دانروبیسین چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف دانروبیسین

دانروبیسین یک آنتی‌بیوتیک آنتراسیکلین سیتوتوکسیک است که از تخمیر گونه‌های استرپتومایسس به دست می‌آید. مکانیسم اثر اصلی آن شامل تداخل با همانندسازی DNA از طریق اتصال بین جفت‌بازها (اینترکالاسیون) و مهار آنزیم توپوایزومراز دو است که منجر به شکست رشته‌های DNA و آپوپتوز سلولی می‌شود. این دارو به طور گسترده در رژیم‌های ترکیبی شیمی‌درمانی برای بدخیمی‌های خونی استفاده می‌شود.

موارد مصرف تایید شده
بر اساس تاییدیه‌های سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) و سایر مراجع معتبر دارویی، دانروبیسین در خط اول درمان بدخیمی‌های خونی زیر اندیکاسیون دارد. توجه داشته باشید که این دارو تقریباً همیشه به عنوان بخشی از یک رژیم ترکیبی تجویز می‌شود.

۱. لوسمی حاد میلوئیدی (AML)

دانروبیسین یکی از ارکان اصلی درمان القای بهبودی (اینداکشن) در لوسمی حاد میلوئیدی در بزرگسالان است.

نکات بالینی و پروتکل‌ها:

• رژیم استاندارد ۷+۳: در بزرگسالان زیر ۶۰ سال، دانروبیسین معمولاً برای ۳ روز متوالی به صورت تزریق وریدی سریع تجویز می‌شود که با ۷ روز تزریق مداوم سیتارابین همراه است. هدف از این دوره، دستیابی به بهبودی کامل یا رمیشن است.

• بیماران مسن: در بیماران بالای ۶۰ سال نیز این دارو کاربرد دارد، اما دوزاژ و تصمیم‌گیری بالینی باید با احتیاط و ارزیابی وضعیت عملکردی بیمار و سیتوژنتیک سلول‌ها انجام شود.
• اطفال: دانروبیسین برای درمان القای بهبودی در کودکان مبتلا به لوسمی حاد میلوئیدی نیز تایید شده است و معمولاً به صورت ترکیبی با سایر عوامل سیتوتوکسیک استفاده می‌شود.

۲. لوسمی حاد لنفوبلاستیک (ALL)

دانروبیسین برای درمان القای بهبودی در لوسمی حاد لنفوبلاستیک در هر دو گروه بزرگسالان و کودکان تایید شده است.

نکات بالینی و پروتکل‌ها:

• رژیم‌های چند دارویی: در درمان ALL، دانروبیسین اغلب به عنوان جزئی از یک رژیم ۳ یا ۴ دارویی شامل وین‌کریستین، کورتیکواستروئیدها (مانند پردنیزون یا دگزامتازون) و گاهی آسپاراژیناز تجویز می‌شود.

• اثربخشی: مطالعات نشان داده‌اند که افزودن آنتراسیکلین‌ها نظیر دانروبیسین به رژیم وین‌کریستین و پردنیزون، نرخ بهبودی کامل را افزایش داده و طول دوره بهبودی را در بیماران بزرگسال و اطفال بهبود می‌بخشد.

موارد مصرف خارج از برچسب
علاوه بر موارد تایید شده، دانروبیسین در برخی شرایط بالینی دیگر نیز بر اساس گایدلاین‌های معتبر (نظیر NCCN و AHFS) و شواهد بالینی مورد استفاده قرار می‌گیرد.

۱. فاز بلاستیک لوسمی میلوئید مزمن (CML)

• در بیمارانی که دچار بحران بلاست یا فاز بلاستیک لوسمی میلوئید مزمن می‌شوند، پروتکل‌های درمانی مشابه لوسمی حاد اجرا می‌شود. دانروبیسین به عنوان بخشی از رژیم‌های ترکیبی برای کنترل فاز بلاستیک و بازگرداندن بیمار به فاز مزمن استفاده می‌شود.

۲. لنفوم‌های غیر هوچکین (NHL)

• در برخی زیرگروه‌های خاص و تهاجمی لنفوم غیر هوچکین، به ویژه در پروتکل‌های درمانی کودکان (مانند لنفوم لنفوبلاستیک)، دانروبیسین به عنوان جایگزین یا در کنار سایر آنتراسیکلین‌ها استفاده می‌شود. هرچند دوکسوروبیسین در این بدخیمی‌ها رایج‌تر است، اما دانروبیسین در پروتکل‌های خاصی جایگاه دارد.

۳. سارکوم یوئینگ

• در برخی رژیم‌های شیمی‌درمانی برای سارکوم یوئینگ، دانروبیسین ممکن است به عنوان جایگزین دوکسوروبیسین یا در پروتکل‌های ترکیبی خاص استفاده شود، اگرچه دوکسوروبیسین داروی ارجح کلاس آنتراسیکلین در سارکوم‌هاست.

۴. لوسمی پرومیلوسیتیک حاد (APL)

• در درمان لوسمی پرومیلوسیتیک حاد (که زیرگروهی از AML محسوب می‌شود)، دانروبیسین همراه با ترتینوئین (ATRA) برای القای بهبودی و همچنین در فاز تثبیت درمان (کنسولیداسیون) کاربرد دارد. این ترکیب نرخ بقای بدون بیماری را به طور قابل توجهی افزایش می‌دهد.

