انزالوتامید چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف انزالوتامید

انزالوتامید یک مهارکننده نسل جدید گیرنده آندروژن است که با رویکردی چندگانه، مسیرهای سیگنال‌دهی آندروژن را مسدود می‌کند. این دارو برخلاف داروهای قدیمی‌تر، تمایل اتصال بسیار بالایی به گیرنده آندروژن داشته و از انتقال گیرنده به هسته سلول و اتصال آن به دی‌ان‌ای جلوگیری می‌کند. در ادامه، کاربردهای بالینی این دارو بر اساس آخرین راهنماهای انجمن ارولوژی آمریکا و انجمن اروپایی ارولوژی تدوین شده است.

موارد مصرف تایید شده
انزالوتامید در طیف گسترده‌ای از مراحل سرطان پروستات حساس به هورمون و مقاوم به هسته‌زدایی کاربرد دارد.

سرطان پروستات مقاوم به هسته‌زدایی غیرمتاستاتیک

• این دارو برای بیمارانی تایید شده است که سطح آنتی‌ژن اختصاصی پروستات در آن‌ها در حال افزایش است، اما در تصویربرداری‌های رایج، اثری از متاستاز مشاهده نمی‌شود. هدف اصلی در این مرحله، افزایش زمان بقای بدون متاستاز است. پزشکان باید سرعت دو برابر شدن سطح آنتی‌ژن اختصاصی پروستات را به عنوان شاخصی برای شروع درمان در نظر بگیرند.

سرطان پروستات مقاوم به هسته‌زدایی متاستاتیک

• انزالوتامید در بیمارانی که سرطان آن‌ها به استخوان یا سایر بافت‌ها گسترش یافته و به درمان‌های کاهش سطح تستوسترون پاسخ نمی‌دهد، به کار می‌رود. این دارو هم در بیمارانی که قبلاً شیمی‌درمانی با دوسه‌تاکسل دریافت کرده‌اند و هم در بیمارانی که کاندید شیمی‌درمانی نیستند، باعث افزایش بقای کلی و بهبود کیفیت زندگی می‌شود.

سرطان پروستات حساس به هورمون متاستاتیک

• در این مرحله، دارو در ترکیب با درمان‌های محروم‌سازی از آندروژن تجویز می‌شود. مطالعات بین‌المللی نشان می‌دهند که اضافه کردن انزالوتامید به درمان استاندارد اولیه در بیماران دارای متاستاز، به طور قابل توجهی زمان پیشرفت بیماری را به تاخیر می‌اندازد.

موارد مصرف خارج برچسب
استفاده از انزالوتامید در حوزه‌هایی فراتر از موارد تایید شده رسمی، تحت بررسی‌های بالینی یا در شرایط خاص توسط متخصصان انجام می‌شود.

سرطان پستان در زنان

برخی از انواع سرطان پستان، گیرنده آندروژن را بیان می‌کنند. در موارد پیشرفته سرطان پستان که گیرنده آندروژن مثبت و گیرنده‌های هورمونی دیگر منفی یا مثبت هستند، انزالوتامید به عنوان یک گزینه درمانی در مراحل تحقیقاتی یا برای بیمارانی که به درمان‌های روتین پاسخ نداده‌اند، مورد مطالعه و استفاده قرار گرفته است.

استفاده در ترکیب با سایر درمان‌های هدفمند

• پزشکان گاهی در پروتکل‌های تحقیقاتی، انزالوتامید را با مهارکننده‌های دیگر یا درمان‌های رادیودارویی ترکیب می‌کنند تا از مقاومت سلول‌های سرطانی جلوگیری کنند. این رویکرد به ویژه در مواردی که بیماری به سرعت در حال تغییر ماهیت است، بررسی می‌شود.

نکات کاربردی برای پزشکان در مدیریت بالینی

• مدیریت خستگی: شایع‌ترین عارضه گزارش شده خستگی مفرط است که باید از نظر بالینی پایش شود و در صورت نیاز، دوز دارو تعدیل گردد.
• خطر تشنج: انزالوتامید می‌تواند آستانه تشنج را کاهش دهد. در بیمارانی با سابقه صرع، آسیب مغزی یا مصرف همزمان داروهای کاهنده آستانه تشنج، تجویز باید با احتیاط حداکثری صورت گیرد.
• تداخلات دارویی: این دارو القاکننده قوی آنزیم‌های کبدی است و می‌تواند غلظت خونی بسیاری از داروهای همزمان (مانند وارفارین یا برخی داروهای قلبی) را کاهش دهد. بررسی لیست دارویی بیمار پیش از شروع درمان ضروری است.
• سلامت استخوان: به دلیل کاهش شدید سطح سیگنال‌های آندروژنی، پایش تراکم استخوان و تجویز مکمل‌های لازم جهت پیشگیری از شکستگی‌های ناشی از پوکی استخوان توصیه می‌شود.

