میتوتان چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف میتوتان

میتوتان یک داروی ضد سرطان اختصاصی قشر غده فوق کلیوی است که اثر تخریبی انتخابی بر سلول های قشر فوق کلیوی دارد و موجب مهار تولید هورمون های استروئیدی می شود. این دارو طی چند دهه گذشته به عنوان مهم ترین داروی اختصاصی مورد استفاده در سرطان قشر فوق کلیوی شناخته شده است و همچنان جایگاه محوری در درمان این بدخیمی نادر و تهاجمی دارد.

موارد مصرف تأیید شده

سرطان غیرقابل جراحی قشر غده فوق کلیوی

• مهم ترین و تنها مورد مصرف تأیید شده میتوتان، درمان سرطان قشر غده فوق کلیوی در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته، عود کرده، متاستاتیک یا غیرقابل جراحی است. این اندیکاسیون شامل تومورهای عملکردی و غیرعملکردی می شود.
• میتوتان از طریق تخریب انتخابی سلول های قشر فوق کلیوی و مهار سنتز هورمون های استروئیدی عمل می کند و در نتیجه علاوه بر اثر ضد توموری، باعث کاهش تولید بیش از حد هورمون های آدرنال نیز می شود.

کاربرد بالینی در بیماران مبتلا به تومورهای عملکردی

• در بیمارانی که تومور باعث تولید بیش از حد هورمون های قشر فوق کلیوی شده است، میتوتان علاوه بر کنترل رشد تومور می تواند باعث کاهش علائم ناشی از ترشح هورمون شود.

مزایای بالینی شامل:

• کاهش هیپرکورتیزولیسم
• کاهش علائم سندرم کوشینگ ناشی از تومور
• بهبود فشار خون
• بهبود هیپوکالمی
• کاهش عوارض متابولیک ناشی از افزایش کورتیزول

درمان سیستمیک در بیماری پیشرفته

• در بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک یا غیرقابل جراحی، میتوتان به عنوان درمان منفرد یا همراه با رژیم های شیمی درمانی استفاده می شود.
• در راهنماهای بین المللی غدد و سرطان، میتوتان همراه با اتوپوزاید، دوکسوروبیسین و سیس پلاتین یکی از درمان های استاندارد خط اول در بیماری پیشرفته محسوب می شود.

نکات کاربردی برای پزشک

• پایش غلظت خونی دارو اهمیت بسیار زیادی دارد. پاسخ درمانی مطلوب معمولاً در غلظت پلاسمایی ۱۴ تا ۲۰ میلی گرم در لیتر مشاهده می شود و افزایش بیش از این محدوده خطر سمیت عصبی را افزایش می دهد.
• از آنجا که میتوتان موجب سرکوب عملکرد غده فوق کلیوی می شود، بسیاری از بیماران در طول درمان نیازمند جایگزینی گلوکوکورتیکوئید هستند.

موارد مصرف خارج برچسب

سندرم کوشینگ ناشی از بیماری هیپوفیز

• یکی از مهم ترین کاربردهای خارج برچسب میتوتان، درمان سندرم کوشینگ ناشی از آدنوم هیپوفیز است.

در بیمارانی که:

• جراحی موفقیت آمیز نبوده است،
• امکان جراحی وجود ندارد،
• یا بیمار در انتظار اثر کامل پرتودرمانی است،

میتوتان می تواند برای کنترل طولانی مدت هیپرکورتیزولیسم مورد استفاده قرار گیرد.

کاربرد بالینی برای پزشک

• اثر دارو تدریجی است و ممکن است چندین هفته تا چند ماه طول بکشد تا کنترل کامل ترشح کورتیزول حاصل شود. بنابراین برای کنترل سریع علائم مناسب نیست و بیشتر برای درمان طولانی مدت کاربرد دارد.

سندرم کوشینگ ناشی از ترشح نابجای هورمون محرک قشر فوق کلیوی

• در برخی بیماران مبتلا به تومورهای ترشح کننده هورمون محرک قشر فوق کلیوی، به ویژه زمانی که جراحی امکان پذیر نباشد، میتوتان برای کاهش تولید کورتیزول استفاده شده است.

مزایای بالینی
در این بیماران میتوتان می تواند:

• کورتیزول سرم را کاهش دهد.
• هیپوکالمی را بهبود بخشد.
• فشار خون را کنترل کند.
• عوارض متابولیک ناشی از هیپرکورتیزولیسم را کاهش دهد.

درمان کمکی پس از جراحی سرطان قشر فوق کلیوی

• اگرچه این کاربرد در بسیاری از کشورها هنوز خارج از برچسب محسوب می شود، اما در راهنماهای معتبر بین المللی استفاده از میتوتان پس از برداشت کامل تومور در بیماران پرخطر توصیه شده است.

بیماران مناسب

• بیماران دارای تومور بزرگ
• بیماران دارای حاشیه جراحی مشکوک
• بیماران دارای مرحله پیشرفته بیماری
• بیماران دارای خطر بالای عود

اهمیت بالینی

• هدف از این درمان کاهش احتمال عود بیماری پس از جراحی کامل است. درمان معمولاً ماه ها تا سال ها ادامه پیدا می کند و نیازمند پایش منظم غلظت دارو می باشد.

درمان نئوادجوانت در سرطان قشر فوق کلیوی

• در برخی مراکز تخصصی، میتوتان پیش از جراحی در بیماران منتخب مبتلا به بیماری موضعی پیشرفته استفاده می شود تا احتمال برداشت کامل تومور افزایش یابد. این کاربرد در راهنماهای تخصصی به عنوان گزینه قابل بررسی مطرح شده است.

درمان کودکان مبتلا به سرطان قشر فوق کلیوی

• اگرچه مصرف در کودکان کمتر شایع است، اما در برخی بیماران مبتلا به سرطان قشر فوق کلیوی از میتوتان به عنوان بخشی از درمان استفاده شده است. شواهد موجود محدودتر از بزرگسالان است و درمان باید در مراکز فوق تخصصی کودکان انجام شود.

