دوز مصرف شود.

سرکوب شدید مغز استخوان (هشدار جعبه سیاه):

• نوتروپنی شدید و نوتروپنی تب‌دار از عوارض شایع و محدودکننده دوز هستند.
• اقدام بالینی: پایش منظم شمارش کامل خونی پیش از هر دوز ضروری است. در صورت بروز نوتروپنی تب‌دار، شروع فوری آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف و بررسی استفاده از فاکتورهای محرک کلونی گرانولوسیتی توصیه می‌شود. درمان با این دارو در بیماران با عفونت فعال ممنوع است.

نقص ژنتیکی آنزیم یو جی تی یک آ یک:

• بیمارانی که هموزیگوت برای آلل ستاره بیست و هشت این آنزیم هستند (مانند مبتلایان به سندرم گیلبرت)، در معرض خطر بسیار بالای نوتروپنی و اسهال کشنده قرار دارند، زیرا قادر به دفع متابولیت فعال دارو نیستند.
• اقدام بالینی: در نظر گرفتن آزمایش ژنتیک پیش از شروع درمان و کاهش دوز اولیه در این بیماران یک اقدام استاندارد پیشگیرانه است.

بیماری بینابینی ریه:

• بروز این عارضه نادر اما کشنده است. بیمارانی که دارای سابقه بیماری‌های ریوی هستند یا همزمان از داروهای پنوموتوکسیک استفاده می‌کنند، در معرض خطر بیشتری قرار دارند.
• اقدام بالینی: در صورت بروز تنگی نفس پیشرونده، سرفه یا انفیلتراسیون ریوی، دارو باید فوراً قطع شده و کورتیکواستروئیدها آغاز شوند.

سندرم کولینرژیک:

• همان‌طور که ذکر شد، علائم کولینرژیک شامل رینیت، افزایش بزاق، میوز، تعریق و کرامپ روده ممکن است اندکی پس از تزریق رخ دهد و نیازمند مداخله با آتروپین است.

مسمومیت داروی ایرینوتکان و مدیریت درمانی آن
اوردوز با این دارو یک اورژانس پزشکی با خطر بالای مرگ‌ومیر است و هیچ پادزهر (آنتی‌دوت) شناخته‌شده‌ای برای آن وجود ندارد.

تظاهرات بالینی مسمومیت:

• علائم مصرف بیش از حد، تشدید وخیم عوارض جانبی دارو است. این علائم عمدتاً شامل سرکوب بسیار شدید و طولانی‌مدت مغز استخوان (پانسیتوپنی، نوتروپنی تب‌دار)، اسهال غیرقابل کنترل، دهیدراتاسیون شدید، افت فشار خون ناشی از کاهش حجم، اختلالات الکترولیتی حاد، و سندرم کولینرژیک حاد می‌باشد. دوزهای تا دو برابر دوز درمانی استاندارد می‌توانند کشنده باشند.

اقدامات درمانی در مسمومیت:

مدیریت اوردوز کاملاً بر اساس مراقبت‌های حمایتی تهاجمی در بخش مراقبت‌های ویژه است:

• احیای مایعات و الکترولیت‌ها: جایگزینی فوری مایعات داخل وریدی برای جبران حجم از دست رفته ناشی از اسهال و پیشگیری از نارسایی حاد کلیه و شوک.
• مدیریت اسهال: استفاده تهاجمی از پروتکل‌های ضد اسهال با دوز بالای لوپرامید. در موارد مقاوم، ممکن است نیاز به ساندوستاتین (اکترئوتاید) باشد.
• مدیریت کولینرژیک: تجویز سریع آتروپین در صورت بروز علائم حاد کولینرژیک.
• حمایت هماتولوژیک: پایش مداوم سلول‌های خونی. استفاده زودهنگام از فاکتورهای رشد گلبول سفید و تجویز پیشگیرانه یا درمانی آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف وریدی. تزریق خون یا پلاکت در صورت لزوم.
• پایش عملکرد ارگان‌ها: کنترل دقیق عملکرد کبد و کلیه تا زمان پاکسازی کامل دارو از بدن.

