ونتوکلاکس چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف ونتوکلاکس

داروی ونتوکلاکس یک مهارکننده انتخابی و خوراکی پروتئین لنفوم سلول بی-2 است که با بازگرداندن فرآیند آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی) در سلول‌های سرطانی عمل می‌کند.
جزئیات کاربردی این دارو بر اساس منابع معتبر بین‌المللی :
موارد مصرف تایید شده

1. لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) یا لنفوم لنفوسیتی کوچک (SLL):

• ونتوکلاکس برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به این بیماری‌ها تایید شده است. در خط اول درمان، معمولاً به صورت دوره‌ای و در ترکیب با آنتی‌بادی‌های ضد دی‌سی 20 استفاده می‌شود. در موارد عودکننده یا مقاوم به درمان، این دارو می‌تواند به تنهایی یا در ترکیب با ریتوکسی‌مب به کار رود.
• نکته بالینی: این دارو به ویژه در بیمارانی که دارای حذف کروموزوم هفده پی هستند، کارایی بالایی نشان داده است.

2. لوسمی میلوئیدی حاد (AML):

• این دارو در ترکیب با داروهای هیپومتیله‌کننده (مانند آزاسیتیدین یا دسیتابین) یا سیتارابین با دوز پایین، برای درمان لوسمی میلوئیدی حاد در بزرگسالانی که تازه تشخیص داده شده‌اند و سن 75 سال یا بالاتر دارند، یا کسانی که به دلیل بیماری‌های زمینه‌ای شرایط تحمل شیمی‌درمانی شدید را ندارند، تایید شده است.
• نکته بالینی: رژیم‌های ترکیبی حاوی ونتوکلاکس در این گروه از بیماران، نرخ پاسخ‌دهی کامل و بقای کلی را به طور قابل توجهی بهبود بخشیده است.

موارد مصرف خارج برچسب

1. مولتیپل میلوما (MM):

• استفاده از ونتوکلاکس در بیماران مبتلا به مولتیپل میلوما که دارای جابه‌جایی کروموزومی (11;14) هستند، نتایج امیدوارکننده‌ای نشان داده است. سلول‌های پلاسما در این بیماران به شدت به پروتئین مهارشده توسط این دارو وابسته هستند.
• نکته بالینی: پاسخ‌دهی در این زیرگروه خاص بسیار بالاتر از سایر بیماران میلوما است و تحقیقات بالینی برای تعیین دوز بهینه ادامه دارد.

2. لوسمی لنفوبلاستیک حاد (ALL):

• در موارد مقاوم به درمان یا عودکننده لوسمی لنفوبلاستیک حاد، به ویژه در نوع سلول‌های تی، ونتوکلاکس در ترکیب با شیمی‌درمانی‌های رایج مورد مطالعه قرار گرفته و شواهدی از اثربخشی آن در القای فروکش بیماری مشاهده شده است.

3. لنفوم‌های غیرهوچکین تهاجمی:

• در برخی موارد لنفوم سلول منتل (MCL) که به درمان‌های اولیه پاسخ نداده‌اند، ونتوکلاکس به عنوان یک گزینه درمانی بالقوه در ترکیب با سایر مهارکننده‌ها در نظر گرفته می‌شود.

نکات کلیدی مدیریت بالینی برای پزشک

• سندرم لیز تومور (TLS): مهم‌ترین خطر در شروع درمان با ونتوکلاکس، تخریب سریع سلول‌های سرطانی و بروز سندرم لیز تومور است. افزایش دوز باید به صورت تدریجی طی یک دوره پنج هفته‌ای انجام شود. هیدراتاسیون کافی و استفاده از داروهای کاهنده اسید اوریک قبل از شروع اولین دوز الزامی است.
• پایش خونی: بروز نوتروپنی شدید در طول درمان شایع است. انجام آزمایش کامل خون به صورت دوره‌ای برای مدیریت خطر عفونت ضروری است.
• تداخلات دارویی: این دارو به شدت توسط آنزیم‌های کبدی متابولیزه می‌شود. استفاده همزمان با مهارکننده‌های قوی این آنزیم‌ها (مانند برخی داروهای ضد قارچ) ممنوع است یا نیاز به کاهش دوز شدید ونتوکلاکس (حداقل 75 درصد کاهش) دارد.
• تعدیل دوز: در صورت بروز سمیت‌های غیرخونی یا خونی درجه سه و بالاتر، درمان باید موقتاً قطع شده و پس از بهبود، با دوز کاهش یافته مطابق با پروتکل‌های استاندارد از سر گرفته شود.

مکانیسم اثر ونتوکلاکس

ونتوکلاکس اولین دارو در کلاس درمانی مهارکننده‌های پروتئین لنفوم سلول بی-2 محسوب می‌شود. این پروتئین یک تنظیم‌کننده کلیدی در فرآیند مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی یا آپوپتوز است که در بسیاری از بدخیمی‌های خونی، به ویژه در سلول‌های لوسمی لنفوسیتی مزمن، بیش از حد بیان می‌شود.

1. مهار پروتئین ضد مرگ سلولی:

• پروتئین لنفوم سلول بی-2 با متصل شدن به پروتئین‌های پیش‌برنده مرگ سلولی، مانع از فعال شدن فرآیند آپوپتوز می‌شود. ونتوکلاکس با تقلید از ساختار یکی از این پروتئین‌های پیش‌برنده، به جایگاه اتصال در پروتئین لنفوم سلول بی-2 متصل شده و جای آن را می‌گیرد.

2. آزادسازی پروتئین‌های پیش‌مرگ:

• با اشغال شدن جایگاه اتصال توسط ونتوکلاکس، پروتئین‌های پیش‌برنده مرگ سلولی آزاد می‌شوند. این پروتئین‌ها باعث نفوذپذیری غشای خارجی میتوکندری و آزاد شدن سیتوکروم سی می‌شوند.