جمع بندی کاربردی برای پزشک
میتوتان تنها داروی دارای تأیید اختصاصی برای درمان سرطان قشر فوق کلیوی غیرقابل جراحی، متاستاتیک یا عود کرده است و نقش اساسی در کنترل تومور و مهار تولید هورمون های قشر فوق کلیوی دارد. مهم ترین کاربردهای خارج برچسب آن شامل درمان سندرم کوشینگ ناشی از بیماری هیپوفیز، سندرم کوشینگ ناشی از ترشح نابجای هورمون محرک قشر فوق کلیوی، درمان کمکی پس از جراحی سرطان قشر فوق کلیوی و درمان نئوادجوانت در بیماران منتخب است. پایش غلظت خونی دارو، ارزیابی عملکرد غده فوق کلیوی و جایگزینی مناسب گلوکوکورتیکوئیدها از ارکان اصلی مدیریت درمان با میتوتان محسوب می شوند.

مکانیسم اثر میتوتان

اثر سیتوتوکسیک اختصاصی بر قشر غده فوق کلیوی

میتوتان به طور انتخابی سلول های قشر غده فوق کلیوی، به ویژه سلول های ناحیه های تولیدکننده هورمون های استروئیدی را تخریب می کند.
پس از ورود دارو به سلول های فوق کلیوی، آسیب پیشرونده به میتوکندری و ساختارهای داخل سلولی ایجاد می شود که در نهایت منجر به:

• تخریب سلول های قشر فوق کلیوی
• مهار رشد تومور
• کاهش بقای سلول های سرطانی

می گردد. این ویژگی علت اصلی اثربخشی میتوتان در سرطان قشر فوق کلیوی است.

مهار تولید هورمون های استروئیدی

میتوتان علاوه بر اثر ضد توموری، تولید هورمون های قشر فوق کلیوی را نیز مهار می کند. دارو فعالیت تعدادی از آنزیم های دخیل در ساخت هورمون های استروئیدی را کاهش می دهد و در نتیجه موجب کاهش تولید:

• کورتیزول
• آلدوسترون
• آندروژن های فوق کلیوی

می شود. این اثر در بیماران مبتلا به تومورهای ترشح کننده کورتیزول از اهمیت ویژه ای برخوردار است و موجب بهبود علائم سندرم کوشینگ می گردد.

القای متابولیسم کورتیزول

• میتوتان سرعت تجزیه و حذف کورتیزول را نیز افزایش می دهد.

بنابراین کاهش سطح کورتیزول از دو مسیر ایجاد می شود:

• کاهش تولید کورتیزول
• افزایش متابولیسم و حذف کورتیزول

به همین علت بسیاری از بیماران در طول درمان به مقادیر بالاتر جایگزینی گلوکوکورتیکوئید نسبت به سایر علل نارسایی فوق کلیوی نیاز پیدا می کنند.

اثر بر میتوکندری سلول های توموری

مطالعات نشان داده اند که میتوتان موجب اختلال در عملکرد میتوکندری، تولید انرژی سلولی و تعادل کلسیم داخل سلولی می شود.
نتایج این فرایند شامل:

• کاهش تکثیر سلولی
• القای مرگ برنامه ریزی شده سلول
• مهار رشد تومور

اثرات هورمونی و غددی

درمان طولانی مدت می تواند موجب:

• نارسایی قشر فوق کلیوی
• کاهش کورتیزول
• کاهش آلدوسترون
• افزایش هورمون محرک قشر فوق کلیوی

شود. به همین دلیل پایش منظم عملکرد غدد فوق کلیوی در تمام بیماران ضروری است.

فارماکوکینتیک میتوتان

جذب

• میتوتان پس از مصرف خوراکی جذب می شود، اما جذب آن متغیر است.
• مصرف دارو همراه غذاهای پرچرب باعث افزایش جذب می گردد.
• به همین علت توصیه می شود دارو همراه غذا، به ویژه غذاهای حاوی چربی، مصرف شود تا دستیابی به غلظت درمانی تسهیل گردد.

توزیع

• میتوتان یک داروی بسیار چربی دوست است.

ویژگی های توزیع آن عبارت اند از:

• توزیع گسترده در بافت های چربی
• تجمع تدریجی در بافت چربی بدن
• ورود به کبد
• ورود به غدد فوق کلیوی
• عبور از سد خونی مغزی
• تجمع در بافت چربی علت اصلی نیمه عمر بسیار طولانی دارو است.

اتصال به پروتئین های پلاسما

• بخش عمده میتوتان در خون به پروتئین های پلاسما و لیپوپروتئین ها متصل می شود.
• در نتیجه تنها بخش کوچکی از دارو به صورت آزاد در گردش خون وجود دارد.

متابولیسم

• متابولیسم دارو عمدتاً در کبد انجام می شود.
• میتوتان یکی از قوی ترین القاکننده های آنزیم های متابولیزه کننده دارو در کبد محسوب می شود.

این ویژگی موجب:

• افزایش متابولیسم بسیاری از داروها
• کاهش غلظت خونی داروهای همزمان
• بروز تداخلات دارویی متعدد

می گردد.
از نظر بالینی این مسئله در مورد:

• وارفارین
• گلوکوکورتیکوئیدها
• برخی داروهای ضد تشنج
• برخی داروهای ضد سرطان

اهمیت ویژه دارد.
متابولیت ها

• پس از متابولیسم، چندین متابولیت فعال و غیرفعال تولید می شوند که برخی از آن ها برای مدت طولانی در بدن باقی می مانند.
• وجود این متابولیت ها در کنار تجمع بافتی دارو در ایجاد اثرات طولانی مدت نقش دارد.

