اناستروزول چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف اناستروزول

موارد مصرف تایید شده اناستروزول
این دسته از موارد مصرف شامل اندیکاسیون‌هایی است که بر اساس کارآزمایی‌های بالینی کنترل‌شده فاز سه به تایید مراجع رسمی بین‌المللی رسیده‌اند و پروتکل‌های درمانی مشخصی در انکولوژی دارند.

درمان کمکی در سرطان پستان اولیه مثبت از نظر گیرنده هورمونی در زنان یائسه

• یکی از مهم‌ترین و محکم‌ترین شواهد بالینی برای اناستروزول، استفاده از آن به عنوان درمان کمکی پس از جراحی در زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان اولیه است که گیرنده‌های استروژن یا پروژسترون در آن‌ها مثبت گزارش شده است.
• نکته کاربردی برای پزشک: بر اساس نتایج مطالعه معروف آتاک، اناستروزول در مقایسه با تاموکسیفن، طول عمر بدون عود بیماری را به میزان چشمگیری افزایش می‌دهد و خطر بروز سرطان پستان در پستان مقابل را کاهش می‌دهد. دوره درمان استاندارد معمولاً پنج سال است. ارجحیت اصلی اناستروزول نسبت به تاموکسیفن، عدم ایجاد خطر هایپرپلازی اندومتر، سرطان اندومتر و حوادث ترومبوامبولیک است. با این حال، پزشک باید توجه داشته باشد که مهار شدید استروژن باعث کاهش تراکم معدنی استخوان و افزایش خطر پوکی استخوان و شکستگی می‌شود. بنابراین سنجش تراکم استخوان در شروع درمان و تجویز مکمل کلسیم و ویتامین دی یا بیس‌فسفونات‌ها در صورت لزوم، بخشی از مدیریت بالینی این بیماران است.

خط اول درمان سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک مثبت از نظر گیرنده هورمونی در زنان یائسه

• اناستروزول برای درمان خط اول در زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان پیشرفته محلی یا متاستاتیک که گیرنده هورمونی مثبت دارند یا وضعیت گیرنده آن‌ها نامشخص اما وضعیت بالینی به نفع حساسیت به هورمون است، تایید شده است.
• نکته کاربردی برای پزشک: اناستروزول در کنترل پیشرفت بیماری متاستاتیک کارایی معادل یا برتر از تاموکسیفن نشان داده است با این مزیت که عوارض جانبی خطیر عروقی و رحمی کمتری دارد. در صورت بروز پاسخ درمانی یا تثبیت بیماری، درمان تا زمان پیشرفت مجدد بیماری یا بروز سمیت غیرقابل تحمل ادامه می‌یابد.

خط دوم درمان سرطان پستان پیشرفته در زنان یائسه پس از پیشرفت بیماری با تاموکسیفن

• در بیمارانی که بیماری آن‌ها طی درمان با تاموکسیفن پیشرفت کرده است، اناستروزول به عنوان درمان خط دوم تایید شده است.
• نکته کاربردی برای پزشک: عدم پاسخ به تاموکسیفن به معنی عدم حساسیت تومور به مهار هورمونی نیست، زیرا مکانیسم عمل اناستروزول مهار تولید استروژن است، در حالی که تاموکسیفن یک مدولاتور انتخابی گیرنده استروژن است. بنابراین پاسخ‌دهی متقاطع منفی بین این دو دارو وجود ندارد و تجویز اناستروزول می‌تواند بیماری را در این مرحله مجدداً کنترل کند.

موارد مصرف خارج برچسب اناستروزول
این موارد مصرف اگرچه ممکن است هنوز در برچسب دارویی رسمی برخی کشورها قید نشده باشند، اما بر اساس راهنماهای درمانی معتبر بین‌المللی، مطالعات فاز دو و سه و شواهد بیوشیمیایی محکم توسط پزشکان تجویز می‌شوند.

کاهش خطر و پیشگیری از سرطان پستان در زنان یائسه پرخطر

• بر اساس نتایج کارآزمایی بالینی بین‌المللی ایبیس دو و راهنماهای شبکه جامع ملی سرطان، اناستروزول برای پیشگیری اولیه از سرطان پستان در زنان یائسه‌ای که در معرض خطر بالای ابتلا قرار دارند تجویز می‌شود.
• نکته کاربردی برای پزشک: زنان دارای سابقه فامیلی قوی، سابقه هایپرپلازی آتیپیک یا کارسینوم درجا در لوبول‌ها، کاندیدای این درمان هستند. اناستروزول در یک دوره پنج ساله می‌تواند خطر بروز سرطان پستان نفوذی را در این افراد تا بیش از پنجاه درصد کاهش دهد. دوز مصرفی همان دوز استاندارد یک میلی‌گرم روزانه است. پزشک باید پیش از شروع، تراکم استخوان بیمار را ارزیابی کرده و نسبت سود به زیان درمان را بر بر اساس وضعیت استخوانی و عوارض مفصلی بسنجد.

درمان ژنیکوماستی یا بزرگ شدن غیرطبیعی پستان در مردان

• در مواردی که بزرگ شدن پستان در مردان ناشی از برهم خوردن نسبت تستوسترون به استروژن باشد، اناستروزول به صورت خارج برچسب استفاده می‌شود.
• نکته کاربردی برای پزشک: ژنیکوماستی در دوران بلوغ، ژنیکوماستی ناشی از مصرف آندرژن‌ها در ورزشکاران یا درمان‌های هورمونی، و ژنیکوماستی ناشی از افزایش فعالیت آنزیم آروماتاز، با مهار تبدیل تستوسترون به استروژن توسط اناستروزول قابل کنترل است. بهترین پاسخ درمانی زمانی حاصل می‌شود که دارو در مراحل اولیه و فاز دردناک یا فیبروتیک اولیه شروع شود.

درمان ناباروری در مردان و اولیگوآسپرمی مرتبط با نسبت پایین تستوسترون به استروژن

• در مردان مبتلا به ناباروری که در آزمایش‌های هورمونی آن‌ها نسبت تستوسترون سرمی به استروژن کاهش یافته است، اناستروزول تجویز می‌شود.
• نکته کاربردی برای پزشک: با مهار آنزیم آروماتاز در بیضه‌ها و بافت چربی، تبدیل تستوسترون به استروژن کاهش یافته و سطح استروژن خون افت می‌کند. این امر موجب برطرف شدن بازخورد منفی استروژن بر هیپوفیز و افزایش ترشح هورمون‌های لوتئینه‌کننده و محرک فولیکول می‌شود که در نهایت تولید تستوسترون درون‌زاد و اسپروماتوژنز را در بیضه‌ها تحریک می‌کند. پایش نسبت هورمونی و آنالیز اسپرم هر سه ماه یک‌بار توصیه می‌شود.

