متوترکسات چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

 

متوترکسات برای چه بیماری استفاده می شود؟

کاربردهای درمانی متوترکسات بسیار گسترده است و برای هر بیماریی که تکثیر سلولی و یا ایمنی خارج از کنترل باشد ممکن است تجویز شود. برای انواع مختلفی از سرطان، پسوریازیس، آرتریت روماتوئید و روماتیسم جوانان در صورتی که نسبت به سایر داروها پاسخ مناسبی دریافت نشود تجویز می شود.

به زبان ساده متوترکسات چگونه عمل می کند؟

برای تقسیم سلولی در سراسر نقاط بدن مشتقات فولات (اسید فولیک) لازم است. متوترکسات اثربخشی فولات را بصورت غیر قابل برگشت مهار می کند و از تکثیر سلولی جلوگیری می کند. چون سلول های سرطانی بیشترین تکثیر را در بدن دارا می باشند بیشترین آسیب را متحمل می شوند. در مواردی مانند پسوریازیس که سلول های پوست تکثیر بیش از حد انجام می دهند نیز کاربرد دارد.  برعکس اسید فولیک می تواند اثربخشی متوترکسات را از بین ببرد به همین دلیل مصرف هم زمان اسید فولیک با متوترکسات ممنوع است.

چرا معمولا متوترکسات یک روز در هفته تجویز می شود؟

برای کاهش عوارض جانبی متوترکسات، این دارو معمولا یک روز در هفته تجویز می شود. برای جلوگیری از فراموشی زمان مصرف، معمولا پنجشنبه یا جمعه پیشنهاد می شود ولی برحسب شرایط بیمار می توان یکی از روزهای هفته را به این دارو اختصاص داد. روزی که بیمار داروی متوترکسات را مصرف می کند نباید مشتقات فولات (اسید فولیک) استفاده شود ولی در سایر روزهای هفته برای پیشگیری از کم خونی مصرف اسید فولیک لازم است. 
البته ممکن است در شرایط خاص، بیشتر از یک روز در هفته مصرف این دارو لازم باشد که با تشخیص پزشک، توصیه لازم به بیمار داده می شود

 

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف متوترکسات

موارد مصرف تایید شده متوترکسات
این موارد دارای تاییدیه رسمی از سازمان‌های نظارتی جهانی هستند و پروتکل‌های دوزاژ مشخصی برای آن‌ها تعریف شده است:

روماتوئید آرتریت

• متوترکسات به عنوان استاندارد طلایی و خط اول درمان در روماتوئید آرتریت بزرگسالان شناخته می‌شود. این دارو با مهار آنزیم دی‌هیدروفولات ردوکتاز، تکثیر سلول‌های التهابی را کاهش می‌دهد. در بالین، شروع اثر معمولا ۳ تا ۶ هفته طول می‌کشد. توصیه می‌شود درمان با دوز کم هفتگی آغاز شده و بر اساس پاسخ بیمار و تحمل گوارشی افزایش یابد. مکمل اسید فولیک برای کاهش عوارض جانبی ضروری است.

پسوریازیس شدید و مقاوم

• در موارد شدید و ناتوان‌کننده پسوریازیس که به درمان‌های موضعی یا فتوتراپی پاسخ نداده‌اند، متوترکسات تجویز می‌شود. این دارو سرعت تکثیر بیش از حد کراتینوسیت‌ها را در اپیدرم کنترل می‌کند. پزشک باید پیش از شروع، وضعیت عملکرد کبد و کلیه را به دقت ارزیابی کند.

آرتریت پسوریاتیک

• برای مدیریت التهاب مفاصل همراه با ضایعات پوستی، این دارو اثربخشی بالایی در جلوگیری از تخریب مفصلی نشان داده است. مدیریت دوز در این بیماران مشابه روماتوئید آرتریت به صورت هفتگی انجام می‌شود.

بیماری‌های بدخیم و آنکولوژی

• متوترکسات در درمان طیف وسیعی از سرطان‌ها از جمله لوسمی لنفوبلاستیک حاد، استئوسارکوما، سرطان پستان، سرطان ریه و لنفوم‌های غیرهوچکین کاربرد دارد. در این موارد، دوزها بسیار بالاتر از دوزهای روماتولوژی است و مدیریت سمیت دارویی با لکووورین در پروتکل‌های دوز بالا الزامی است.

موارد مصرف خارج برچسب متوترکسات
پزشکان بر اساس شواهد علمی قوی و کارآزمایی‌های بالینی معتبر، از این دارو در موارد زیر نیز استفاده می‌کنند:

بارداری خارج رحمی

• در موارد بارداری خارج رحمی پایدار و بدون پارگی، متوترکسات به عنوان یک جایگزین غیرجراحی بسیار موثر عمل می‌کند. این دارو با توقف تکثیر سلول‌های تروفوبلاستیک باعث جذب تدریجی بافت بارداری می‌شود. معیارهای انتخاب بیمار شامل سطح هورمون بارداری و اندازه توده در سونوگرافی است.

بیماری‌های التهابی روده

• در مواردی از بیماری کرون که به کورتیکواستروئیدها یا سایر داروهای سرکوب‌کننده ایمنی پاسخ نداده‌اند، متوترکسات برای القای بهبودی و حفظ آن تجویز می‌شود. اگرچه تاییدیه رسمی برای کولیت اولسراتیو محدودتر است، اما در برخی موارد مقاوم کاربرد دارد.

واسکولیت‌های سیستمیک

• در درمان بیماری‌هایی نظیر گرانولوماتوز با پلی‌آنژیت یا آرتریت سلول غول‌آسا، از متوترکسات به عنوان داروی نگهدارنده پس از القای بهبودی با داروهای قوی‌تر استفاده می‌شود تا دوز کورتون کاهش یابد.

لوپوس اریتوماتوز سیستمیک

• در بیمارانی که تظاهرات مفصلی یا پوستی لوپوس آن‌ها با داروهای خط اول کنترل نمی‌شود، متوترکسات به عنوان یک گزینه موثر برای کنترل فعالیت بیماری و کاهش نیاز به استروئیدها در نظر گرفته می‌شود.

سارکوئیدوز

• در موارد درگیری ریوی یا خارج ریوی سارکوئیدوز که نیاز به درمان طولانی‌مدت وجود دارد، این دارو به عنوان یک عامل خط دوم برای کنترل گرانولوم‌ها تجویز می‌گردد.

نکات کلیدی برای مدیریت بالینی پزشکان

• پایش مداوم: انجام آزمایش‌های دوره‌ای عملکرد کبد، شمارش کامل سلول‌های خون و سنجش کراتینین برای تمامی بیماران تحت درمان با متوترکسات الزامی است.
• سمیت ریوی: پزشک باید نسبت به بروز سرفه‌های خشک و تنگی نفس ناگهانی حساس باشد، زیرا پنومونیت ناشی از متوترکسات یک عارضه جدی و مستقل از دوز است.
• پیشگیری از اشتباه در دوزاژ: یکی از خطاهای رایج، مصرف روزانه دارو به جای مصرف هفتگی در بیماری‌های خودایمنی است. پزشک باید بر "یک بار در هفته" بودن دوز تاکید فراوان کند تا از مسمومیت‌های کشنده جلوگیری شود.