حذف

• حذف دارو عمدتاً از طریق صفرا و مدفوع انجام می شود.
• سهم دفع کلیوی نسبتاً محدود است.
• به علت تجمع وسیع در بافت چربی، حذف کامل دارو از بدن ممکن است هفته ها تا ماه ها پس از قطع درمان ادامه یابد.

نیمه عمر

• مهم ترین ویژگی فارماکوکینتیکی میتوتان نیمه عمر بسیار طولانی آن است.
• نیمه عمر گزارش شده در مطالعات مختلف معمولاً بین ۱۸ تا بیش از ۱۵۰ روز متغیر است.

این اختلاف زیاد ناشی از:

• تفاوت میزان چربی بدن بیماران
• مدت درمان
• میزان تجمع بافتی دارو
• تفاوت های فردی در متابولیسم

است.

زمان رسیدن به غلظت درمانی

دستیابی به غلظت درمانی مطلوب معمولاً چند هفته تا چند ماه زمان می برد.
به همین دلیل:

• پاسخ درمانی فوری انتظار نمی رود.
• پایش منظم سطح خونی دارو ضروری است.
• تنظیم دوز باید بر اساس غلظت خونی و تحمل بیمار انجام شود.

پایش درمانی دارو

• پایش سطح خونی میتوتان بخش جدایی ناپذیر درمان است.
• در اغلب راهنماهای تخصصی، محدوده درمانی مطلوب حدود ۱۴ تا ۲۰ میلی گرم در لیتر در نظر گرفته می شود.

غلظت های بالاتر با افزایش خطر عوارض عصبی همراه هستند، از جمله:

• گیجی
• خواب آلودگی
• اختلال تعادل
• اختلال گفتار
• نوروپاتی

نکات کاربردی مهم برای پزشک
میتوتان دارای فارماکوکینتیک پیچیده، تجمع بافتی گسترده و نیمه عمر بسیار طولانی است. اثر ضد توموری آن از طریق تخریب انتخابی سلول های قشر فوق کلیوی و مهار سنتز هورمون های استروئیدی ایجاد می شود. به علت ایجاد نارسایی فوق کلیوی، بسیاری از بیماران به درمان جایگزین با گلوکوکورتیکوئید نیاز پیدا می کنند. پایش منظم سطح خونی دارو، ارزیابی عملکرد غده فوق کلیوی و بررسی تداخلات دارویی از ارکان اصلی مدیریت درمان با میتوتان هستند. همچنین باید توجه داشت که اثرات دارو و تداخلات ناشی از آن ممکن است ماه ها پس از قطع درمان نیز ادامه داشته باشند.

منع مصرف میتوتان

موارد منع مصرف در بیماری ها

حساسیت به میتوتان یا ترکیبات دارو

• مهم ترین منع مصرف قطعی میتوتان، سابقه حساسیت شناخته شده به دارو یا هر یک از اجزای فرمولاسیون آن است.

موارد احتمالی شامل:

• واکنش های آلرژیک شدید
• کهیر منتشر
• آنژیوادم
• واکنش های حساسیتی سیستمیک

در صورت بروز حساسیت شدید، مصرف مجدد دارو ممنوع است.

نارسایی شدید قشر فوق کلیوی کنترل نشده

• میتوتان موجب تخریب سلول های قشر فوق کلیوی و کاهش تولید هورمون های حیاتی این غده می شود.

در بیماران مبتلا به:

• نارسایی اولیه فوق کلیوی
• نارسایی ثانویه فوق کلیوی
• بحران فوق کلیوی

مصرف دارو می تواند موجب تشدید شدید کمبود هورمونی شود. در صورت ضرورت درمان، جایگزینی کافی گلوکوکورتیکوئید و در صورت نیاز مینرالوکورتیکوئید باید قبل از شروع درمان انجام شود.

شوک، تروما یا عفونت شدید کنترل نشده

در شرایط استرس شدید فیزیولوژیک مانند:

• شوک سپتیک
• جراحی های بزرگ
• تروماهای شدید
• عفونت های شدید سیستمیک

میتوتان ممکن است خطر نارسایی حاد فوق کلیوی را افزایش دهد. در چنین شرایطی معمولاً قطع موقت دارو و تجویز دوزهای استرسی گلوکوکورتیکوئید توصیه می شود.

بیماری های شدید عصبی

• منع مصرف مطلق وجود ندارد، اما به دلیل خطر سمیت عصبی باید احتیاط جدی انجام شود.

عوارض عصبی وابسته به دوز شامل:

• آتاکسی
• اختلال تعادل
• گیجی
• خواب آلودگی شدید
• اختلال شناختی
• اختلال گفتار

است. در بیماران دارای بیماری های عصبی زمینه ای، پایش دقیق بالینی و سنجش منظم سطح خونی دارو ضروری است.

بیماری شدید کبدی

• میتوتان عمدتاً در کبد متابولیزه می شود.

در بیماران مبتلا به:

• نارسایی شدید کبدی
• سیروز پیشرفته
• اختلال شدید عملکرد کبد

خطر تجمع دارو و افزایش سمیت وجود دارد. اگرچه منع مصرف مطلق ذکر نشده است، اما مصرف باید با احتیاط بسیار زیاد انجام شود.

بیماری های روانپزشکی شدید

میتوتان می تواند موجب:

• افسردگی
• اختلال تمرکز
• گیجی
• تغییرات رفتاری

شود. در بیماران دارای سابقه بیماری های روانپزشکی شدید، پایش منظم وضعیت روانی ضروری است.

اختلالات شدید انعقادی

به دلیل تداخلات گسترده میتوتان با بسیاری از داروها و تأثیر بر متابولیسم آن ها، بیماران مبتلا به اختلالات شدید انعقادی یا دریافت کننده درمان های پیچیده ضد انعقادی نیازمند پایش دقیق هستند.

موارد منع مصرف در بارداری

بارداری تأیید شده

• بارداری از مهم ترین موارد منع مصرف میتوتان محسوب می شود.