درمان اندومتریوز شدید و مقاوم به درمان در زنان

• در موارد اندومتریوز پیشرفته و دردناک که به درمان‌های استاندارد نظیر پروژستین‌ها یا آگونیست‌های هورمون آزادکننده گونادوتروپین پاسخ نداده‌اند، اناستروزول به عنوان درمان کمکی استفاده می‌شود.
• نکته کاربردی برای پزشک: بافت اندومتریوز به خودی خود قادر به تولید استروژن از طریق بیان آنزیم آروماتاز است. اناستروزول با مهار این سنتز موضعی و سیستمیک استروژن، ضایعات اندومتریوز و درد حوضچه لگنی را به شدت کاهش می‌دهد. جهت جلوگیری از بروز عوارض تراکم استخوان و تحریک فیدبک هیپوفیزی، اناستروزول معمولاً هم‌زمان با یک داروی ترکیبی پیشگیری از بارداری یا پروژستین تجویز می‌شود.

بهبود رشد قد و تاخیر در بسته شدن صفحات رشدی در پسران نوجوان

• در پسران مبتلا به کوتاهی قد ایدیوپاتیک یا بلوغ زودرس که سن استخوانی آن‌ها سریع‌تر از سن تقویمی پیشرفت می‌کند، اناستروزول تجویز می‌شود.
• نکته کاربردی برای پزشک: استروژن عامل اصلی بسته شدن صفحات رشدی اپی‌فیز در هر دو جنس است. اناستروزول با کاهش سطح استروژن در پسران نوجوان، بسته شدن صفحات رشدی را به تاخیر می‌اندازد و اجازه می‌دهد رشد قدی برای مدت طولانی‌تری ادامه یابد. این دارو می‌تواند به تنهایی یا در ترکیب با هورمون رشد تحت نظر متخصص غدد کودکان استفاده شود.

مکانیسم اثر اناستروزول

داروی اناستروزول یک مهارکننده بسیار قدرتمند، انتخابی و غیراستروئیدی آنزیم آروماتاز است که به عنوان درمان پایه در سرطان‌های وابسته به هورمون شناخته می‌شود.

مهار اختصاصی آنزیم آروماتاز

• آنزیم آروماتاز که یکی از اعضای خانواده سیتوکروم پی چهارصد و پنجاه است، مسئولیت تبدیل آندرواستندیون و تستوسترون ناشی از غدد فوق کلیوی به هورمون‌های استروژنی یعنی استرون و استرادیول را در بافت‌های محیطی بر عهده دارد. اناستروزول با اتصال اختصاصی و برعکس‌پذیر به گروه هم موجود در آنزیم آروماتاز، فعالیت کاتالیتیک این آنزیم را کاملاً مهار می‌کند.

سرکوب سطح استروژن در زنان یائسه

• در زنان یائسه، تخمدان‌ها عملکرد تولید استروژن را متوقف کرده‌اند و منبع اصلی استروژن در گردش خون، تبدیل آندرژن‌های فوق کلیوی توسط آنزیم آروماتاز در بافت‌های محیطی مانند بافت چربی، کبد، عضله و سلول‌های توموری پستان است. مصرف دوز استاندارد یک میلی‌گرم روزانه از اناستروزول، غلظت استرادیول سرم را بین هشتاد تا هشتاد و پنج درصد کاهش می‌دهد و سطح استرون و استرون سولفات را نیز به شدت سرکوب می‌کند. این سرکوب شدید باعث سلب محرک رشدی استروژن از سلول‌های توموری مثبت از نظر گیرنده هورمونی می‌شود.

ویژگی‌های انتخابی و عدم مهار سایر هورمون‌ها

• یکی از مزایای فارماکولوژیک برجسته اناستروزول، عدم تداخل آن با سایر مسیرهای استروئیدسازی است. این دارو در دوزهای درمانی هیچ گونه تاثیری بر سنتز کورتیکواستروئیدهای غده فوق کلیه، مانند کورتیزول و آلدوسترون، ندارد و پاسخ آدرنوکورتیکوتروپین را مختل نمی‌سازد. بنابراین در طول درمان با اناستروزول، برخلاف برخی مهارکننده‌های قدیمی‌تر، نیازی به تجویز جایگزین هیدروکورتيزون یا فلودروکورتیزون وجود ندارد. همچنین این دارو فاقد فعالیت آندروژنی، پروژسترونی یا استروژنی مستقیم است.

فارماکوکینتیک اناستروزول

جذب گوارشی

• اناستروزول پس از مصرف خوراکی به سرعت و به طور کامل از دستگاه گوارش جذب می‌شود. حداکثر غلظت پلاسمایی دارو معمولاً طی دو ساعت پس از مصرف در حالت ناشتا حاصل می‌شود. مصرف دارو همراه با غذا سرعت جذب را به میزان جزئی کاهش می‌دهد، اما بر میزان کل جذب یا سطح زیر منحنی غلظت زمان تاثیری ندارد. بنابراین این دارو را می‌توان بدون توجه به زمان مصرف غذا و وعده‌های غذایی تجویز کرد.

توزیع بافتی

• اتصال اناستروزول به پروتئین‌های پلاسما متوسط و در حدود چهل درصد است و به طور عمده به آلبومین متصل می‌شود. این دارو به طور گسترده در بافت‌های مختلف بدن توزیع می‌شود و حجم توزیع آن در حالت یکنواخت مناسب است. اناستروزول به راحتی از غشاهای سلولی عبور کرده و وارد بافت‌های هدف از جمله بافت پستان می‌شود.