مکانیسم اثر متوترکسات

متوترکسات یک آنالوگ اسید فولیک است که به عنوان یک عامل ضد متابولیت شناخته می‌شود. اثرات درمانی این دارو در دوزهای پایین برای بیماری‌های روماتولوژی و دوزهای بالا برای شیمی‌درمانی، از طریق چندین مسیر بیوشیمیایی اعمال می‌گردد.

مهار آنزیم دی‌هیدروفولات ردوکتاز

• مکانیسم اصلی دارو، اتصال رقابتی و بسیار قوی به آنزیم دی‌هیدروفولات ردوکتاز است. این آنزیم مسئول تبدیل دی‌هیدروفولات به تتراهیدروفولات فعال است. با مهار این آنزیم، ذخایر فولات فعال در سلول کاهش یافته و در نتیجه، سنتز بازهای پورین و پیریمیدین که اجزای اصلی ساختار دی‌ان‌ای و آر‌ان‌ای هستند، مختل می‌شود. این فرآیند منجر به توقف تقسیم سلولی در مرحله اس چرخه سلولی می‌گردد.

تشکیل فرم‌های پلی‌گلوتاماته

• پس از ورود به سلول، متوترکسات توسط آنزیم خاصی به مشتقات پلی‌گلوتاماته تبدیل می‌شود. این مشتقات تمایل بیشتری برای باقی ماندن در داخل سلول دارند و می‌توانند سایر آنزیم‌های مسیر فولات را نیز مهار کنند. این ویژگی باعث تداوم اثر دارو در بافت‌های هدف، حتی پس از کاهش غلظت خونی دارو می‌شود.

اثرات ضد التهابی و تعدیل ایمنی

• در دوزهای پایین که برای درمان روماتوئید آرتریت استفاده می‌شود، مکانیسم‌های دیگری نیز دخیل هستند. یکی از مهم‌ترین آن‌ها، مهار آنزیم‌های دخیل در متابولیسم پورین است که منجر به تجمع داخل سلولی و سپس آزاد شدن آدنوزین در فضای خارج سلولی می‌شود. آدنوزین یک واسطه ضد التهابی قوی است که فعالیت لنفوسیت‌ها و سایر سلول‌های التهابی را سرکوب می‌کند.

فارماکوکینتیک متوترکسات

جذب و فراهمی زیستی

• جذب متوترکسات پس از مصرف خوراکی وابسته به دوز است. در دوزهای پایین، جذب خوراکی بسیار خوب و سریع انجام می‌شود. اما در دوزهای بالاتر، به دلیل اشباع شدن سیستم‌های انتقال فعال در روده، میزان جذب کاهش می‌یابد. بنابراین در دوزهای بالا، استفاده از روش‌های تزریقی ترجیح داده می‌شود تا سطح خونی پایداری حاصل گردد.

توزیع بافتی و اتصال به پروتئین

• حدود ۵۰ درصد از داروی موجود در گردش خون به پروتئین‌های پلاسما (عمدتاً آلبومین) متصل می‌شود. جابجایی دارو از پروتئین‌های پلاسما توسط سایر داروها می‌تواند خطر سمیت را افزایش دهد. متوترکسات به طور گسترده در بافت‌ها توزیع می‌شود و بیشترین تجمع آن در کبد، کلیه و طحال مشاهده می‌گردد. نفوذ این دارو به مایع مغزی نخاعی در دوزهای معمول ناچیز است.

متابولیسم سلولی و کبدی

• بخش کوچکی از دارو در کبد و سلول‌ها متابولیزه می‌شود. مهم‌ترین فرآیند، تبدیل دارو به فرم‌های پلی‌گلوتاماته است که در داخل سلول‌ها (به‌ویژه در کبد و گلبول‌های قرمز) ذخیره می‌شوند. متابولیت دیگری به نام ۷-هیدروکسی متوترکسات نیز تشکیل می‌شود که حلالیت کمتری دارد و در دوزهای بالا می‌تواند باعث رسوب در لوله‌های کلیوی شود.

دفع و نیمه‌عمر

• مسیر اصلی دفع متوترکسات از طریق کلیه‌ها و به وسیله فیلتراسیون گلومرولی و ترشح فعال لوله‌ای است. حدود ۸۰ تا ۹۰ درصد دارو به صورت تغییر نیافته در ادرار دفع می‌شود. نیمه‌عمر دارو بسته به دوز و عملکرد کلیه متغیر است، اما به طور معمول در مراحل اولیه حدود ۳ تا ۱۰ ساعت برآورد می‌شود. دفع صفراوی سهم ناچیزی (کمتر از ۱۰ درصد) در خروج دارو از بدن دارد.

نکات کاربردی برای پزشکان در مدیریت دارو

• عملکرد کلیه: با توجه به دفع عمدتاً کلیوی، هرگونه کاهش در میزان تصفیه گلومرولی منجر به تجمع دارو و بروز سمیت‌های شدید خونی و گوارشی می‌شود. تنظیم دوز بر اساس کراتینین کلیرنس الزامی است.
• تداخلات جابجایی: مصرف همزمان داروهایی مانند ضد التهاب‌های غیر استروئیدی یا سالیسیلات‌ها می‌تواند از طریق رقابت در ترشح لوله‌ای کلیه و جابجایی از پروتئین‌های پلاسما، سطح آزاد متوترکسات را به شدت افزایش دهد.
• اهمیت اسید فولیک: تجویز مکمل اسید فولیک در روزهای غیر از مصرف متوترکسات، بدون مختل کردن اثرات ضد روماتیسمی، به کاهش عوارض جانبی نظیر زخم‌های دهانی و سمیت کبدی کمک می‌کند.

منع مصرف متوترکسات

موارد منع مصرف متوترکسات در بیماری‌ها
تجویز متوترکسات در حضور برخی شرایط پزشکی می‌تواند منجر به عوارض تهدیدکننده زندگی شود. موارد منع مصرف قطعی و نسبی به شرح زیر است:

نارسایی و بیماری‌های کبدی

• بیماران مبتلا به بیماری‌های مزمن کبدی، الکلیسم یا افرادی که شواهدی از آسیب جدی کبد (مانند سیروز یا هپاتیت فعال) دارند، نباید این دارو را دریافت کنند. متوترکسات دارای سمیت کبدی مستقیم است و می‌تواند منجر به فیبروز و نارسایی حاد کبد شود.

