ومورافنیب چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

قرص ومورافنیب چیست؟

ومورافنیب برای چیست

ومورافنیب یک داروی خوراکی ضدسرطان از گروه درمان‌های هدفمند است که روی پروتئین BRAF (پروتئینی که در رشد و تقسیم سلول‌ها نقش دارد) اثر می‌گذارد.

این دارو فقط برای بیمارانی مناسب است که وجود جهش خاصی در ژن BRAF با آزمایش معتبر در آن‌ها تأیید شده باشد.

ماده مؤثره ومورافنیب

ومورافنیب ماده مؤثره این دارو است و در برخی کشورها با نام تجاری زلبوراف عرضه می‌شود.

شکل دارویی ومورافنیب

ومورافنیب به شکل قرص خوراکی ۲۴۰ میلی‌گرمی در دسترس است و باید دقیقاً طبق برنامه‌ای که پزشک متخصص تعیین کرده مصرف شود.

 

کاربردهای ومورافنیب

ومورافنیب برای ملانوما

مهم‌ترین کاربرد ومورافنیب، درمان ملانوم پیشرفته یا غیرقابل جراحی است؛ ملانوما (نوعی سرطان پوست که از سلول‌های رنگدانه‌ساز آن شروع می‌شود).

این دارو زمانی به کار می‌رود که تومور جهش BRAF V600E داشته باشد. در برخی موارد نیز همراه با داروی کوبیمتینیب برای جهش V600E یا V600K تجویز می‌شود.

ومورافنیب برای سایر بیماری‌های دارای جهش BRAF

ومورافنیب در بیماری اردهایم چستر با جهش BRAF نیز کاربرد تأییدشده دارد؛ بیماری اردهایم چستر (یک بیماری نادر با تجمع غیرطبیعی برخی سلول‌های ایمنی در بافت‌های بدن).

در برخی سرطان‌های دیگر با جهش BRAF مانند سرطان روده بزرگ، ریه، تیروئید یا برخی بیماری‌های خونی، پزشک ممکن است استفاده از این دارو را بررسی کند. تصمیم نهایی به نوع بیماری، نوع جهش و شرایط بیمار بستگی دارد.

 

نحوه اثر ومورافنیب

ومورافنیب یک درمان هدفمند است؛ یعنی فقط یک تغییر مشخص در سلول سرطانی را نشانه می‌گیرد، نه همه سلول‌های بدن را.

مهار جهش BRAF V600E

ژن BRAF بخشی از مسیر MAPK (مسیری در سلول که در رشد و تکثیر آن نقش دارد) است. در جهش BRAF V600E، این مسیر بیش از حد فعال می‌شود و به رشد سلول سرطانی کمک می‌کند.

ومورافنیب با مهار این جهش، پیام رشد سلول سرطانی را کاهش می‌دهد و می‌تواند رشد تومور را کند کند.

چرا تأیید جهش BRAF مهم است؟

در بیمارانی که جهش مناسب BRAF ندارند، این دارو نه‌تنها فایده‌ای ندارد، بلکه ممکن است مسیر رشد سلولی را به شکل نامطلوب فعال کند. به همین دلیل مصرف آن بدون آزمایش مولکولی و نظر متخصص ایمن نیست.

 

عوارض ومورافنیب

عوارض شایع این دارو شامل موارد زیر است:

• خستگی، تب و سردرد
• درد مفاصل و عضلات
• تهوع، استفراغ، اسهال یا یبوست
• کاهش اشتها و کاهش وزن
• ریزش مو و خشکی پوست
• ضخیم شدن پوست، تغییر ناخن‌ها یا قرمزی و درد کف دست و پا

عوارض پوستی ومورافنیب

حساسیت شدید به نور خورشید از عوارض مهم این دارو است؛ حتی تابش کوتاه یا نور از پشت شیشه هم می‌تواند باعث سوختگی شود.

راش، خارش، قرمزی، تاول یا پوسته‌ریزی پوست باید جدی گرفته شود. در موارد نادر، واکنش شدید پوستی به نام سندرم استیونس جانسون رخ می‌دهد؛ سندرم استیونس جانسون (واکنش شدید پوستی همراه با تاول، زخم دهان و بدحالی عمومی).

این دارو همچنین می‌تواند خطر برخی سرطان‌های پوستی و ضایعات جدید پوستی را افزایش دهد.

عوارض کبدی، قلبی، چشمی و کلیوی

ومورافنیب ممکن است آنزیم‌های کبدی را بالا ببرد یا در موارد نادر باعث آسیب جدی کبد شود.

این دارو می‌تواند فاصله QT قلب را طولانی کند؛ فاصله QT (بخشی از نوار قلب که طولانی شدنش خطر نامنظمی ضربان قلب را بالا می‌برد). افت پتاسیم یا منیزیم خون، تپش قلب یا سرگیجه شدید این خطر را بیشتر می‌کند.

عوارض چشمی مانند التهاب یا درد چشم، تاری دید و حساسیت به نور، و همچنین آسیب کلیه نیز ممکن است رخ دهد.

علائم هشدار در مصرف ومورافنیب

در صورت بروز هر یک از علائم زیر باید سریع با پزشک تماس گرفت:

• تپش قلب شدید، غش یا احساس نامنظم بودن ضربان قلب
• زردی پوست یا چشم، ادرار تیره یا تهوع شدید و مداوم
• راش شدید، تاول یا پوسته‌ریزی گسترده پوست
• تاری دید، درد چشم یا حساسیت شدید به نور
• تب مداوم یا ضعف شدید
• کاهش ادرار یا تورم غیرعادی بدن

 

نحوه مصرف ومورافنیب

ومورافنیب با غذا یا ناشتا

این دارو را می‌توان با غذا یا بدون غذا مصرف کرد، اما بهتر است الگوی مصرف در روزهای مختلف ثابت بماند.

قرص باید کامل بلعیده شود و نباید خرد، نصف یا جویده شود، مگر با دستور صریح پزشک.

دوز مصرف ومورافنیب

مقدار مصرف را پزشک بر اساس نوع بیماری، نتیجه آزمایش‌ها و تحمل بدن بیمار تعیین می‌کند و نباید بدون نظر او تغییر کند.

فراموشی دوز و استفراغ بعد از مصرف

اگر یک نوبت دارو فراموش شود، نباید برای جبران آن دو دوز همزمان مصرف شود؛ بیمار باید طبق دستور پزشک یا بروشور دارو عمل کند.

اگر بعد از مصرف دارو استفراغ رخ دهد، نباید خودسرانه دوز اضافی مصرف شود. اگر استفراغ تکرار شد، باید با تیم درمان تماس گرفته شود.

قطع مصرف ومورافنیب

قطع این دارو نباید خودسرانه انجام شود، حتی اگر بیمار احساس بهبودی کند. در صورت بروز عوارض، پزشک ممکن است دارو را موقتاً قطع کند یا مقدار مصرف را کاهش دهد.

 

تداخلات دارویی ومورافنیب

داروهایی که اثر ومورافنیب را کم می‌کنند؟

داروهایی مانند ریفامپین، کاربامازپین، فنی‌توئین و فنوباربیتال می‌توانند سطح ومورافنیب در خون را کاهش دهند و اثر درمان را کم کنند.

داروهایی که خطر عوارض را بیشتر می‌کنند

برخی داروهای ضدقارچ، آنتی‌بیوتیک‌هایی مانند کلاریترومایسین و برخی داروهای ضدویروس ممکن است سطح ومورافنیب یا خطر عوارض آن را تغییر دهند.

ومورافنیب و داروهای قلبی

داروهایی که فاصله QT قلب را طولانی می‌کنند، مانند آمیودارون، سوتالول یا برخی داروهای ضدروان‌پریشی، خطر نامنظمی ضربان قلب را بیشتر می‌کنند و مصرف همزمان باید با ارزیابی پزشک باشد.