۵. نوروبلاستوم پیشرفته

• در پروتکل‌های درمانی خاص برای نوروبلاستوم در کودکان، دانروبیسین گاهی به عنوان بخشی از رژیم ترکیبی شیمی‌درمانی مورد استفاده قرار می‌گیرد.

نکات مهم ایمنی برای پزشک معالج

• سمیت قلبی: همانند سایر آنتراسیکلین‌ها، سمیت قلبی وابسته به دوز تجمعی (کاردیومیوپاتی، نارسایی احتقانی قلب) مهم‌ترین نگرانی است. پایش دقیق عملکرد قلبی (LVEF) قبل و در حین درمان الزامی است.
• نشت دارو: دانروبیسین یک داروی تاول‌زا شدید است. نشت دارو به بافت اطراف می‌تواند منجر به نکروز شدید بافتی شود. تجویز باید صرفاً از طریق ورید مطمئن یا کاتتر مرکزی صورت گیرد.
• نارسایی کبدی و کلیوی: در بیمارانی که دچار اختلال عملکرد کبد (افزایش بیلی‌روبین) یا کلیه هستند، کاهش دوز بر اساس نوموگرام‌های استاندارد ضروری است.

مکانیسم اثر دانروبیسین

دانروبیسین یک آنتی‌بیوتیک آنتراسیکلین است که اثرات سیتوتوکسیک و ضد نئوپلاسم خود را از طریق چندین مکانیسم بیوشیمیایی همزمان اعمال می‌کند. این دارو چرخه سلولی را به صورت غیراختصاصی تحت تاثیر قرار می‌دهد، اما بیشترین اثر کشندگی را در فاز S و فاز G2 چرخه سلولی دارد.

۱. اینترکالاسیون در DNA

• مهم‌ترین مکانیسم اثر دانروبیسین، توانایی آن در جای‌گیری یا اینترکالاسیون بین جفت‌بازهای نوکلئوتیدی مجاور در مارپیچ دو رشته‌ای DNA است. این اتصال فیزیکی باعث باز شدن مارپیچ DNA شده و فضایی فضایی ایجاد می‌کند که مانع از عملکرد صحیح آنزیم‌های پلیمراز می‌شود. نتیجه این فرآیند، مهار سنتز DNA و RNA وابسته به DNA است که در نهایت همانندسازی سلول را متوقف می‌کند.

۲. مهار آنزیم توپوایزومراز دو

• دانروبیسین با تشکیل یک کمپلکس سه تایی پایدار شامل دارو، DNA و آنزیم توپوایزومراز دو، عملکرد این آنزیم را مختل می‌کند. توپوایزومراز دو مسئول ایجاد برش‌های موقت در دو رشته DNA برای رفع پیچ‌خوردگی‌ها در حین همانندسازی است. دانروبیسین مانع از اتصال مجدد رشته‌های بریده شده توسط آنزیم می‌شود. این عمل منجر به شکست‌های دو رشته‌ای در DNA و فعال شدن مسیرهای آپوپتوز یا مرگ برنامه‌ریزی شده سلولی می‌گردد.

۳. تولید رادیکال‌های آزاد و سمیت سلولی

• دانروبیسین می‌تواند دستخوش یک احیای الکترونی شده و به رادیکال‌های نیمه‌کینون ناپایدار تبدیل شود. این رادیکال‌ها با اکسیژن واکنش داده و گونه‌های فعال اکسیژن نظیر سوپراکسید و هیدروژن پراکسید تولید می‌کنند. این ترکیبات اکسیداتیو باعث آسیب مستقیم به غشای سلولی، پروتئین‌ها و DNA می‌شوند. اگرچه این مکانیسم در اثر ضد توموری نقش دارد، اما به عنوان مکانیسم اصلی سمیت قلبی (کاردیوتوکسیسیته) دارو شناخته می‌شود؛ زیرا بافت قلب فاقد آنزیم‌های آنتی‌اکسیدان کافی (مانند کاتالاز) برای خنثی‌سازی این رادیکال‌ها است.

فارماکوکینتیک دانروبیسین

درک رفتار فارماکوکینتیک دانروبیسین برای تنظیم دوز، به ویژه در بیماران با نارسایی ارگانی، حیاتی است.

جذب و مسیر تجویز

• دانروبیسین در دستگاه گوارش جذب نمی‌شود و به دلیل ماهیت شدیدا تحریک‌کننده بافتی، نباید به صورت عضلانی یا زیرجلدی تزریق شود. این دارو صرفاً به صورت وریدی تجویز می‌گردد. پس از تزریق وریدی، غلظت پلاسمایی دارو به سرعت و مطابق با یک مدل چند مرحله‌ای کاهش می‌یابد که نشان‌دهنده توزیع سریع بافتی است.

توزیع بافتی

این دارو دارای حجم توزیع بسیار بالایی است که نشان‌دهنده نفوذ گسترده آن به بافت‌هاست.

• اتصال به پروتئین: دانروبیسین به میزان بالایی (حدود ۷۵ تا ۹۷ درصد) به پروتئین‌های پلاسما، عمدتاً آلبومین متصل می‌شود.
• تغلیظ بافتی: دارو به سرعت توسط بافت‌ها جذب شده و بیشترین غلظت آن در کلیه‌ها، طحال، کبد و ریه‌ها دیده می‌شود. همچنین تمایل زیادی به اتصال به بافت قلب دارد.
• سد خونی-مغزی: دانروبیسین نمی‌تواند از سد خونی-مغزی عبور کند؛ بنابراین در دوزهای استاندارد وریدی، برای درمان لوسمی‌های درگیر‌کننده سیستم عصبی مرکزی (CNS) موثر نیست.
• جفت: دارو از جفت عبور می‌کند و می‌تواند به جنین برسد.