متابولیسم کبدی

• اناستروزول به میزان زیادی در کبد متابولیزه می‌شود و حدود هشتاد و پنج درصد از داروی ورودی دچار تغییرات بیوشیمیایی می‌گردد. مسیرهای اصلی متابولیسم آن شامل ان دئالکیلاسیون، هیدروکسیلاسیون و گلوکورونیداسیون است. متابولیت اصلی پلاسمایی تریازول نام دارد که کاملاً غیرفعال است و هیچ گونه اثر مهارکنندگی بر آنزیم آروماتاز ندارد. آنزیم‌های سیتوکروم در متابولیسم آن نقش دارند، اما اناستروزول خود در دوزهای درمانی آنزیم‌های اصلی کبد را مهار نمیکند و احتمال تداخل متابولیک از این طریق بسیار پایین است.

دفع و نیمه عمر

• دفع اناستروزول به طور عمده از طریق متابولیسم کبدی و سپس دفع متابولیت‌ها از طریق ادرار و مدفوع صورت می‌گیرد. حدود ده درصد از داروی اولیه به صورت تغییرنیافته طی هفتاد و دو ساعت پس از مصرف از طریق ادرار دفع می‌شود. نیمه عمر دفع نهایی اناستروزول بسیار طولانی و در حدود پنجاه ساعت است که بازه‌ای بین چهل تا شصت ساعت دارد.

رسیدن به حالت پایدار

• به دلیل نیمه عمر طولانی، پس از تجویز روزانه یک میلی‌گرم از دارو، سطح دارویی در پلاسما پس از هفت روز به حالت پایدار می‌رسد و میزان تجمع دارو در بدن حدود سه تا چهار برابر غلظت حاصل از تک دوز است.

فارماکوکینتیک در گروه‌های خاص بالینی

• نارسایی کلیوی: در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف، متوسط یا شدید، کلیرانس کلیوی دارو تغییر معناداری نمی‌کند، زیرا دفع کلیوی داروی دست‌نخورده سهم کمی در کلیرانس کلی دارد و نیازی به تعدیل دوز در این بیماران نیست.
• نارسایی کبدی: در بیماران مبتلا به نارسایی کبدی خفیف تا متوسط یا سیروز جبران‌شده، کلیرانس دارو اندکی کاهش می‌یابد، اما تغییرات غلظت پلاسمایی در محدوده‌ای است که نیاز به تغییر دوز درمانی ندارد. با این حال، تجویز دارو در نارسایی شدید کبدی باید با احتیاط و پایش بالینی انجام گیرد.
• سالمندان: فارماکوکینتیک اناستروزول تحت تاثیر سن بیماران قرار نمی‌گیرد و سن بالاتری نیاز به تغییر دوز ندارد.

منع مصرف اناستروزول

موارد منع مصرف اناستروزول در بیماری ها
موارد منع مصرف در بیماری ها شامل شرایط بیولوژیک و پاتولوژیک خاصی است که تجویز اناستروزول در آنها خطرناک است یا منجر به تشدید بیماری و شکست درمان می شود.

حساسیت شدید به دارو

• وجود سابقه هرگونه واکنش حساسیتی شدید به اناستروزول یا مواد جانبی موجود در فرمولاسیون دارو، منع مصرف مطلق دارد و می تواند موجب بروز واکنش های شدید پوستی یا واکنش های حاد آنافیلاکسی شود.

وضعیت پیش از یائسگی در بیماران مبتلا به سرطان پستان

• تجویز اناستروزول در زنانی که هنوز دارای عملکرد فعال تخمدان هستند یا وضعیت یائسگی آنها قطعی نشده است، به شدت ممنوع می باشد. در زنان پیش از یائسگی، مهار استروژن در بافت های محیطی باعث تحریک بازخورد منفی محور هیپوفیز و تخمدان شده و منجر به افزایش ترشح هورمون های گونادوتروپین، تحریک شدید تخمدان ها و افزایش تولید استروژن می گردد که این پدیده می تواند باعث پیشرفت سریع تومورهای وابسته به هورمون شود.

نارسایی شدید کبدی

• اگرچه نارسایی خفیف تا متوسط کبدی نیاز به تعدیل دوز ندارد، اما مصرف این دارو در بیماران مبتلا به سیروز شدید یا نارسایی حاد و پیشرفته کبدی به دلیل عدم وجود داده های کافی در مورد ایمنی و تغییرات شدید در کلیرانس کبد کاملا ممنوع است.

نارسایی شدید کلیوی

• در بیمارانی که دچار نارسایی مرحله نهایی کلیه هستند یا میزان کلیرانس کلیوی آنها کمتر از بیست میلی لیتر در دقیقه است، به دلیل نبود مطالعات بالینی کافی درباره احتمال تجمع دارو یا متابولیت های آن، تجویز اناستروزول توصیه نمی شود و منع مصرف دارد.

پوکی استخوان شدید و کنترل نشده بدون درمان محافظتی

• از آنجا که اناستروزول با سرکوب شدید استروژن موجب کاهش تراکم معدنی استخوان می شود، استفاده از آن در بیماران مبتلا به پوکی استخوان شدید بدون تجویز هم زمان داروهای محافظت کننده استخوان مانند بیس فسفونات ها یا دنوزوماب با خطر بالای شکستگی های بالینی همراه است و باید با احتیاط شدید یا اجتناب از تجویز همراه باشد.

مصرف هم زمان با استروژن ها یا تاموکسیفن

• تجویز هم زمان اناستروزول با داروهای حاوی استروژن به دلیل خنثی سازی مستقیم مکانیسم اثر اناستروزول ممنوع است. همچنین مصرف هم زمان با تاموکسیفن منع مصرف دارد، زیرا تاموکسیفن غلظت پلاسمایی اناستروزول را تا بیش از بیست و هفت درصد کاهش می دهد و اثربخشی بالینی آن را مختل می سازد.

موارد منع مصرف اناستروزول در بارداری و شیردهی
ارزیابی خطر ایمنی در دوران بارداری و شیردهی برای این دارو بسیار حائز اهمیت است و تعاریف بالینی بسیار مشخصی دارد.

منع مصرف مطلق در دوران بارداری

• اناستروزول در گروه داروهای ممنوع در بارداری قرار دارد و مصرف آن توسط زنان باردار به طور مطلق ممنوع است. مهار تولید استروژن که برای حفظ جفت و رشد طبیعی جنین ضروری است، می تواند موجب سقط خودبه خودی، مرگ جنین در داخل رحم یا بروز ناهنجاری های شدید استخوانی و اندامی در جنین شود. پزشک موظف است پیش از شروع درمان در زنانی که احتمال بارداری در آنها وجود دارد، تست بارداری انجام دهد و از عدم بارداری بیمار اطمینان حاصل کند.