3. القای آپوپتوز سریع:

• آزاد شدن سیتوکروم سی منجر به فعال شدن مجموعه‌ای از آنزیم‌های تجزیه‌کننده پروتئین (کاسپازها) می‌شود که در نهایت به تخریب سلول سرطانی می‌انجامد. از آنجایی که این دارو مستقیماً فرآیند مرگ سلولی را فعال می‌کند، می‌تواند بسیار سریع باعث تخریب توده توموری شود که همین امر عامل اصلی خطر بروز سندرم لیز تومور در ابتدای درمان است.

فارماکوکینتیک ونتوکلاکس

جذب و فراهمی زیستی:

• پس از مصرف خوراکی، غلظت بیشینه دارو در خون حدود 5 تا 8 ساعت بعد ظاهر می‌شود.
• مصرف این دارو همراه با غذا (به ویژه غذای پرچرب) میزان جذب و غلظت خونی آن را تا 3 الی 5 برابر افزایش می‌دهد؛ بنابراین تأکید بر مصرف دارو همراه با وعده غذایی برای دستیابی به اثربخشی مورد انتظار ضروری است.

توزیع:

• ونتوکلاکس به شدت به پروتئین‌های آلبومین خون متصل می‌شود (بیش از 99 درصد).
• حجم توزیع دارو بالا است که نشان‌دهنده نفوذ گسترده آن به بافت‌های بدن است.

متابولیسم و دگرگونی:

• این دارو عمدتاً توسط سیستم آنزیمی سیتوکروم پی 450 و به ویژه زیرمجموعه 3آ4 در کبد متابولیزه می‌شود.
• به دلیل وابستگی شدید به این مسیر آنزیمی، هرگونه داروی مهارکننده یا القاکننده این آنزیم می‌تواند سطح خونی ونتوکلاکس را به شدت تغییر دهد و منجر به سمیت یا شکست درمانی شود.

دفع و نیمه‌عمر:

• نیمه‌عمر حذف نهایی دارو حدود 26 ساعت تخمین زده می‌شود که اجازه مصرف یک بار در روز را به پزشک می‌دهد.
• مسیر اصلی دفع دارو از طریق مدفوع است (بیش از 99 درصد) و دفع کلیوی در خروج این دارو از بدن نقش بسیار ناچیزی دارد. به همین دلیل، در بیماران با نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط، معمولاً نیاز به تعدیل دوز اولیه نیست، هرچند پایش از نظر سندرم لیز تومور باید دقیق‌تر انجام شود.

منع مصرف ونتوکلاکس

موارد منع مصرف در بیماری‌ها و شرایط خاص

۱. مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی آنزیمی:

• مهم‌ترین مورد منع مصرف مطلق ونتوکلاکس در زمان شروع درمان و در مرحله افزایش تدریجی دوز در بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن، مصرف همزمان با مهارکننده‌های قوی آنزیم سیتوکروم ۳آ۴ است. این تداخل می‌تواند منجر به افزایش شدید غلظت خونی دارو و بروز سندرم لیز تومور کشنده شود.

۲. حساسیت مفرط:

• در صورتی که بیمار سابقه واکنش‌های حساسیتی شدید به خود دارو یا هر یک از اجزای تشکیل‌دهنده فرمولاسیون آن را داشته باشد، مصرف آن ممنوع است.

۳. نارسایی شدید کبدی:

• اگرچه منع مصرف مطلق در نارسایی کبدی ذکر نشده، اما به دلیل متابولیسم گسترده کبدی، استفاده از آن در بیماران با نارسایی شدید عملکرد کبد باید با احتیاط فراوان و کاهش چشمگیر دوز (حداقل ۵۰ درصد) انجام شود.

۴. اختلالات عملکرد کلیه:

• در بیماران با نارسایی کلیوی شدید، به دلیل افزایش خطر بروز سندرم لیز تومور، استفاده از دارو نیازمند پایش‌های بسیار دقیق بیمارستانی است و در صورت عدم امکان مدیریت عوارض متابولیک، منع مصرف نسبی در نظر گرفته می‌شود.

موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی

بارداری:

• بر اساس مطالعات حیوانی و مکانیسم عمل دارو که منجر به آپوپتوز سلولی می‌شود، ونتوکلاکس می‌تواند باعث آسیب به جنین شود.
• این دارو در رده‌بندی‌های ایمنی بارداری، به عنوان داروی دارای خطر برای جنین شناخته می‌شود.
• پزشکان باید پیش از شروع درمان، از عدم بارداری بیمار اطمینان حاصل کنند.
• توصیه می‌شود زنان در سنین باروری، در طول درمان و تا حداقل ۳۰ روز پس از آخرین دوز مصرفی، از روش‌های موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند.

شیردهی:

• در حال حاضر مشخص نیست که آیا ونتوکلاکس یا متابولیت‌های آن در شیر انسان ترشح می‌شوند یا خیر. با این حال، به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخوار، توصیه می‌شود مادران در طول دوره درمان با این دارو و تا ۱ هفته پس از پایان درمان، از شیردهی خودداری کنند.

موارد منع مصرف و محدودیت در کودکان

ایمنی و اثربخشی:

• تاکنون ایمنی و کارایی ونتوکلاکس در بیماران زیر ۱۸ سال در مطالعات بالینی گسترده به اثبات نرسیده است. به همین دلیل، مصرف این دارو در کودکان و نوجوانان به صورت روتین توصیه نمی‌شود و جزو موارد خارج از تاییدیه رسمی است.

سمیت‌های احتمالی:

• با توجه به اثرات دارو بر سیستم ایمنی و احتمال بروز نوتروپنی شدید و عوارض متابولیک، تجویز آن در سنین پایین تنها در موارد خاص و تحت پروتکل‌های تحقیقاتی بسیار محدود در برخی مراکز سرطان‌شناسی اطفال انجام می‌گیرد.