میتوتان به دلیل:

• اثرات سیتوتوکسیک
• عبور از جفت
• ایجاد اختلال در عملکرد غدد فوق کلیوی جنین
• احتمال آسیب به رشد جنین

می تواند موجب آسیب جنینی شود. مصرف دارو در دوران بارداری تنها در شرایط بسیار استثنایی و تهدید کننده حیات قابل توجیه است.

خطرات احتمالی برای جنین

بر اساس اطلاعات انسانی و مطالعات حیوانی، خطرات احتمالی شامل موارد ذیل است:

• آسیب رشد جنین
• اختلال عملکرد فوق کلیوی جنین
• ناهنجاری های تکاملی
• مرگ جنینی

پیشگیری از بارداری

• زنان در سن باروری باید پیش از شروع درمان از نظر بارداری ارزیابی شوند.

به دلیل نیمه عمر بسیار طولانی میتوتان و باقی ماندن دارو در بافت های چربی، پیشگیری مؤثر از بارداری باید:

• در طول درمان ادامه یابد.
• پس از قطع دارو نیز برای مدت قابل توجهی ادامه پیدا کند.
• زیرا آثار دارو ممکن است ماه ها پس از قطع درمان باقی بماند.

مردان دریافت کننده میتوتان

به دلیل احتمال اثر بر باروری و احتمال مواجهه جنین، مردان نیز باید درباره استفاده از روش های مطمئن پیشگیری از بارداری آموزش ببینند.

موارد منع مصرف در شیردهی

شیردهی

• شیردهی در زمان مصرف میتوتان ممنوع تلقی می شود.

دلایل این ممنوعیت عبارت اند از:

• ماهیت چربی دوست دارو
• احتمال ترشح در شیر مادر
• نیمه عمر بسیار طولانی
• خطر سمیت برای شیرخوار
• خطرات احتمالی برای شیرخوار

در صورت انتقال دارو به شیر، خطرات بالقوه شامل موارد ذیل است:

• سرکوب عملکرد فوق کلیوی
• اختلال رشد
• عوارض عصبی
• اختلالات هورمونی

ادامه ممنوعیت پس از قطع دارو

از آنجا که میتوتان در بافت چربی تجمع پیدا می کند و ممکن است ماه ها در بدن باقی بماند، از سرگیری شیردهی بلافاصله پس از قطع دارو توصیه نمی شود و تصمیم گیری باید بر اساس ارزیابی تخصصی انجام شود.

موارد منع مصرف در کودکان

مصرف روتین در کودکان

• میتوتان برای مصرف معمول در کودکان طراحی نشده است و تجربه بالینی در این گروه محدود می باشد.
• بنابراین استفاده از دارو باید فقط در شرایط خاص و توسط تیم های فوق تخصصی انجام شود.

سرطان قشر فوق کلیوی در کودکان

• اگرچه میتوتان در برخی کودکان مبتلا به سرطان قشر فوق کلیوی استفاده شده است، اما به دلیل محدود بودن داده های ایمنی و اثربخشی، درمان باید در مراکز تخصصی سرطان کودکان انجام شود.

خطرات ویژه در کودکان
کودکان ممکن است بیشتر در معرض عوارض زیر قرار گیرند:

• نارسایی فوق کلیوی
• اختلال رشد
• اختلالات عصبی
• اختلالات شناختی
• سمیت کبدی

به همین دلیل پایش منظم ضروری است.
پایش مورد نیاز در کودکان
در صورت مصرف دارو، باید موارد زیر به طور منظم ارزیابی شوند:

• رشد قدی
• وزن
• عملکرد غدد فوق کلیوی
• عملکرد کبد
• وضعیت عصبی
• غلظت خونی دارو

جمع بندی کاربردی برای پزشک
مهم ترین موارد منع مصرف میتوتان شامل حساسیت شناخته شده به دارو، بارداری و شیردهی است. نارسایی کنترل نشده فوق کلیوی، بیماری های شدید کبدی، اختلالات عصبی و شرایط استرس شدید فیزیولوژیک نیازمند احتیاط فراوان هستند. بارداری در طول درمان و برای مدتی پس از قطع دارو باید به طور جدی پیشگیری شود. شیردهی در زمان مصرف میتوتان ممنوع است. مصرف در کودکان تنها در موارد منتخب و تحت نظر مراکز فوق تخصصی مجاز بوده و نیازمند پایش دقیق عملکرد غدد فوق کلیوی، وضعیت عصبی و سطح خونی دارو می باشد.

عوارض جانبی میتوتان

عوارض جانبی میتوتان در بیماران مبتلا به سرطان قشر فوق کلیوی شایع هستند و شدت آن ها معمولاً با غلظت خونی دارو ارتباط مستقیم دارد. بسیاری از بیماران در طول درمان نیازمند تنظیم دوز، پایش سطح خونی دارو و مدیریت فعال عوارض جانبی هستند. از آنجا که مطالعات مختلف، جمعیت های متفاوتی را بررسی کرده اند، درصدها ممکن است در منابع مختلف اندکی متفاوت باشند. اعداد زیر بر اساس اطلاعات کارآزمایی های بالینی، اطلاعات تجویزی رسمی و گزارش های مراکز تخصصی بین المللی ارائه شده اند.
عوارض گوارشی
عوارض گوارشی شایع ترین عوارض میتوتان هستند.

تهوع

• حدود ۷۰ تا ۸۰ درصد بیماران دچار تهوع می شوند.
• شدت تهوع معمولاً وابسته به دوز بوده و با افزایش غلظت خونی دارو بیشتر می شود.

استفراغ

• حدود ۴۰ تا ۶۵ درصد بیماران استفراغ را تجربه می کنند.
• در موارد شدید ممکن است کاهش دوز یا درمان ضد تهوع لازم باشد.

اسهال

• حدود ۳۰ تا ۶۰ درصد بیماران دچار اسهال می شوند.
• اسهال طولانی مدت می تواند منجر به کم آبی و اختلالات الکترولیتی شود.