متابولیسم

متابولیسم دانروبیسین عمدتاً در کبد و تا حدی در سایر بافت‌ها انجام می‌شود.

• متابولیت اصلی: فرآیند متابولیک اصلی شامل تبدیل دارو توسط آنزیم‌های سیتوپلاسمی (آلدو-کتو ردوکتاز) به یک متابولیت فعال به نام دانروبیسینول است. دانروبیسینول نیز دارای فعالیت ضد نئوپلاسم است و نقش مهمی در اثرات درمانی و سمی دارو ایفا می‌کند.
• سایر مسیرهای متابولیک شامل شکستن پیوند گلیکوزیدی و تولید متابولیت‌های غیرفعال (آگليكون‌ها) است که توسط آنزیم‌های میکروزومال کبدی انجام می‌شود.

دفع

دفع دانروبیسین و متابولیت‌های آن عمدتاً از طریق مسیر کبدی-صفراوی صورت می‌گیرد.

• مسیر صفراوی: حدود ۴۰ درصد از دوز تجویز شده از طریق صفرا و مدفوع دفع می‌شود. این نکته اهمیت کاهش دوز در بیماران مبتلا به هایپربیلی‌روبینمی یا انسداد مجاری صفراوی را نشان می‌دهد.
• مسیر کلیوی: دفع ادراری نقش کمتری دارد و حدود ۱۴ تا ۲۵ درصد از دارو و متابولیت‌های آن طی ۵ تا ۷ روز پس از تزریق از طریق ادرار دفع می‌شود. رنگ ادرار ممکن است به دلیل دفع دارو، به مدت ۱ تا ۲ روز قرمز رنگ شود.

نیمه‌عمر

نیمه‌عمر دانروبیسین به صورت چند مرحله‌ای توصیف می‌شود:

• فاز توزیع اولیه: بسیار کوتاه (کمتر از ۴۵ دقیقه) که نشان‌دهنده خروج سریع دارو از پلاسما به بافت‌هاست.
• نیمه‌عمر نهایی دانروبیسین: حدود ۱۸.۵ تا ۲۶ ساعت گزارش شده است.
• نیمه‌عمر نهایی دانروبیسینول (متابولیت فعال): طولانی‌تر از داروی مادر است و بین ۲۴ تا ۴۸ ساعت متغیر می‌باشد که باعث تداوم اثر دارو در بدن می‌شود.

منع مصرف دانروبیسین

موارد منع مصرف در بیماری و شرایط بالینی
استفاده از دانروبیسین در برخی شرایط پزشکی به دلیل خطر بالای سمیت شدید یا مرگ‌ومیر، ممنوع یا نیازمند احتیاط بسیار زیاد است.

۱. حساسیت مفرط

• سابقه هرگونه واکنش آلرژیک شدید یا حساسیت غیرعادی به دانروبیسین، سایر آنتراسیکلین‌ها (مانند دوکسوروبیسین) یا هر یک از اجزای تشکیل‌دهنده فرمولاسیون دارو، منع مصرف مطلق محسوب می‌شود.

۲. نارسایی و بیماری‌های قلبی

به دلیل خاصیت سمیت قلبی شدید این دارو، مصرف آن در بیماران با شرایط زیر ممنوع است:

• نارسایی احتقانی قلب کنترل نشده یا شدید.
• آریتمی‌های قلبی خطرناک و کنترل نشده.

سابقه اخیر سکته قلبی (انفارکتوس میوکارد).

• در صورتی که بیمار قبلاً دوزهای تجمعی حداکثری از دانروبیسین یا سایر آنتراسیکلین‌ها را دریافت کرده باشد، به دلیل خطر نارسایی قلبی غیرقابل بازگشت، مصرف مجدد ممنوع است.

۳. سرکوب شدید مغز استخوان

• بیمارانی که دارای کاهش شدید سلول‌های خونی (به ویژه نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی شدید) ناشی از درمان‌های قبلی یا بیماری‌های زمینه‌ای هستند، نباید این دارو را دریافت کنند مگر اینکه پزشک تشخیص دهد مزایای درمان بر خطرات عفونت یا خونریزی غالب است.

۴. نارسایی شدید کبدی و کلیوی

• بیماری‌های پیشرفته کبد (مانند سیروز) یا نارسایی شدید کلیه که منجر به اختلال در دفع دارو می‌شود، از موارد منع مصرف یا نیازمند کاهش دوز بسیار شدید هستند. افزایش بیلی‌روبین خون به مقادیر بالا یک هشدار جدی برای توقف یا تغییر درمان است.

۵. عفونت‌های فعال

• وجود عفونت‌های سیستمیک و کنترل نشده (باکتریایی، ویروسی یا قارچی) به دلیل سرکوب ایمنی ناشی از دارو، یک منع مصرف موقتی تا زمان کنترل عفونت است.

موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی
دانروبیسین به عنوان یک داروی تراتوژن شناخته می‌شود که می‌تواند آسیب‌های جبران‌ناپذیری به جنین وارد کند.