توصیه‌های نهایی برای مدیریت بالینی
به عنوان پزشک معالج، لازم است قبل از شروع درمان، فهرست کامل داروهای مصرفی بیمار (اعم از گیاهی و شیمیایی) بررسی شود. همچنین مصرف فرآورده‌های حاوی گریپ‌فروت، نارنج و پرتقال سویل در طول درمان ممنوع است، زیرا این میوه‌ها با مهار آنزیم‌های روده‌ای و کبدی، باعث افزایش خطرناک سطح داروی ونتوکلاکس در خون می‌شوند.

عوارض جانبی ونتوکلاکس

در ادامه، عوارض جانبی داروی ونتوکلاکس بر اساس داده‌های حاصل از کارآزمایی‌های بالینی معتبر بین‌المللی و مراجع دارویی مرجع، به صورت دسته‌بندی شده و با ذکر درصد شیوع ارائه می‌شود. این آمارها بر اساس مصرف دارو در بیماری‌های لوسمی لنفوسیتی مزمن و لوسمی میلوئیدی حاد استخراج شده‌اند.

عوارض خونی و مغز استخوان

این دسته از عوارض جدی‌ترین و شایع‌ترین مداخلات بالینی را به همراه دارند:

• کاهش نوتروفیل‌های خون: در حدود ۴۵ تا ۹۰ درصد بیماران مشاهده می‌شود. موارد شدید (درجه سه و چهار) در بیش از ۵۰ درصد بیماران گزارش شده است.
• کم‌خونی: در حدود ۳۳ تا ۴۵ درصد بیماران رخ می‌دهد.
• کاهش پلاکت‌های خون: در حدود ۲۰ تا ۴۵ درصد بیماران دیده می‌شود که می‌تواند خطر خونریزی را افزایش دهد.
• کاهش لنفوسیت‌های خون: در حدود ۱۱ تا ۱۵ درصد موارد گزارش شده است.

عوارض گوارشی

عوارض گوارشی معمولاً در ابتدای درمان شایع‌تر هستند:

• اسهال: یکی از شایع‌ترین عوارض که در ۴۳ تا ۵۰ درصد بیماران رخ می‌دهد.
• تهوع: در حدود ۳۳ تا ۴۲ درصد بیماران گزارش شده است.
• یبوست: در حدود ۲۸ تا ۳۱ درصد بیماران دیده می‌شود.
• استفراغ: در حدود ۱۵ تا ۲۱ درصد موارد رخ می‌دهد.
• شکم‌درد: در حدود ۱۰ تا ۱۵ درصد بیماران گزارش شده است.

عفونت‌ها و عوارض تنفسی

به دلیل تضعیف سیستم ایمنی، بروز عفونت‌ها بسیار محتمل است:

• عفونت دستگاه تنفسی فوقانی: در حدود ۲۲ تا ۳۶ درصد بیماران مشاهده می‌شود.
• ذات‌الریه (پنومونی): در حدود ۸ تا ۱۴ درصد بیماران رخ می‌دهد و می‌تواند جدی باشد.
• سرفه: در حدود ۱۰ تا ۲۰ درصد موارد گزارش شده است.
• عفونت‌های مجاری ادراری: در حدود ۱۰ درصد بیماران دیده می‌شود.

عوارض سیستمیک و عمومی

• خستگی و ضعف مفرط: در حدود ۳۰ تا ۴۰ درصد بیماران گزارش شده است.
• ادم و تورم اندام‌ها: در حدود ۱۰ تا ۲۲ درصد موارد مشاهده می‌شود.
• سرگیجه: در حدود ۱۰ تا ۱۵ درصد بیماران رخ می‌دهد.
• سردرد: در حدود ۱۰ درصد موارد گزارش شده است.

اختلالات متابولیک و آزمایشگاهی

مهم‌ترین بخش پایش بالینی ونتوکلاکس مربوط به این دسته است:

• سندرم لیز تومور: شیوع این عارضه با رعایت پروتکل افزایش تدریجی دوز به حدود ۲ تا ۵ درصد کاهش یافته است، اما بدون رعایت پروتکل می‌تواند بسیار بالاتر باشد.
• افزایش سطح قند خون: در حدود ۲۰ تا ۳۰ درصد بیماران دیده می‌شود.
• کاهش سطح کلسیم خون: در حدود ۱۵ تا ۲۵ درصد موارد گزارش شده است.
• افزایش سطح پتاسیم خون: در حدود ۱۰ تا ۱۷ درصد بیماران مشاهده می‌شود.
• کاهش سطح آلبومین خون: در حدود ۱۰ تا ۱۵ درصد موارد رخ می‌دهد.

عوارض پوستی و عضلانی

• بثورات پوستی و راش: در حدود ۸ تا ۱۸ درصد بیماران دیده می‌شود.
• درد عضلانی و استخوانی: در حدود ۱۰ تا ۱۵ درصد موارد گزارش شده است.
• نکته کاربردی برای پزشک: بسیاری از عوارض گوارشی با گذشت زمان و تطبیق بدن با دارو کاهش می‌یابند، اما عوارض خونی (مانند نوتروپنی) ممکن است در طول کل دوره درمان نیاز به مدیریت فعال با عوامل محرک رشد یا تعدیل دوز داشته باشند.