ومورافنیب و داروهای دیگر

این دارو می‌تواند سطح داروهایی مانند تئوفیلین و وارفارین را تغییر دهد؛ در بیمارانی که وارفارین مصرف می‌کنند، آزمایش انعقاد خون باید دقیق‌تر پیگیری شود.

بیمار نباید بدون اطلاع پزشک یا داروساز، داروی جدید، مکمل یا فرآورده گیاهی مصرف کند.

 

هشدارهای مصرف ومورافنیب

ومورافنیب و آفتاب‌سوختگی

این دارو حساسیت شدید به نور ایجاد می‌کند؛ بنابراین محافظت در برابر آفتاب طول درمان ضروری است:

• استفاده از ضدآفتاب طیف گسترده طبق توصیه پزشک
• پوشیدن لباس پوشیده، کلاه و عینک آفتابی
• پرهیز از نور مستقیم خورشید و دستگاه‌های برنزه‌کننده
• گزارش سریع قرمزی شدید یا تاول پوست

ومورافنیب و بیماران قلبی یا کبدی

در بیمارانی با سابقه اختلال ریتم قلب یا بیماری کبدی، این دارو نیاز به احتیاط و پایش بیشتر دارد؛ نوار قلب و آزمایش کبد باید پیش از درمان و در طول آن بررسی شود.

ومورافنیب و پرتودرمانی

این دارو می‌تواند واکنش پوست به پرتودرمانی را شدیدتر کند. بیماری که سابقه پرتودرمانی دارد یا قرار است آن را انجام دهد، باید موضوع را به پزشک اطلاع دهد.

موارد منع مصرف

در صورت حساسیت شناخته‌شده به ومورافنیب، این دارو نباید مصرف شود. همچنین برای تومورهای بدون جهش مناسب BRAF کاربردی ندارد و ممکن است زیان‌آور باشد.

 

بارداری، شیردهی و گروه‌های خاص

ومورافنیب در بارداری

این دارو در بارداری ایمن در نظر گرفته نمی‌شود و ممکن است به جنین آسیب برساند. پیش از شروع درمان باید تست بارداری انجام شود و پیشگیری مؤثر از بارداری در طول درمان و مدتی پس از آن ضروری است.

ومورافنیب در شیردهی

مشخص نیست این دارو وارد شیر مادر می‌شود یا نه؛ به همین دلیل شیردهی در طول درمان و حداقل تا دو هفته پس از آخرین دوز توصیه نمی‌شود.

ومورافنیب در کودکان و سالمندان

ایمنی این دارو در کودکان به‌طور کامل ثابت نشده و مصرف آن باید فقط با نظر متخصص باشد. در سالمندان نیز به دلیل احتمال بیماری‌های همراه، پایش دقیق‌تری لازم است.

 

زمان اثر و پایش درمان با ومورافنیب

ومورافنیب چقدر طول می‌کشد تا اثر کند؟

پس از مصرف، دارو حدود ۴ ساعت طول می‌کشد تا به بیشترین سطح خون برسد و نیمه‌عمر آن حدود ۵۷ ساعت است؛ نیمه‌عمر (زمانی که مقدار دارو در بدن تقریباً نصف می‌شود).

رسیدن به سطح پایدار دارو در بدن حدود ۱۵ تا ۲۲ روز طول می‌کشد و پاسخ درمانی در افراد مختلف فرق دارد.

آزمایش‌های لازم پیش و حین درمان

پیش از شروع درمان، تأیید جهش BRAF ضروری است. آزمایش‌های اولیه معمولاً شامل نوار قلب، بررسی پتاسیم و منیزیم، آزمایش کبد و کلیه، و معاینه پوست است.

در طول درمان نیز پوست، کبد و قلب باید به‌طور منظم بررسی شود؛ در صورت تاری دید یا درد چشم، معاینه چشم‌پزشکی لازم است.

 

مقایسه، برند و جایگزین ومورافنیب

زلبوراف چیست؟

زلبوراف نام تجاری ومورافنیب در برخی کشورهاست و ماده مؤثره آن همان ومورافنیب است.

ومورافنیب یا دابرافنیب

ومورافنیب و دابرافنیب هر دو مهارکننده BRAF هستند و انتخاب بین آن‌ها به نوع سرطان، نوع جهش و وضعیت بیمار بستگی دارد. گاهی این داروها همراه با یک مهارکننده دیگر به نام MEK تجویز می‌شوند؛ MEK (پروتئینی دیگر در مسیر رشد سلول).

جایگزین‌های ومورافنیب

داروهای مرتبط شامل دابرافنیب و انکورافنیب در گروه مهارکننده‌های BRAF، و کوبیمتینیب در گروه مهارکننده‌های MEK هستند. انتخاب دارو باید فقط با نظر متخصص انجام شود.

 

تجربیات مصرف‌کنندگان ومورافنیب

برخی بیماران مبتلا به ملانوم دارای جهش BRAF، کاهش اندازه ضایعات یا بهبود علائم را تجربه می‌کنند، اما پاسخ درمانی در همه افراد یکسان نیست.

در تجربه بسیاری از بیماران، حساسیت به آفتاب، خشکی پوست و خستگی از عوارض نسبتاً شایع هستند؛ هر ضایعه پوستی جدید باید به پزشک گزارش شود.

تحمل دارو از فردی به فرد دیگر فرق دارد و تجربه دیگران نباید مبنای تغییر خودسرانه دوز قرار گیرد.

 

سوالات پرتکرار درباره ومورافنیب

ومورافنیب چیست و برای چه بیماری‌هایی استفاده می‌شود؟

ومورافنیب یک داروی ضدسرطان هدفمند است که بیشتر برای ملانوم پیشرفته دارای جهش BRAF و برخی بیماری‌های خاص دیگر با همین جهش به کار می‌رود.

عوارض ومورافنیب چیست؟

عوارض شایع شامل خستگی، درد مفاصل، تهوع، اسهال، راش و حساسیت به نور است. عوارض جدی‌تر شامل مشکلات قلبی، کبدی، چشمی و کلیوی هستند.

ومورافنیب را چگونه باید مصرف کرد؟

قرص باید طبق نسخه پزشک و به‌صورت کامل بلعیده شود. تغییر دوز یا قطع دارو فقط با نظر متخصص انجام می‌شود.

ومورافنیب با چه داروهایی تداخل دارد؟

داروهای ضدتشنج، ریفامپین، برخی ضدقارچ‌ها و آنتی‌بیوتیک‌ها، وارفارین و داروهای طولانی‌کننده QT از تداخلات مهم این دارو هستند.

آیا ومورافنیب باعث آفتاب‌سوختگی می‌شود؟

بله. این دارو حساسیت شدید به نور ایجاد می‌کند؛ استفاده از ضدآفتاب و پوشش مناسب در طول درمان ضروری است.

آیا ومورافنیب در بارداری یا شیردهی مجاز است؟

خیر، این دارو در بارداری ممکن است به جنین آسیب برساند و در شیردهی نیز معمولاً توصیه نمی‌شود.

اگر یک دوز ومورافنیب فراموش شود چه باید کرد؟

نباید دوز فراموش‌شده با دو برابر کردن نوبت بعدی جبران شود؛ باید طبق دستور پزشک یا بروشور دارو عمل کرد.

آیا ومورافنیب برای همه بیماران سرطانی مناسب است؟

خیر، این دارو فقط برای بیمارانی مناسب است که جهش BRAF در آن‌ها با آزمایش معتبر تأیید شده باشد.