مکانیسم اثر انزالوتامید

انزالوتامید به عنوان یک مهارکننده نسل دوم گیرنده آندروژن، تحولی در درمان سرطان پروستات پیشرفته ایجاد کرده است. این دارو با هدف قرار دادن مستقیم مسیر سیگنال‌دهی آندروژن، رشد سلول‌های سرطانی را حتی در مراحل مقاوم به درمان‌های هورمونی رایج، متوقف می‌کند. پانزالوتامید یک آنتاگونیست بسیار قوی و اختصاصی گیرنده آندروژن است که برخلاف نسل‌های قدیمی‌تر، هیچ فعالیت آگونیستی (تحریکی) از خود نشان نمی‌دهد. مکانیسم عملکرد این دارو در سه سطح کلیدی درون سلول رخ می‌دهد:

• مهار اتصال به گیرنده: این دارو با تمایل بسیار بالا به محل اتصال آندروژن در گیرنده‌های سلولی متصل شده و مانع از اتصال تستوسترون و دی‌هیدروتستوسترون به این گیرنده‌ها می‌شود.
• توقف انتقال هسته‌ای: پس از اتصال دارو به گیرنده، از تغییر شکل فضایی لازم برای ورود گیرنده به داخل هسته سلول جلوگیری می‌کند. در نتیجه، مجتمع دارو-گیرنده در سیتوپلاسم باقی مانده و نمی‌تواند به ژنوم سلول دسترسی پیدا کند.
• مهار اتصال به دی‌ان‌ای: حتی اگر مقدار اندکی از گیرنده‌ها وارد هسته شوند، انزالوتامید مانع از اتصال آن‌ها به توالی‌های خاص پاسخ‌دهنده به آندروژن در رشته دی‌ان‌ای می‌شود. این امر از رونویسی ژن‌هایی که مسئول تکثیر و بقای سلول‌های سرطان پروستات هستند، جلوگیری کرده و منجر به مرگ برنامه‌ریزی شده سلول‌های سرطانی می‌گردد.

فارماکوکینتیک انزالوتامید

جذب

• پس از مصرف خوراکی، انزالوتامید به سرعت جذب می‌شود. حداکثر غلظت پلاسمایی معمولاً بین ۱ تا ۲ ساعت پس از مصرف به دست می‌آید. جذب این دارو تحت تأثیر غذا قرار نمی‌گیرد، بنابراین بیماران می‌توانند آن را همراه با غذا یا با معده خالی مصرف کنند. وضعیت پایدار غلظت خونی دارو معمولاً پس از حدود ۲۸ روز مصرف مداوم حاصل می‌شود.

توزیع

• این دارو به میزان بسیار بالایی (حدود ۹۷ تا ۹۸ درصد) به پروتئین‌های پلاسما، به ویژه آلبومین، متصل می‌شود. حجم توزیع دارو گسترده است که نشان‌دهنده نفوذ خوب آن به بافت‌های هدف می‌باشد.

متابولیسم

• انزالوتامید به شدت در کبد و عمدتاً توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 (شامل زیرشاخه‌های 2C8 و 3A4) متابولیزه می‌شود. متابولیت فعال اصلی آن، ان-دسمتیل انزالوتامید نام دارد که قدرت اثری مشابه با خود داروی اصلی دارد و غلظت آن در پلاسما تقریباً با داروی اولیه برابر است.

دفع و نیمه‌عمر

• راه اصلی دفع دارو از طریق کلیه‌ها (ادرار) و بخشی نیز از طریق مدفوع است. نیمه‌عمر حذفی انزالوتامید بسیار طولانی بوده و به طور متوسط حدود ۶ روز (بین ۳ تا ۱۰ روز) تخمین زده می‌شود. نیمه‌عمر متابولیت فعال آن نیز طولانی‌تر است (حدود ۸ روز). این نیمه‌عمر طولانی باعث می‌شود که نوسانات غلظت دارو در طول روز بسیار ناچیز باشد.

ملاحظات بالینی ویژه پزشک

با توجه به ویژگی‌های فارماکوکینتیک، توجه به موارد زیر ضروری است:

• انزالوتامید یک القاکننده قوی آنزیم‌های کبدی (به ویژه 3A4) است، لذا می‌تواند سطح خونی داروهای همزمان مانند وارفارین، داروهای قلبی و برخی ضدباکتری‌ها را به شدت کاهش دهد.
• در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا کبدی، اگرچه تنظیم دوز اولیه به طور روتین توصیه نشده، اما به دلیل نیمه‌عمر طولانی، پایش دقیق بیمار برای عوارض جانبی تجمع یافته الزامی است.

منع مصرف انزالوتامید

موارد منع مصرف در بیماری
استفاده از انزالوتامید در برخی شرایط پزشکی نیازمند احتیاط شدید یا منع مصرف کامل است تا از بروز عوارض جبران‌ناپذیر جلوگیری شود.

سابقه تشنج و اختلالات عصبی

• مهم‌ترین مورد منع مصرف یا احتیاط جدی، وجود سابقه تشنج یا شرایط مستعدکننده برای آن است. انزالوتامید می‌تواند از سد خونی مغزی عبور کرده و با مهار گیرنده‌های گابا در سیستم عصبی مرکزی، آستانه تشنج را کاهش دهد. در بیمارانی که سابقه صرع، آسیب‌های مغزی حاد، سکته مغزی اخیر یا تومورهای مغزی دارند، تجویز این دارو باید با ارزیابی دقیق سود به زیان انجام شود.

حساسیت مفرط

• در صورت وجود هرگونه سابقه واکنش‌های حساسیتی شدید به انزالوتامید یا هر یک از اجزای تشکیل‌دهنده فرمولاسیون آن، مصرف دارو منع شده است.