تداخلات دارویی ونتوکلاکس

مکانیسم کلی تداخلات:

• سوبسترای BCRP/ABCG2
• CYP3A4 (ماژور)
• P-glycoprotein/ABCB1(مینور)

منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه):

آبروسیتینیب، باریسیتینیب، BCG (داخل مثانه)، محصولات BCG، پرتقال تلخ، کلادریبین، القاء کننده های CYP3A4 (متوسط)، القاء کننده های CYP3A4 (قوی)، واکسن چهار ظرفیتی دنگی (زنده)،‌دیپایرون، فکسینیدازول، اسید فوزیدیک (سیستمیک)، آب گریپ فروت، ناتالیزومب، پیمکرولیموس، واکسن فلج اطفال (زنده/سه ظرفیتی/خوراکی)، واکسن های زنده حاوی سرخجه یا واریسلا، روکسولیتینیب (موضعی)، استارفروت، تاکرولیموس (موضعی)، تالیموژن لاهرپارپوک، ترتوموتاید، توفاسیتینیب، واکسن تیفوئید، آپاداسیتینیب، واکسن (زنده)، واکسن تب زرد

افزایش اثرداروها توسط ونتوکلاکس:

باریسیتینیب، محصولات BCG، کلادریبین، کلوزاپین، دفریپرون، واکسن چهار ظرفیتی دنگی (زنده)، دسموپرسین، دیگوکسین، فکسینیدازول،اینبیلیزومب، لفلونوماید، ناتالیزومب، اوکرلیزومب، اوفاتومومب، اولاپاریب، واکسن فلج اطفال (زنده/سه ظرفیتی/خوراکی)، پلی متیل متاکریلات،‌روپگ اینترفرون Alfa-2b، روکسولیتینیب (موضعی)، تاکرولیموس (موضعی)، تالیموژن لاهرپارپوک، توفاسیتینیب، واکسن تیفوئید، آپاداسیتینیب، واکسن (زنده)، وارفارین، واکسن تب زرد

داروهایی که سطح خونی ونتوکلاکس را بالا می برند:

۵-مشتقات آمینوسالیسیلیک اسید، آبروسیتینیب، پرتقال تلخ، کلرامفنیکل (چشمی)، کلادریبین، کلوفازیمین، مهارکننده های CYP3A4 (متوسط)، مهارکننده های CYP3A4 (قوی)، دنوزومب، دیپیرون، اردافیتینیب، فکسینیدازول، اسید فوزیدیک (سیستمیک)، آب گریپ فروت، مهارکننده های P-گلیکوپروتئین/ABCB1، پیمکرولیموس، پوزاکونازول، پرومازین، واکسن های زنده حاوی سرخجه یا واریسلا، تعدیل کننده گیرنده اسفنگوزین 1-فسفات (S1P)، استارفروت

کاهش اثرات داروها توسط ونتوکلاکس:

داروهای ضد دیابت، BCG (داخل مثانه)، محصولات BCG،‌ برینسیدوفوویر، تست پوستی Coccidioides immitis، واکسن COVID-19 (وکتور آدنوویروس)، واکسن COVID-19 (ویروس غیرفعال)، واکسن COVID-19 (mRNA)؛ واکسن کووید-19 (زیر واحد)، واکسن COVID-19 (ذرات شبیه ویروس)، واکسن چهار ظرفیتی دنگی (زنده)، واکسن های ویروس آنفولانزا، پیدوتیمود، واکسن پنوموکوک، واکسن فلج اطفال (زنده/سه ظرفیتی/خوراکی)، واکسن هاری، واکسن های زنده حاوی سرخجه یا واریسلا، Sipuleucel-T، ترتوموتاید، واکسن تیفوئید، واکسن (غیرفعال)، واکسن (زنده)، واکسن تب زرد

داروهایی که سطح ونتوکلاکس را کاهش می دهند:

القاکننده‌های CYP3A4(متوسط و قوی)، اردافیتینیب، ایووسیدنیب

تداخلات دارویی و نوع اثر آن‌ها

مدیریت تداخلات دارویی در زمان تجویز ونتوکلاکس برای جلوگیری از سمیت شدید یا شکست درمانی ضروری است.

۱. مهارکننده‌های قوی آنزیم سیتوکروم ۳آ۴:

• این داروها باعث افزایش شدید غلظت ونتوکلاکس در خون شده و خطر سندرم لیز تومور را به شدت افزایش می‌دهند. مصرف همزمان این داروها در مرحله شروع و افزایش دوز ممنوع است.
• نام داروها: کتوکونازول، ایتراکونازول، ووریکونازول، پوزاکونازول، کلاریترومایسین، ریتوناویر و ایندیناویر.
• نوع تداخل: افزایش غلظت خونی و خطر سمیت حاد.

۲. مهارکننده‌های متوسط آنزیم سیتوکروم ۳آ۴:

• این داروها نیز غلظت ونتوکلاکس را افزایش می‌دهند و در صورت لزوم به مصرف همزمان، دوز ونتوکلاکس باید حداقل ۵۰ درصد کاهش یابد.
• نام داروها: فلوکونازول، اریترومایسین، دیلتیازم، وراپامیل و سیپروفلوکساسین.
• نوع تداخل: افزایش غلظت دارویی و نیاز به پایش دقیق.

۳. القاکننده‌های قوی آنزیم سیتوکروم ۳آ۴:

• این داروها باعث کاهش شدید سطح ونتوکلاکس در خون می‌شوند که منجر به کاهش اثربخشی درمانی و احتمال عود بیماری می‌گردد. از مصرف همزمان این داروها باید خودداری شود.
• نام داروها: ریفامپین، کاربامازپین، فنی‌توئین و فنوباربیتال.
• نوع تداخل: کاهش سطح خونی و شکست درمانی.

۴. مهارکننده‌های پروتئین انتقال‌دهنده پی-گلیکوپروتئین:

• این داروها می‌توانند جذب و غلظت ونتوکلاکس را افزایش دهند.
• نام داروها: آمیودارون، کینیدین و سیکلوسپورین.
• نوع تداخل: افزایش سطح خونی و نیاز به احتیاط بالینی.

۵. داروهای سوبسترای پروتئین مقاومت سرطان سینه:

• ونتوکلاکس ممکن است غلظت خونی این داروها را افزایش دهد.
• نام دارو: روزوواستاتین.
• نوع تداخل: افزایش خطر سمیت داروی همراه (مانند دردهای عضلانی ناشی از استاتین).