نارسایی کلیوی شدید

• از آنجایی که دفع اصلی متوترکسات از طریق کلیه‌ها صورت می‌گیرد، در بیماران با اختلال شدید عملکرد کلیه (کلیرنس کراتینین کمتر از سی میلی‌لیتر در دقیقه) منع مصرف مطلق دارد. تجمع دارو در بدن این بیماران منجر به سمیت شدید در مغز استخوان و سیستم گوارشی می‌شود.

اختلالات خونی و سرکوب مغز استخوان

• بیمارانی که دچار کم‌خونی شدید، کاهش گلبول‌های سفید یا کاهش پلاکت هستند، نباید تحت درمان با این دارو قرار گیرند. متوترکسات با مهار تقسیم سلولی، سرکوب مغز استخوان را تشدید کرده و خطر عفونت‌های مرگبار و خونریزی را به شدت افزایش می‌دهد.

نقص سیستم ایمنی و عفونت‌های فعال

• در بیماران مبتلا به سندرم نقص ایمنی اکتسابی یا عفونت‌های حاد و فعال (مانند سل یا عفونت‌های چرکی شدید)، مصرف متوترکسات به دلیل خاصیت سرکوب‌کنندگی ایمنی ممنوع است.

زخم‌های گوارشی فعال

• وجود زخم معده یا اثنی‌عشر فعال و همچنین بیماری‌های التهابی شدید روده از موارد منع مصرف هستند، زیرا دارو می‌تواند منجر به سوراخ شدن دیواره دستگاه گوارش یا خونریزی‌های وسیع شود.

موارد منع مصرف در دوران بارداری و شیردهی
متوترکسات یکی از خطرناک‌ترین داروها در دوران باروری محسوب می‌شود و رعایت پروتکل‌های ایمنی در این بخش الزامی است.

دوران بارداری

• این دارو در رده ایکس بارداری قرار دارد و مصرف آن به طور مطلق منع شده است. متوترکسات یک عامل تراتوژن بسیار قوی است که منجر به مرگ جنین، سقط خودبخودی و ناهنجاری‌های شدید مادرزادی در جمجمه، صورت و اندام‌ها می‌شود.
• نکته بالینی: زنان در سنین باروری باید پیش از شروع درمان تست بارداری منفی داشته باشند و از روش‌های جلوگیری موثر استفاده کنند. همچنین توصیه می‌شود هم زنان و هم مردان، حداقل سه تا شش ماه پس از قطع دارو از اقدام برای بارداری خودداری کنند.

دوران شیردهی

• متوترکسات به شیر مادر منتقل شده و می‌تواند در نوزاد باعث سرکوب سیستم ایمنی، اختلال در رشد و سمیت خونی شود. بنابراین مصرف این دارو در دوران شیردهی اکیداً ممنوع است و در صورت اجبار به درمان، شیردهی باید متوقف گردد.

موارد منع مصرف و ملاحظات در کودکان
استفاده از متوترکسات در اطفال نیازمند پایش تخصصی است و در برخی موارد محدودیت‌هایی دارد.

نوزادان و نارسایی‌های مادرزادی

• مصرف متوترکسات در نوزادان، به‌ویژه در حضور موادی مانند بنزیل الکل در برخی فرم‌های تزریقی، ممنوع است. همچنین در کودکانی که دچار نقص ایمنی ارثی هستند، تجویز این دارو می‌تواند خطرناک باشد.

تداخل با واکسیناسیون

• کودکانی که تحت درمان با متوترکسات هستند، نباید واکسن‌های زنده (مانند سرخک، سرخجه یا فلج اطفال خوراکی) دریافت کنند. به دلیل تضعیف سیستم ایمنی، واکسن زنده می‌تواند منجر به بروز بیماری شدید ناشی از خود واکسن شود.

سمیت رشدی و اندام‌های حیاتی

• در کودکان مبتلا به نارسایی‌های کلیوی یا کبدی مادرزادی، منع مصرف مشابه بزرگسالان با سخت‌گیری بیشتری اعمال می‌شود. پایش دقیق پارامترهای رشد و شمارش سلول‌های خونی در کودکان تحت درمان الزامی است.

توصیه‌های کاربردی برای مدیریت بالینی

• غربالگری اولیه: پیش از شروع درمان، انجام آزمایش‌های کامل خونی، بررسی آنزیم‌های کبدی، کراتینین و تصویربرداری قفسه سینه برای رد کردن بیماری‌های ریوی الزامی است.
• آموزش به بیمار: به بیماران درباره ضرورت عدم مصرف الکل و مکمل‌های حاوی اسید فولیک در روزهای مصرف دارو (مگر طبق دستور پزشک) هشدار دهید.
• پایش مداوم: حتی در صورت نبود بیماری زمینه‌ای، پایش دوره‌ای عملکرد کبد و کلیه برای شناسایی زودهنگام سمیت‌های خاموش دارو حیاتی است.

عوارض جانبی متوترکسات

عوارض جانبی گوارشی
سیستم گوارش شایع‌ترین محل بروز عوارض جانبی در بیمارانی است که تحت درمان با متوترکسات هستند.

التهاب و زخم‌های دهانی

• این عارضه در حدود ۱۰ تا ۳۰ درصد بیماران مشاهده می‌شود. بروز زخم‌های دهانی اغلب اولین نشانه مسمومیت با فولات است و معمولاً با افزایش دوز ارتباط مستقیم دارد.

تهوع و استفراغ

• احساس تهوع در ۱۰ تا ۲۰ درصد بیماران گزارش شده است. این عارضه در روش مصرف خوراکی نسبت به روش تزریقی شایع‌تر است و معمولاً در ۲۴ تا ۴۸ ساعت اول پس از مصرف هفتگی رخ می‌دهد.

بی‌اشتهایی و اسهال

• کاهش اشتها در حدود ۵ تا ۱۰ درصد و اسهال در کمتر از ۵ درصد بیماران (در دوزهای پایین) دیده می‌شود. با این حال، در دوزهای بالا برای درمان سرطان، اسهال می‌تواند به یک عارضه جدی تبدیل شود.

عوارض جانبی سیستم خون‌ساز
سرکوب مغز استخوان از خطرناک‌ترین عوارض این دارو است که پایش منظم را الزامی می‌کند.

کاهش گلبول‌های سفید

• این عارضه در حدود ۱ تا ۳ درصد بیماران با دوز پایین (روماتولوژی) دیده می‌شود، اما در دوزهای شیمی‌درمانی بسیار شایع‌تر است.

کاهش پلاکت‌ها

• افت تعداد پلاکت‌ها در کمتر از ۳ درصد بیماران رخ می‌دهد که می‌تواند منجر به افزایش خطر خونریزی یا کبودی شود.

کم‌خونی

• کم‌خونی ناشی از مصرف متوترکسات در حدود ۱ تا ۲ درصد بیماران گزارش شده است.