منع مصرف مطلق در دوران شیردهی

• ترشح اناستروزول یا متابولیت های آن در شیر انسان به اثبات نرسیده است، اما با توجه به پتانسیل بالای این دارو برای ایجاد عوارض جانبی شدید، اختلالات هورمونی و سمیت در نوزاد، شیردهی در طول درمان با اناستروزول و حداقل تا دو هفته پس از دریافت آخرین دوز دارو به طور مطلق ممنوع می باشد.

موارد منع مصرف اناستروزول در کودکان
تجویز این دارو در گروه سنی کودکان و نوجوانان دارای محدودیت های جدی بالینی است و نباید به طور عمومی استفاده شود.

عدم تایید برای اختلالات رشدی و بلوغ در دختران

• ایمنی و اثربخشی اناستروزول در کودکان به اثبات نرسیده است. در کارآزمایی های بالینی انجام شده روی دختران مبتلا به سندرم مک کون آلبرایت و بلوغ زودرس، اناستروزول نتوانست مانع از پیشرفت سن استخوانی یا کاهش توقف خونریزی های واژینال شود. بنابراین مصرف آن در دختران کودک و نوجوان توصیه نمی شود و منع مصرف دارد.

محدودیت و عدم تایید رسمی در پسران

• اگرچه تحقیقات محدودی درباره استفاده از اناستروزول برای تاخیر در بسته شدن صفحات رشدی در پسران مبتلا به کوتاهی قد یا درمان ژنیکوماستی انجام شده است، اما این دارو هیچ گونه تاییدیه رسمی برای مصرف در کودکان ندارد و استفاده از آن خارج از پروتکل های تحقیقاتی متخصصان غدد کودکان، به دلیل خطر اختلال در تراکم معدنی استخوان و عوارض ناشناخته بلندمدت بر سلامت جنسی، ممنوع می باشد.

عوارض جانبی اناستروزول

عوارض جانبی بسیار شایع با شیوع ده درصد و بالاتر

این عوارض بیشترین میزان بروز را در طول دوره درمان با آناستروزول دارند و پایش مستمر آن‌ها توسط پزشک الزامی است.

• گرگرفتگی و اختلالات تعریق: حدود ۳۵ تا ۳۶ درصد از بیماران گرگرفتگی حاد، احساس ناگهانی حرارت و تعریق شبانه را به دلیل افت شدید سطح استروژن تجربه می‌کنند.
• دردهای مفصلی و اختلالات اسکلتی: حدود ۳۰ تا ۳۶ درصد از بیماران دچار درد مفاصل، خشکی مفاصل، کاهش دامنه حرکتی و آرتریت می‌شوند که علت اصلی آن کاهش اثر محافظتی استروژن بر غضروف‌ها و مایع مفصلی است.
• ضعف و خستگی مفرط: حدود ۱۶ تا ۱۹ درصد از بیماران احساس خستگی شدید، بی‌حالی، کاهش توان جسمی و ضعف عمومی را گزارش می‌کنند.
• اختلالات خلق و خو و افسردگی: حدود ۱۹ درصد از بیماران به تغییرات خلقی، خلق افسرده، اضطراب و بی‌حوصلگی مبتلا می‌شوند.
• عوارض گوارشی نظیر تهوع: حدود ۱۱ تا ۱۹ درصد از بیماران دچار تهوع خفیف تا متوسط می‌شوند که معمولاً به مرور زمان کاهش می‌یابد.
• دردهای عمومی و سردرد: درد کمر با شیوع حدود ۱۲ تا ۱۵ درصد، سردرد با شیوع حدود ۱۰ تا ۱۳ درصد و دردهای استخوانی پراکنده در این گروه قرار دارند.
• افزایش فشار خون: حدود ۱۳ درصد از بیماران دچار افزایش فشار خون سیستمیک یا تشدید فشار خون قبلی می‌شوند.
• راش و ضایعات پوستی: حدود ۱۱ درصد از بیماران دچار اگزما، راش پوستی، خشکی پوست یا خارش می‌شوند.
• پوکی استخوان و کاهش تراکم معدنی استخوان: حدود ۱۰.۵ تا ۱۱ درصد از بیماران در طول درمان پنج ساله دچار پوکی استخوان می‌شوند.
• عوارض دستگاه تنفسی: التهاب و درد حلق با شیوع حدود ۱۴ درصد و سرفه مداوم با شیوع حدود ۱۱ درصد گزارش شده است.

عوارض جانبی شایع با شیوع بین یک تا ده درصد

این دسته از عوارض شیوع کمتری دارند، اما می‌توانند بر کیفیت زندگی بیمار یا سلامت عمومی ارگان‌ها تاثیرگذار باشند.

• شکستگی‌های استخوانی: حدود ۸ تا ۱۰ درصد از بیماران به دلیل کاهش تراکم استخوان دچار شکستگی‌های بالینی به ویژه در ناحیه مچ دست، ستون فقرات و لگن می‌شوند.
• افزایش چربی خون و کلسترول: حدود ۹ درصد از بیماران دچار افزایش سطح کلسترول کل و اختلال در پروفایل چربی خون می‌شوند.
• ادم و تورم اندام‌ها: حدود ۷ تا ۱۰ درصد از بیماران دچار ادم محیطی و تجمع مایع در دست‌ها و پاها می‌شوند.
• اختلالات خواب و سرگیجه: بی‌خوابی با شیوع حدود ۶ تا ۸ درصد و سرگیجه با شیوع حدود ۶ تا ۸ درصد مشاهده می‌شود.
• سایر عوارض گوارشی: اسهال با شیوع حدود ۹ درصد، یبوست با شیوع حدود ۷ تا ۹ درصد، استفراغ با شیوع حدود ۸ درصد و بی‌اشتهایی با شیوع حدود ۵ تا ۷ درصد رخ می‌دهد.
• عوارض واژینال و دستگاه تناسلی: خشکی واژن با شیوع حدود ۲ تا ۶ درصد، خونریزی واژینال با شیوع حدود ۲ تا ۵ درصد و ترشحات واژینال گزارش شده است.
• سندرم تونل کارپال: حدود ۲ تا ۵ درصد از بیماران دچار فشار بر عصب مچ دست، گزگز، سوزش و بی‌حسی در انگشتان دست می‌شوند.
• ریزش مو و تنک شدن موها: حدود ۲ تا ۵ درصد از بیماران دچار ریزش موی خفیف تا متوسط یا نازک شدن موها می‌شوند.
• حوادث ایسکمیک قلبی عروقی: حدود ۳ تا ۴ درصد از بیماران به ویژه افراد دارای سابقه بیماری عروق کرونر، ممکن است دچار آنژین صدری یا ایسکمی قلبی شوند.
• افزایش آنزیم‌های کبدی: حدود ۲ تا ۵ درصد از بیماران دچار افزایش سطح آنزیم‌های آلانین امینوترانسفراز، اسپارتات امینوترانسفراز یا الکالین فسفاتاز می‌شوند.
• درد عضلانی: حدود ۶ تا ۸ درصد از بیماران دردهای عضلانی پراکنده را تجربه می‌کنند.