تداخل با مواد غذایی
رژیم غذایی بیمار تأثیر مستقیمی بر فراهمی زیستی ونتوکلاکس دارد:

• گریپ‌فروت و فرآورده‌های آن: مصرف گریپ‌فروت، آب گریپ‌فروت و همچنین نارنج یا پرتقال سویل در طول درمان ممنوع است. این میوه‌ها مهارکننده آنزیم‌های روده‌ای هستند و می‌توانند سطح دارو را به طور غیرقابل پیش‌بینی افزایش دهند.
• علف چای (گل راعی): این مکمل گیاهی یک القاکننده قوی آنزیمی است و مصرف آن باعث از بین رفتن اثر درمانی ونتوکلاکس می‌شود.
• تأثیر وعده غذایی: ونتوکلاکس باید حتماً همراه با غذا مصرف شود. مصرف در حالت ناشتا باعث کاهش چشمگیر جذب دارو (تا حدود ۷۰ درصد کمتر) و شکست درمان می‌شود.

تداخل در آزمایش‌های تشخیصی و آزمایشگاهی
ونتوکلاکس به طور مستقیم با روش‌های سنجش آزمایشگاهی تداخل فیزیکی یا شیمیایی ندارد، اما بر نتایج آزمایش‌های بیوشیمیایی و هماتولوژی به صورت فیزیولوژیک تأثیر می‌گذارد که پزشک باید آن‌ها را مد نظر داشته باشد:

• پانل الکترولیت‌ها: به دلیل خطر سندرم لیز تومور، ممکن است در آزمایش‌ها افزایش کاذب یا واقعی پتاسیم، فسفات و اسید اوریک همراه با کاهش کلسیم مشاهده شود که باید بلافاصله مدیریت شود.
• شمارش کامل خون: دارو باعث بروز نوتروپنی و لنفوپنی ثانویه می‌شود که می‌تواند تشخیص سایر بیماری‌های خونی یا عفونی را پیچیده کند.
• تست‌های عملکرد کبدی: در برخی بیماران افزایش آنزیم‌های کبدی و بیلی‌روبین مشاهده شده است که باید از آسیب‌های کبدی ناشی از سایر داروها یا بیماری‌های زمینه‌ای افتراق داده شود.

هشدار ها ونتوکلاکس

هشدارهای بالینی و ملاحظات حفاظتی

۱. سندرم لیز تومور:

• این جدی‌ترین هشدار بالینی در شروع درمان است. به دلیل کارایی بالای دارو در تخریب سریع سلول‌های بدخیم، خطر افزایش ناگهانی اسید اوریک، پتاسیم، فسفات و کاهش کلسیم وجود دارد که می‌تواند منجر به نارسایی حاد کلیه شود.
• اقدام بالینی: ارزیابی سطح خطر بیمار (بر اساس حجم تومور و تعداد گلبول‌های سفید) قبل از اولین دوز الزامی است. پیش‌درمانی با داروهای کاهنده اسید اوریک و هیدراتاسیون کافی (خوراکی یا وریدی) باید انجام شود. در بیماران با خطر بالا، شروع درمان باید تحت مراقبت بستری باشد.

۲. سمیت خونی (نوتروپنی):

• کاهش شدید سطح نوتروفیل‌های خون در اکثر بیماران مشاهده می‌شود.
• اقدام بالینی: شمارش کامل سلول‌های خون باید در تمام طول دوره درمان به طور منظم پایش شود. در صورت بروز نوتروپنی درجه سه یا چهار، قطع موقت دارو یا استفاده از عوامل محرک رشد کلنی گرانولوسیت توصیه می‌شود. همچنین بیمار باید از نظر علائم عفونت و تب به دقت تحت نظر باشد.

۳. عفونت‌های جدی و فرصت‌طلب:

• به دلیل تضعیف سیستم ایمنی، خطر بروز عفونت‌های شدید مانند ذات‌الریه و عفونت‌های خونی افزایش می‌یابد. در برخی موارد، فعال شدن مجدد ویروس‌هایی مانند هپاتیت بی گزارش شده است.
• اقدام بالینی: بررسی وضعیت ویروسی بیمار قبل از شروع درمان و در صورت لزوم، استفاده از درمان‌های پیشگیرانه ضدویروسی یا ضدباکتریایی توصیه می‌شود.

۴. ایمنی‌سازی و واکسیناسیون:

• بیماران تحت درمان نباید واکسن‌های زنده ضعیف شده را قبل، حین یا بلافاصله پس از اتمام دوره درمان دریافت کنند. پاسخ ایمنی به واکسن‌های غیرفعال نیز ممکن است به دلیل مهار سیستم ایمنی توسط دارو کاهش یابد.

مسمومیت (اوردوز) و مدیریت درمانی
تاکنون اطلاعات محدودی در مورد دوز بیش از حد و اختصاصی ونتوکلاکس در دست است، اما با توجه به ویژگی‌های دارویی، مدیریت آن بر اساس اصول زیر انجام می‌گیرد:

۱. علائم احتمالی:

• در صورت مصرف بیش از حد، تشدید عوارض جانبی رایج مورد انتظار است. این شامل تهوع شدید، اسهال، خستگی مفرط و به ویژه بروز ناگهانی و شدید سندرم لیز تومور یا کاهش شدید سلول‌های ایمنی خون است.

۲. اقدامات درمانی و حمایتی:

• پادزهر اختصاصی: هیچ پادزهر یا عامل خنثی‌کننده اختصاصی برای ونتوکلاکس وجود ندارد.
• دیالیز: با توجه به اینکه ونتوکلاکس به میزان بسیار بالایی به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود و حجم توزیع وسیعی دارد، دیالیز یا تصفیه خون در خارج از بدن برای خروج دارو موثر نخواهد بود.
• مدیریت علامتی: درمان باید بر حمایت از ارگان‌های حیاتی متمرکز باشد. در صورت اوردوز، بیمار باید بلافاصله بستری شده و از نظر تعادل الکترولیت‌ها و عملکرد کلیه تحت پایش مداوم قرار گیرد.
• کنترل آلودگی زدایی: در صورتی که زمان کوتاهی از مصرف دوز بالا گذشته باشد، اقدامات استاندارد برای کاهش جذب گوارشی (تحت نظر پزشک اورژانس) می‌تواند در نظر گرفته شود.