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف ومورافنیب

ومورافنیب یک مهارکننده اختصاصی و قدرت مند آنزیم کیناز بی راف می باشد که به طور ویژه فرم جهش یافته این آنزیم را هدف قرار می دهد و مسیر سیگنال دهی تکثیر سلولی را در تومورهای دارای این جهش مسدود می کند.

موارد مصرف تایید شده

ملانوم غیرقابل برداشت یا متاتستیک دارای جهش بی راف

• تجویز ومورافنیب برای درمان بیماران مبتلا به ملانوم پیشرفته یا متاتستیک که جهش ژنتیکی بی راف نسخه وی ششصد ای در آزمایش بافتی تومور آنها به اثبات رسیده است تایید شده است. این دارو هم به صورت تک دارویی و هم در ترکیب با داروی کوبیمتینیب که یک مهارکننده مک می باشد تجویز می گردد.
• از نظر بالینی، مصرف همزمان ومورافنیب با کوبیمتینیب به دلیل مسدود کردن دو نقطه متفاوت از مسیر سیگنال دهی سلولی، میزان پاسخ دهی تومور را به طور معناداری افزایش داده و بروز مقاومت دارویی و عوارض پوستی ناشی از فعال شدن پارادوکسیکال مسیر را کاهش می دهد.
• پزشک معالج باید توجه داشته باشد که تعیین قطعی وجود جهش بی راف پیش از شروع درمان الزامی است و این دارو در بیماران دارای ژن طبیعی بی راف به هیچ عنوان نباید استفاده شود زیرا موجب تحریک تکثیر سلول های سرطانی می گردد.
• دوز استاندارد درمانی به صورت تک دارویی، نهصد و شصت میلی گرم خوراکی دو بار در روز می باشد.

بیماری اردهایم چستر دارای جهش بی راف

• ومورافنیب برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری اردهایم چستر که دارای جهش بی راف نسخه وی ششصد می باشند تایید شده است. بیماری اردهایم چستر یک اختلال نادر هیستیوسیتوز سلول های غیر لانگرهانس می باشد که موجب درگیری چند ارگانی از جمله سیستم قلبی عروقی، مغز و اعصاب، استخوان ها و فضای پشت پرده شکم می گردد.
• تجویز ومورافنیب در این بیماران موجب کاهش سریع حجم تومور، پس رفت درگیری های بافتی و بهبود معنادار علائم بالینی می شود. پایش های دوره ای تصویربرداری جهت ارزیابی پاسخ درمانی در ارگان های درگیر الزامی است.

موارد مصرف خارج برچسب

سرطان روده بزرگ متاتستیک دارای جهش بی راف

• در بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ متاتستیک که دارای جهش بی راف نسخه وی ششصد ای هستند، تک درمانی با ومورافنیب به دلیل فعال شدن بازخوردی گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی اثربخشی محدودی دارد.
• با این حال، طبق راهنماهای معتبر بین المللی، استفاده خارج برچسب از ومورافنیب در رژیم های ترکیبی سه دارویی همراه با داروی ایرینوتکان و یک داروی ضد گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی مانند سیتوکسیماب یا پانیتوموماب بسیار موثر است.
• این رژیم ترکیبی در بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ متاتستیک که به درمان های خط اول پاسخ نداده اند، موجب مهار همزمان مسیرهای موازی و ایجاد پاسخ بالینی قابل توجه می گردد.

لوکمی سلول مودار عودکننده یا مقاوم به درمان

• تقریبا تمامی بیماران مبتلا به لوکمی سلول مودار دارای جهش بی راف نسخه وی ششصد ای هستند. در بیمارانی که به درمان های استاندارد با آنالوگ های پورین پاسخ نداده یا دچار عود بیماری شده اند، تجویز خارج برچسب ومورافنیب به صورت تک دارویی یا در ترکیب با داروی ریتوکسیماب موجب فروکش کامل و سریع بیماری و طبیعی شدن فاکتورهای خون محیطی می شود.
• پزشکان می توانند در این بیماران از دوزهای پایین تر دارو نیز برای کاهش سمیت استفاده نمایند.

سرطان ریه غیر سلول کوچک پیشرفته یا متاتستیک

• در بیماران مبتلا به کارسینوم ریه غیر سلول کوچک پیشرفته که دارای جهش بی راف نسخه وی ششصد ای هستند، ومورافنیب به عنوان یک درمان هدفمند خارج برچسب در صورت عدم دسترسی به سایر مهارکننده ها یا در خطوط بعدی درمان به کار می رود.
• استفاده ترکیبی آن با مهارکننده های مک می تواند طول دوره بقای بدون تقدم بیماری را به طور معناداری افزایش دهد.

سرطان پیشرفته و آناپلاستیک تیروئید

• در بیماران مبتلا به سرطان پاپیلری تیروئید مقاوم به ید رادیواکتیو یا کارسینوم آناپلاستیک تیروئید که دارای جهش بی راف می باشند، تجویز خارج برچسب ومورافنیب موجب کنترل رشد تومور و کوچک شدن اندازه ضایعات می گردد.
• با توجه به ماهیت تهاجمی سرطان آناپلاستیک تیروئید، شروع سریع درمان هدفمند پس از تایید جهش ژنتیکی نقشی حیاتی در مدیریت بالینی بیمار دارد.

هیستیوسیتوز سلول های لانگرهانس

• در بیماران مبتلا به هیستیوسیتوز سلول های لانگرهانس مقاوم به درمان یا دارای درگیری شدید چند ارگان که جهش بی راف در آنها مثبت است، ومورافنیب به عنوان یک گزینه خارج برچسب بسیار ارزشمند محسوب می شود.
• این دارو موجب کنترل سریع ضایعات پوستی، استخوانی و درگیری های احشایی می گردد.

سرطان مجاری صفراوی و کلانژیوکارسینوم

• در بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینوم داخل کبدی پیشرفته دارای جهش بی راف که پس از شیمی درمانی پایه دچار پیشرفت بیماری شده اند، استفاده خارج برچسب از ومورافنیب همراه با مهارکننده های مک به عنوان یک خط درمانی هدفمند مورد توصیه قرار می گیرد.

نکات کلیدی و الزامات بالینی برای پزشک معالج

• الزامات تشخیصی پیش از شروع درمان: تایید قطعی وجود جهش بی راف نسخه وی ششصد ای یا سایر جهش های حساس در نمونه بافتی یا خونی تومور پیش از تجویز دارو الزامی است.
• مراقبت های پوستی و ارزیابی ضایعات جدید: درمان با ومورافنیب به ویژه به صورت تک دارویی می تواند باعث بروز کارسینوم سلول فلسفی پوستی و کراتوآکانتوما شود. معاینه کامل پوست بیمار پیش از شروع درمان و سپس به صورت ماهانه در طول درمان و تا شش ماه پس از قطع دارو ضروری است. ضایعات پوستی مشکوک باید سریعا برداشت و جهت بررسی پاتولوژی ارسال شوند.
• پایش قلب و الکتروکاردیوگرام: ومورافنیب می تواند موجب طولانی شدن فاصله کیو تی در نوار قلب شود. ارزیابی الکتروکاردیوگرام و سنجش الکترولیت های سرم شامل پتاسیم و منیزیم پیش از شروع درمان، دو هفته پس از آغاز درمان و سپس به صورت ماهانه الزامی است. در صورت طولانی شدن فاصله کیو تی به بیش از پانصد میلی ثانیه، دوز دارو باید کاهش یافته یا موقتا متوقف شود.
• مدیریت حساسیت به نور: حساسیت شدید به نور خورشید از عوارض بسیار شایع ومورافنیب است. آموزش به بیمار در خصوص استفاده مداوم از ضد آفتاب های قوی، پوشیدن لباس های محافظ و پرهیز از قرار گرفتن در معرض نور مستقیم خورشید اهمیت بالینی فراوانی دارد.
• بررسی واکنش های چشمی و کبدی: انجام معاینات چشم پزشکی در صورت بروز تاری دید یا التهاب صلبیه و همچنین پایش ماهانه تست های عملکرد کبد جهت بررسی افزایش آنزیم ها و بیلی روبین توصیه می شود.