۱. بارداری

• رده‌بندی خطر: این دارو در رده دی (D) بارداری قرار دارد. شواهد مثبت از بروز خطر برای جنین انسان بر اساس داده‌های تحقیقاتی یا تجربیات بالینی وجود دارد.
• خطرات جنینی: مصرف دانروبیسین در دوران بارداری می‌تواند منجر به سقط جنین، ناهنجاری‌های مادرزادی و سرکوب مغز استخوان در جنین شود.
• توصیه بالینی: زنان در سنین باروری باید در طول درمان و تا چند ماه پس از اتمام آن، از روش‌های موثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. اگر بیمار حین مصرف دارو باردار شود، باید در مورد خطرات جدی برای جنین به او مشاوره داده شود.

۲. شیردهی

• عبور به شیر: مشخص نیست که دانروبیسین به چه میزانی در شیر انسان ترشح می‌شود، اما به دلیل پتانسیل بالای ایجاد عوارض جانبی جدی، سمی بودن و احتمال سرطان‌زایی برای نوزاد، شیردهی در طول درمان با این دارو اکیداً ممنوع است.
• توصیه بالینی: مادران تحت درمان باید شیردهی را قطع کنند. زمان ایمن برای از سرگیری شیردهی پس از اتمام درمان باید با توجه به نیمه‌عمر دفعی دارو و توسط پزشک تعیین شود.

موارد منع مصرف و ملاحظات در کودکان
اگرچه دانروبیسین در درمان لوسمی‌های کودکان کاربرد گسترده‌ای دارد، اما محدودیت‌ها و هشدارهای ویژه‌ای برای این گروه سنی وجود دارد.

۱. سمیت قلبی درازمدت

• کودکان در مقایسه با بزرگسالان در برابر سمیت قلبی ناشی از آنتراسیکلین‌ها بسیار حساس‌تر هستند.
• خطر تاخیری: حتی اگر در زمان درمان مشکلی مشاهده نشود، کودکان ممکن است سال‌ها پس از اتمام درمان دچار نارسایی قلبی یا اختلال در رشد عضله قلب شوند.
• دوز تجمعی: رعایت دقیق سقف دوز تجمعی در کودکان حیاتی است، زیرا دوزهای پایین‌تر در کودکان می‌تواند همان تخریبی را ایجاد کند که دوزهای بالاتر در بزرگسالان ایجاد می‌کند.

۲. اختلال در رشد و بلوغ

• به دلیل اثر بر تقسیم سلولی، مصرف این دارو در سنین رشد ممکن است باعث بروز اختلالاتی در رشد فیزیکی یا بلوغ جنسی شود. پایش طولانی‌مدت غدد درون‌ریز در این کودکان الزامی است.

۳. خطر بدخیمی‌های ثانویه

• کودکانی که با دانروبیسین درمان می‌شوند، در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به سرطان‌های ثانویه (مانند لوسمی میلوئیدی ثانویه) در سال‌های بعد زندگی هستند.

۴. نوزادان

• در نوزادان و شیرخواران زیر یک سال، به دلیل تکامل نیافتن مسیرهای متابولیک کبد و دفع کلیوی، خطر مسمومیت دارویی بسیار بالاست و دوزاژ باید با دقت فوق‌العاده و بر اساس وزن یا سطح بدن تعدیل شود.

عوارض جانبی دانروبیسین

عوارض جانبی این دارو بر اساس سیستم‌های بدن و با ذکر تخمینی درصد وقوع در بیماران تحت درمان به شرح زیر است. توجه داشته باشید که این درصدها ممکن است بر اساس رژیم ترکیبی دارو و وضعیت بیمار تغییر کند.

۱. سمیت‌های خونی (بسیار شایع)

• سرکوب مغز استخوان شایع‌ترین عارضه محدودکننده دوز در درمان با دانروبیسین است.
• کاهش شدید گلبول‌های سفید: در بیش از ۹۰ درصد بیماران رخ می‌دهد. این وضعیت معمولاً ۱۰ تا ۱۴ روز بعد از شروع درمان به اوج خود می‌رسد.
• کم‌خونی و کاهش پلاکت‌ها: در بیش از ۸۰ درصد بیماران مشاهده می‌شود که منجر به خستگی مفرط و افزایش خطر خونریزی می‌گردد.
• تب نوتروپنیک: بین ۳۰ تا ۴۰ درصد بیماران ممکن است تب ناشی از کاهش گلبول‌های سفید را تجربه کنند که نیازمند مداخله فوری پزشکی است.

۲. عوارض گوارشی (بسیار شایع)

• تهوع و استفراغ: در بیش از ۵۰ درصد بیماران گزارش شده است. شدت آن معمولاً متوسط است اما در رژیم‌های ترکیبی می‌تواند شدیدتر باشد.
• التهاب و زخم مخاط دهان: در حدود ۳۰ تا ۴۰ درصد بیماران رخ می‌دهد و معمولاً ۵ تا ۱۰ روز پس از درمان آغاز می‌شود.
• اسهال و دردهای شکمی: در حدود ۲۰ تا ۳۰ درصد موارد دیده می‌شود.