۳. پیگیری:

• بیمارانی که دچار مصرف بیش از حد شده‌اند باید حداقل به مدت یک هفته از نظر بروز تاخیری سمیت‌های خونی یا عفونی پایش شوند.

توصیه های دارویی ونتوکلاکس

توصیه‌های دارویی برای بیمار
آموزش صحیح به بیمار نقش حیاتی در کاهش عوارض جانبی و موفقیت درمان دارد:

• نحوه مصرف صحیح: دارو باید هر روز در زمان مشخصی و حتماً همراه با وعده غذایی مصرف شود. بلعیدن قرص به صورت کامل الزامی است؛ از شکستن، خرد کردن یا جویدن آن خودداری کنید.
• اهمیت هیدراتاسیون: بیمار باید از دو روز قبل از شروع اولین دوز و در تمام طول دوره افزایش دوز، روزانه ۶ تا ۸ لیوان آب (حدود ۲ لیتر) بنوشد. این کار برای جلوگیری از آسیب کلیوی ناشی از تخریب سلول‌های سرطانی ضروری است.
• ممنوعیت‌های غذایی: از مصرف گریپ‌فروت، نارنج و پرتقال سویل (چه به صورت میوه و چه آب‌میوه) در طول درمان خودداری کنید، زیرا باعث تجمع خطرناک دارو در بدن می‌شوند.
• دوز فراموش شده: اگر کمتر از ۸ ساعت از زمان معمول گذشته است، دوز را بلافاصله مصرف کنید. اگر بیش از ۸ ساعت گذشته، آن دوز را حذف کرده و برنامه عادی را روز بعد ادامه دهید. هرگز برای جبران، دوز دو برابر مصرف نکنید.
• علائم هشدار: در صورت مشاهده علائم عفونت مانند تب، لرز یا گلودرد، و همچنین علائم سندرم لیز تومور مانند ضربان قلب نامنظم، تشنج یا تیره شدن ادرار، بلافاصله به پزشک اطلاع دهید.

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک
مدیریت بالینی ونتوکلاکس نیازمند دقت بالا به ویژه در فاز القا است:

• مدیریت فاز افزایش دوز: برای بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن، حتماً از بسته مخصوص شروع درمان استفاده کنید تا دوز دارو طی ۵ هفته به تدریج از ۲۰ میلی‌گرم به ۴۰۰ میلی‌گرم برسد. این پروتکل برای به حداقل رساندن خطر سندرم لیز تومور است.

1. ارزیابی سطح خطر: قبل از شروع، حجم تومور بیمار را ارزیابی کنید. بیماران با گره‌های لنفاوی بزرگ (بیش از ۱۰ سانتی‌متر) یا تعداد گلبول‌های سفید بالا (بیش از ۲۵ هزار) در معرض خطر بالای سندرم لیز تومور هستند و باید دوز اول را به صورت بستری دریافت کنند.

• پایش‌های آزمایشگاهی: در شروع درمان و با هر بار افزایش دوز، آزمایش‌های بیوشیمی خون (پتاسیم، اسید اوریک، فسفات، کلسیم و کراتینین) را در فواصل ۶ تا ۲۴ ساعت پس از مصرف دارو چک کنید.
• تعدیل دوز در تداخلات: در صورت اجبار به تجویز مهارکننده‌های متوسط آنزیم سیتوکروم ۳آ۴، دوز ونتوکلاکس را حداقل ۵۰ درصد کاهش دهید. برای مهارکننده‌های قوی (پس از اتمام فاز افزایش دوز)، دوز را حداقل ۷۵ درصد کاهش دهید.
• مدیریت سمیت‌های خونی: در صورت بروز نوتروپنی درجه ۳ یا ۴، درمان را تا زمان بهبودی به درجه ۱ یا بازگشت به وضعیت پایه قطع کنید و سپس با همان دوز یا دوز کاهش یافته ادامه دهید. استفاده از عوامل محرک رشد کلنی گرانولوسیت مجاز است.

سایر نکات مهم

• ونتوکلاکس هر روز در زمان معینی با یک وعده غذایی و آب به صورت کامل مصرف شود. از له کردن، جویدن یا خرد کردن خودداری شود.
• دوز فراموش شده یا استفراغ شده: اگر دوز ی که فراموش شده در عرض ۸ ساعت پس از زمان مصرف معمول است، دوز فراموش شده را در اسرع وقت مصرف کرده و نوبت‌های بعدی طبق روال سابق از سر گرفته شود. اگر بیش از ۸ ساعت طول کشید، دوز فراموش شده مصرف نشوذ و از روز بعد برنامه مصرف معمول از سر گرفته‌شود. اگر بیمار پس از تجویز یک دوز استفراغ کرد، هیچ دوز اضافی نباید در آن روز تجویز شود. دوز بعدی تجویز شده در زمان معمول مصرف شود.
• ارزیابی خطر سندرم لیز تومور (TLS) در همه بیماران ضروری می‌باشد. پیش از دریافت اولین دوز ونتوکلاکس، هیدراتاسیون پیشگیری کننده و داروهای ضد هیپراوریسمیک تجویز شود (-). TLS همچنین ممکن است با شروع مجدد ونتوکلاکس پس از قطع درمان نیز رخ دهد.
• CrCl بیمار را می توان با استفاده از فرمول Cockcroft-Gault تخمین زد. بیماران با کاهش عملکرد کلیه (CrCl <80 میلی لیتر در دقیقه) ممکن است نیاز به پیشگیری و نظارت شدیدتری داشته باشند تا خطر سندرم لیز تومور در زمان شروع درمان کاهش یابد.
• در نارسایی شدید کبدی (کلاس c)، دوز روزانه ونتوکلاکس به میزان ۵۰ درصد کاهش یابد و بیمار از نظر عوارض دارویی تحت نظر قرار گیرد.