کاهش اشتها

• حدود ۳۰ تا ۴۵ درصد بیماران کاهش اشتها را گزارش می کنند.

درد شکم

• حدود ۱۵ تا ۳۰ درصد بیماران دچار درد یا ناراحتی شکمی می شوند.

عوارض عصبی
مهم ترین عامل محدودکننده دوز میتوتان، سمیت عصبی است.

خواب آلودگی

• حدود ۲۰ تا ۴۵ درصد بیماران دچار خواب آلودگی می شوند.

سرگیجه

• حدود ۱۵ تا ۳۰ درصد بیماران سرگیجه را تجربه می کنند.

ضعف عمومی

• حدود ۳۰ تا ۵۰ درصد بیماران دچار ضعف و بی حالی می شوند.

آتاکسی و اختلال تعادل

• حدود ۱۰ تا ۲۰ درصد بیماران ممکن است دچار اختلال تعادل یا ناهماهنگی حرکتی شوند.
• خطر این عارضه در غلظت های بالاتر دارو افزایش می یابد.

اختلال شناختی و کاهش تمرکز

• حدود ۱۰ تا ۲۰ درصد بیماران درجاتی از اختلال حافظه، تمرکز یا عملکرد شناختی را تجربه می کنند.

نوروپاتی محیطی

• حدود ۵ تا ۱۰ درصد بیماران دچار نوروپاتی محیطی می شوند.

علائم شامل:

• گزگز اندام ها
• بی حسی
• کاهش حس ارتعاش

است.

عوارض غدد درون ریز

نارسایی فوق کلیوی

• در درمان طولانی مدت، درجاتی از سرکوب عملکرد فوق کلیوی در اکثر بیماران رخ می دهد.
• از نظر بالینی، نارسایی فوق کلیوی علامت دار در حدود ۳۰ تا ۵۰ درصد بیماران مشاهده می شود.

علائم شامل:

• ضعف
• افت فشار خون
• تهوع
• کاهش وزن

است.
بسیاری از بیماران به درمان جایگزین با گلوکوکورتیکوئید نیاز پیدا می کنند.

افزایش هورمون محرک قشر فوق کلیوی

• در تعداد زیادی از بیماران مشاهده می شود و ناشی از مهار تولید کورتیزول است.

کم کاری تیروئید

• حدود ۵ تا ۱۵ درصد بیماران ممکن است دچار اختلال عملکرد تیروئید شوند.

اختلال عملکرد جنسی

• در مردان و زنان تحت درمان طولانی مدت، کاهش میل جنسی و اختلالات هورمونی در حدود ۱۰ تا ۳۰ درصد بیماران گزارش شده است.

عوارض متابولیک

افزایش کلسترول خون

• حدود ۳۰ تا ۶۰ درصد بیماران دچار افزایش کلسترول می شوند.

افزایش تری گلیسیرید

• حدود ۲۰ تا ۵۰ درصد بیماران افزایش تری گلیسیرید را تجربه می کنند.

کاهش وزن

• حدود ۲۰ تا ۴۰ درصد بیماران دچار کاهش وزن می شوند.
• این عارضه معمولاً با کاهش اشتها و عوارض گوارشی همراه است.

عوارض کبدی

افزایش آنزیم های کبدی

• حدود ۱۰ تا ۳۰ درصد بیماران دچار افزایش آنزیم های کبدی می شوند.

هپاتیت دارویی

• کمتر از ۱ درصد بیماران.
• اگرچه نادر است، اما می تواند شدید باشد.

عوارض خونی

کاهش گلبول سفید

• حدود ۲ تا ۱۰ درصد بیماران.

کم خونی

• حدود ۵ تا ۱۵ درصد بیماران.

کاهش پلاکت

• کمتر از ۵ درصد بیماران.

عوارض پوستی

راش پوستی

• حدود ۵ تا ۱۵ درصد بیماران.

خارش

• حدود ۳ تا ۱۰ درصد بیماران.

عوارض روانپزشکی

افسردگی

• حدود ۵ تا ۱۵ درصد بیماران.
• تحریک پذیری و تغییرات خلقی
• حدود ۵ تا ۱۰ درصد بیماران.

اضطراب

• کمتر از ۱۰ درصد بیماران.

عوارض قلبی عروقی

افت فشار خون

• حدود ۵ تا ۱۵ درصد بیماران.
• این عارضه اغلب با نارسایی فوق کلیوی یا کم آبی مرتبط است.

ادم محیطی

• حدود ۵ تا ۱۰ درصد بیماران.

عوارض شدید و مهم بالینی
عوارض شدید اما کمتر شایع عبارت اند از:

• بحران فوق کلیوی: کمتر از ۵ درصد.
• سمیت عصبی شدید: حدود ۵ تا ۱۰ درصد.
• هپاتیت شدید: کمتر از ۱ درصد.
• اختلال شدید تعادل و راه رفتن: حدود ۵ درصد.
• انسفالوپاتی دارویی: نادر.
• واکنش های حساسیتی شدید: بسیار نادر.

جمع بندی کاربردی برای پزشک

شایع ترین عوارض میتوتان شامل تهوع (۷۰ تا ۸۰ درصد)، استفراغ (۴۰ تا ۶۵ درصد)، اسهال (۳۰ تا ۶۰ درصد)، ضعف عمومی (۳۰ تا ۵۰ درصد)، نارسایی فوق کلیوی علامت دار (۳۰ تا ۵۰ درصد)، افزایش کلسترول خون (۳۰ تا ۶۰ درصد) و خواب آلودگی (۲۰ تا ۴۵ درصد) هستند. مهم ترین عوارض محدودکننده درمان، سمیت عصبی و نارسایی فوق کلیوی می باشند. به دلیل ارتباط مستقیم بسیاری از عوارض با غلظت خونی دارو، اندازه گیری منظم سطح میتوتان، ارزیابی عملکرد غده فوق کلیوی، پایش عملکرد کبد و بررسی وضعیت عصبی بیمار در طول درمان ضروری است.