۳. سمیت قلبی (شایع و جدی)

• تغییرات نوار قلب: تغییرات غیر اختصاصی و گذرا در نوار قلب (مانند تغییرات قطعه اس-تی) در حدود ۵ تا ۳۰ درصد بیماران دیده می‌شود.
• نارسایی احتقانی قلب: خطر بروز نارسایی قلبی با دوز تجمعی در ارتباط است. در دوزهای کمتر از ۴۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع، احتمال وقوع حدود ۱ تا ۲ درصد است، اما با عبور از دوز ۵۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع، این خطر به بیش از ۲۰ درصد افزایش می‌یابد.

۴. عوارض پوستی و مو

• ریزش کامل مو: در بیش از ۹۰ درصد بیماران رخ می‌دهد. این عارضه معمولاً برگشت‌پذیر است و پس از اتمام درمان، رشد موها مجدداً آغاز می‌شود.
• تغییر رنگ پوست و ناخن: در حدود ۱۰ درصد بیماران ممکن است تیره شدن پوست یا خطوط روی ناخن‌ها مشاهده شود.
• راش و کهیر: در کمتر از ۵ درصد موارد گزارش شده است.

۵. عوارض محل تزریق

• واکنش‌های موضعی: درد و قرمزی در مسیر ورید در حدود ۱۰ تا ۲۰ درصد موارد رخ می‌دهد.
• نکروز ناشی از نشت دارو: اگرچه درصد دقیق آن به دلیل مهارت کادر درمان متفاوت است، اما در صورت وقوع نشت، آسیب بافتی در ۱۰۰ درصد موارد شدید خواهد بود.

۶. عوارض ادراری و کلیوی

• تغییر رنگ ادرار: در ۱۰۰ درصد بیماران، ادرار به مدت ۲۴ تا ۴۸ ساعت پس از تزریق به رنگ قرمز یا نارنجی در می‌آید که ناشی از رنگ خود دارو است و عارضه محسوب نمی‌شود.
• افزایش اسید اوریک خون: در بیماران با بار توموری بالا (سندرم لیز تومور)، حدود ۱۰ تا ۲۰ درصد ممکن است دچار افزایش اسید اوریک و آسیب کلیوی شوند.

۷. سایر عوارض (کمتر شایع)

• واکنش‌های حساسیتی و آنافیلاکسی: در کمتر از ۱ درصد بیماران ممکن است واکنش‌های شدید آلرژیک رخ دهد.
• لوسمی ثانویه: خطر بروز سرطان خون ثانویه در درازمدت حدود ۱ تا ۲ درصد تخمین زده می‌شود.
• تب و لرز غیر مرتبط با عفونت: در حدود ۵ تا ۱۰ درصد بیماران بلافاصله پس از تزریق دیده می‌شود.

نکات بالینی برای پزشک معالج:

• اکثر این عوارض با مدیریت صحیح پیشگیرانه (مانند استفاده از داروهای ضد تهوع قوی و فاکتورهای رشد خونی) قابل کنترل هستند.
• پایش دقیق شمارش سلول‌های خونی و وضعیت قلبی-عروقی برای کاهش نرخ مرگ‌ومیر ناشی از این عوارض حیاتی است.

تداخلات دارویی دانروبیسین

مشخصات کلی تداخلات:

• سوبسترای P-gp
• تشدید سمیت قلبی
• عامل انکولوژیک سرکوب‌کننده سیستم ایمنی
• عامل انکولوژیک سرکوب‌کننده مغز استخوان

تداخلات رده X (پرهیز):

ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، بواسیزومب، کلادریبین، دیپیرون، لاسمیدیتان، ناتالیزومب، پیمکرولیموس، تاکرولیموس (موضعی)، اوپاداسیتینیب، واکسن‌ (زنده)

کاهش اثرات داروها توسط دانروبیسین (متداول):

ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، گلیکوزیدهای قلبی، تست پوستی کوکسیدیوئید ایمیت، لنوگراستیم، لیپگفیلگراستیم، نیوولومب، پیدوتیمود، سیپولوسل-تی، واکسن آبله و آبله میمونی (زنده)، ترتوموتید، واکسن‌ (غیرفعال)، واکسن‌ (زنده)

کاهش اثرات دانروبیسین (متداول) توسط داروها:

گلیکوزیدهای قلبی، اکیناسه، لوماکافتور و ایواکافتور، القاکننده‌های P-gp/ABCB1

افزایش اثرات داروها توسط دانروبیسین (متداول):

باریسیتینیب، کلوزاپین، دفریپرون، فینگولیمود، لفلونامید، ناتالیزومب، اوزانیمود، سیپونیمود، توفاسیتینیب، اوپاداسیتینیب، واکسن‌ (زنده)

افزایش اثرات دانروبیسین (متداول) توسط داروها:

آدوتراستوزومب امتانسین، بواسیزومب، کلرامفنیکل (چشمی)، کلادریبین، سیکلوفسفامید، دنوزومب، دیپیرون، اردافیتینیب، فم-تراستوزومب دروکستکان، لاسمیدیتان، لوماکافتور و ایواکافتور، مزالامین، اوکرلیزومب، پالیفرمین، مهارکننده‌های P-gp/ABCB1، پیمکرولیموس، پرومازین، رانولازین، رفلومیلاست، تاکرولیموس(موضعی)، مشتقات تاکسان، تراستوزومب