مکانیسم اثر ومورافنیب

مهار اختصاصی آنزیم کیناز جهش یافته

• ومورافنیب یک مهارکننده قوی و با انتخاب پذیری بالا برای آنزیم مونوپروتئین کیناز بی راف است. این دارو به طور ویژه فرم جهش یافته این آنزیم، به خصوص جهش بی راف نسخه وی ششصد ای را هدف قرار می دهد. آنزیم بی راف بخشی از مسیر سیگنال دهی متصل به پروتئین مپ کیناز است که پیام های تکثیر، تمایز و بقای سلولی را منتقل می کند.

مسدود سازی مسیر سیگنال دهی میتوژن

• در سلول های سرطانی دارای جهش بی راف، آنزیم به صورت مداوم و بدون نیاز به تحریک بیرونی فعال است. این امر موجب ارسال پیوسته سیگنال های تکثیری به پایین دست مسیر شامل آنزیم های مک و ارک می شود. ومورافنیب با اتصال به جایگاه فعال آنزیم بی راف جهش یافته، اتوفسفوریلاسیون آنزیم و آبشار فسفوریلاسیون بعدی را مسدود می کند.

مهار تکثیر سلولی و القای آپوپتوز

• با مهار مسیر سیگنال دهی پایین دست، سطح فسفوریلاسیون آنزیم ارک به شدت کاهش می یابد. این رویداد موجب توقف چرخه سلولی در مرحله فاز یک و القای مرگ برنامه ریزی شده یا آپوپتوز در سلول های توموری دارای جهش می گردد.

پدیده فعال سازی پارادوکسیکال در سلول های نرمال

• در سلول های دارای ژن طبیعی بی راف بدون جهش، ومورافنیب اثر متفاوتی نشان می دهد. حضور دارو در این سلول ها می تواند موجب همودیمریزه شدن آنزیم بی راف با سایر آنزیم های هم خانواده مانند رف یک شده و مسیر مپ کیناز را به صورت پارادوکسیکال فعال کند. این مکانیسم علت اصلی بروز ضایعات پوستی جدید مانند کارسینوم سلول فلسفی پوستی در طول درمان با این دارو است.

فارماکوکینتیک ومورافنیب

جذب دارویی و تاثیر غذا

• ومورافنیب پس از مصرف خوراکی جذب می شود. زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی در حالت پایدار به طور متوسط حدود چهار ساعت پس از دریافت دوز است. مصرف دارو همراه با غذای پرچرب، میزان جذب و حداکثر غلظت پلاسمایی و سطح زیر منحنی را به میزان چشمگیری، حدود پنج برابر، نسبت به حالت ناشتا افزایش می دهد. به همین دلیل توصیه می شود دارو همراه با غذا یا وعده غذایی سبک مصرف شود تا جذب یکنواخت ایجاد گردد.

توزیع بافتی و اتصال به پروتئین های پلاسما

• ومورافنیب اتصال پروتئینی بسیار بالایی دارد و بیش از نود و نه و هشت دهم درصد آن در پلاسما به پروتئین ها، به ویژه آلبومین و آلفا یک اسید گلیکوپروتئین متصل می شود. حجم توزیع ظاهری این دارو گسترده بوده و حدود نود و یک لیتر برآورد می گردد که نشان دهنده توزیع مناسب آن در بافت های مختلف بدن است.

متابولیسم کبدی و سیستم های آنزیمی

• ومورافنیب به طور عمده در کبد و از طریق آنزیم سیتوکروم پی چهارصد و پنجاه سه آ چهار متابولیزه می شود. همچنین فرایندهای گلوکورونیداسیون و کاربوکسیلیشن در متابولیسم آن نقش دارند. داروی اصلی بیشترین ترکیب فعال موجود در پلاسما است و متابولیت های تشکیل شده سهم بسیار ناچیزی در اثرات درمانی یا سمیت دارند. ومورافنیب خود یک القاکننده قوی آنزیم سیتوکروم پی چهارصد و پنجاه سه آ چهار و مهارکننده آنزیم یک آ دو و دو دی شش محسوب می شود.

دفع و نیمه عمر دارویی

• مسیر اصلی دفع ومورافنیب و متابولیت های آن از طریق مدفوع و سیستم صفراوی است، به طوری که حدود نود و چهار درصد از دوز تجویزی از راه مدفوع دفع می گردد و کمتر از یک درصد آن از طریق ادرار خارج می شود. نیمه عمر دفعی دارو در حالت پایدار حدود پنجاه و هفت ساعت است. حالت پایدار پلاسمایی معمولا ظرف مدت ۱۵ تا ۲۲ روز پس از شروع درمان منظم با دوز استاندارد حاصل می شود.

نکات کلیدی فارماکولوژیک برای پزشک معالج

ثبات در نحوه مصرف همراه با غذا

• به دلیل تاثیر شدید چربی غذا بر میزان جذب سیستمیک ومورافنیب، به بیمار توصیه کنید که دارو را همواره با الگوی غذایی مشابه، ترجیحا همراه با غذا مصرف کند تا از نوسانات شدید غلظت خونی جلوگیری شود.

پایش پتانسیل تداخلات آنزیمی

• با توجه به مهار و القای آنزیم های مختلف سیتوکروم توسط ومورافنیب، مصرف همزمان آن با داروهایی که توسط آنزیم سه آ چهار یا یک آ دو متابولیزه می شوند، نیازمند ارزیابی دقیق دوز و پایش سطح خونی داروها است.

پایش بیماران مبتلا به اختلالات کبدی و کلیوی

• تغییرات خفیف تا متوسط در کارکرد کلیه تاثیر معناداری بر دفع ومورافنیب ندارد، زیرا دفع ادراری دارو ناچیز است. اما در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی، به دلیل وابستگی بالای دارو به متابولیسم و دفع صفراوی، پایش دقیق تر سطح سمیت و عوارض جانبی الزامی است.

منع مصرف ومورافنیب

موارد منع مصرف در بیماری

حساسیت شدید به داروی ومورافنیب

• وجود سابقه واکنش های حساسیت پوستی یا سیستمیک شدید نسبت به ومورافنیب یا هر یک از اجزای فرمولاسیون آن، منع مصرف مطلق دارد. بروز سندرم استیونس جانسون، نکرولیز اپیدرمال سمی یا واکنش های آنافیلاکسی در اثر مصرف دارو نیازمند قطع دائمی و فوری درمان است.

تومورهای فاقد جهش بی راف یا دارای ژن طبیعی

• مصرف ومورافنیب در بیماران مبتلا به تومورهای فاقد جهش بی راف نسخه وی ششصد ای یا سایر جهش های حساس ثابت شده منع مصرف مطلق دارد. مصرف این دارو در سلول های سرطانی دارای ژن طبیعی بی راف موجب فعال سازی پارادوکسیکال مسیر مپ کیناز و تحریک شدید تکثیر و رشد تومور می گردد.

اختلالات شدید قلبی و طولانی بودن فاصله کیو تی

• در بیماران مبتلا به سندرم طولانی بودن مادرزادی فاصله کیو تی یا فاصله کیو تی تصحیح شده بیشتر از پانصد میلی ثانیه در نوار قلب پایه، مصرف ومورافنیب منع مصرف مطلق دارد. همچنین در صورت بروز آریتمی های بطنی شدید یا نارسایی قلبی کنترل نشده، شروع درمان تا زمان اصلاح کامل شرایط منع شده است.