تداخلات دارویی میتوتان

مشخصات کلی تداخلات:

• القاکننده CYP3A4 (شدید)
• تشدید اثرات تضعیف کننده CNS

تداخلات رده X (پرهیز):

ابماسیکلیب، آلپلیسیب، محصولات ترکیبی ضدویروس هپاتیت سی، آپرمیلاست، آپرپیتانت، آرتمتر، آسوناپرویر، آواپریتینیب، آکسیتینیب، بداکیلین، بورتزومیب، بوسوتینیب، بریگاتینیب، کاپماتینیب، کاریپرازین، سریتینیب، کوبیمتینیب، کوپانلیسیب، کریزوتینیب، داکلاتاسویر، داسابوویر، دفلازاکورت، دلامانید، دینوژست، دوراویرین، دروندارون، دوولیسیب، الباسویر، الکساکافتور/ تزاکافتور/ ایواکافتور، الیگلوستات، انکورافنیب، انترکتینیب، اردافیتینیب، اتراویرین، فدراتینیب، فلیبانسرین، فوس آپرپیتانت، فوس نتوپیتانت، فوستاماتینیب، جمی گلیپتین، گلاسدگیب، گرازوپرویر، ایبروتینیب، ایدلالیسیب، فراورده‌های ایرینوتکان، ایزاووکونازونیوم سولفات، ایسترادفیلین، ایتراکونازول، ایوابرادین، ایواکافتور، ایوسیدنیب، ایکسازومیب، لمبورکسانت، لورلاتینیب، لوماکافتور و ایواکافتور، لوماتپرون، لومفانترین، لوراسیدون، لوربینکتدین، ماسیمورلین، ماسیتنتان، میدوستائورین، میفپریستون، نالدمدین، نالوکسگل، نراتینیب، نتوپیتانت، نیفدیپین، نیلوتینیب، نیمودیپین، نیزولدیپین، اولاپاریب، پالبوسیکلیب، پانوبینوستات، پمیگاتینیب، پازوپانیب، پکسیدارتینیب، پیماوانسرین، پیپراکین، پوناتینیب، پرازیکوانتل، پرتومانید، رانولازین، رگورافنیب، ریبوسیکلیب، ریمگپنت، ریواروکسابان، روفلومیلاست، رومیدپسین، سلپرکاتینیب، سلومتینیب، سیمپریویر، سونیدگیب، سورافنیب، تازیملتئون، تازمتوستات، تلیترومایسین، تزاکافتور و ایواکافتور، تیکاگرلور، توفاسیتینیب، تورمیفن، ترابکتدین، توکاتینیب، آبروگپنت، اولیپریستال، اوپاداسیتینیب، والبنازین، واندتانیب، والپاتاسویر، ونتوکلاکس، وینکریستین (لیپوزومال)، وینفلونین، ووراپاکسار، وکسیلاپرویر، زانوبروتینیب

کاهش اثرات داروها توسط میتوتان:

ابماسیکلیب، ابیراترون استات، اکالابروتینیب، آلپلیسیب، محصولات ترکیبی ضدویروس هپاتیت سی، آپالوتامید، آپیکسابان، اپرمیلاست، آپرپیتانت، آریپیپرازول، آریپیپرازول لاروکسیل، آرتمتر، آسواناپرویر، آواپریتینیب، آکسیتینیب، بداکیلین، بنپریدول، بیکتگراویر، بورتزومیب، بوزوتینیب، برنتوکسیمب ودوتین، برکسپیپرازول، بریگاتینیب، بوسپیرون، کابازیتاکسل، کابوزانتینیب، کلسی فدیول، کانابیدیول، ماری‌جوانا (شاهدانه)، کاپاماتینیب، کاریپرازین، سریتینیب، کلرپروپامید، کلاریترومایسین، کلیندامایسین (سیتمیک)، کلوزاپین، کوبیمتینیب، کدئین، کوپانلیسیب، کورتیکواستروئید ها (سیسمیک)، کریزوتینیب، سوبسترای های CYP3A4 (خطر بالا با القاکننده آن)، دابرافنیب، داکلاتاسویر، داسابوویر، داساتینیب، دفلازاکورت، دلامانید، دگزامتازون (سیستمیک)، دینوژست، دی اتیل استیل بسترول، دوراویرین، دکسوروبیسین (متداول)، درونابینول، دروندارون، دوولیسیب، الاگولیکس، الباسویر، الکساکفتور/ تزاکافتور/ ایواکافتور، الیگلوستات، انکورافنیب، انفورتومب ودوتین، انترکتینیب، انزالوتامید، اراواسیکلین، اردافیتینیب، ارلوتینیب، استریول (سیستمیک و موضعی)، اتوپوزید، اتوپوزید فسفات، اتراویرین، اورولیموس، اووگلیپتین، اگزمستان، فدراتینیب، فنتانیل، فلیبانسرین، فوس آپرپیتانت، فوس نتوپیتانت، فوستاماتینیب، جفیتینیب، جمی گلیپتین، گلاسدگیب، گلکاپرویر و پیبرنتاسویر، گرازوپرویر، گوانافسین، هیدروکورتیزون (سیستمیک)، ایبروتینیب، ایدلالیسیب، ایفوسفامید، ایماتینیب، فراورده‌های ایرینوتکان، ایزاووکونازونیوم سولفات، ایسترادفیلین، ایتراکونازول، ایوابرادین، ایواکافتور، ایوسیدنیب، ایکسابپیلون، ایکسازومیب، کتوکونازول (سیستمیک)، لاپاتینیب، لاروترکتینیب، لفامولین، لفامولین (داخل وریدی)، لمبورکسانت، لیناگلیپتین، لورلاتینیب، لوماکافتور و ایواکافتور، لوماتپرون، لومفانترین، لوراسیدون، لوربینکتیدن، ماسیمورلین، ماسیتنتان، مانیدیپین، ماراویروک، مپریدین، متیل پردنیزولون، میدوستائورین، میفپریستون، میرودنافیل، نالدمدین، نالوکسگل، ناتاگلینیدین، نراتینیب، نتوپیتانت، نیفدیپین، نیلوتینیب، نیمودیپین، نیزولدیپین، اولاپاریب، اوسیلودروستات، اوسیمرتینیب، اوکس کاربازپین، پالبوسیکلیب، پانوبینوستات، پازوپانیب، پمیگاتینیب، پرامپانل، پکسیدارتینیب، پیماوانسرین، پیپراکین، پیتولیسانت، پولاتوزومب ودوتین، پوناتینیب، پرازیکوانتل، پردنیزولون (سیستمیک)، پردنیزون، پرتومانید، پروپافنون، کوئتیاپین، رادوتینیب، راملتئون، رانولازین، ربوکستین، رگورافنیب، ریبوسیکلیب، ریمگپنت، ریپرتینیب، ریسپریدون، ریواروکسابان، روفلومیلاست، رولاپیتانت، رومیدپسین، روکسولیتینیب، ساکساگلیپتین، سلپرکاتینیب، سلومتینیب، سرترالین، سیمپرویر، سیرولیموس، سونیدگیب، سورافنیب، سوفنتانیل، سانیتینیب، تادالافیل، تاموکسیفن، تازیملتئون، تازمتوستات، تلیترومایسین، تمسیرولیموس، تتراهیدروکانابیدیول، تتراهیدروکانابیدیول وکانابیدیول، تزاکافتور و ایواکافتور، تیوتپا، تیاگابین، تیکاگرلور، توفاسیتینیب، تولواپتان، تورمیفن، ترابکتدین، تروپیسترون، آبروگپنت، اودنافیل، اولیپریستال، اوپاداسیتینیب، والبنازین، واندتانیب، ولپاتاسویر، ومورافنیب، ونتوکلاکس، ویلازودون، وین کریستین (لیپوزومال)، وین فلونین، ووراپاکسار، وریکونازول، ورتیوکستین، وکسلوتور، وکسیلاپرویر، زالپلون، زانوبروتینیب، زوکلوپنتیکسول