عوارض جانبی کبدی
پتانسیل سمیت کبدی متوترکسات یکی از دغدغه‌های اصلی در درمان‌های طولانی‌مدت است.

افزایش آنزیم‌های کبدی

• افزایش موقت آنزیم‌های ناقل آمین در ۱۵ تا ۲۰ درصد بیماران رخ می‌دهد. در اکثر موارد این افزایش خفیف بوده و با کاهش دوز یا قطع موقت دارو برطرف می‌شود.

فیبروز و سیروز کبدی

• آسیب‌های ساختاری و مزمن کبد در کمتر از ۱ درصد بیماران دیده می‌شود، اما خطر آن در بیماران مبتلا به دیابت، چاقی یا افرادی که الکل مصرف می‌کنند، به مراتب بالاتر است.

عوارض جانبی پوستی

واکنش‌های پوستی از موارد شایع و گاهی آزاردهنده برای بیماران هستند.

ریزش مو

• نازک شدن موها یا ریزش موی موقت در حدود ۱ تا ۵ درصد بیماران گزارش شده است. این وضعیت معمولاً با قطع دارو یا مصرف اسید فولیک بهبود می‌یابد.

حساسیت به نور و ضایعات پوستی

• حساسیت بیش از حد به نور خورشید و راش‌های پوستی در ۱ تا ۲ درصد موارد مشاهده می‌شود. همچنین ممکن است ضایعات پسوریازیس در اثر تابش آفتاب همزمان با مصرف دارو تحریک شوند.

سایر عوارض جانبی سیستمیک

خستگی و سرگیجه

• احساس خستگی مفرط که به عنوان گیجی پس از مصرف متوترکسات نیز شناخته می‌شود، در حدود ۱۰ درصد بیماران گزارش شده است.

پنومونیت یا التهاب ریه

• این یک عارضه نادر اما بسیار جدی است که در کمتر از ۱ درصد بیماران رخ می‌دهد. این عارضه به دوز دارو بستگی ندارد و می‌تواند به سرعت پیشرفت کند.

عفونت‌ها

• به دلیل خاصیت سرکوب‌کنندگی ایمنی، احتمال بروز عفونت‌های فرصت‌طلب در حدود ۱ تا ۵ درصد بیماران افزایش می‌یابد.

تحلیل بالینی برای پزشکان

• تعدیل با اسید فولیک: مطالعات نشان می‌دهد که مصرف منظم مکمل اسید فولیک می‌تواند بروز عوارض گوارشی و افزایش آنزیم‌های کبدی را تا بیش از ۵۰ درصد کاهش دهد بدون اینکه اثر درمانی دارو را مختل کند.
• ارتباط با دوز: بسیاری از عوارض خونی و گوارشی به صورت مستقیم با دوز در ارتباط هستند، در حالی که عوارض ریوی ماهیت حساسیتی داشته و با دوز مرتبط نیستند.
• اهمیت پایش: با توجه به اینکه بیش از ۱۵ درصد بیماران دچار تغییرات آزمایشگاهی می‌شوند، بررسی دوره‌ای وضعیت کبد و خون در ماه‌های اول درمان (هر ۲ تا ۴ هفته) حیاتی است.

تداخلات دارویی متوترکسات

مشخصات کلی تداخلات:

• سوبسترای BCRP
• سوبسترای OAT1
• سوبسترای OAT2
• سوبسترای OAT3
• افزایش خطر خونریزی یا آسیب به مخاط دستگاه گوارش
• تشدید اثرات سرکوب‌کننده سیستم ایمنی
• عامل انکولوژیک سرکوب‌کننده سیستم ایمنی
• کاهش‌ آستانه ی تشنج
• تشدید اثرات سرکوب‌کننده مغر استخوان
• عامل انکولوژیک سرکوب‌کننده مغز استخوان
• تشدید سمیت کلیوی
• تشدید حساسیت به نور
• امکان ایجاد تداخل با ترکیبات حساس به PH ادرار

تداخلات رده X (پرهیز):

آسیترتین، ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، کلادریبین، دی‌کلروفنامید، دیپیرون، فوسکارنت، لاسمیدیتان، ناتالیزومب، نیتروس اکسید، پیمکرولیموس، تاکرولیموس (موضعی)

کاهش اثرات داروها توسط متوترکسات:

ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، تست پوستی کوکسیدیوئید ایمیت، فوس فنی‌توئین-فنی‌توئین، لنوگراستیم، لیپگفیلگراستیم، دیورتیک های لوپ، نیولومب، پیدوتیمود، ساپروپترین، سیپولوسل-تی، ترتوموتید، واکسن (زنده)، واکسن (غیرفعال)

کاهش اثرات متوترکسات توسط داروها:

عوامل کمپلکس ساز اسیدهای صفراوی، سفالوتین، اکیناسه، لوماکافتور، ایواکافتور، القاکننده‌های P-gp/ABCB1

افزایش اثرات داروها توسط متوترکسات:

باریسیتینیب، کلوزاپین، سیکلوسپورین (سیستمیک)، دفریپرون، دیپیرون، فینگولیمود، لفلونومید، دیورتیک های لوپ، مرکاپتوپورین، ناتالیزومب، اوزانیمود، سیپونیمود، تگافور، مشتقات تئوفیلین، توفاسیتینیب، اوپاداسیتینیب، واکسن‌ (زنده)

افزایش اثرات متوترکسات توسط داروها:

آسیترتین، اتانول، آلی‌ترتیونین (سیستمیک)، کلرامفنیکل (چشمی)، سیپروفلوکساسین (سیستمیک)، کلادریبین، سیکلوسپورین (سیستمیک)، دنوزومب، دکس‌کتوپروفن، دی‌کلروفنامید، دی اتیل آمین سالیسیلات، دیپیرون، الترومبوپگ، اردافیتینیب، فوسکارنت، فوس فنی‌توئین- فنی‌توئین، جم‌فیبروزیل، ایبروتینیب، لاسمیدیتان، لوتیراستام، دیورتیک های لوپ، لوماکافتور و ایواکافتور، مزالامین، میپومرسن، نئومایسین، نیتیزینون، نیتروس اکسید، داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی، اوکرلیزومب، پالیفرمین، پنی‌سیلین‌ها، مهارکننده‌های P-gp/ABCB1، پیمکرولیموس، پرتومانید، پروبنسید، پرومازین، مهارکنندگان پمپ پروتون، پریمتامین، رانولازین، روفلومیلاست، سالیسیلات ها، سولفاسالازین، آنتی‌بیوتیک‌های سولفونامیدی، تاکرولیموس (موضعی)، تریفلونومید، تولواپتان، تراستوزومب، تری‌متوپریم

تداخلات دارویی متوترکسات
متوترکسات دارویی با شاخص درمانی باریک است؛ بنابراین تداخلات دارویی می‌تواند منجر به سمیت‌های شدید خونی و گوارشی شود. تداخلات اصلی عبارتند از:

داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی

• داروهایی مانند ایبوپروفن، ناپروکسن، دیکلوفناک، ایندومتامین و سلکوکسیب می‌توانند دفع کلیوی متوترکسات را کاهش داده و سطح خون آن را به شدت افزایش دهند. این تداخل می‌تواند منجر به سرکوب شدید مغز استخوان و سمیت گوارشی شود. در دوزهای پایین متوترکسات (مانند درمان روماتیسم)، این ترکیب با پایش دقیق ممکن است، اما در دوزهای بالا باید اکیداً اجتناب شود.