اختلالات الکترولیتی شدید و اصلاح نشده

• وجود هیپوکالمی یا هیپومنیزیمی اصلاح نشده در بیمار منع مصرف نسبی قوی دارد، زیرا این اختلالات خطر بروز آریتمی های بطنی خطیر ناشی از طولانی شدن فاصله کیو تی را به شدت افزایش می دهند. پیش از شروع درمان، تمام اختلالات الکترولیتی باید به طور کامل اصلاح شوند.

نارسایی شدید کبدی و کلیوی

• بیماران مبتلا به اختلالات شدید و پیشرفته کارکرد کبد به دلیل کاهش پاکسازی صفراوی دارو و خطر سمیت بالا باید تحت مراقبت دقیق قرار گیرند و در موارد نارسایی شدید منع مصرف دارد. همچنین در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیه به دلیل عدم وجود داده های بالینی کافی، مصرف دارو نیازمند احتیاط شدید و ارزیابی نسبت سود به زیان است.

سابقه سرطان های پوستی غیر ملانومی متحرک

• در بیماران با سابقه ابتلا به کارسینوم سلول فلسفی یا ابتلا به بیماری های پوستی مستعد بدخیمی، مصرف تک دارویی ومورافنیب به دلیل خطر بالای القای ضایعات پوستی جدید نیازمند ارزیابی دقیق است و در صورت امکان استفاده از رژیم ترکیبی همراه با مهارکننده های مک توصیه می شود.

موارد منع مصرف بارداری و شیردهی

خطرات و موارد منع مصرف در بارداری

• داروی ومورافنیب بر اساس داده های حیوانی و مکانیسم عمل سلولی، دارای سمیت جنینی بوده و می تواند موجب مرگ جنین، ناهنجاری های مادرزادی و اختلال شدید در رشد بافت ها شود. مصرف ومورافنیب در دوران بارداری ممنوع است مگر در شرایطی که حیات مادر وابستگی حیاتی به دارو داشته باشد و هیچ جایگزین ایمنی وجود نداشته باشد.
• پزشک معالج باید پیش از شروع درمان، تست بارداری منفی را در زنان سنین باروری تایید نماید.
• زنان در سنین باروری و مردان دارای همسر بارور باید در طول دوره درمان و حداقل تا دو ماه پس از دریافت آخرین دوز ومورافنیب از روش های بسیار موثر و غیر هورمونی پیشگیری از بارداری استفاده کنند، زیرا ومورافنیب می تواند غلظت و اثربخشی داروهای هورمونی پیشگیری از بارداری را کاهش دهد.

خطرات و موارد منع مصرف در شیردهی

• اطلاعات کافی در مورد ترشح ومورافنیب یا متابولیت های آن در شیر انسان موجود نیست. با این حال به دلیل وزن مولکولی و خصوصیات چربی دوستی دارو و احتمال بروز عوارض جانبی بسیار شدید در شیرخوار، تغذیه با شیر مادر در طول درمان با ومورافنیب و حداقل تا دو هفته پس از دریافت آخرین دوز دارو به طور کامل ممنوع و منع شده است.

موارد منع مصرف کودکان

ایمنی و اثربخشی در جمعیت پدیاتریک

• ایمنی، اثربخشی و دوزبندی بهینه داروی ومورافنیب در کودکان و نوجوانان زیر هجده سال به طور کامل به اثبات نرسیده است. بنابراین، مصرف این دارو در جمعیت کودکان منع مصرف استاندارد دارد.

خطرات اختصاصی مصرف در کودکان

• در مطالعات حیوانی، تجویز ومورافنیب در ارگانیسم های در حال رشد موجب آسیب های استخوانی، ناهنجاری در رشد صفحات رشد غضروفی و مهار رشد جسمی شده است. به دلیل خطر تاخیر رشد شدید و سمیت های بافتی، استفاده از این دارو در کودکان توصیه نمی شود مگر در قالب پروتکل های تحقیقاتی خاص انکولوژی و با تایید بالینی فوق تخصصی.

نکات کلیدی و اجرایی برای پزشک معالج

• ارزیابی های الزامی پیش از تجویز: اخذ تست بارداری معتبر در زنان سنین باروری، ثبت نوار قلب پایه جهت بررسی فاصله کیو تی و چک کردن سطح پتاسیم و منیزیم سرم قبل از شروع اولین دوز ومورافنیب الزامی است.

پایش دوره ای الکترولیت ها و عملکرد قلب

• توصیه می شود در طول درمان، نوار قلب و سطح الکترولیت ها در هفته های دوم و چهارم، و سپس به صورت ماهانه پایش شوند. در صورت افزایش فاصله کیو تی به بیش از پانصد میلی ثانیه، درمان باید تا زمان اصلاح قطع شده و سپس با دوز کاهش یافته بازگشته شود.

مشاوره پیشگیری از بارداری

• به بیماران یادآوری کنید که به دلیل تداخل اثر ومورافنیب با قرص های خوراکی پیشگیری از بارداری، حتما از روش های سدی مکانیکی مانند کاندوم یا آی یو دی استفاده نمایند.

عوارض جانبی ومورافنیب

عوارض جانبی بسیار شایع با شیوع بیشتر از ۳۰ درصد

درد مفاصل و آرتورالژی

• درد مفاصل از شایع ترین عوارض جانبی ومورافنیب است که در حدود ۵۳ درصد تا ۶۷ درصد از بیماران دیده می شود. این عارضه معمولا خفیف تا متوسط است اما در برخی موارد می تواند محدودکننده فعالیت های روزمره باشد.

واکنش های حساسیت به نور

• حساسیت پوستی شدید به نور خورشید در حدود ۳۵ درصد تا ۵۵ درصد از بیماران رخ می دهد. این عارضه حتی با قرار گرفتن کوتاه مدت در معرض آفتاب ایجاد شده و به صورت آفتاب سوختگی شدید، تاول و سوزش تظاهر می یابد.

خستگی و ضعف عمومی

• احساس خستگی مفرط و بی رمقی در حدود ۳۸ درصد تا ۵۳ درصد از بیماران گزارش شده است.

عوارض پوستی شامل راش و آلوپسی

• بروز راش های پوستی مختلف در حدود ۳۷ درصد تا ۵۲ درصد از بیماران و ریزش مو یا آلوپسی در حدود ۳۶ درصد تا ۴۵ درصد از بیماران مصرف کننده این دارو دیده می شود.

تهوع و اسهال

• درگیرهای گوارشی شامل تهوع در حدود ۳۵ درصد تا ۴۱ درصد بیماران و اسهال در حدود ۲۸ درصد تا ۳۸ درصد از بیماران تظاهر می یابد.

هایپرکراتوز و ضخیم شدن پوست

• کلفت شدن و هایپرکراتوز پوست به ویژه در نواحی تحت فشار در حدود ۳۳ درصد تا ۵۷ درصد از بیماران دیده می شود.

عوارض جانبی شایع با شیوع بین ۱۰ تا ۳۰ درصد

کارسینوم سلول فلسفی پوستی و کراتوآکانتوما

• بروز بدخیمی های پوستی غیر ملانومی جدید از عوارض مهم این دارو است. کارسینوم سلول فلسفی پوستی و کراتوآکانتوما در حدود ۱۲ درصد تا ۲۶ درصد از بیماران مصرف کننده تک دارویی ومورافنیب رخ می دهد. این عارضه معمولا در هفت یا هشت هفته اول درمان بروز می کند.

دردهای عضلانی و اسکلتی

• درد در عضلات در حدود ۱۳ درصد تا ۲۹ درصد از بیماران و درد در دست ها و پاها در حدود ۱۸ درصد تا ۲۱ درصد گزارش شده است.