کاهش اثرات میتوتان توسط داروها:

اسپیرونولاکتون

افزایش اثرات داروها توسط میتوتان:

کلاریترومایسین، دوکسرکلسیفرول، ایفوسفامید، لورلاتینیب، تیوتپا

افزایش اثرات میتوتان توسط داروها:

کلاریترومایسین

تداخلات دارویی

هیدروکورتیزون

• نوع تداخل: کاهش اثر دارو.
• میتوتان متابولیسم هیدروکورتیزون را افزایش می دهد و نیاز بیمار به هیدروکورتیزون را بیشتر می کند.

پیامد بالینی:

• کاهش اثربخشی جایگزینی هورمونی.
• افزایش خطر نارسایی فوق کلیوی.
• افزایش نیاز به دوزهای بالاتر هیدروکورتیزون.

پردنیزولون

• نوع تداخل: کاهش غلظت خونی و کاهش اثر درمانی.
• بیماران دریافت کننده پردنیزولون ممکن است به دوزهای بالاتری نیاز داشته باشند.

دگزامتازون

• نوع تداخل: افزایش متابولیسم و کاهش اثربخشی.
• در صورت مصرف همزمان، ارزیابی بالینی پاسخ درمانی ضروری است.

فلودروکورتیزون

• نوع تداخل: کاهش اثر مینرالوکورتیکوئیدی.
• در بیماران مبتلا به نارسایی فوق کلیوی ممکن است نیاز به افزایش دوز وجود داشته باشد.

داروهای ضد انعقاد

وارفارین

• نوع تداخل: کاهش اثر ضد انعقادی.
• میتوتان متابولیسم وارفارین را افزایش داده و می تواند موجب کاهش اثر ضد انعقادی شود.

پیامد بالینی:

• کاهش شاخص انعقادی.
• افزایش خطر ترومبوز.
• نیاز به پایش مکرر شاخص انعقادی و تنظیم دوز.

آپیکسابان

• نوع تداخل: کاهش غلظت خونی.
• احتمال کاهش اثر ضد انعقادی وجود دارد.

ریواروکسابان

• نوع تداخل: کاهش غلظت خونی و کاهش اثربخشی.

دابیگاتران

• نوع تداخل: احتمال کاهش اثربخشی درمانی.
• در صورت امکان باید از جایگزین مناسب استفاده شود.

داروهای ضد صرع

فنی توئین

• نوع تداخل: کاهش متقابل غلظت خونی.
• مصرف همزمان می تواند موجب کاهش اثربخشی هر دو دارو شود.

کاربامازپین

• نوع تداخل: افزایش متابولیسم داروها و کاهش غلظت سرمی.
• خطر کاهش کنترل تشنج وجود دارد.

فنوباربیتال

• نوع تداخل: تشدید القای آنزیمی و کاهش سطح خونی داروها.

والپروات سدیم

• نوع تداخل: امکان تغییر پاسخ درمانی و نیاز به پایش بالینی.

داروهای ضد سرطان

اتوپوزاید

• نوع تداخل: کاهش احتمالی غلظت خونی.
• در بیماران مبتلا به سرطان قشر فوق کلیوی معمولاً همراه میتوتان مصرف می شود و نیازمند پایش دقیق است.

دوکسوروبیسین

• نوع تداخل: احتمال کاهش غلظت و تغییر پاسخ درمانی.

سیس پلاتین

• نوع تداخل: تداخل فارماکوکینتیکی مهم شناخته شده ندارد، اما سمیت تجمعی باید پایش شود.

داروهای سرکوب کننده ایمنی

تاکرولیموس

• نوع تداخل: کاهش شدید غلظت خونی.
• خطر رد پیوند یا کاهش اثربخشی درمان وجود دارد.