عوارض جانبی غیرشایع و نادر با شیوع کمتر از یک درصد

این عوارض بسیار نادر هستند اما به دلیل احتمال خطرسازی بالا، نیازمند توجه فوری بالینی می‌باشند.

• واکنش‌های شدید حساسیتی: آنافیلاکسی، آنژیوادم و تورم حاد صورت، لب‌ها، زبان یا گلو با شیوع کمتر از یک درصد رخ می‌دهد.
• واکنش‌های پوستی بسیار شدید: سندرم استیونس جانسون و اریتم مولتی فرم با شیوع کمتر از یک درصد گزارش شده است.
• سمیت حاد کبدی: التهاب حاد کبد، یرقان و انسداد مجاری صفراوی با شیوع کمتر از یک درصد مشاهده می‌شود.
• انگشت ماشه‌ای: گیر کردن یا قفل شدن انگشتان دست به دلیل التهاب غلاف تاندون با شیوع کمتر از یک درصد گزارش شده است.
• افزایش کلسیم خون: هایپرکلسیمی به ویژه در بیماران دارای متاستاز استخوانی در بدو شروع درمان با شیوع کمتر از یک درصد رخ می‌دهد.

تداخلات دارویی اناستروزول

تداخلات دارویی آناستروزول
ارزیابی تداخلات دارویی آناستروزول برای جلوگیری از کاهش اثربخشی درمانی یا بروز سمیت‌های ناخواسته حائز اهمیت فراوان است. تداخلات اصلی این دارو عمدتاً از نوع فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک مستقیم هستند.

تاموکسیفن

• مصرف هم‌زمان تاموکسیفن با آناستروزول موجب کاهش غلظت پلاسمایی آناستروزول به میزان حدود بیست و هفت درصد می‌شود. علاوه بر این، کارآزمایی‌های بالینی نشان داده‌اند که ترکیب تاموکسیفن و آناستروزول هیچ‌گونه برتری یا افزایش اثربخشی درمانی نسبت به مصرف آناستروزول به تنهایی ایجاد نمی‌کند. به دلیل خنثی‌سازی نسبی و عدم وجود سود بالینی، تجویز هم‌زمان این دو دارو ممنوع است.

استروژن‌ها و فرآورده‌های حاوی استروژن

• داروهای حاوی استروژن نظیر استرادیول، استروژن‌های کنژوگه، اتینیل استرادیول و استریول در تمام فرم‌های خوراکی، تزریقی یا موضعی، اثرات فارماکولوژیک آناستروزول را به طور مستقیم خنثی می‌کنند. مکانیسم اثر آناستروزول بر پایه مهار تولید استروژن است، بنابراین تجویز فرآورده‌های استروژنی تقابل دارویی شدید ایجاد کرده و اثر درمانی ضد تومور را از بین می‌برد.

مدولاتورهای انتخابی گیرنده استروژن مانند رالوکسیفن و تورمیفن

• مصرف هم‌زمان داروهایی مانند رالوکسیفن یا تورمیفن با آناستروزول می‌تواند با عملکرد فارماکودینامیک آناستروزول در بافت‌های هدف تداخل ایجاد کرده و اثربخشی مهارکننده آروماتاز را در سرکوب کامل مسیرهای هورمونی کاهش دهد.

پروژستین‌ها مانند مدروکسی پروژسترون و مژسترول

• تجویز هم‌زمان فرآورده‌های پروژسترونی با دوز بالا ممکن است پاسخ درمانی تومورهای حساس به هورمون را به آناستروزول اختلال داده یا کاهش دهد. استفاده هم‌زمان از این ترکیبات به عنوان درمان کمکی توصیه نمی‌شود.

وارفارین و داروهای ضد انعقاد

• مطالعات فارماکوکینتیک نشان می‌دهند که آناستروزول تاثیر معنی‌داری بر متابولیسم وارفارین یا شاخص‌های انعقادی ایجاد نمی‌کند. با این حال، به دلیل گزارش‌های نادر بالینی از تغییرات در نسبت بین‌المللی یکسان‌شده، پایش دقیق‌تر فاکتورهای انعقادی در شروع درمان یا تغییر دوز توصیه می‌شود.

تداخل آناستروزول با غذا
ویژگی‌های جذب گوارشی آناستروزول تحت تاثیر وعده‌های غذایی تغییر بالینی بالایی پیدا نمی‌کند.

عدم تاثیر بر میزان کل جذب

• حضور غذا در دستگاه گوارش باعث تاخیر اندکی در سرعت جذب و تاخیر در رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی می‌شود، اما میزان کل جذب دارو و سطح زیر منحنی غلظت زمان را تغییر نمی‌دهد.

توصیه کاربردی برای پزشک
آناستروزول می‌تواند بدون توجه به زمان مصرف غذا، همراه با غذا یا با معده خالی تجویز شود. عدم نیاز به تنظیم زمان مصرف با وعده‌های غذایی، پایبندی بیمار به مصرف منظم دارو را تسهیل می‌کند.

تداخل آناستروزول در آزمایش‌های آزمایشگاهی
مصرف آناستروزول تغییرات مشخصی در نتایج پارامترهای بیوشیمیایی و هورمونی ایجاد می‌کند که پزشک باید آن‌ها را از فرآیندهای پاتولوژیک مجزا تشخیص دهد.