تداخلات دارویی مهم دانروبیسین

تداخلات دارویی دانروبیسین می‌تواند منجر به افزایش سمیت (به ویژه سمیت قلبی و خونی) یا کاهش اثربخشی درمان شود. در اینجا لیست مهم‌ترین داروها به همراه نوع تداخل آن‌ها آورده شده است:

۱. داروهای با سمیت قلبی بالا

مصرف همزمان این داروها با دانروبیسین خطر نارسایی قلبی و آسیب به عضله قلب را به شدت افزایش می‌دهد:

• تراستوزوماب: خطر اختلال در عملکرد بطن چپ را به شدت بالا می‌برد.
• سیکلوفسفامید: می‌تواند منجر به تشدید سمیت قلبی ناشی از آنتراسیکلین‌ها شود.
• دوکسوروبیسین، ایداروبیسین و اپی‌روبیسین: مصرف همزمان یا متوالی سایر آنتراسیکلین‌ها دوز تجمعی سمی را سریع‌تر افزایش می‌دهد.

۲. داروهای سرکوب‌کننده سیستم ایمنی و مغز استخوان

• سیتارابین: مصرف همزمان در رژیم‌های درمانی لوسمی، سرکوب مغز استخوان را تشدید می‌کند (تداخل مفید در پروتکل‌های درمانی که نیاز به پایش دقیق دارد).
• متوترکسات: دانروبیسین ممکن است کلیرانس کلیوی متوترکسات را کاهش داده و سمیت آن را افزایش دهد.
• آزاتیوپرین و سیکلوسپورین: خطر عفونت‌های ثانویه و سرکوب شدید ایمنی را افزایش می‌دهند.

۳. واکسن‌های زنده

• واکسن سرخک، سرخجه، اوریون، تب زرد و ب‌س‌ژ: به دلیل سرکوب ایمنی شدید ناشی از دانروبیسین، تجویز واکسن‌های زنده می‌تواند منجر به گسترش عفونت واکسن در بدن و مرگ بیمار شود. واکسیناسیون باید حداقل ۳ تا ۶ ماه پس از اتمام شیمی‌درمانی به تعویق بیفتد.

۴. داروهای ضد انعقاد و ضد پلاکت

• وارفارین: دانروبیسین می‌تواند متابولیسم وارفارین را در کبد تغییر داده و باعث نوسان در شاخص لخته‌شدن خون شود که خطر خونریزی را در پی دارد.
• آسپرین و داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی: به دلیل کاهش تعداد پلاکت‌ها توسط دانروبیسین، مصرف این داروها خطر خونریزی‌های داخلی را افزایش می‌دهد.

۵. سایر داروها

• فنی‌توئین و فس‌فنی‌توئین: دانروبیسین ممکن است جذب این داروهای ضد صرع را کاهش داده و باعث بروز تشنج شود.
• آلوپورینول: دانروبیسین ممکن است سطح اسید اوریک را بالا ببرد و نیاز به تنظیم دوز آلوپورینول برای پیشگیری از نقرس و سنگ کلیه باشد.

تداخل با غذا

اگرچه دانروبیسین به صورت وریدی تزریق می‌شود و غذا تاثیر مستقیمی بر جذب آن ندارد، اما ملاحظات تغذیه‌ای زیر در طول درمان ضروری است:

• مکمل‌های آنتی‌اکسیدان (مانند ویتامین ای و ویتامین ث): برخی مطالعات نشان می‌دهند که دوزهای بالای آنتی‌اکسیدان‌ها ممکن است با مکانیسم تولید رادیکال‌های آزاد دانروبیسین تداخل کرده و اثر ضد سرطانی آن را کاهش دهند. مصرف این مکمل‌ها باید با احتیاط و نظر پزشک باشد.
• گیاه علف چای: این گیاه دارویی می‌تواند آنزیم‌های کبدی را تحریک کرده و متابولیسم دانروبیسین را تغییر دهد که منجر به کاهش سطح دارو در خون و افت اثربخشی می‌شود.
• آب گریپ‌فروت: اگرچه تاثیر آن بر دانروبیسین به اندازه داروهای خوراکی نیست، اما به دلیل مهار آنزیم‌های سیتوکروم کبدی، توصیه می‌شود در طول دوره درمان مصرف نشود.

تداخل در آزمایشات

دانروبیسین می‌تواند نتایج برخی آزمایش‌های بالینی را تغییر دهد که پزشک باید در تفسیر آن‌ها دقت کند:

• تغییر رنگ ادرار: دارو باعث ایجاد رنگ قرمز یا صورتی در ادرار می‌شود که نباید با خونریزی مجاری ادراری اشتباه گرفته شود. این تغییر رنگ معمولاً ۲۴ تا ۴۸ ساعت پس از تزریق از بین می‌رود.
• آزمایش‌های عملکرد کبد: دانروبیسین می‌تواند باعث افزایش کاذب و موقتی در سطوح بیلی‌روبین، آسپارتات آمینوترانسفراز و آلکالین فسفاتاز شود.
• سطح اسید اوریک: به دلیل تخریب سریع سلول‌های سرطانی، سطح اسید اوریک در خون و ادرار ممکن است به شدت افزایش یابد (سندرم لیز تومور).
• شمارش سلول‌های خونی: باعث کاهش شدید در تعداد گلبول‌های سفید، نوتروفیل‌ها و پلاکت‌ها می‌شود که از آثار مستقیم دارو است و باید به طور مداوم رصد شود.
• آزمایش‌های قلبی: ممکن است باعث تغییرات در نوار قلب یا کاهش کسر تخلیه بطنی در آزمایش‌های تصویربرداری قلب شود.