سردرد و تب

• بروز سردرد در حدود ۲۳ درصد تا ۳۰ درصد و تب یا هایپرترمی در حدود ۱۹ درصد تا ۲۳ درصد از بیماران دیده می شود.

خارش و خشکی پوست

• خارش پوستی در حدود ۲۳ درصد تا ۳۰ درصد و خشکی پوست در حدود ۱۹ درصد تا ۲۵ درصد از بیماران رخ می دهد.

تغییرات ناخنی و پاپیلوم پوستی

• بروز ضایعات زگیل مانند یا پاپیلوم پوستی در حدود ۲۱ درصد تا ۳۰ درصد و تغییرات و اختلالات ناخنی در حدود ۱۴ درصد از بیماران گزارش شده است.

استفراغ و یبوست

• استفراغ در حدود ۱۸ درصد تا ۲۴ درصد و یبوست در حدود ۱۲ درصد تا ۲۱ درصد از بیماران تظاهر می یابد.

کاهش اشتها و کاهش وزن

• کاهش اشتها در حدود ۱۸ درصد تا ۲۰ درصد و کاهش وزن در حدود ۱۰ درصد تا ۱۵ درصد از بیماران دیده می شود.

سندرم قرمزی و تورم کف دست و پا

• این عارضه پوستی که به صورت قرمزی، تورم و درد در کف دست ها و پاها تظاهر می یابد در حدود ۸ درصد تا ۱۸ درصد از بیماران رخ می دهد.

طولانی شدن فاصله کیو تی در نوار قلب

• طولانی شدن فاصله کیو تی تصحیح شده بین ۴۵۰ تا ۵۰۰ میلی ثانیه در حدود ۱۵ درصد از بیماران و طولانی شدن شدید بالای ۵۰۰ میلی ثانیه در حدود ۳ درصد از بیماران گزارش گردیده است.

افزایش آنزیم های کبدی

افزایش آنزیم آلانین آمینوترانسفراز در حدود ۱۸ درصد، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز در حدود ۱۸ درصد و افزایش آلکالین فسفاتاز در حدود ۱۵ درصد تا ۶۴ درصد از بیماران در آزمایش ها مشاهده می شود.

عوارض جانبی غیرشایع اما مهم با شیوع کم تر از ۱۰ درصد

افزایش بیلی روبین سرم

• افزایش سطح بیلی روبین تام خون در حدود ۸ درصد تا ۴۹ درصد از بیماران دیده می شود که در کمتر از ۳ درصد موارد شدید است.

التهاب چشمی و یووئیت

• عوارض چشمی شامل یووئیت و التهاب صلبیه در حدود ۱ درصد تا ۴ درصد از بیماران رخ می دهد.

فلج عصب صورتی

• بروز ضعف یا فلج عصب صورتی در کمتر از ۱ درصد از بیماران گزارش شده است.

انسداد ورید شبکیه

• انسداد ورید شبکیه چشم از عوارض نادر ولی خطیر چشمی است که در کمتر از ۱ درصد بیماران دیده می شود.

واکنش های حساسیت شدید پوستی

• بروز سندرم استیونس جانسون و نکرولیز اپیدرمال سمی در کمتر از ۱ درصد موارد رخ می دهد اما نیازمند قطع دائمی دارو است.

آسیب حاد کلیوی و التهاب کلیه

• افزایش کراتینین سرم و نارسایی حاد کلیوی در حدود ۱ درصد تا ۵ درصد از بیماران گزارش شده است.

انقباض و فیبروز نیام کف دست

• بروز بیماری انقباض دوپویترن و فیبروز نیام کف پا در کمتر از ۲ درصد از بیماران با مصرف طولانی مدت دارو دیده می شود.

نکات کلیدی بالینی جهت مدیریت عوارض برای پزشک معالج

کاهش عوارض پوستی با درمان ترکیبی

• مصرف همزمان ومورافنیب با یک مهارکننده مک مانند کوبیمتینیب، میزان بروز کارسینوم سلول فلسفی پوستی را از ۲۶ درصد به کمتر از ۵ درصد کاهش می دهد.

پایش های پوستی ماهانه

• با توجه به شیوع بالای ۲۶ درصدی ضایعات پوستی جدید، معاینه کامل پوست پیش از شروع درمان و سپس هر ماه در طول درمان الزامی است.

الگوی تعدیل دوز در عوارض شدید

• در صورت بروز عوارض درجه سه یا چهار، درمان باید تا زمان بهبود عارضه به درجه یک یا صفر متوقف شده و سپس با یک سطح کاهش دوز از سر گرفته شود. دوز اول کاهش یافته هفتصد و بیست میلی گرم دو بار در روز و دوز دوم کاهش یافته چهارصد و هشتاد میلی گرم دو بار در روز می باشد.

تداخلات دارویی ومورافنیب

تداخلات دارویی و نوع تداخل

تداخل با القاکنندگان قوی آنزیم های کبدی

• داروهایی مانند ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین و فنوباربیتال با تحریک و القای آنزیم های متابولیزه کننده کبد، موجب پاکسازی سریع ومورافنیب از بدن شده و غلظت خونی و اثربخشی درمانی دارو را به شدت کاهش می دهند. مصرف همزمان این داروها با ومورافنیب توصیه نمی شود.

تداخل با مهارکنندگان قوی آنزیم های کبدی

• داروهایی مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین و ریتوناویر با مهار آنزیم های تجزیه کننده در کبد، موجب افزایش چشمگیر غلظت پلاسمایی ومورافنیب و بالا رفتن خطر بروز عوارض جانبی و سمیت های شدید می شوند.

تداخل با سوبستراهای آنزیمی کبدی

• ومورافنیب خود به عنوان مهارکننده و القاکننده برخی آنزیم های کبدی عمل می کند. این دارو با مهار آنزیم های خاصی در کبد، موجب افزایش غلظت خونی و خطر سمیت داروهایی مانند تئوفیلین می گردد؛ بنابراین پایش دقیق سطح خونی این داروها الزامی است.

تداخل با داروهای طولانی کننده فاصله کیو تی

• مصرف همزمان ومورافنیب با داروهایی که موجب طولانی شدن فاصله کیو تی در نوار قلب می شوند، مانند آمیودارون، هالوپریدول، اندانسترون، متادون و سوتالول، خطر بروز آریتمی های خطرناک و کشنده بطنی را به میزان قابل توجهی افزایش می دهد.

تداخل با داروی تلبیوودین

• مصرف همزمان ومورافنیب با داروی تلبیوودین به دلیل افزایش شدید خطر بروز نوروپاتی محیطی و آسیب های عصبی اکیدا ممنوع است.

تداخل با واکسن های زنده

• تزریق واکسن های حاوی ویروس یا باکتری زنده به دلیل سرکوب ایمنی ناشی از درمان با ومورافنیب، خطر بروز عفونت های منتشر و شدید را به همراه دارد و ممنوع است.

تداخل با داروهای سرکوب کننده مغز استخوان

• مصرف همزمان با داروهایی مانند متوترکسات یا زیدوودین می تواند موجب تشدید سرکوب مغز استخوان، افت شدید سلول های خونی و افزایش خطر عفونت یا خونریزی شود.

تداخل با غذا

تاثیر غذای پرچرب بر جذب و بیودسترس دارو

• مصرف ومورافنیب همراه با غذای پرچرب میزان جذب گوارشی و غلظت حداکثر پلاسمایی دارو را به میزان چشمگیری، تا حدود پنج برابر، افزایش می دهد. این افزایش جذب می تواند موجب تشدید ناگهانی عوارض جانبی و سمیت های دارویی گردد.
• پزشک باید به بیمار توصیه کند که دارو را همیشه با یک الگوی غذایی مشخص و یکنواخت مصرف نماید تا از نوسانات شدید غلظت خونی دارو جلوگیری شود. مصرف همزمان با غذا یا بدون غذا مجاز است مشروط بر اینکه این الگو به صورت ثابتی تکرار شود.