کاهش شدید سطوح استروژن و استرادیول سرم

• آناستروزول باعث سرکوب شدید سطوح استرادیول، استرون و استرون سولفات در خون می‌شود و میزان آن‌ها را تا بیش از هشتاد تا هشتاد و پنج درصد کاهش می‌دهد. این تغییر یک اثر فارماکودینامیک متوقع است و نشان‌دهنده پاسخ بیولوژیک به دارو می‌باشد.

اختلال در پروفایل چربی خون

• مصرف آناستروزول موجب افزایش سطح کلسترول کل، افزایش کلسترول بد و در برخی بیماران افزایش تری‌گلیسرید در آزمایش‌های دوره‌ای چربی خون می‌شود. ارزیابی اولیه و پایش دوره‌ای پروفایل چربی الزامی است.

افزایش آنزیم‌های کبدی

• در آزمایش‌های عملکرد کبد، افزایش سطح آنزیم‌های آلانین امینوترانسفراز، اسپارتات امینوترانسفراز، آلکالین فسفاتاز و گاما گلوتامیل ترانسفراز مشاهده می‌شود. همچنین در موارد نادر ممکن است سطح بیلی‌روبین کل افزایش یابد.

تغییر در سنجش تراکم معدنی استخوان

• در ارزیابی‌های تصویربرداری و سنجش تراکم استخوان، کاهش افت شاخص تی و شاخص زد گزارش می‌شود که نشان‌دهنده تسریع در روند کاهش تراکم استخوانی است.

تغییرات کلسیم سرم

• در موارد نادر، به ویژه در ابتدای درمان در بیماران دارای متاستازهای وسیع استخوانی، افزایش سطح کلسیم خون ممکن است در آزمایش‌ها مشاهده شود.

هشدار ها اناستروزول

هشدارهای بالینی و کاربردی آناستروزول
شناخت دقیق هشدارهای بالینی و ارزیابی ریسک به فاکتورهای خطرساز بیمار پیش از شروع و در طول درمان با آناستروزول برای پیشگیری از عوارض جدی و جبران ناپذیر الزامی است.

خطر کاهش تراکم معدنی استخوان و شکستگی

• کاهش شدید و مداوم سطح استروژن ناشی از مهار آنزیم آروماتاز توسط آناستروزول، موجب افزایش بازجذب استخوانی و کاهش معنی دار تراکم معدنی استخوان در تمامی نواحی اسکلتی به ویژه مهره های کمری و گردن استخوان ران می شود.
• نکته کاربردی برای پزشک: پیش از آغاز درمان با آناستروزول، انجام سنجش تراکم استخوان برای تمامی بیماران الزامی است. این سنجش باید در فواصل منظم، معمولا هر یک تا دو سال یک بار تکرار شود. در صورت مشاهده پوکی استخوان یا کاهش شدید تراکم استخوانی، شروع درمان با داروی بیس فسفونات یا دنوزوماب به همراه تجویز مکمل های کلسیم و ویتامین دی توصیه می شود.

حوادث قلبی عروقی و بیماری ایسکمیک قلب

• در کارآزمایی های بالینی بزرگ مشخص شده است که بیماران مبتلا به بیماری های عروق کرونر قلب که تحت درمان با آناستروزول قرار می گیرند، بیشتر از سایرین در معرض حوادث ایسکمیک قلبی مانند آنژین صدری یا سکته قلبی هستند.
• نکته کاربردی برای پزشک: ارزیابی سابقه قلبی عروقی بیمار پیش از شروع درمان ضروری است. در بیماران دارای سابقه ابتلا به بیماری های قلبی، نسبت سود به زیان درمان باید سنجیده شود. علائم ایسکمی قلبی باید در طول ویزیت های دورهای پایش شده و فاکتورهای خطرساز نظیر فشار خون بالا به دقت کنترل شوند.

اختلالات چربی خون و هایپرکلسترولمی

• مصرف آناستروزول با افزایش سطح کلسترول کل و کلسترول بد در خون همراه است. این اختلال می تواند خطر بروز حوادث عروقی را افزایش دهد.
• نکته کاربردی برای پزشک: پروفایل چربی خون بیمار باید پیش از شروع درمان و سپس در فواصل منظم دوره ای اندازه گیری شود. در صورت بروز هایپرکلسترولمی شدید، شروع درمان با داروهای کاهنده چربی خون نظیر استاتین ها بر اساس راهنماهای بالینی الزامی است.

عوارض اسکلتی عضلانی و اختلالات مفصلی

• بروز دردهای مفصلی، خشکی مفاصل، دردهای عضلانی و سندرم تونل کارپال از عوارض شایع و گاه ناتوان کننده درمان با آناستروزول هستند که می توانند موجب عدم پایبندی بیمار به ادامه مصرف دارو شوند.
• نکته کاربردی برای پزشک: در صورت بروز دردهای مفصلی شدید، تجویز مسکن های ساده مانند استامینوفن یا داروهای ضد التهاب غیراستروئیدی و تشویق بیمار به فعالیت های ورزشی سبک مانند پیاده روی مفید است. در مواردی که عوارض مفصلی غیرقابل تحمل باشد، تغییر دارو به یک مهارکننده دیگر آنزیم آروماتاز یا تغییر رژیم درمانی باید مد نظر قرار گیرد.

لزوم احراز وضعیت یائسگی و تحریک تخمدانی

• تجویز آناستروزول در زنانی که هنوز در سنین پیش از یائسگی قرار دارند یا وضعیت یائسگی آنها مبهم است، خطای بزرگ بالینی محسوب می شود.
• نکته کاربردی برای پزشک: مهار استروژن در زنان پیش از یائسگی باعث از بین رفتن بازخورد منفی بر محور هیپوفیز شده و منجر به ترشح شدید هورمون های گونادوتروپین، تحریک شدید تخمدان ها و افزایش تولید استروژن می گردد که می تواند رشد تومور را تسریع کند. در صورت شک به وضعیت یائسگی، سنجش سطوح هورمون های محرک فولیکول و استرادیول پیش از شروع درمان الزامی است.

سمیت کبدی و تغییرات آنزیمی

• در طول درمان با آناستروزول، افزایش آنزیم های کبدی نظیر آلانین امینوترانسفراز، اسپارتات امینوترانسفراز و الکالین فسفاتاز و در موارد نادر بروز التهاب کبد یا یرقان گزارش شده است.
• نکته کاربردی برای پزشک: عملکرد کبد و آنزیم های کبدی باید پیش از شروع درمان و در طول دوره درمان به طور دورهای ارزیابی شود. در صورت بروز افزایش شدید آنزیم های کبدی یا بروز علائم بالینی سمیت کبدی، مصرف دارو باید فورا قطع شده و علت ارزیابی شود.