نارسایی شدید کبدی و کلیوی

• اگرچه برای نارسایی خفیف تا متوسط تنظیم دوز خاصی در منابع ذکر نشده، اما مصرف آن در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی به دلیل طولانی شدن نیمه‌عمر دارو و احتمال سمیت سیستمیک باید با احتیاط فراوان و پایش مداوم صورت گیرد. در مورد نارسایی کلیوی آخر خط که بیمار تحت دیالیز است، داده‌های کافی جهت تایید ایمنی وجود ندارد.

موارد منع مصرف بارداری و شیردهی
انزالوتامید یک داروی به شدت تراتوژن (آسیب‌رسان به جنین) محسوب می‌شود و پروتکل‌های سخت‌گیرانه‌ای برای جلوگیری از مواجهه با آن وجود دارد.

خطر برای جنین و بارداری

• این دارو به طور کلی برای زنان تجویز نمی‌شود، اما مواجهه با آن در دوران بارداری اکیداً ممنوع است. انزالوتامید می‌تواند منجر به مرگ جنین یا نقص‌های مادرزادی شدید شود. با توجه به اینکه دارو و متابولیت‌های آن در مایع منی ترشح می‌شوند، بیماران مردی که دارای همسر باردار هستند باید در طول درمان و تا ۳ ماه پس از آخرین دوز، حتماً از کاندوم استفاده کنند.

پیشگیری از بارداری

• بیماران مردی که دارای همسر در سن باروری هستند، موظفند در طول درمان و تا ۹۰ روز پس از قطع آن، از دو روش پیشگیری از بارداری مطمئن (کاندوم به همراه یک روش موثر دیگر توسط همسر) استفاده کنند.

شیردهی

• مصرف این دارو در دوران شیردهی به دلیل پتانسیل بروز عوارض جانبی جدی در شیرخوار ممنوع است. اگرچه انزالوتامید برای مردان است، اما در موارد استفاده خارج برچسب برای زنان، باید شیردهی کاملاً قطع شود.

موارد منع مصرف در کودکان
ایمنی و اثربخشی انزالوتامید در جمعیت اطفال (افراد زیر ۱۸ سال) به هیچ عنوان بررسی نشده و اثبات نگردیده است.

فقدان داده‌های بالینی

• هیچ مورد مصرف تایید شده‌ای برای این دارو در کودکان وجود ندارد. با توجه به مکانیسم اثر دارو در مداخله با سیستم غدد درون‌ریز و هورمون‌های جنسی، استفاده از آن در سنین رشد می‌تواند منجر به اختلالات تکاملی و هورمونی شدید شود. لذا مصرف آن در این گروه سنی مطلقاً ممنوع است.

توصیه‌های کلیدی برای پزشک معالج

• پایش دارویی: در صورت بروز تشنج در طول درمان، مصرف انزالوتامید باید به طور دائم قطع شود.
• آموزش به بیمار: لازم است به بیمار مرد آموزش داده شود که از اهدای خون یا اسپرم در طول درمان و تا ۳ ماه بعد از آن خودداری کند تا از انتقال غیرمستقیم دارو به زنان باردار جلوگیری شود.
• تداخلات دارویی: به دلیل القای قوی آنزیم‌های کبدی، همواره لیست داروهای مصرفی بیمار را از نظر تداخل با داروهای ضد تشنج و رقیق‌کننده‌های خون بررسی کنید.

عوارض جانبی انزالوتامید

عوارض جانبی سیستمیک و عمومی

• شایع‌ترین شکایات بیماران در طول درمان با انزالوتامید مربوط به سطح انرژی و وضعیت عمومی بدن است.
• خستگی و ضعف شدید: این شایع‌ترین عارضه جانبی است که در حدود ۴۴ تا ۵۱ درصد بیماران گزارش شده است. این خستگی می‌تواند بر کیفیت زندگی روزمره اثر بگذارد و در حدود ۲ درصد موارد منجر به قطع درمان می‌شود.
• گرگرفتگی: حدود ۱۳ تا ۱۸ درصد بیماران این عارضه را تجربه می‌کنند که ناشی از مداخلات هورمونی دارو است.
• سردرد: در حدود ۱۱ تا ۱۲ درصد بیماران بروز می‌کند.

عوارض عصبی و روانی

با توجه به توانایی انزالوتامید در عبور از سد خونی مغزی، پایش عملکردهای شناختی و عصبی اهمیت بالایی دارد.

• اختلالات خواب و بی‌خوابی: حدود ۹ درصد بیماران با این مشکل مواجه می‌شوند.
• اختلالات شناختی: شامل کاهش حافظه، اختلال در تمرکز و گیجی که در حدود ۵ تا ۸ درصد بیماران مشاهده شده است.
• اضطراب: در حدود ۵ درصد بیماران گزارش شده است.
• تشنج: اگرچه درصد بروز آن پایین است (کمتر از ۱ درصد)، اما به دلیل ماهیت جدی آن، یک هشدار کلیدی محسوب می‌شود.