هشدار ها دانروبیسین

هشدارها و ملاحظات احتیاطی جامع
پزشکان معالج پیش از شروع و در حین درمان با دانروبیسین باید هشدارهای زیر را به طور دقیق در نظر داشته باشند:

۱. سمیت قلبی وابسته به دوز

• یکی از جدی‌ترین خطرات این دارو، آسیب به عضله قلب است که می‌تواند به صورت حاد یا تاخیری ظاهر شود.
• پایش عملکرد قلب: انجام اکوکاردیوگرافی یا اسکن هسته‌ای قلب برای تعیین کسر تخلیه بطن چپ پیش از شروع درمان الزامی است.
• دوز تجمعی: خطر نارسایی قلبی با افزایش دوز کل دریافتی در طول عمر بیمار به شدت افزایش می‌یابد. در بزرگسالان، زمانی که دوز تجمعی از ۴۵۰ تا ۵۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع سطح بدن فراتر رود، خطر بروز نارسایی قلبی غیرقابل بازگشت بسیار زیاد می‌شود.
• فاکتورهای خطر: سابقه بیماری قلبی، پرتودرمانی قفسه سینه، یا مصرف همزمان سایر داروهای سمی برای قلب مانند تراستوزوماب یا سیکلوفسفامید، آستانه تحمل قلب را کاهش می‌دهد.

۲. سرکوب شدید سیستم ایمنی و مغز استخوان

• دانروبیسین باعث کاهش شدید گلبول‌های سفید، پلاکت‌ها و گلبول‌های قرمز می‌شود.
• زمان اوج کاهش سلول‌ها: بیشترین کاهش سلول‌های خونی معمولاً ۱۰ تا ۱۴ روز پس از تزریق رخ می‌دهد.
• خطر عفونت: پزشک باید بیمار را از نظر بروز تب نوتروپنیک و عفونت‌های فرصت‌طلب به دقت پایش کند. مرگ‌ومیر ناشی از سپسیس در صورت عدم مدیریت صحیح محتمل است.

۳. نشت دارو به بافت‌های اطراف عروق

• دانروبیسین یک عامل تاول‌زای بسیار قوی است.
• آسیب بافتی: نشت این دارو از رگ به بافت‌های زیرجلدی می‌تواند باعث درد شدید، التهاب گسترده، تاول و نکروز بافتی عمیق شود که گاهی نیاز به جراحی پلاستیک و پیوند پوست پیدا می‌کند.
• توصیه: در صورت بروز کوچک‌ترین شک به نشت دارو، تزریق باید فوراً متوقف شده و پروتکل‌های سرمادرمانی یا استفاده از پادزهر مخصوص (دکس‌رازوکسان) آغاز شود.

۴. خطر بروز سرطان‌های ثانویه

• بیماران درمان شده با آنتراسیکلین‌ها در معرض خطر ابتلا به لوسمی میلوئیدی حاد ثانویه یا سندرم میلودیسپلاستیک هستند. این عارضه معمولاً ۲ تا ۳ سال بعد از درمان ظاهر می‌شود، به ویژه زمانی که دارو همراه با سایر عوامل آسیب‌رسان به دی‌ان‌ای استفاده شده باشد.

۵. سمیت کبدی و کلیوی

• از آنجا که متابولیسم اصلی دارو در کبد و دفع آن از طریق صفرا است، هرگونه اختلال در عملکرد کبد می‌تواند منجر به تجمع دارو در بدن و افزایش شدید سمیت شود. پایش دوره‌ای آنزیم‌های کبدی و سطح بیلی‌روبین ضروری است.

اوردوز (مسمومیت حاد) و پروتکل‌های درمان
مسمومیت با دانروبیسین معمولاً ناشی از خطای محاسباتی در دوزاژ یا نقص در دفع ارگان‌های بدن است.

۱. علائم و نشانه‌های اوردوز (مسمومیت حاد)

در صورت دریافت دوز بیش از حد، علائم زیر با شدت بسیار زیاد ظاهر می‌شوند:

• تخریب مغز استخوان: کاهش بحرانی تعداد گلبول‌های سفید و پلاکت‌ها در مدت زمان کوتاه که منجر به خونریزی‌های داخلی و عفونت‌های شدید می‌شود.
• نارسایی قلبی حاد: تنگی نفس شدید، ورم ریه و آریتمی‌های قلبی کشنده که ممکن است در همان ۲۴ ساعت اول رخ دهد.
• اختلالات گوارشی: تهوع، استفراغ و التهاب شدید مخاط دهان و دستگاه گوارش.