توصیه های دارویی ایرینوتکان

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک

ارزیابی ژنتیکی پیش از درمان

• پیش از شروع درمان، وضعیت بیمار از نظر جهش ژن مرتبط با آنزیم‌های کبدی (پلی‌مورفیسم ژن یو جی تی یک ای یک) بررسی شود. بیمارانی که هموزیگوت برای این آلل هستند، در معرض خطر بسیار بالای نوتروپنی شدید و اسهال قرار دارند و دوز اولیه دارو باید در آن‌ها کاهش یابد.

پروتکل مدیریت اسهال زودرس (سندرم کولینرژیک)

• این نوع اسهال در حین تزریق یا در عرض 24 ساعت اول به همراه تعریق، کرامپ شکمی و افزایش ترشح بزاق رخ می‌دهد. پزشک باید آمپول آتروپین به میزان 0.25 تا 1 میلی‌گرم را به صورت زیرجلدی یا وریدی آماده داشته باشد و به صورت پیشگیرانه یا درمانی استفاده کند.

پروتکل مدیریت اسهال دیررس

• این اسهال بیش از 24 ساعت پس از تزریق بروز می‌کند و می‌تواند تهدیدکننده حیات باشد. به محض شروع، باید درمان با دوز بالای لوپرامید آغاز شود. دوز استاندارد در اینجا کاربرد ندارد؛ دوز اولیه 4 میلی‌گرم در اولین دفع مدفوع شل، و سپس 2 میلی‌گرم هر 2 ساعت تا زمانی که بیمار به مدت 12 ساعت بدون اسهال باشد، تجویز می‌گردد. در طول شب می‌توان دوز را به 4 میلی‌گرم هر 4 ساعت تغییر داد.

پایش هماتولوژیک

• پیش از هر چرخه درمانی، شمارش کامل سلول‌های خونی الزامی است. در صورتی که تعداد مطلق نوتروفیل‌ها کمتر از 1500 سلول در میلی‌متر مکعب باشد، تجویز دارو باید متوقف یا دوز آن تعدیل شود.

تنظیم دوز در نارسایی ارگان‌ها

• بیماران مبتلا به نارسایی کبدی (افزایش بیلی‌روبین) نیازمند کاهش دوز هستند. پایش دقیق آنزیم‌های کبدی پیش از هر بار تزریق ضروری است.

واکسیناسیون

• تجویز واکسن‌های زنده و زنده ضعیف‌شده در طول دوره درمان و تا حداقل 3 ماه پس از پایان شیمی‌درمانی اکیداً ممنوع است.

توصیه‌های دارویی برای آموزش به بیمار
پزشک موظف است نکات زیر را به صورت شفاف به بیمار یا مراقب وی آموزش دهد:

هشدار اورژانسی تب

• به بیمار تاکید کنید که هرگونه افزایش دمای بدن به بیش از 38 درجه سانتی‌گراد، به ویژه اگر با لرز همراه باشد، یک اورژانس پزشکی است و باید بلافاصله به اورژانس مراجعه کند، زیرا نشان‌دهنده خطر عفونت در زمان افت گلبول‌های سفید خون است.

مدیریت اسهال در منزل

• بیمار باید داروی ضد اسهال تجویز شده را همیشه در دسترس داشته باشد. به بیمار آموزش دهید که در صورت شروع اسهال (بیش از 24 ساعت پس از شیمی‌درمانی)، مصرف دارو را طبق دستور ویژه و دوز بالا شروع کرده و مایعات فراوان حاوی الکترولیت بنوشد.

جلوگیری از بارداری

• این دارو به شدت تراتوژن است. بیماران زن در سنین باروری باید در طول درمان و تا 6 ماه پس از آخرین دوز، و بیماران مرد دارای شریک جنسی زن باید در طول درمان و تا 3 ماه پس از آخرین دوز، از روش‌های مطمئن پیشگیری از بارداری استفاده کنند. عدم شیردهی در دوران درمان نیز باید تاکید شود.

پرهیزهای غذایی و مکمل‌ها

• بیمار باید از مصرف خودسرانه هرگونه داروی گیاهی به ویژه مکمل‌های حاوی علف چای و همچنین مصرف آب گریپ‌فروت خودداری کند، زیرا اثربخشی درمان را مختل کرده یا عوارض کشنده ایجاد می‌کنند.

سرگیجه و اختلالات بینایی

• به دلیل احتمال بروز افت فشار خون یا تاری دید (به ویژه در روزهای تزریق)، بیمار باید از رانندگی و کار با ماشین‌آلات خطرناک تا زمان رفع علائم خودداری کند.