عوارض عضلانی، اسکلتی و حرکتی

• تاثیر دارو بر تراکم استخوان و توده عضلانی می‌تواند خطر آسیب‌های فیزیکی را افزایش دهد.
• درد مفاصل: در حدود ۱۱ تا ۱۵ درصد بیماران گزارش شده است.
• درد عضلانی و کمردرد: حدود ۶ تا ۱۰ درصد بیماران را درگیر می‌کند.
• سقوط و آسیب‌های ناشی از آن: حدود ۸ تا ۱۰ درصد بیماران دچار زمین‌خوردگی می‌شوند که ممکن است منجر به شکستگی‌های استخوانی در حدود ۴ درصد موارد شود.

عوارض گوارشی و اشتها

• اسهال: حدود ۱۱ تا ۱۶ درصد بیماران این عارضه را تجربه می‌کنند.
• کاهش اشتها: در حدود ۶ تا ۱۱ درصد موارد دیده می‌شود که می‌تواند منجر به کاهش وزن شود.
• تغییر در حس چشایی: حدود ۴ درصد بیماران گزارش کرده‌اند.

عوارض قلبی و عروقی

• فشار خون بالا: انزالوتامید می‌تواند باعث شروع یا تشدید فشار خون در ۷ تا ۱۴ درصد بیماران شود.
• بیماری‌های قلبی ایسکمیک: وقایع جدی قلبی عروقی در حدود ۱ تا ۳ درصد بیماران مشاهده شده است.

تغییرات در آزمایش‌های تشخیصی

• نوتروپنی: کاهش سطح گلبول‌های سفید خون (نوتروفیل‌ها) در حدود ۱۵ درصد بیماران دیده می‌شود، هرچند موارد شدید آن نادر است.
• افزایش آنزیم‌های کبدی و بیلی‌روبین: در درصد اندکی از بیماران (کمتر از ۲ درصد) تغییرات عملکرد کبدی مشاهده می‌شود که نیازمند پایش دوره‌ای است.

نکات کاربردی برای مدیریت بالینی
به عنوان پزشک معالج، توصیه می‌شود در صورت بروز خستگی درجه ۳ یا ۴، درمان به مدت یک هفته یا تا زمان بهبود به درجه کمتر از ۲ متوقف شده و سپس با همان دوز یا دوز کاهش یافته (مثلاً ۸۰ یا ۱۲۰ میلی‌گرم روزانه) مجدداً شروع شود. همچنین پایش فشار خون در هر ویزیت و ارزیابی خطر سقوط در بیماران مسن الزامی است.

تداخلات دارویی انزالوتامید

مشخصات کلی تداخلات:

• سوبسترای CYP2C8
• سوبسترای CYP3A4
• مهارکننده Pg-p (ضعیف)
• القاکننده CYP2C9 (شدید)
• القاکننده CYP2C19 (شدید)
• القاکننده CYP3A4 (شدید)
• کاهش آستانه تشنج

تداخلات رده X (پرهیز):

آبماسیکلیب، آلفنتانیل، آلپلیسیب، فرآورده‌های ترکیبی ضدویروس هپاتیت سی، اپرمیلاست، اپرپیتانت، آرته میتر، آسوناپرویر، آواپریتینیب، آکسیتینیب، بداکیلین، بورتزومیب، بوسوتینیب، بریگاتینیب، کپماتینیب، کاریپرازین، سریتینیب، کوبیمتینیب، کوپانلیسیب، کریزوتینیب، سیکلوسپورین (سیستمیک)، داکلاتاسویر، داسابوویر، دفلازاکورت، دلامانید، دینوژست، دی هیدرو ارگوتامین، دوراویرین، دروندارون، دوولیسیب، الباسویر، الکساکافتور/ تزاکافتور/ ایواکافتور، الیگلوستات، انکورافنیب، انترکتینیب، اردافیتینیب، ارگوتامین، اتراویرین، فدراتینیب، فنتانیل، فلیبانسرین، فوس اپرپیتانت، فوس نتوپیتانت، فوس فنی‌توئین – فنی‌توئین، فوستاماتینیب، فوستاماسویر، جمی‌گلیپتین، گلاسدگیب، گرازوپرویر، ایبروتینیب، ایدلالیسیب، ایندیوم 111 کاپرومب پندتید، فرآورده‌های ایرینوتکان، ایزاووکونازونیوم سولفات، ایسترادفیلین، ایتراکونازول، ایوابرادین، ایواکافتور، ایووسیدنیب، ایکسازومیب، لمبورکسانت، لورلاتینیب، لوماکافتور و ایواکافتور، لوماتپرون، لومفانترین، لوراسیدون، لربینکتدین، ماسیمورلین، ماسیتنتان، میدوستارین، میفپریستون، نالدمدین، نالوکسگل، نراتینیب، نتوپیتانت، نیفدیپین، نیلوتینیب، نیمودیپین، نیسولدیپین، اولاپاریب، پالبوسیکلیب، پانوبینوستات، پازوپانیب، پمیگاتینیب، پکسیدارتینیب، پیماوانسرین، پیموزاید، پیپراکین، پوناتینیب، پرازیکوانتل، پرتومانید، کینیدین، رانولازین، رگورافنیب، ریبوسیکلیب، ریمگپنت، ریپرتینیب، ریواروکسابان، روفلومیلاست، رومیدپسین، سلپرکاتینیب، سیمپرویر، سیپونیمود، سیرولیموس، سونیدگیب، سورافنیب، گیاه علف چای، تاسیملتئون، تازمتوستات، تلیترومایسین، تزاکافتور و ایواکافتور، تیکاگرلور، توفاسیتینیب، تورمیفن، ترابکتدین، یولی‌پریستال، اوپاداستینیب، والبنازین، وندتانیب، ولپاتاسویر، ونتوکلاکس، وین کریستین (لیپوزومال)، وینفلونین، وراپاکسار، وکسیلاپرویر، زانوبروتینیب