مدیریت سمیت در درمان لوسمی حاد میلوئیدیی:

• شمارش سلول های خونی مرتب تکرار شود تا زمانی که سیتوپنی برطرف شود. مسمومیت ممکن است نیاز به قطع موقت یا دائمی مصرف ونتوکلاکس داشته باشد.

در صورت وقوع نوتروپنی درجه ۴ (با یا بدون تب یا عفونت) یا ترومبوسیتوپنی درجه ۴:

• چنانچه پیش از بهبودی رخ داد، اقدامات حمایتی، از جمله آنتی بیوتیک‌ها و فاکتورهای رشد WBC را که از نظر بالینی ضروری است، در نظر بگیرید. در بیشتر موارد نیازی نیست چرخه های درمانی (ونتوکلاکس و آزاسیتیدین، دسیتابین یا سیتارابین با دوز کم) را به دلیل سیتوپنی (قبل از دستیابی به بهبودی) قطع کنید. ارزیابی مغز استخوان توصیه می شود.
• اگر برای اولین بار پس از بهبودی رخ داد و حداقل ۷ روز طول کشید، چرخه درمانی بعدی (ونتوکلاکس و آزاسیتیدین، دسیتابین یا سیتارابین با دوز کم) را به تاخیر انداخته و شمارش سلول‌های خون را کنترل کنید. هنگامی که نوتروپنی به درجه کمتر از ۲ رسید، ونتوکلاکس را با همان دوز در ترکیب با آزاسیتیدین، دسیتابین یا سیتارابین با دوز پایین از سر بگیرید. اقدامات حمایتی، از جمله آنتی بیوتیک و فاکتورهای رشد WBC را در صورت لزوم در نظر بگیرید.
• اگر برای بار چندم در سیکل‌های پس از بهبودی رخ داد و ۷ روز یا بیشتر طول کشید: چرخه درمانی بعدی (ونتوکلاکس و آزاسیتیدین، دسیتابین یا سیتارابین با دوز کم) را به تاخیر انداخته و شمارش سلول‌های خون را کنترل کنید. هنگامی که نوتروپنی به درجه کمتر از ۲ رسید، ونتوکلاکس را با همان دوز از سر بگیرید و مدت زمان دوره ونتوکلاکس را در سیکل های بعدی ۷ روز کاهش دهید (مثلاً سیکل را از ۲۸ روز به ۲۱ روز کاهش دهید). اقدامات حمایتی، از جمله آنتی بیوتیک و فاکتورهای رشد WBC را در صورت لزوم در نظر بگیرید.
• سمیت های غیر هماتولوژیک، سمیت درجه ۳ یا ۴ : اگر با اقدامات حمایتی برطرف نشد، ونتوکلاکس را قطع کنید. پس از رسیدن سمیت به درجه ۱ یا پایه، با همان دوز قبل از سر بگیرید.

مدیریت سمیت در درمان لوسمی لنفوسیتی مزمن/لنفوم لنفاوی کوچک:

• قطع یا کاهش دوز توصیه می‌شود. ارزیابی مجدد خطر سندرم لیز تومور در بیمارانی که بیش از یک هفته در طول افزایش یا بیش از دو هفته پس از تکمیل افزایش دوز وقفه داشته اند، لازم است (برای تعیین اینکه آیا شروع مجدد با دوز کاهش یافته ضروری است یا خیر).

مدیریت سندرم لیز تومور:

• در صورت مشاهده تغییرات شیمیایی خون یا علائم نشان دهنده سندرم لیز تومور (TLS) از مصرف دوز روز بعد خودداری شود.چنانچه علائم و نشانه‌ها ظرف ۲۴ تا ۴۸ ساعت پس از آخرین دوز برطرف شد: با همان دوز سابق مصرف از سر گرفته شود.اگر رفع تغییرات شیمیایی خون به بیش از ۴۸ ساعت نیاز داشت، دوز مصرفی کاهش داده‌شود. در صورت بروز علائم بالینی مشکوک به سندرم لیز تومور (TLS آزمایشگاهی با پیامدهای بالینی مانند نارسایی حاد کلیوی، آریتمی قلبی و/یا تشنج): از مصرف دارو خودداری شود و پس از رفع علائم با دوز کاهش یافته از سرگرفته شود.
• اگر نوتروپنی درجه ۳ همراه با عفونت یا تب یا سمیت خونی درجه ۴ (به استثنای لنفوپنی) برای اولین بار اتفاق افتاد، درمان با این دارو قطع شود و پس از رفع سمیت به درجه ۱ یا پایه، با همان دوز قبلی از سر گرفته شود. اقدامات حمایتی، از جمله درمان آنتی‌بیوتیکی و فاکتورهای رشد WBC در صورت لزوم در نظر گرفته شود. در صورت وقوع این عارضه در دفعات دوم و بعدی، درمان قطع شود و‌پس از رفع سمیت، با دوز کمتر از سر گرفته‌شود (سطوح کاهش دوز در جدول رفرنس‌ها موجود است).اقدامات حمایتی، از جمله درمان آنتی‌ بیوتیکی و فاکتورهای رشد WBC در صورت لزوم در نظر گرفته شود.
• اگر سمیت های غیر هماتولوژیک، سمیت درجه ۳ یا ۴ برای اولین بار اتفاق افتاد، درمان قطع شود. پس از رفع سمیت به درجه یک یا پایه، با همان دوز از سر گرفته‌شود (بدون نیاز به تنظیم دوز).در صورت وقوع دفعه دوم و بالاتر، درمان قطع شود. پس از رفع سمیت، با دوز پایین‌تر از سر گرفته‌شود.
• از عوارض جانبی رایج ونتوکلاکس می‌توان به نوتروپنی، عفونت، حالت تهوع، اسهال و خستگی اشاره کرد. با توجه به خطر سندرم لیز تومور (TLS) که یک وضعیت بالقوه تهدید کننده حیات ناشی از تخریب سریع سلول های سرطانی است، درمان بیماران معمولاً با دوز پایین ونتوکلاکس آغاز و با افزایش تدریجی دوز ادامه می‌یابد تا این خطر به حداقل برسد.
• سرکوب مغز استخوان به صورت نوتروپنی، ترومبوسیتوپنی و آنمی ممکن است رخ دهد. نوتروپنی درجه ۳ و ۴ معمولاً در بیماران لوسمی لنفوسیتی مزمن/لنفوم لنفوسیتی کوچک (CLL/SLL) که ونتوکلاکس دریافت می‌کنند، چه به صورت تک‌دارویی یا در ترکیب با ریتوکسیماب یا اوبینوتوزوماب رخ می‌دهد. تب نوتروپنیک هم با درمان تک دارویی و هم با درمان ترکیبی گزارش شده است. هنگامی که همراه با آزاسیتیدین، دسیتابین، یا سیتارابین با دوز کم برای لوسمی حاد میلوئیدی (AML) استفاده می شود، تعداد نوتروفیل های پایه تقریباً در همه بیماران بدتر می شود. نوتروپنی ممکن است با چرخه های بعدی درمان نیز رخ دهد.
• عفونت های جدی و کشنده از جمله پنومونی و سپسیس ممکن است رخ دهد. بیمار به لحاظ علائم عفونت ها تحت نظر قرارگیرد.
• وضعیت بارداری قبل از شروع درمان با ونتوکلاکس در بیمارانی که احتمال بارداری دارند، بررسی شود. بیمارانی که امکان دارد باردار شوند باید در طول درمان و به مدت ۳۰ روز پس از آخرین دوز ونتوکلاکس از یک روش پیشگیری موثر از بارداری استفاده کنند.
• بر اساس مکانیسم اثر و داده‌های حاصل از مطالعات تولید مثل جانوری، انتظار می‌رود که ونتوکلاکس در صورت تجویز در دوران بارداری باعث آسیب به جنین شود.
• مشخص نیست که آیا ونتوکلاکس در شیر مادر وجود دارد یا خیر.به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخوار، شیردهی توسط کارخانه سازنده در طول درمان و تا یک هفته پس از آخرین دوز ونتوکلاکس توصیه نمی شود.
• CBC افتراقی و پارامترهای شیمیایی خون (پتاسیم، اسید اوریک، فسفر، کلسیم و کراتینین) در مدت درمان با ونتوکلاکس به سورت منظم و دوره‌ای ارزیابی شود.
• ارزیابی بار تومور، شامل ارزیابی رادیوگرافیک (مانند سی تی اسکن) جهت ارزیابی خطر سندرم لیز تومور (TLS) انجام شود.
• بیمار مبتلا به نارسایی کبدی از نظر بروز عوارض جانبی تحت نظارت بیشتری باشند.
• ارزیابی پارامترهای شیمیایی خون در AML لوسمی میلوئیدی حاد: ارزیابی و اصلاح ناهنجاری‌های موجود قبل از شروع درمان، قبل از اولین دوز، ۶ تا ۸ ساعت پس از هر دوز جدید، و ۲۴ ساعت پس از رسیدن به دوز نهایی، انجام شود. همچنین لازم است این پارامترها برای ارزیابی خطر سندرم لیز تومور TLS کنترل شوند.
• پارامترهای شیمیایی خون بر اساس بار تومور / خطر TLS در لوسمی لنفوسیتی مزمن CLL / لنفوم لنفوسیتی کوچک LLS: در موارد کم خطر (همه غدد لنفاوی کمتر از ۵ سانتی متر و تعداد مطلق لنفوسیت ها [ALC] کمتر از ۲۵۰۰۰/میلی‌متر مکعب) یا با خطر متوسط ​​(هر گره لنفاوی ۵ تا ۱۰ سانتی متر یا ALC بیشتر از ۲۵۰۰۰/میلی‌متر مکعب): قبل از اولین دوز، ۶ تا ۸ ساعت و ۲۴ ساعت پس از اولین دوز ۲۰ میلی گرم و ۵۰ میلی گرم، و قبل از شروع هر دوز افزایشی بعدی ارزیابی انجام شود.در موارد پرخطر (هر گره لنفاوی بزرگتر از ۱۰ سانتی متر یا ALC بیشتر از ۲۵۰۰۰/میلی‌متر مکعب و هر گره لنفاوی ≥بزرگتر از ۵ سانتی متر): قبل از اولین دوز، ۴، ۸، ۱۲، و ۲۴ ساعت پس از اولین دوز ۲۰ و ۵۰ میلی گرم، و قبل از ۶ تا ۸ ساعت و ۲۴ ساعت پس از هر بار افزایش دوز بعدی، ارزیابی انجام شود.
• غربالگری HBV با آنتی ژن سطحی هپاتیتB و آنتی‌بادی هسته ای هپاتیتB،‏ IgG تام یا Ig و آنتی بادی برای آنتی‌ژن سطحی هپاتیت B پیش از شروع (یا در آغاز) درمان ضد سرطان‌های سیستمیک توصیه می‌شود. با این حال درمان را برای غربالگری/آماده شدن نتایج به تعویق نیندازید. در صورت تشخیص عفونت مزمن یا گذشته HBV، لازم است سطح خطر جهت تعیین نیاز به پیشگیری ضد ویروسی، نظارت و پیگیری ارزیابی شود.
• شیمی درمانی ممکن است باعث میلوساپرشن قابل توجه شود که به طور بالقوه می‌تواند منجر به کاهش قابل توجه تعداد پلاکت ها (درجات ۳/۴ ترومبوسیتوپنی:۱۵٪) و تغییر هموستاز شود. از آنجایی که احتمال خونریزی در بیماران تحت درمان فعال با ونتوکلاکس وجود دارد، احتیاط لازم در نظر گرفته شود.