واکنش های شدید پوستی و حساسیت

• واکنش های حساسیتی نظیر انژیوادم، کهیر و واکنش های پوستی بسیار شدید مانند سندرم استیونس جانسون با مصرف این دارو گزارش شده است.
• نکته کاربردی برای پزشک: به بیمار آموزش دهید که در صورت بروز ضایعات پوستی پیشرونده، تاول یا تورم صورت و دهان، مصرف دارو را قطع کرده و فورا به مرکز درمانی مراجعه کند.

خستگی، خواب آلودگی و کاهش هوشیاری

• عوارضی نظیر خستگی مفرط، ضعف و خواب آلودگی در برخی از بیماران تحت درمان با آناستروزول مشاهده می شود.
• نکته کاربردی برای پزشک: به بیماران توصیه کنید در صورت بروز این علائم، از رانندگی یا کار با ماشین آلاتی که نیاز به هوشیاری کامل دارند خودداری کنند.

مسمومیت و اوردوز آناستروزول و پروتکل درمانی
اطلاعات بالینی درباره اوردوز حاد و مسمومیت دارویی با آناستروزول محدود است، اما اصول مدیریت سم شناسی شناختی باید در مواجهه با دوزهای بالای دارو رعایت شود.

پروفایل مسمومیت و حد سمیت حاد

در کارآزمایی های بالینی، مصرف تک دوز خوراکی تا شصت میلی گرم در داوطلبان مرد سالم و تا سیصد میلی گرم در زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان پیشرفته ارزیابی شده است. این دوزها بدون بروز سمیت های حاد تهدیدکننده حیات توسط بیماران تحمل شده اند. دوز کشنده مشخصی برای انسان گزارش نشده است، اما در مطالعات حیوانی، دوزهای بسیار بالا موجب سمیت شدید دستگاه گوارش و سیستم عصبی شده اند.

علائم و نشانه های بالینی مسمومیت و اوردوز

در صورت مصرف آگاهانه یا اتفاقی دوزهای بسیار بالاتر از دوز درمانی، علائم زیر ممکن است در بیمار ظاهر شوند:

• عوارض گوارشی شدید: تهوع شدید، استفراغ های مکرر، دردهای حاد شکمی و اسهال.
• عوارض سیستم عصبی مرکزی: سرگیجه شدید، سردرد مقاوم، خواب آلودگی مفرط، عدم تعادل و خستگی بسیار شدید.
• عوارض عروقی: افت فشار خون یا نوسانات فشار خون و گرگرفتگی شدید.

پروتکل مدیریت درمانی و اقدامات حمایتی

هیچ پادزهر اختصاصی برای اوردوز با آناستروزول وجود ندارد و درمان کاملا بر پایه اقدامات حمایتی و علامت درمانی استوار است.

• اقدامات اولیه و کاهش جذب گوارشی: در صورتی که زمان کمی از مصرف دوز بالای دارو گذشته باشد، القای استفراغ در بیمار هوشیار یا شستشوی معده می تواند مد نظر قرار گیرد. تجویز زغال فعال خوراکی طی یک تا دو ساعت اول پس از بلع دارو برای اتصال به دارو و کاهش جذب گوارشی آن بسیار موثر است.
• پایش علائم حیاتی: بیمار باید در بخش مراقبت های ویژه یا تحت نظر قرار گیرد. پایش مداوم علائم حیاتی شامل فشار خون، نبض، تنفس و نوار قلب الزامی است.
• مایع درمانی و اصلاح الکترولیت ها: تجویز مایعات وریدی برای حفظ برونداد ادراری مناسب و اصلاح اختلالات الکترولیتی ناشی از استفراغ یا اسهال باید انجام شود.
• ارزیابی عملکرد ارگان ها: انجام آزمایش های دورهای عملکرد کبد و کلیه برای ارزیابی سمیت احتمالی ارگان ها ضروری است.
• ارزیابی دیالیز: از آنجا که آناستروزول به میزان متوسطی به پروتئین های پلاسما متصل می شود و توزیع بافتی گسترده ای دارد، همودیالیز به عنوان روشی موثر برای خارج کردن داروی آزاد از خون تلقی نمی شود و دیالیز به طور معمول توصیه نمی گردد، مگر در شرایط نارسایی حاد کلیه برای کنترل عوارض ثانویه.

توصیه های دارویی اناستروزول

توصیه‌های دارویی برای بیمار
آموزش صحیح به بیمار و افزایش آگاهی او درباره نحوه مصرف و عوارض احتمالی آناستروزول، نقش کلیدی در ارتقای پایبندی به درمان و کاهش مخاطرات بالینی دارد.

نحوه و زمان صحیح مصرف دارو

• نظم در مصرف: به بیمار تاکید شود که دارو را دقیقاً طبق دستور پزشک، روزی یک بار و در زمان مشخصی از شبانه‌روز مصرف کند تا غلظت دارویی در پلاسما در سطح پایدار باقی بماند.
• مصرف همراه غذا: بلعیدن قرص می‌تواند همراه با غذا یا با معده خالی انجام شود، زیرا مصرف غذا تاثیری بر میزان کل جذب دارو ندارد.
• بلعیدن کامل قرص: قرص باید به طور کامل همراه با یک لیوان آب بلعیده شود و از خرد کردن، جویدن یا شکستن آن خودداری گردد.

اقدام در صورت فراموش کردن دوز دارو

• به بیمار آموزش داده شود که در صورت فراموش کردن یک دوز، به محض یادآوری آن را مصرف کند.
• اگر زمان یادآوری نزدیک به زمان مصرف دوز بعدی باشد، باید از دوز فراموش شده صرف نظر کرده و برنامه معمول مصرف را ادامه دهد.
• تاکید شود که بیمار تحت هیچ شرایطی نباید دوز دارو را برای جبران دوز فراموش شده دو برابر کند.