کاهش اثرات داروها توسط انزالوتامید:

آبماسیکلیب، آبیراترون استات، آکالابروتینیب، آلفنتانیل، آلپلیسیب، فرآورده‌های ترکیبی ضدویروس هپاتیت سی، آپیکسابان، اپرمیلاست، اپرپیتانت، آریپیپرازول، آریپیپرازول لاروکسیل، آرته میتر، آسوناپرویر، آواپریتینیب، آواترومبوپگ، آکسیتینیب، بداکیلین، بنپریدول، بیکتگراویر، بورتزومیب، بوسوتینیب، برنتوکسی‌مب ودوتین، برکسپیپرازول، بریگاتینیب، بریواراستام، بوسپیرون، کابوزاتینیب، کلسیفدیول، کانابیدیول، ماری‌جوانا (شاهدانه)، کپماتینیب، کاریپرازین، کاریسوپرودول، سلکوکسیب، سریتینیب، کلرپروپامید، کولین C 11، کلاریترومایسین، کلیندامایسین (سیستمیک)، کلوزاپین، کوبیمتینیب، کدئین، کوپانلیسیب، کورتیکواستروئید ها (سیستمیک)، کریزوتینیب، سیکلوسپورین (سیستمیک)، سوبسترای CYP3A4 (خطر بالا با القاکننده‌ها)، داکلاتاسویر، داسابوویر، داساتینیب، دفلازاکورت، دلامانید، دگزامتازون (سیستمیک)، دیکلوفناک (سیستمیک)، دینوژست، دی اتیل استیل بسترول، دی هیدرو ارگوتامین، دوراویرین، دوکسوروبیسین (فرم متداول)، درونابینول، دروندارون، دوولیسیب، الاگولیکس، الباسویر، الکساکافتور/ تزاکافتور/ ایواکافتور، الیگلوستات، انکورافنیب، انفورتومب ودوتین، انترکتینیب، اراواسایکلین، اردافیتینیب، ارگوتامین، ارلوتینیب، استریول (موضعی و سیستمیک)، اتوپوزاید، اتوپوزاید فسفات، اتراویرین، اورولیموس، اووگلیپتین، اگزمستان، فدراتینیب، فنتانیل، فلیبانسرین، فلوواستاتین، فوس اپرپیتانت، فوس نتوپیتانت، فوس فنی‌توئین – فنی‌توئین، فوستاماتینیب، جفیتینیب، جمی‌گلیپتین، گلاسدگیب، گلکاپرویر و پیبرنتاسویر، گرازوپرویر، گوانفاسین، هیدروکورتیزون (سیستمیک)، ایبروتینیب، ایدلالیسیب، ایفوسفامید، ایماتینیب، ایندیوم 111 کاپرومب پندتید، فرآورده‌های ایرینوتکان، ایزاووکونازونیوم سولفات، ایسترادفیلین، ایتراکونازول، ایوابرادین، ایواکافتور، ایووسیدنیب، ایکسابپیلون، ایکسازومیب، کتوکونازول، لاپاتینیب، لاروترکتینیب، لفامولین، لفامولین (داخل وریدی)، لمبورکسانت، لزینوراد، لیناگلیپتین، لورلاتینیب، لورنوکسیکام، لوماکافتور و ایواکافتور، لوماتپرون، لومفانترین، لوراسیدون، ماسیمورلین، ماسیتنتان، مانیدیپین، ماراویروک، مپریدین، متیل پردنیزولون، میدوستارین، میفپریستون، میرودنافیل، نالدمدین، نالوکسگل، ناتگلینیدن، نراتینیب، نتوپیتانت، نیفدیپین، نیلوتینیب، نیمودیپین، نیسولدیپین، اولاپاریب، امپرازول، اوسیلودروستات، اوسیمرتینیب، اسپمیفن، اکس‌کاربازپین، پالبوسیکلیب، پانوبینوستات، پازوپانیب، پمیگاتینیب، پرامپانل، پکسیدارتینیب، پیماوانسرین، پیموزاید، پیپراکین، پیتولیسانت، پولاتوزومب ودوتین، پوناتینیب، پرازیکوانتل، پردنیزولون (سیستمیک)، پردنیزون، پرتومانید، پروپافنون، کوئتیاپین، کینیدین، رادوتینیب، راملتئون، رانولازین، ربوکستین، رگورافنیب، ریبوسیکلیب، ریمگپنت، ریسپریدون، ریواروکسابان، روفلومیلاست، رولاپیتانت، رومیدپسین، روکسولیتینیب، ساکساگلیپتین، سلپرکاتینیب، سرترالین، سیمپرویر، سیپونیمود، سیرولیموس، سونیدگیب، سورافنیب، سوفنتانیل، سولفونیل اوره‌ها، سونیتینیب، تاکرولیموس (سیستمیک)، تادالافیل، تاموکسیفن، تاسیملتئون، تازمتوستات، تلیترومایسین، تمسیرولیموس، تتراهیدروکانابینول، تتراهیدروکانابینول و کانابیدیول، تزاکافتور و ایواکافتور، تیوتپا، تیاگابین، تیکاگرلور، توفاسیتینیب، تولواپتان، تورمیفن، توراسمید، ترابکتدین، تروپیسترون، توکاتینیب، آبروگپنت، یودنافیل، یولی‌پریستال، اوپاداستینیب، والبنازین، وندتانیب، ولپاتاسویر، ومورافنیب، ونتوکلاکس، ویلازودون، وین کریستین (لیپوزومال)، وینفلونین، آنتاگونیست های ویتامین کا، وراپاکسار، وریکونازول، وکسیلاپرویر، زالپلون، زانوبروتینیب، زوکلوپنتیکسول