آنتی‌بیوتیک‌ها و عوامل ضد میکروبی

• سولفونامیدها مانند کوتریموکسازول: این داروها باعث افزایش اثر ضد فولات متوترکسات شده و خطر کم‌خونی و کاهش گلبول‌های سفید را به شدت بالا می‌برند.
• پنی‌سیلین‌ها و مشتقات آن: مانند آموکسی‌سیلین و پنی‌سیلین جی که با رقابت در دفع کلیوی، باعث تجمع متوترکسات در بدن می‌شوند.
• تتراسایکلین‌ها و کلرامفنیکل: می‌توانند جذب روده یا اتصال پروتئینی دارو را تغییر دهند.

داروهای مهارکننده پمپ پروتون

• داروهایی نظیر امپرازول، پانتوپرازول و لانسوپرازول می‌توانند دفع کلیوی متوترکسات را به تأخیر بیندازند. گزارش‌هایی از افزایش سطح خونی متوترکسات به دنبال مصرف هم‌زمان با این داروها وجود دارد که پایش دقیق عملکرد کلیه را الزامی می‌کند.

سالیسیلات‌ها

• آسپرین علاوه بر کاهش دفع کلیوی، متوترکسات را از محل اتصال به پروتئین‌های خون جدا کرده و سطح آزاد و سمی دارو را افزایش می‌دهد.

داروهای ضد صرع

• فنی‌توئین و کاربامازپین می‌توانند با کاهش سطح فولات و تداخل در اتصال پروتئینی، سمیت متوترکسات را تشدید کنند.

تداخل با غذا و مکمل‌ها
برخی مواد غذایی و مکمل‌ها بر جذب و اثربخشی متوترکسات تأثیر می‌گذارند:

نوشیدنی‌های حاوی کافئین

• مصرف مقادیر زیاد قهوه، چای و نوشابه‌های حاوی کافئین می‌تواند اثرات درمانی متوترکسات را در بیماران مبتلا به روماتیسم کاهش دهد. کافئین با گیرنده‌های آدنوزین تداخل دارد که بخشی از مکانیسم ضد التهابی متوترکسات است.

مکمل‌های حاوی اسید فولیک

• اگرچه مصرف اسید فولیک برای کاهش عوارض جانبی متوترکسات ضروری است، اما مصرف هم‌زمان آن در یک ساعت واحد با متوترکسات می‌تواند جذب دارو را مختل کند. معمولاً توصیه می‌شود اسید فولیک در روزهای دیگر هفته مصرف شود.

الکل و فرآورده‌های آن

• مصرف الکل هم‌زمان با متوترکسات خطر سمیت کبدی و فیبروز کبد را به شدت افزایش می‌دهد. برای بیماران تحت درمان، محدودیت شدید یا قطع کامل مصرف الکل توصیه می‌شود.

غذاهای اسیدی و لبنیات

• در برخی مطالعات، مصرف غذاهای بسیار اسیدی یا مقادیر زیاد لبنیات هم‌زمان با مصرف خوراکی دارو، ممکن است بر پایداری و جذب آن در معده تأثیر بگذارد، هرچند این تداخل از نظر بالینی معمولاً ثانویه است.

تداخل در آزمایش‌های تشخیصی
متوترکسات می‌تواند نتایج آزمایش‌های آزمایشگاهی را به روش‌های زیر تغییر دهد:

سنجش آنزیم‌های کبدی

• افزایش کاذب یا واقعی در میزان آنزیم‌های ناقل آمین در خون بسیار شایع است. این تغییرات ممکن است بلافاصله پس از تزریق رخ دهد و لزوماً به معنای آسیب دائم کبد نباشد، اما نیاز به بررسی دوره‌ای دارد.

شمارش کامل سلول‌های خون

• متوترکسات می‌تواند باعث کاهش گلبول‌های سفید، گلبول‌های قرمز و پلاکت‌ها شود. همچنین ممکن است باعث افزایش میانگین حجم گلبول قرمز شود که نشان‌دهنده تداخل در ساختار گلبول‌ها به دلیل کمبود فولات است.

آزمایش‌های عملکرد کلیه

• در دوزهای بالا، متوترکسات می‌تواند باعث افزایش سطح کراتینین خون شود که نشان‌دهنده رسوب دارو در لوله‌های کلیوی و کاهش عملکرد تصفیه کلیه است.

تداخل در سنجش‌های ایمنی

• این دارو ممکن است در برخی روش‌های آزمایشگاهی برای سنجش سطح ویتامین ب۱۲ یا اسید فولیک تداخل ایجاد کرده و نتایج را به صورت کاذب پایین‌تر نشان دهد.

راهنمای مدیریت بالینی برای پزشکان

• پایش کلیوی و کبدی: پیش از شروع و به صورت دوره‌ای، آزمایش عملکرد کلیه و کبد الزامی است. در صورت افزایش کراتینین، دوز متوترکسات باید فوراً تنظیم شود.
• آموزش به بیمار: بیماران باید از خوددرمانی با داروهای ضد درد معمولی بدون مشورت با پزشک منع شوند.
• زمان‌بندی مکمل‌ها: اطمینان حاصل کنید که بیمار اسید فولیک را طبق برنامه زمانی صحیح (معمولاً ۲۴ ساعت بعد از دوز متوترکسات) مصرف می‌کند.

هشدار ها متوترکسات

هشدارهای بالینی و جامع متوترکسات
متوترکسات دارای هشدارهای حفاظتی جدی است که نادیده گرفتن آن‌ها می‌تواند منجر به عوارض مرگبار شود. پزشک معالج باید موارد زیر را در اولویت نظارت بالینی قرار دهد:

سمیت خونی و مهار مغز استخوان

• این دارو می‌تواند باعث سرکوب شدید مغز استخوان شود که به صورت کاهش گلبول‌های سفید، پلاکت‌ها و کم‌خونی تظاهر می‌یابد. این عارضه می‌تواند منجر به عفونت‌های فرصت‌طلب یا خونریزی‌های خودبه‌خودی شود. پایش منظم شمارش سلول‌های خونی در ابتدای درمان و در فواصل مشخص الزامی است.