مراقبت از سلامت استخوان‌ها و تغییر سبک زندگی

• مصرف مکمل‌های تغذیه‌ای: به بیمار توضیح داده شود که این دارو ممکن است باعث کاهش تراکم استخوان شود، بنابراین مصرف منظم مکمل‌های کلسیم و ویتامین دی طبق تجویز پزشک الزامی است.
• فعالیت ورزشی: تشویق بیمار به انجام ورزش‌های تحمل‌کننده وزن مانند پیاده‌روی منظم برای حفظ تراکم استخوان و تقویت عضلات بسیار مفید است.
• پرهیز از دخانیات: اجتناب از مصرف سیگار و الکل به دلیل کاهش بیشتر تراکم استخوان توصیه می‌شود.

مدیریت عوارض شایع نظیر گرگرفتگی و دردهای مفصلی

• به بیمار اطمینان داده شود که گرگرفتگی، تعریق شبانه و دردهای مفصلی از عوارض شایع اما قابل کنترل هستند.
• پوشیدن لباس‌های خنک و نخی، کاهش مصرف ادویه‌های تند، کافئین و نوشیدنی‌های داغ می‌تواند به کاهش گرگرفتگی کمک کند.
• برای کاهش دردهای مفصلی، فعالیت‌های ورزشی سبک و استفاده از مسکن‌های مجاز طبق نظر پزشک توصیه می‌شود.

هشدارهای بارداری و شیردهی

• به بیمار هشدار داده شود که مصرف این دارو در دوران بارداری و شیردهی مطلقاً ممنوع است.
• زنانی که احتمال بارداری در آن‌ها وجود دارد باید تا پایان دوره درمان و حداقل تا سه هفته پس از قطع مصرف دارو، از روش‌های پیشگیری غیر هورمونی مطمئن استفاده کنند.

علائم هشداردهنده برای مراجعه فوری به پزشک

بیمار باید در صورت مشاهده هر یک از علائم زیر فوراً با پزشک معالج تماس بگیرد:

• بروز علائم واکنش‌های شدید حساسیتی نظیر تورم صورت، لب‌ها، زبان یا گلو و سختی در بلع یا تنفس.
• بروز راش‌های پوستی شدید، تاول یا پوسته پوسته شدن پوست.
• درد ناگهانی و شدید قفسه سینه، ضیق نفس یا زردی پوست و چشم‌ها.
• درد شدید و غیرقابل تحمل استخوانی یا بروز شکستگی با ضربه خفیف.

توصیه‌های دارویی تخصصی مخصوص پزشک
توصیه‌های بالینی زیر جهت بهینه‌سازی پروتکل‌های درمانی، ارزیابی خطر و پایش دوره‌ای بیماران تحت درمان با آناستروزول تدوین شده است.

ارزیابی و احراز دقیق وضعیت یائسگی

• آناستروزول تنها برای زنان یائسه اندیکاسیون دارد. تجویز آن در زنان پیش از یائسگی موجب تحریک شدید تخمدان‌ها و افزایش سطح استروژن می‌شود.
• در صورت وجود هرگونه شک بالینی درباره وضعیت یائسگی یا در بیمارانی که دچار آمنوره ناشی از شیمی‌درمانی شده‌اند، اندازه گیری سطح هورمون محرک فولیکول و استرادیول سرم پیش از شروع درمان الزامی است.

پروتکل سنجش و مدیریت تراکم معدنی استخوان

• ارزیابی پایه: پایه تراکم استخوانی تمامی بیماران باید پیش از شروع درمان با استفاده از سنجش تراکم استخوان در ناحیه ستون فقرات و گردن استخوان ران تعیین شود.
• پایش دوره‌ای: ارزیابی تراکم استخوان باید هر دوازده تا بیست و چهار ماه یک بار در طول درمان تکرار گردد.
• مداخله درمانی: در بیمارانی که دارای نمره منفی تراکم استخوان بالای دو هستند یا مبتلا به پوکی استخوان می‌باشند، شروع درمان با بیس فسفونات‌ها یا دنوزوماب همراه با تجویز کلسیم و ویتامین دی توصیه می‌شود.

پایش پروفایل چربی خون و عملکرد کبد

• پایش چربی خون: با توجه به احتمال بروز هایپرکلسترولمی، اندازه گیری سطح کلسترول کل، کلسترول بد و تری گلیسرید باید پیش از شروع درمان و سپس به صورت سالانه انجام شود. در صورت بروز اختلال شدید، درمان با استاتین‌ها آغاز گردد.
• پایش آنزیم‌های کبدی: ارزیابی سطح آنزیم‌های آلانین امینوترانسفراز، اسپارتات امینوترانسفراز و آلکالین فسفاتاز باید در فواصل منظم انجام شود و در صورت بروز سمیت کبدی، مصرف دارو قطع گردد.

مدیریت دردهای مفصلی و سمیت‌های اسکلتی عضلانی

• عوارض مفصلی از علل اصلی قطع خودسرانه دارو توسط بیمار هستند. توصیه به ورزش‌های هوازی سبک، اصلاح رژیم غذایی و استفاده از استامینوفن یا داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی اولین خط مدیریت است.
• در صورت عدم تحمل شدید بالینی، تغییر دارو به سایر مهارکننده‌های استروئیدی آروماتاز یا تاموکسیفن طبق راهنماهای انکولوژی مد نظر قرار گیرد.

پرهیز از تداخلات دارویی ممنوعه

• از تجویز هم‌زمان آناستروزول با تاموکسیفن یا فرآورده‌های حاوی استروژن خودداری شود. تاموکسیفن غلظت پلاسمایی آناستروزول را کاهش می‌دهد و استروژن‌ها اثر درمانی دارو را خنثی می‌کنند.

تعیین طول دوره درمان کمکی

• بر اساس راهنماهای انکولوژی بین‌المللی، طول دوره استاندارد درمان کمکی با آناستروزول پنج سال است.
• در بیماران مبتلا به سرطان پستان با خطر بالای عود تومور، افزایش طول دوره درمان تا هفت یا ده سال بر اساس ارزیابی نسبت سود به زیان و میزان تراکم استخوانی بیمار پیشنهاد می‌شود.

تعدیل دوز در گروه‌های خاص

• در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی خفیف تا متوسط یا نارسایی کبدی خفیف نیاز به تعدیل دوز وجود ندارد.
• در بیماران مبتلا به سیروز یا نارسایی شدید کبدی و کلیوی، به دلیل عدم وجود داده‌های کافی، مصرف دارو باید با احتیاط فراوان و پایش دقیق بالینی همراه باشد.