کاهش اثرات انزالوتامید توسط داروها:

القاکننده‌های متوسط و قوی CYP3A4، دابرافنیب، دفراسیروکس، میتوتان، ریفابوتین، ریفاپنتین، ساریلومب، سیلتوکسیمب، گیاه علف چای، توسیلیزومب

افزایش اثرات داروها توسط انزالوتامید:

کاریسوپرودول، کلاریترومایسین، دوکسرکلسیفرول، ایفوسفامید، لورلاتینیب، تیوتپا

افزایش اثرات انزالوتامید توسط داروها:

کلاریترومایسین، مهارکننده‌های متوسط و قوی CYP2C8، مهارکننده‌های قوی CYP3A4

تداخلات دارویی انزالوتامید و نوع تداخل

انزالوتامید عمدتاً از طریق آنزیم‌های سیتوکروم کبد متابولیزه می‌شود و همزمان فعالیت بسیاری از این آنزیم‌ها را افزایش می‌دهد.
داروهایی که اثر انزالوتامید را تغییر می‌دهند

• جم‌فیبروزیل: این دارو مهارکننده قوی آنزیم متابولیزه‌کننده اصلی انزالوتامید است. مصرف همزمان می‌تواند غلظت پلاسمایی انزالوتامید را تا دو برابر افزایش دهد و خطر سمیت و تشنج را بالا ببرد. در صورت اجبار به مصرف، دوز انزالوتامید باید به ۸۰ میلی‌گرم روزانه کاهش یابد.
• ایتراکونازول و کلاریترومایسین: این داروهای ضد قارچ و آنتی‌بیوتیک مهارکننده آنزیم‌های کمکی هستند. اگرچه تاثیر آن‌ها به اندازه جم‌فیبروزیل نیست، اما می‌توانند سطح دارو را افزایش دهند.
• ریفامپین و فنی‌توئین: این داروها القاکننده آنزیم هستند و مصرف همزمان آن‌ها می‌تواند غلظت انزالوتامید را کاهش داده و باعث شکست درمان سرطان شود. مصرف همزمان توصیه نمی‌شود.

داروهایی که اثر آن‌ها توسط انزالوتامید کاهش می‌یابد
انزالوتامید باعث کاهش غلظت پلاسمایی داروهای زیر می‌شود که ممکن است منجر به از دست رفتن اثر درمانی آن‌ها گردد:

• وارفارین: انزالوتامید غلظت وارفارین را کاهش می‌دهد. در صورت مصرف همزمان، پایش دقیق شاخص نسبت بین‌المللی نرمال‌شده ضروری است.
• داروهای قلبی مانند دیگوکسین و آتورواستاتین: سطح این داروها در خون کاهش می‌یابد و ممکن است نیاز به تنظیم دوز داشته باشند.
• داروهای ضد تشنج مانند کاربامازپین و والپروئیک اسید: غلظت این داروها کم شده و خطر تشنج (که خود از عوارض انزالوتامید است) دوچندان می‌شود.
• داروهای ضد درد مانند فنتانیل و اکسیکودون: اثر تسکینی این داروها در بیماران سرطانی کاهش می‌یابد.
• میدازولام و دیازپام: اثرات آرام‌بخشی این داروها به شدت کاهش پیدا می‌کند.
• امپرازول: سطح خونی این داروی ضد اسید کاهش یافته و کنترل ترشح اسید معده مختل می‌شود.

تداخل انزالوتامید با غذا

خوشبختانه انزالوتامید از نظر فارماکوکینتیک انعطاف‌پذیری بالایی در رابطه با تغذیه دارد.

• عدم تاثیر غذا بر جذب: مطالعات بالینی نشان داده‌اند که حضور یا عدم حضور غذا در دستگاه گوارش تاثیر معنی‌داری بر میزان جذب و فراهمی زیستی انزالوتامید ندارد.
• توصیه کاربردی: بیماران می‌توانند این دارو را همراه با غذا یا با معده خالی مصرف کنند. توصیه می‌شود برای حفظ سطح پایدار دارو در خون، هر روز در ساعت معینی مصرف شود.

تداخل انزالوتامید در آزمایشات

انزالوتامید می‌تواند بر تفسیر برخی نتایج آزمایشگاهی تاثیر بگذارد که پزشک باید به آن‌ها توجه داشته باشد.