سمیت کبدی و فیبروز

• متوترکسات پتانسیل بالایی برای ایجاد آسیب کبدی دارد. مصرف طولانی‌مدت ممکن است منجر به افزایش آنزیم‌های کبدی، فیبروز یا سیروز شود. بیماران با سابقه مصرف الکل، چاقی یا دیابت در معرض خطر بیشتری هستند. انجام آزمایش‌های دوره‌ای عملکرد کبد ضروری است.

سمیت ریوی و پنومونیت

• یکی از هشدارهای بسیار حیاتی، احتمال بروز پنومونیت بین‌بافتی است که می‌تواند در هر دوزی رخ دهد. علائمی نظیر سرفه خشک، تنگی نفس و تب باید بلافاصله بررسی شوند. در صورت تشخیص، مصرف دارو باید فوراً قطع شده و درمان با کورتیکواستروئیدها مد نظر قرار گیرد.

سمیت کلیوی

• دفع متوترکسات عمدتاً کلیوی است. دوزهای بالای این دارو می‌تواند باعث رسوب کریستال‌ها در لوله‌های کلیوی و نارسایی حاد کلیه شود. هیدراتاسیون کافی و قلیایی کردن اادرار در پروتکل‌های دوز بالا برای پیشگیری از این عارضه حیاتی است.

سمیت گوارشی و خطر سوراخ شدن

• بروز اسهال و استوماتیت (التهاب دهان) نشانه‌های اولیه سمیت جدی هستند. در صورت بروز این علائم، درمان باید قطع شود زیرا خطر خونریزی یا سوراخ شدن روده وجود دارد.

مسمومیت (اوردوز) متوترکسات
اوردوز متوترکسات یک فوریت پزشکی است که می‌تواند ناشی از خطای بیمار در مصرف روزانه (به جای هفتگی) یا خطاهای محاسباتی در دوزهای سرطانی باشد.

علائم و نشانه‌های مسمومیت

علائم مسمومیت حاد و مزمن با متوترکسات شامل موارد زیر است:

• التهاب شدید مخاط دهان و زخم‌های دردناک دهانی.
• تهوع، استفراغ و اسهال خونی.
• سرکوب شدید سیستم ایمنی و بروز عفونت‌های برق‌آسا.
• آسیب حاد کلیوی و کبدی.
• ریزش مو و واکنش‌های پوستی شدید.

پروتکل درمان مسمومیت و اوردوز

مدیریت اوردوز متوترکسات بر اساس خنثی‌سازی اثر دارو و تسریع دفع آن استوار است.

استفاده از لکووورین (فولینیک اسید)

• لکووورین اصلی‌ترین پادتن برای نجات سلولی است. این دارو منبع فولات فعال را فراهم کرده و از "مرگ بدون فولات" سلول‌ها جلوگیری می‌کند.
• نکته بالینی: درمان با لکووورین باید در کمترین زمان ممکن (ترجیحاً در ساعات اولیه) آغاز شود. هر ساعت تأخیر، اثربخشی آن را به شدت کاهش می‌دهد. دوز لکووورین باید بر اساس غلظت خونی متوترکسات تنظیم شود.

گلوکاربیداز (آنزیم خنثی‌کننده)

• در مواردی که سطح متوترکسات در خون بسیار بالا بوده و بیمار دچار نارسایی کلیوی شده است، از گلوکاربیداز استفاده می‌شود. این آنزیم به سرعت متوترکسات خارج سلولی را به متابولیت‌های غیرسمی تجزیه می‌کند.
• هشدار: لکووورین نباید در فاصله زمانی دو ساعت قبل یا بعد از گلوکاربیداز تزریق شود، زیرا گلوکاربیداز می‌تواند لکووورین را نیز تجزیه کند.

هیدراتاسیون و قلیایی کردن ادرار

• تزریق مایعات وریدی فراوان همراه با سدیم بیکربنات برای حفظ اسیدیته ادرار بالای عدد ۷ ضروری است. این کار حلالیت متوترکسات را در لوله‌های کلیوی افزایش داده و از رسوب آن جلوگیری می‌کند.

دیالیز و روش‌های تصفیه خون

• دیالیز معمولی در دفع متوترکسات چندان موثر نیست. با این حال، در موارد نارسایی حاد کلیه و عدم دسترسی به گلوکاربیداز، ممکن است از روش‌های پیشرفته تصفیه خون مانند هموپرفیوژن استفاده شود.

توصیه‌های نهایی برای مدیریت ایمن

• تاکید بر دوز هفتگی: بیشترین موارد اوردوز در روماتولوژی ناشی از مصرف روزانه به جای هفتگی است. پزشک باید این موضوع را با برچسب‌های رنگی یا آموزش مستقیم به بیمار و همراهان وی تاکید کند.
• پایش سطح خونی: در پروتکل‌های دوز بالا، پایش سطح خونی دارو در فواصل ۲۴، ۴۸ و ۷۲ ساعت برای تنظیم دوز لکووورین الزامی است.

توصیه های دارویی متوترکسات

توصیه‌های دارویی مخصوص بیمار
آموزش صحیح بیمار سنگ‌بنای پیشگیری از مسمومیت‌های ناخواسته با متوترکسات است. بیماران باید نکات زیر را به دقت درک و اجرا کنند:

زمان‌بندی مصرف هفتگی

• بیمار باید بداند که در بیماری‌های خودایمنی مانند روماتیسم یا پسوریازیس، این دارو فقط یک بار در هفته مصرف می‌شود. مصرف روزانه این دارو می‌تواند منجر به مرگ شود. توصیه می‌شود یک روز مشخص در هفته را انتخاب کرده و برای یادآوری از زنگ هشدار یا تقویم استفاده کنند.

مصرف مکمل اسید فولیک

• بیمار باید آموزش ببیند که اسید فولیک مکمل جدایی‌ناپذیر این درمان است. این مکمل به کاهش عوارض جانبی نظیر زخم‌های دهانی و ریزش مو کمک می‌کند. بیمار نباید اسید فولیک را در همان روزی که متوترکسات مصرف می‌کند، میل نماید.

پیشگیری از بارداری

• به دلیل خطرات بسیار شدید برای جنین، زنان و مردان باید از روش‌های پیشگیری از بارداری بسیار مطمئن در طول درمان و تا حداقل سه تا شش ماه پس از قطع دارو استفاده کنند. در صورت شک به بارداری، مصرف دارو باید فوراً قطع و به پزشک اطلاع داده شود.

پرهیز از الکل و نور خورشید

• مصرف الکل همزمان با این دارو خطر آسیب جدی به کبد را به شدت افزایش می‌دهد. همچنین، متوترکسات باعث حساسیت بیشتر پوست به نور خورشید می‌شود؛ لذا استفاده از کرم‌های ضدآفتاب و لباس‌های پوشیده الزامی است.