۲. مدیریت و درمان اوردوز (مسمومیت حاد)

متاسفانه هیچ پادزهر اختصاصی و فوری برای خنثی کردن اثر دانروبیسین در گردش خون وجود ندارد. مدیریت بیمار بر درمان‌های حمایتی متمرکز است:

• بستری در بخش مراقبت‌های ویژه: بیمار باید فوراً بستری شده و تحت پایش مداوم قلبی قرار گیرد.
• حمایت از مغز استخوان: استفاده از فاکتورهای رشد گرانولوسیتی برای تحریک تولید گلبول‌های سفید و تزریق فرآورده‌های خونی (پلاکت و گلبول قرمز متراکم) الزامی است.
• پیشگیری از عفونت: شروع آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف برای جلوگیری از سپسیس در فاز نوتروپنی شدید.
• دیالیز: دیالیز کلیوی در دفع دانروبیسین موثر نیست، زیرا دارو به سرعت در بافت‌ها توزیع شده و به پروتئین‌ها متصل می‌شود.
• دکس‌رازوکسان: در موارد خاص، استفاده از دکس‌رازوکسان ممکن است به محافظت از قلب در برابر آسیب‌های حاد کمک کند، اما باید تحت نظر متخصص انکولوژی تجویز شود.

توصیه های دارویی دانروبیسین

توصیه‌های دارویی مخصوص بیمار
آگاهی بیمار از روند درمان و عوارض احتمالی نقش کلیدی در موفقیت درمان دارد. آموزش‌های زیر باید به بیمار ارائه شود:

۱. تغییر رنگ ادرار

• بیمار باید بداند که به مدت یک تا دو روز پس از تزریق، ادرار او به رنگ قرمز یا نارنجی متمایل می‌شود. این مسئله به دلیل رنگ خود دارو است، خطرناک نیست و نباید با وجود خون در ادرار اشتباه گرفته شود.

۲. پیشگیری از عفونت

به دلیل کاهش شدید گلبول‌های سفید، بیمار باید:

• از حضور در مکان‌های شلوغ و تماس با افراد بیمار خودداری کند.
• شستشوی مداوم دست‌ها را جدی بگیرد.
• از مصرف غذاهای خام یا نیم‌پز پرهیز کند.
• در صورت بروز تب بالای ۳۸ درجه، لرز یا گلودرد، فوراً به پزشک اطلاع دهد.

۳. بهداشت دهان و دندان

برای جلوگیری از زخم‌های دهانی (استوماتیت):

• از مسواک‌های بسیار نرم استفاده شود.
• از مصرف دهان‌شویه‌های حاوی الکل خودداری شود.
• دهان به طور مرتب با محلول آب و نمک رقیق یا جوش شیرین شسته شود.

۴. پیشگیری از بارداری

• بیماران (هم زنان و هم مردان) باید در طول درمان و حداقل تا شش ماه پس از پایان آن از روش‌های ضدبارداری مطمئن استفاده کنند، زیرا دارو باعث آسیب جدی به جنین می‌شود.

۵. عوارض گوارشی

• برای کاهش تهوع، وعده‌های غذایی کوچک و مکرر توصیه می‌شود. بیمار باید مایعات کافی بنوشد تا از کم‌آبی بدن جلوگیری شود.

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک
مدیریت دقیق بالینی توسط پزشک برای به حداقل رساندن سمیت‌های سیستمیک الزامی است:

۱. پایش عملکرد قلب

• پیش از شروع درمان و در فواصل منظم در طول درمان، کسر تخلیه بطن چپ باید از طریق اکوکاردیوگرافی یا اسکن هسته‌ای بررسی شود.
• محاسبه دقیق دوز تجمعی در هر نوبت ضروری است؛ به ویژه زمانی که دوز کل به مرز ۴۰۰ تا ۵۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع سطح بدن نزدیک می‌شود.

۲. مدیریت نشت دارو

• پزشک و تیم پرستاری باید بدانند که دانروبیسین یک داروی تاول‌زای شدید است:
• تزریق ترجیحاً باید از طریق کاتتر مرکزی انجام شود.
• در صورت استفاده از رگ‌های محیطی، از وریدهای بزرگتر استفاده شده و بازگشت خون مکرراً چک شود.
• در صورت نشت، تزریق فوراً قطع شده و از کمپرس سرد برای محدود کردن انتشار دارو استفاده شود.

۳. بررسی‌های آزمایشگاهی

• شمارش کامل سلول‌های خونی باید قبل از هر دوز تکرار شود. در صورت کاهش شدید نوتروفیل‌ها (کمتر از ۱۵۰۰) یا پلاکت‌ها (کمتر از ۱۰۰ هزار)، دوز دارو باید تعدیل یا درمان به تعویق بیفتد.
• سطح بیلی‌روبین و کراتینین خون برای اطمینان از توانایی کبد و کلیه در دفع دارو به طور مرتب چک شود.

۴. پیشگیری از سندرم لیز تومور

• در بیماران با حجم بالای تومور، برای جلوگیری از آسیب کلیوی ناشی از اسید اوریک بالا، هیدراتاسیون کافی (مایع‌درمانی وریدی) و در صورت نیاز تجویز آلوپورینول پیش از شروع درمان الزامی است.

۵. ایمنی در جابجایی دارو

• دانروبیسین یک ترکیب سرطان‌زا و جهش‌زا است. کادر درمان باید هنگام آماده‌سازی و تزریق از تجهیزات حفاظت فردی (دستکش دو لایه، گان مخصوص و محافظ صورت) استفاده کنند و ضایعات را طبق پروتکل‌های مواد سمی دفع نمایند.

۶. واکسیناسیون

• پزشک باید بیمار را از دریافت واکسن‌های حاوی ویروس زنده منع کرده و به اعضای خانواده بیمار نیز توصیه کند از تماس با بیمار در صورت دریافت واکسن‌های زنده (مانند واکسن خوراکی فلج اطفال) خودداری کنند.