• آنتی‌ژن اختصاصی پروستات (PSA): اگرچه کاهش این شاخص نشانه پاسخ به درمان است، اما در برخی موارد ممکن است تضادی بین سطح این آنتی‌ژن و پیشرفت بیماری در تصویربرداری‌ها (مانند سی‌تی اسکن) دیده شود.
• تعداد گلبول‌های سفید: انزالوتامید در حدود ۱۵ درصد بیماران باعث ایجاد نوتروپنی (کاهش نوعی از گلبول‌های سفید) می‌شود. آزمایش خون محیطی باید به صورت دوره‌ای چک شود.
• آنزیم‌های کبدی: در موارد نادر، افزایش سطح آنزیم‌های آسپارتات آمینوترانسفراز و آلانین آمینوترانسفراز و همچنین بیلی‌روبین گزارش شده است که ممکن است با نتایج آزمایشگاهی سایر بیماری‌های کبدی تداخل تفسیری ایجاد کند.
• تداخل در بررسی‌های تصویربرداری مغزی: به دلیل خطر سندرم انسفالوپاتی برگشت‌پذیر خلفی، در صورت بروز علائم عصبی، یافته‌های ام‌آر‌آی مغزی باید با دقت و با پیش‌فرض مصرف این دارو توسط رادیولوژیست تفسیر گردد.

نکته نهایی برای پزشک: با توجه به اینکه انزالوتامید یک القاکننده بسیار قوی آنزیمی است، همیشه پیش از شروع درمان، لیست کامل داروهای مصرفی بیمار (شامل داروهای گیاهی و مکمل‌ها) را بررسی کنید، زیرا این دارو حتی بر متابولیسم بسیاری از مکمل‌های غذایی نیز تاثیرگذار است.

هشدار ها انزالوتامید

هشدارهای مهم و کاربردی برای پزشک
پزشکان باید پیش از شروع و در طول درمان با انزالوتامید، بیماران را از نظر بروز شرایط زیر به دقت پایش کنند.

خطر تشنج و حوادث عصبی

• انزالوتامید با عبور از سد خونی مغزی و مهار گیرنده‌های گابا، آستانه تشنج را کاهش می‌دهد. در مطالعات بالینی، تشنج در بیمارانی که حتی فاقد سابقه قبلی بودند مشاهده شده است. در صورت بروز هرگونه تشنج در طول درمان، مصرف دارو باید به طور دائم قطع شود. پزشک باید بیمار را از نظر فعالیت‌هایی که در آن‌ها از دست دادن هوشیاری ناگهانی خطرآفرین است (مانند رانندگی یا کار با ماشین‌آلات سنگین) آگاه کند.

سندرم انسفالوپاتی برگشت‌پذیر خلفی

• این یک عارضه نادر اما بسیار جدی عصبی است که ممکن است با علائمی نظیر سردرد شدید، تشنج، گیجی، نابینایی یا سایر اختلالات بینایی و عصبی تظاهر کند. تشخیص معمولاً از طریق تصویربرداری مغزی انجام می‌شود. در صورت تایید این سندرم، مصرف انزالوتامید باید بلافاصله و به طور دائم قطع گردد.

بیماری‌های ایسکمیک قلبی

• در بیماران تحت درمان با انزالوتامید، خطر بروز حوادث قلبی عروقی جدی مانند سکته قلبی و مرگ ناشی از مشکلات قلبی وجود دارد. پایش دقیق علائم قلبی در بیماران دارای عوامل خطر (مانند فشار خون بالا، دیابت یا چربی خون) ضروری است. پزشکان باید قبل از شروع درمان، وضعیت قلبی بیمار را بهینه کرده و در صورت بروز علائم حاد قلبی، درمان را مورد ارزیابی مجدد قرار دهند.

خطر سقوط و شکستگی استخوان

• به دلیل ماهیت درمان‌های کاهش آندروژن و تاثیر مستقیم دارو بر سیستم عضلانی-اسکلتی، بیماران در معرض خطر بالای سقوط و شکستگی غیرتروماتیک هستند. ارزیابی خطر سقوط و استفاده از داروهای محافظ استخوان در بیماران پرخطر توصیه می‌شود.

مسمومیت (اوردوز) و مدیریت درمان انزالوتامید
با توجه به نیمه‌عمر طولانی انزالوتامید، مدیریت مصرف بیش از حد آن پیچیده بوده و نیازمند مراقبت‌های طولانی‌مدت است.

تظاهرات بالینی مسمومیت (اوردوز)

• تجربه بالینی در مورد مصرف بیش از حد انزالوتامید محدود است، اما بر اساس مکانیسم اثر، مهم‌ترین علامت مورد انتظار، تشنج‌های مکرر و شدید است. همچنین ممکن است سایر عوارض عصبی مانند سرگیجه شدید، اختلال در راه رفتن و خستگی مفرط با شدت بیشتری ظاهر شوند. نیمه‌عمر حذف این دارو حدود ۶ روز است، به این معنی که علائم مسمومیت و خطر تشنج ممکن است تا روزها پس از مصرف بیش از حد باقی بماند.