شناسایی علائم هشدار

• بیمار باید در صورت مشاهده علائمی نظیر زخم‌های دهانی دردناک، سرفه خشک و تنگی نفس، تب و لرز، خونریزی‌های غیرطبیعی یا زردی پوست و چشم، بلافاصله مصرف دارو را متوقف کرده و با پزشک تماس بگیرد.

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک
مدیریت دقیق پروتکل‌های درمانی و نظارت بر شاخص‌های آزمایشگاهی برای کاهش سمیت سیستمیک ضروری است.

غربالگری و ارزیابی اولیه

• پیش از شروع درمان، انجام آزمایش‌های پایه شامل شمارش کامل سلول‌های خون، بررسی آنزیم‌های کبدی، کراتینین خون و تست بارداری الزامی است. همچنین بررسی وضعیت ایمنی بیمار در برابر هپاتیت و سل توصیه می‌شود.

مدیریت سمیت ریوی و گوارشی

• پزشک باید نسبت به پنومونیت ناشی از متوترکسات هوشیار باشد؛ این عارضه مستقل از دوز بوده و می‌تواند کشنده باشد. در صورت بروز هرگونه علائم تنفسی غیرقابل توجیه، دارو باید قطع شود. همچنین، بروز اسهال یا التهاب مخاط دهان نشانه‌ای از سمیت مخاطی است که نیاز به تعدیل دوز یا تجویز فولینیک اسید دارد.

پایش دوره‌ای و تنظیم دوز

• در ابتدای درمان، آزمایش‌های خون و کبد باید هر دو تا چهار هفته یکبار انجام شود. پس از پایداری وضعیت بیمار، این فواصل می‌تواند به سه ماه افزایش یابد. در صورت افزایش آنزیم‌های کبدی به بیش از سه برابر حد نرمال، دوز دارو باید کاهش یافته یا موقتاً قطع شود.

تداخلات دارویی حساس

• پزشک باید لیست تمامی داروهای مصرفی بیمار را بررسی کند. مصرف همزمان داروهای ضدالتهاب غیرپروئیدی، آنتی‌بیوتیک‌هایی نظیر کوتریموکسازول و پنی‌سیلین‌ها، و داروهای مهارکننده پمپ پروتون (مانند امپرازول) می‌تواند با کاهش دفع کلیوی، سطح سمی متوترکسات را در خون بالا ببرد.

تغییر روش تجویز

• در صورتی که بیمار با مصرف خوراکی دچار عوارض گوارشی شدید شود یا پاسخ درمانی مطلوبی دریافت نکند، تغییر روش به تزریق زیرجلدی می‌تواند فراهمی زیستی دارو را بهبود بخشیده و عوارض معده‌ای را کاهش دهد.

ملاحظات نهایی در مدیریت بالینی

• واکسیناسیون: بیماران تحت درمان با متوترکسات نباید واکسن‌های زنده ضعیف شده را دریافت کنند، زیرا خطر بروز بیماری ناشی از واکسن وجود دارد.

سایر نکات

• پیش از شروع درمان، تست بارداری در زنان متاهلی که در سنین باروری می باشند، الزامی است.
• شمارش افتراقی سلول های خونی (CBC with diff) در ابتدای درمان و سپس به صورت ماهانه (یا متناوب تر) ارزیابی شود (در ابتدای درمان، تغییر دوز مصرفی، خطر افزایش سطح سرمی یا موارد شیمی درمانی به صورت متناوب تر پایش گردد).
• کراتینین سرم، BUN و عملکرد کبدی (بیلی روبین، آلکالین فسفاتاز و ترانس آمینازها) در ابتدای درمان و سپس هر 8-4 هفته پایش شود (در ابتدای درمان، تغییر دوز مصرفی، خطر افزایش سطح سرمی یا موارد شیمی درمانی به صورت متناوب تر پایش گردد).
• سطح پلاکت، عملکرد ریوی (در صورت بروز بیماری ریوی ناشی از متوترکسات)، عکسبرداری قفسه سینه، PH ادرار و سطح متوترکسات (در مصرف دوز بالای متوترکسات) پایش گردد.
• بیماران مبتلا به آسیت، آب آوردن ریه، کاهش ذخایر فولات، اختلال کلیوی و اختلال کبدی، از لحاظ سمیت ناشی از دفع مختل دارو به دقت پایش گردند.
• بیمار از لحاظ بروز پنومونی (سرفه خشک و بدون خلط)، سمیت گوارشی (خون در مدفوع، استفراغ خونی، مدفوع سیاه و قیری، موکوزیت، زخم دهانی)، واکنش های پوستی (radiation recall، حساسیت به نور)، نارسایی کلیوی (کاهش برون ده ادرار، ادرار تیره و رنگ چای)، نارسایی کبدی (لتارژی، کاهش اشتها، درد سمت راست بالای شکم، زردی پوست یا چشم) پایش شود و به بیمار گوشزد شود که این علائم را به سرعت گزارش کند.
• لازم است که دیگر داروهای مصرفی بیمار بررسی شود تا در صورت نیاز، تنظیم دوز صورت گیرد یا از درمان جایگزین استفاده شود.
• غلظت سرمی دارو در اختلالات کلیوی یا دوز بالای مربوط به شیمی درمانی ارزیابی شود.

1. مقدار مصرف دارو در افراد چاق، بر اساس وزن واقعی بدن بیمار باشد.
2. به بیمار هشدار داده شود که محدودیت مصرف الکل در دوره درمان با این دارو الزامی می باشد.

موارد مصرف انکولوژی:

• شمارش افتراقی سلول های خونی (CBC with diff)، سطح پلاکت، کراتینین سرم، BUN، عملکرد کبدی، PH ادرار و سطح متوترکسات (در مصرف دوز بالای متوترکسات)، در ابتدای درمان و سپس به صورت دوره ای پایش شود.
• عکسبرداری قفسه سینه در ابتدای درمان انجام گیرد.
• در بیماران با اختلال دفع متوترکسات، وضعیت مایعات و الکترولیت ها به دقت ارزیابی شود.
• در صورت بروز بیماری ریوی ناشی از متوترکسات، عملکرد ریوی بیمار ارزیابی شود.
• بیماران مبتلا به آسیت، آب آوردن ریه، کاهش ذخایر فولات، اختلال کلیوی و اختلال کبدی، از لحاظ سمیت ناشی از دفع مختل دارو به دقت پایش گردند.