تداخل در آزمایشات و تغییرات پارامترهای آزمایشگاهی

تغییرات تست های عملکرد کبد

• این دارو موجب تغییرات قابل توجهی در آزمایش های کبدی می شود و می تواند سبب افزایش سطح آنزیم های آلانین آمینوترانسفراز، آسپارتات آمینوترانسفراز، آلکالین فسفاتاز و بیلی روبین تام خون گردد.

تغییرات الکترولیت های سرم

• مصرف ومورافنیب می تواند با افت سطح پتاسیم و منیزیم خونی همراه باشد. این تغییرات آزمایشگاهی از اهمیت بالایی برخوردارند زیرا کاهش الکترولیت ها زمینه ساز بروز آریتمی های قلبی ناشی از طولانی شدن فاصله کیو تی است.

تغییرات شمارش سلول های خونی

• در بررسی آزمایشگاهی خون محیطی بیماران، کاهش تعداد لنفوسیت ها، کاهش نوتروفیل ها و کاهش پلاکت ها به عنوان اثرات سرکوب کنندگی مغز استخوان مشاهده می گردد.

تغییرات تست های عملکرد کلیه

• افزایش سطح کراتینین سرم و اوره خون به عنوان نشانگرهای اختلال کارکرد کلیوی در برخی از بیماران تحت درمان گزارش می شود.

تغییرات نوار قلب

• طولانی شدن فاصله کیو تی و تغییرات موج تی در نوار قلب به عنوان یافته های مهم آزمایشگاهی و بالینی نیازمند پایش مداوم است.

تغییرات تست های تیروئید

• تغییر در سطوح هورمون تحریک کننده تیروئید و بروز کم کاری تیروئید از دیگر مواردی است که در پایش های آزمایشگاهی بلندمدت این بیماران دیده می شود.

نکات کلیدی بالینی برای پزشک معالج

• مدیریت تداخلات و آزمایشات: پیش از شروع درمان، بررسی کامل لیست داروهای مصرفی بیمار جهت اجتناب از تداخلات قلبی و کبدی و ثبت مقادیر پایه الکترولیت ها، آنزیم های کبدی و نوار قلب الزامی است.

هشدار ها ومورافنیب

هشدارهای جامع و کاربردی بالینی

بروز بدخیمی های پوستی جدید و غیر پوستی

• درمان با ومورافنیب می تواند موجب بروز بدخیمی های پوستی جدید از جمله کارسینوم سلول فلسفی پوستی و کراتوآکانتوما شود. این عارضه به دلیل فعال سازی پارادوکسیکال مسیر مپ کیناز در سلول های فاقد جهش رخ می دهد.
• معاینه کامل پوست بیمار پیش از شروع درمان، هر دو ماه یک بار در طول درمان و تا شش ماه پس از قطع دارو الزامی است. ضایعات پوستی مشکوک باید با برداشتن کامل بافتی ارزیابی شوند. مصرف همزمان ومورافنیب با مهارکننده های مک مانند کوبیمتینیب به میزان چشمگیری بروز این بدخیمی های پوستی را کاهش می دهد. همچنین باید احتمال بروز بدخیمی های غیر پوستی دارای جهش های ژنتیکی وابسته نیز مد نظر قرار گیرد.

واکنش های حساسیت شدید و عوارض پوستی مخاطی

• بروز واکنش های پوستی شدید مانند سندرم استیونس جانسون، نکرولیز اپیدرمال سمی و واکنش های دارویی همراه با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک گزارش شده است.
• در صورت بروز علائم پوستی پیشرفته همراه با تب، تاول، زخم های مخاطی یا درگیری ارگان های داخلی، درمان با ومورافنیب باید بلافاصله و برای همیشه قطع شود و اقدامات حمایتی آغاز گردد.

طولانی شدن فاصله کیو تی و آریتمی های بطنی

• ومورافنیب وابسته به دوز می تواند باعث طولانی شدن فاصله کیو تی در نوار قلب شود که خطر بروز آریتمی های خطیر بطنی مانند تورساد دو پوئن را افزایش می دهد.
• پایش نوار قلب و سنجش الکترولیت های سرم شامل پتاسیم و منیزیم پیش از شروع درمان، در هفته های دوم و چهارم و سپس به صورت ماهانه یا بر اساس نیاز بالینی الزامی است. در صورت افزایش فاصله کیو تی به بیش از پانصد میلی ثانیه، درمان باید تا بازگشت فاصله به کمتر از چهارصد و هشتاد میلی ثانیه قطع شده و سپس با کاهش دوز بازگشته شود.

اختلالات و سمیت شدید کبدی

• افزایش آنزیم های کبدی شامل آلانین آمینوترانسفراز، آسپارتات آمینوترانسفراز و بیلی روبین در طول درمان بسیار شایع است. بروز نارسایی کبدی و سمیت شدید نیز گزارش شده است.
• تست های عملکرد کبد باید پیش از شروع درمان، ماهانه در طول درمان و در صورت بروز علائم بالینی بررسی شوند. در صورت بروز سمیت کبدی درجه سه یا چهار، دوز دارو باید قطع یا کاهش یابد.

آسیب های چشمی و التهاب صلبیه

• عوارض چشمی شامل یووئیت، التهاب صلبیه و انسداد ورید شبکیه در بیماران دریافت کننده ومورافنیب دیده شده است.
• بیماران باید از نظر علائم چشمی مانند تاری دید، درد چشم یا فوتوفوبیا ارزیابی شوند. در صورت بروز یووئیت یا التهاب چشمی، شروع قطره های کورتیکواستروئیدی چشمی و ارزیابی فوق تخصصی چشم پزشکی ضروری است.

حساسیت شدید به نور خورشید

• حساسیت پوستی شدید به نور آفتاب از عوارض بسیار شایع است که می تواند حتی با قرار گرفتن کوتاه مدت در معرض نور خورشید یا از پشت شیشه رخ دهد.
• بیماران باید آموزش ببینند از ضد آفتاب های قوی با طیف گسترده استفاده کرده، لباس های آستین بلند و کلاه بپوشند و از تابش مستقیم خورشید پرهیز کنند.

پیشرفت بیماری در سلول های دارای ژن طبیعی بی راف

• تایید وجود جهش بی راف نسخه وی ششصد ای پیش از شروع درمان الزامی است. تجویز ومورافنیب در تومورهای دارای ژن طبیعی بی راف موجب تحریک رشد سلول های سرطانی و پیشرفت سریع بیماری می گردد.

مسمومیت و اوردوز ومورافنیب و اقدامات درمانی

تظاهرات بالینی و علائم مسمومیت

• داده های بالینی در مورد مصرف دوزهای بسیار بالا یا مسمومیت حاد با ومورافنیب محدود است. با این حال، با توجه به پروفایل فارماکولوژیک دارو، اوردوز می تواند موجب تشدید شدید عوارض جانبی استاندارد گردد.
• علائم احتمالی اوردوز شامل تهوع و استفراغ شدید، اسهال شدید، سمیت حاد پوستی، طولانی شدن خطرناک فاصله کیو تی و آریتمی های بطنی، افزایش شدید آنزیم های کبدی و ضعف عمومی شدید می باشد. بالاترین دوز ارزیابی شده در مطالعات بالینی، نهصد و شصت میلی گرم دو بار در روز بوده است و دوزهای بالاتر با سمیت پوستی و گوارشی غیرقابل تحمل همراه بوده اند.