اقدامات درمانی و پادزهر مسمومیت (اوردوز) انزالوتامید

• فاقد پادزهر اختصاصی: هیچ پادزهر یا عامل خنثی‌کننده اختصاصی برای انزالوتامید وجود ندارد.
• توقف مصرف: اولین گام، قطع فوری مصرف دارو است.
• مدیریت تشنج: در صورت بروز تشنج، استفاده از بنزودیازپین‌های وریدی و به دنبال آن داروهای ضدتشنج استاندارد تحت نظر متخصص مغز و اعصاب الزامی است.
• دیالیز: با توجه به اتصال بسیار بالای انزالوتامید به پروتئین‌های پلاسما (بیش از ۹۷ درصد)، دیالیز ادراری یا صفاقی در خارج کردن این دارو از بدن موثر نخواهد بود.
• پایش مداوم: بیمار باید در محیط بیمارستانی تحت پایش قلبی و عصبی مداوم قرار گیرد. با توجه به نیمه‌عمر طولانی دارو، دوره مراقبت باید طولانی‌تر از اوردوزهای معمول در نظر گرفته شود تا سطح خونی دارو و متابولیت فعال آن به محدوده ایمن برسد.

توصیه های دارویی انزالوتامید

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک
مدیریت هوشمندانه این دارو توسط پزشک می‌تواند از بروز عوارض جدی جلوگیری کرده و تداوم درمان را تضمین کند.

نظارت بر سیستم عصبی و خطر تشنج

• پزشک باید پیش از شروع درمان، سابقه هرگونه تشنج، آسیب مغزی، سکته مغزی یا تومورهای سیستم عصبی مرکزی را در بیمار بررسی کند. با توجه به اینکه انزالوتامید آستانه تشنج را کاهش می‌دهد، در صورت بروز اولین حمله تشنجی در طول درمان، مصرف دارو باید فوراً و برای همیشه قطع شود.

مدیریت تداخلات دارویی گسترده

• انزالوتامید یک القاکننده بسیار قوی برای آنزیم‌های کبد است. پزشک موظف است لیست تمام داروهای بیمار را بررسی کند؛ زیرا این دارو می‌تواند اثر داروهای ضد انعقاد، ضد درد‌های مخدر، داروهای قلبی و حتی داروهای کاهنده کلسترول را به شدت کاهش دهد. در مقابل، مصرف همزمان آن با برخی داروهای ضد قارچ یا داروهای خاص چربی خون می‌تواند سطح انزالوتامید را به شدت بالا برده و خطر سمیت را افزایش دهد.

پایش سلامت قلب و عروق و استخوان

• با توجه به افزایش خطر حوادث ایسکمیک قلبی و فشار خون بالا، بررسی منظم فشار خون و وضعیت قلبی بیمار الزامی است. همچنین به دلیل افزایش خطر سقوط و شکستگی استخوان در اثر کاهش تراکم استخوانی ناشی از درمان‌های هورمونی، پزشک باید استفاده از مکمل‌های کلسیم، ویتامین دی و در صورت نیاز داروهای محافظ استخوان را مد نظر قرار دهد.

توصیه‌های دارویی برای بیمار
آموزش صحیح به بیمار نقش کلیدی در کاهش خطرات احتمالی و بهبود نتایج درمانی دارد.

نحوه صحیح مصرف دارو

• بیمار باید بداند که دوز معمول روزانه (که اغلب ۱۶۰ میلی‌گرم شامل چهار قرص یا کپسول ۴۰ میلی‌گرمی است) باید هر روز در ساعت معینی مصرف شود. قرص‌ها باید به طور کامل بلعیده شوند و از خرد کردن، جویدن یا حل کردن آن‌ها در آب خودداری شود. این دارو را می‌توان همراه با غذا یا بدون آن مصرف کرد.

اقدامات در صورت فراموشی دوز

• اگر بیمار مصرف یک دوز را فراموش کرد، باید به محض یادآوری در همان روز آن را مصرف کند. اما اگر تا روز بعد به یاد نیاورد، نباید دوز روز بعد را دو برابر کند و باید طبق برنامه قبلی به درمان ادامه دهد.

هشدارهای ایمنی و فعالیت‌های خطرناک

• بیمار باید مطلع باشد که این دارو ممکن است باعث خستگی شدید، سرگیجه یا تشنج شود. بنابراین، تا زمانی که از تاثیر دارو بر بدن خود مطمئن نشده است، باید از رانندگی، کار با ماشین‌آلات سنگین یا انجام فعالیت‌هایی که سقوط از آن‌ها خطرناک است (مانند بالا رفتن از نردبان) خودداری کند.

پیشگیری از مواجهه دیگران با دارو

• به دلیل خطرات شدید برای جنین، بیمار نباید اجازه دهد زنان باردار یا زنانی که در سن باروری هستند با دارو یا محتویات کپسول شکسته تماس داشته باشند. همچنین استفاده از کاندوم در طول رابطه جنسی (حتی اگر بیمار وازکتومی انجام داده باشد) در طول درمان و تا سه ماه پس از آخرین دوز، برای محافظت از شریک جنسی الزامی است.

ضرورت اطلاع‌رسانی به تیم درمان

• بیمار باید آموزش ببیند که در صورت بروز علائمی همچون گیجی شدید، مشکلات بینایی، درد قفسه سینه، ورم دست و پا یا از دست دادن ناگهانی هوشیاری، بلافاصله به پزشک معالج یا اورژانس مراجعه کند. همچنین بیمار نباید هیچ داروی جدیدی (حتی داروهای گیاهی یا مسکن‌های ساده) را بدون مشورت با پزشک خود شروع کند.

یادداشت بالینی: پایش دوره‌ای عملکرد کلیه و کبد و همچنین سطح آنتی‌ژن اختصاصی پروستات برای ارزیابی پاسخ به درمان و سمیت احتمالی دارو توصیه می‌شود.