پسوریازیس:

• شمارش افتراقی سلول های خونی (CBC with diff) و سطح پلاکت در ابتدای درمان، 14-7 روز پس از شروع درمان یا افزایش دوز دارو، هر 4-2 هفته طی چند ماه ابتدایی درمان و سپس هر 3-1 ماه (بسته به شمار لکوسیت یا پایداری وضعیت بیمار) ارزیابی شود. در بیمارانی با ریسک فاکتور سمیت هماتولوژی (مانند بی کفایتی کلیوی، سالمندی، افت آلبومین خون) با دقت بیشتری پایش گردد.
• کراتینین سرم و BUN در ابتدای درمان و سپس هر 3-2 ماه ارزیابی شود و در صورت خطر بروز نقص عملکرد کلیوی، سرعت فیلتراسیون گلومرولی بیمار محاسبه گردد.
• سطح آلبومین سرم در ابتدای درمان و سپس به صورت دوره ای پایش شود.
• تست PPD به منظور غربالگری سل نهفته در ابتدای درمان انجام گیرد.
• عملکرد کبدی بیمار در ابتدای درمان، ماهانه طی 6 ماه ابتدایی درمان و سپس هر 2-1 ماه پایش گردد (در صورت نیاز بالینی یا خطر بروز سمیت کبدی به صورت متناوب تر ارزیابی گردد). هم چنین حداقل 5 روز پس از آخرین دوز، بررسی شود.
• در صورت ابتلا به بیماری ریوی، عکسبرداری قفسه سینه در ابتدای درمان انجام گیرد.
• در صورت بروز بیماری ریوی ناشی از متوترکسات، عملکرد ریوی بیمار ارزیابی شود.
• در بیماران با ریسک فاکتور سمیت کبدی (عملکرد مختل کبدی، هپاتیت بی و سی، سابقه اعتیاد به الکل)، بیوپسی کبدی در ابتدای درمان یا 6-2 ماه پس از شروع درمان، و پس از هر 1.5-1 گرم دوز تجمعی دارو صورت گیرد.
• در بیماران بدون ریسک فاکتور سمیت کبدی (عملکرد مختل کبدی، هپاتیت بی و سی، سابقه اعتیاد به الکل)، در صورت بالا بودن مداوم سطح آسپارتات آمینوترانسفراز طی 12 ماه (در 5 نوبت از 9 نوبت اندازه گیری سطح آنزیم) یا کاهش سطح سرمی آلبومین نسبت به محدوده نرمال با وجود وضعیت تغذیه ای طبیعی،لازم است پس از هر 4-3.5 گرم دوز تجمعی دارو و افزایش 1.5 گرمی دوز دارو، بیوپسی کبدی صورت گیرد.

آرتریت روماتوئید:

• عکسبرداری قفسه سینه طی 1 سال پیش از شروع درمان انجام گیرد.
•  غربالگری سل برای بیمارانی که در مناطق پرخطر سل زندگی، مسافرت و یا کار می کنند، انجام شود.
• آزمایشات سرولوژی هپاتیت بی و سی در صورت خطر بالای ابتلا انجام شود.
• شمارش افتراقی سلول های خونی (CBC with diff) و سطح پلاکت، کراتینین سرم و عملکرد کبدی بیمار در ابتدای درمان، هر 4-2 هفته به مدت 3 ماه پس از شروع درمان یا افزایش دوز دارو و سپس هر 12-8 هفته به مدت 6-3 ماه ارزیابی شود. هم چنین هر 12 هفته به مدت 6 ماه پس از تکمیل دوره درمان پایش گردد و در صورت نیاز بالینی به صورت متناوب تر ارزیابی شود.
• بیوپسی کبدی در ابتدای درمان برای بیمارانی با عملکرد غیرطبیعی مداوم کبدی، سابقه اعتیاد به الکل و هپاتیت مزمن بی و سی صورت گیرد. در صورت بالا بودن مداوم سطح آسپارتات آمینوترانسفراز (12-6 تست غیرطبیعی طی 12 ماه یا 5 تست غیرطبیعی از 9 نوبت اندازه گیری سطح آنزیم طی 6 ماه) بیوپسی کبدی به صورت دوره ای نیز انجام شود.

آرتریت چند مفصلی ایدیوپاتیک جوانان:

• CBC حداقل به صورت ماهانه و عملکرد کلیوی و کبدی بیمار هر 2-1 ماه پایش گردد (در ابتدای درمان، در صورت تغییر دوز مصرفی و خطر افزایش غلظت خونی متوترکسات (برای مثال در صورت دهیدراته شدن بیمار)، به صورت متناوب تر ارزیابی شود).
• در صورت بروز بیماری ریوی ناشی از متوترکسات، عملکرد ریوی بیمار ارزیابی شود.

بیماری کرون:

• شمارش افتراقی سلول های خونی (CBC with diff) و سطح پلاکت در ابتدای دوره درمان و سپس به صورت دوره ای ارزیابی شود.
• عملکرد کبدی بیمار در ابتدای درمان و سپس هر 2-1 ماه پایش گردد.
• عکسبرداری قفسه سینه در ابتدای درمان انجام گیرد.
• بیوپسی کبدی در ابتدای درمان برای بیمارانی با عملکرد کبدی غیرطبیعی یا بیماری مزمن کبدی صورت گیرد. هم چنین 1 سال پس از شروع مصرف دارو، در صورت بالا بودن مداوم سطح آسپارتات آمینوترانسفراز یا پایین بودن مداوم سطح آلبومین، بیوپسی انجام شود.

بارداری خارج رحمی:

• پیش از شروع درمان، اندازه گیری پیاپی سطح hCG به فاصله 7-2 روز به همراه دیگر روش ها برای جلوگیری از بارداری داخل رحمی قابل دوام انجام گیرد.
• شمارش افتراقی سلول های خونی (CBC with diff) عملکرد کبدی، کراتینین سرم، گروه خونی و Rh بیمار پایش شود.
• موارد منع مصرف مطلق برای درمان متوترکسات در بارداری خارج رحمی در نظر گرفته شود.
• رژیم تک دوز و دو دوز: در صورت کاهش بیش از %15 سطح سرمی hCG در روزهای 4 و 7 پس از دریافت دارو، اندازه گیری hCG سرمی به صورت هفتگی تا رسیدن به سطح غیر باردار ادامه یابد. در صورت کاهش نیافتن سطح hCG پس از دریافت دو دوز دارو در رژیم تک دوز (یا پس از دریافت 4 دوز دارو در رژیم دو دوز)، از جراحی استفاده شود. در صورت ثابت ماندن یا افزایش سطح hCG در طول دوره، از متوترکسات یا جراحی به منظور درمان بارداری خارج رحمی مقاوم استفاده گردد.
• رژیم چند دوز (در ترکیب با لکوورین): در روزهای دریافت دارو، سطح hCG اندازه گیری شود. زمانی که سطح سرمی hCG بیش از %15 کاهش یافت، اندازه گیری hCG سرمی به صورت هفتگی تا رسیدن به سطح غیر باردار ادامه یابد. در صورت کاهش نیافتن سطح hCG پس از دریافت 4 دوز دارو، از جراحی استفاده شود. در صورت ثابت ماندن یا افزایش سطح hCG در طول دوره، از متوترکسات یا جراحی به منظور درمان بارداری خارج رحمی مقاوم استفاده گردد.