راهکارهای درمانی و مدیریت بالینی مسمومیت و اوردوز

هیچ پادزهر یا آنتی دوت اختصاصی برای مسمومیت با ومورافنیب وجود ندارد. مدیریت اوردوز کاملا بر پایه اقدامات حمایتی و کنترل علائم بالینی استوار است.

• قطع فوری مصرف دارو: در صورت شک به اوردوز یا مصرف بیش از حد، مصرف ومورافنیب باید بلافاصله متوقف شود.
• پایش مداوم قلبی و نوار قلب: بیمار باید تحت مانیتورینگ مداوم قلبی قرار گیرد. ثبت نوار قلب های متوالی برای ارزیابی طول فاصله کیو تی و تشخیص سریع آریتمی های بطنی الزامی است.
• اصلاح اختلالات الکترولیتی: سطح پتاسیم، منیزیم و کلسیم سرم باید سریعا چک شده و در صورت هرگونه افت، اصلاح تهاجمی وریدی انجام شود تا خطرات آریتمی قلبی به حداقل برسد.
• شستشوی معده و زغال فعال: در صورتی که زمان کوتاهی از مصرف دوز بالای خوراکی گذشته باشد، تجویز زغال فعال یا شستشوی معده می تواند در کاهش جذب گوارشی دارو موثر باشد.
• عدم کارایی دیالیز: به دلیل اتصال پروتئینی بسیار بالای ومورافنیب که بیش از نود و نه و هشت دهم درصد می باشد و حجم توزیع گسترده آن در بافت ها، همودیالیز یا دیالیز صفاقی در دفع و پاکسازی این دارو از بدن هیچ گونه کارایی و اثربخشی ندارد.
• اقدامات حمایتی گوارشی و پوستی: تجویز مایعات وریدی جهت حفظ هیدراتاسیون و هومئوستاز کلیوی، استفاده از داروهای ضد استفراغ قوی و کنترل و مدیریت سوختگی ها و ضایعات پوستی ایجاد شده باید در اولویت قرار گیرد.

نکات کلیدی اجرایی برای پزشک معالج

• اقدام سریع در اوردوز: در صورت بروز مسمومیت، بیمار را در بخش مراقبت های ویژه بستری نموده، پایش مداوم نوار قلب را برقرار کرده و اصلاح الکترولیت های پتاسیم و منیزیم را در اولویت اول درمان قرار دهید.

ثبت علائم بالینی در هر ویزیت

• در هر نوبت ویزیت بیمار، پرسش دقیق در خصوص تغییرات بینایی، علائم پوستی، عوارض گوارشی و علائم قلبی مانند تپش قلب یا گیجی جهت پیشگیری از سمیت های درجه بالا ضروری است.

توصیه های دارویی ومورافنیب

توصیه های دارویی مخصوص بیمار
آموزش دقیق بیمار و افزایش آگاهی وی درباره نحوه مصرف، مدیریت عوارض و مراقبت های حین درمان، نقش کلیدی در موفقیت درمان و پیشگیری از سمیت های شدید دارویی ایفا می کند.

نحوه و زمان مصرف صحیح دارو

• کپسول های ومورافنیب باید دقیقاً طبق دستور پزشک معالج و به صورت خوراکی مصرف شوند. کپسول ها باید به طور کامل با یک لیوان آب بلعیده شوند و از خرد کردن، جویدن یا باز کردن آنها خودداری گردد. دارو را می توان همراه با غذا یا با معده خالی مصرف نمود، اما حفظ یک الگوی غذایی ثابت و یکنواخت برای جلوگیری از نوسانات شدید غلظت خونی دارو اهمیت زیادی دارد.

مدیریت دوز فراموش شده

• اگر بیمار مصرف یک دوز دارو را فراموش کند، در صورت نزدیک بودن به زمان دوز بعدی باید از دوز فراموش شده صرف نظر کرده و دوز بعدی را در زمان مقرر مصرف کند. بیمار هرگز نباید برای جبران دوز فراموش شده، دو دوز دارو را به صورت همزمان مصرف نماید.

محافظت شدید در برابر نور خورشید

• این دارو موجب حساسیت بسیار شدید پوست به نور خورشید می شود. بیمار باید در طول درمان همواره از ضد آفتاب های با ضریب حفاظتی بالا استفاده کند، لباس های پوشیده با آستین بلند بپوشاند، کلاه به سر بگذارد و از قرار گرفتن در معرض مستقیم نور آفتاب یا دستگاه های برنزه کننده به طور کامل خودداری نماید.

پایش تغییرات پوستی و بینایی

• بیمار و اعضای خانواده باید آموزش ببینند که هرگونه تغییر در پوست، ایجاد خال های جدید، ضایعات مشکوک برجسته، زخم های پوستی مقاوم به درمان، تاری دید، کاهش بینایی یا درد چشم را سریعاً به پزشک معالج خود گزارش دهند.

پیشگیری از بارداری

• این دارو می تواند اثرات مخربی بر جنین داشته باشد. بیماران زن و مرد در سنین باروری باید در طول دوره درمان و حداقل تا مدتی پس از قطع دارو از روش های موثر و غیرهورمونی پیشگیری از بارداری استفاده کنند تا از بارداری ناخواسته جلوگیری شود.

توصیه های دارویی مخصوص پزشک
مدیریت بالینی بیماران تحت درمان با ومورافنیب نیازمند ارزیابی های دقیق پیش از درمان، پایش های مستمر پارامترهای حیاتی و پروتکل های استاندارد تعدیل دوز است.

تایید قطعی جهش ژنتیکی پیش از تجویز

• پیش از شروع درمان با ومورافنیب، تایید وجود جهش ژنتیکی بی راف در بافت تومور با استفاده از روش های معتبر آزمایشگاهی الزامی است. تجویز این دارو در بیماران دارای ژن طبیعی ممنوع است زیرا موجب فعال سازی مسیرهای سلولی و پیشرفت سریع بیماری می گردد.

ارزیابی های پایه و پایش الکتروکاردیوگرام

• پیش از شروع درمان باید نوار قلب پایه جهت بررسی فاصله کیو تی و همچنین سطح الکترولیت های سرم شامل پتاسیم و منیزیم ارزیابی شوند. پایش الکتروکاردیوگرام در هفته های اولیه درمان و سپس به صورت ماهانه برای پیشگیری از آریتمی های خطرناک قلبی و تورساد دو پوئن ضروری است. اصلاح اختلالات الکترولیتی پیش از شروع دارو الزامی است.

معاینات دوره ای پوست

• به دلیل خطر بالای بروز بدخیمی های پوستی مانند کارسینوم سلول فلسفی و کراتوآکانتوما، معاینه کامل پوست بیمار پیش از درمان، هر دو ماه یک بار در طول دوره درمان و تا شش ماه پس از قطع دارو باید به دقت انجام گیرد.

پروتکل تعدیل دوز در صورت بروز سمیت

• در صورت بروز عوارض جانبی درجه سه یا چهار، درمان باید تا زمان بهبودی نسبی عارضه متوقف شده و سپس با کاهش دوز ادامه یابد. پله های کاهش دوز شامل کاهش مقدار مصرفی روزانه بر اساس دستورالعمل های بالینی است. در صورت بروز آریتمی های شدید قلبی، طولانی شدن بیش از حد فاصله کیو تی یا واکنش های شدید پوستی همراه با تاول، دارو باید به طور دائم قطع شود.

مدیریت تداخلات دارویی

• از تجویز همزمان ومورافنیب با داروهای طولانی کننده فاصله کیو تی، القاکنندگان یا مهارکنندگان قوی آنزیم های کبد و واکسن های زنده باید خودداری کرد. بررسی کامل فهرست داروهای مصرفی بیمار پیش از آغاز درمان نقش مهمی در کاهش خطرات بالینی دارد.