سیکلوسپورین

• نوع تداخل: کاهش غلظت سرمی.
• نیاز به پایش غلظت خونی دارو وجود دارد.

سیرولیموس

• نوع تداخل: کاهش اثر درمانی.

داروهای ضد ویروس

ریتوناویر

• نوع تداخل: تغییر متقابل متابولیسم دارویی.

داروناویر

• نوع تداخل: کاهش غلظت درمانی.

افاویرنز

• نوع تداخل: افزایش خطر کاهش غلظت دارویی.
• در بیماران مبتلا به عفونت ویروسی، تنظیم درمان باید با دقت انجام شود.

داروهای هورمونی

قرص های جلوگیری از بارداری حاوی استروژن

• نوع تداخل: کاهش اثربخشی پیشگیری از بارداری.
• به دلیل القای شدید آنزیم های کبدی، روش های غیرهورمونی پیشگیری از بارداری توصیه می شوند.

استرادیول

• نوع تداخل: کاهش غلظت خونی و کاهش اثربخشی.

تستوسترون

• نوع تداخل: افزایش متابولیسم و کاهش پاسخ درمانی.

داروهای کاهنده چربی خون

آتورواستاتین

• نوع تداخل: کاهش غلظت خونی و احتمال کاهش اثربخشی.

سیمواستاتین

• نوع تداخل: کاهش اثر درمانی.

روزوواستاتین

• نوع تداخل: احتمال کاهش غلظت سرمی.

داروهای آرام بخش و خواب آور

میدازولام

• نوع تداخل: کاهش قابل توجه غلظت خونی.

آلپرازولام

• نوع تداخل: کاهش اثر آرام بخشی.

دیازپام

• نوع تداخل: کاهش غلظت سرمی و کاهش اثربخشی.

تداخل با غذا

غذاهای پرچرب

• مهم ترین تداخل غذایی میتوتان با غذاهای پرچرب است.
• نوع تداخل: افزایش جذب دارو.

مصرف میتوتان همراه غذاهای حاوی چربی موجب:

• افزایش جذب خوراکی.
• دستیابی سریع تر به غلظت درمانی.
• کاهش نوسانات جذب.

می شود.
به همین دلیل توصیه می گردد دارو همراه وعده غذایی مصرف شود.

الکل

• نوع تداخل: تشدید عوارض عصبی.

مصرف الکل می تواند موارد زیر را افزایش دهد:

• خواب آلودگی.
• گیجی.
• اختلال تعادل.
• کاهش تمرکز.

بنابراین محدود کردن یا اجتناب از مصرف الکل توصیه می شود.

فرآورده های گیاهی

گل راعی

• نوع تداخل: کاهش غلظت خونی میتوتان و سایر داروها.
• مصرف همزمان توصیه نمی شود.

تداخل در آزمایشات

آزمایش کورتیزول سرم

• میتوتان موجب کاهش تولید و افزایش متابولیسم کورتیزول می شود.
• نوع تداخل: تغییر قابل توجه نتایج آزمایش.
• تفسیر نتایج باید با در نظر گرفتن مصرف دارو انجام شود.

هورمون محرک قشر فوق کلیوی

• در طول درمان معمولاً افزایش می یابد.
• نوع تداخل: تغییر نتایج آزمایش به علت اثر دارو بر محور هیپوفیز و فوق کلیوی.

کورتیزول آزاد ادرار

• مقادیر این آزمایش ممکن است به طور قابل توجهی کاهش یابد.
• نوع تداخل: کاهش ناشی از اثر دارویی.

تیروکسین آزاد

• میتوتان می تواند باعث کاهش غلظت تیروکسین آزاد شود.
• نوع تداخل: تغییر نتایج عملکرد تیروئید.

هورمون محرک تیروئید

• در برخی بیماران تغییرات مقادیر مشاهده می شود.
• به همین دلیل ارزیابی عملکرد تیروئید باید به صورت دوره ای انجام شود.

تستوسترون

• میتوتان می تواند سطح تستوسترون را کاهش دهد.
• نوع تداخل: کاهش غلظت سرمی.

پروتئین متصل شونده به هورمون های جنسی

• افزایش این پروتئین در طول درمان گزارش شده است.
• این مسئله ممکن است در تفسیر هورمون های جنسی اختلال ایجاد کند.

پروفایل چربی خون

میتوتان اغلب موجب افزایش:

• کلسترول تام.
• کلسترول کم چگال.
• تری گلیسیرید.

می شود. بنابراین نتایج آزمایش های چربی خون تحت تأثیر درمان قرار می گیرند.

جمع بندی کاربردی برای پزشک

میتوتان یک القاکننده بسیار قوی آنزیم های کبدی است و می تواند غلظت خونی بسیاری از داروها از جمله وارفارین، هیدروکورتیزون، پردنیزولون، تاکرولیموس، سیکلوسپورین، فنی توئین، کاربامازپین، قرص های جلوگیری از بارداری، میدازولام و برخی داروهای ضد ویروس را کاهش دهد. مهم ترین تداخل غذایی آن افزایش جذب در حضور غذاهای پرچرب است و به همین دلیل باید همراه غذا مصرف شود. مهم ترین تداخلات آزمایشگاهی شامل تغییر نتایج کورتیزول، هورمون محرک قشر فوق کلیوی، تیروکسین آزاد، تستوسترون و پروفایل چربی خون است. پایش منظم سطح دارو، عملکرد غده فوق کلیوی، عملکرد تیروئید و وضعیت متابولیک در تمام بیماران تحت درمان با میتوتان ضروری است.

هشدار ها میتوتان

هشدارهای مهم و کاربردی

نارسایی فوق کلیوی

• مهم ترین هشدار بالینی میتوتان، ایجاد نارسایی قشر فوق کلیوی است.
• دارو با تخریب سلول های قشر فوق کلیوی موجب کاهش تولید هورمون های حیاتی می شود.

علائم هشداردهنده عبارت اند از:

• ضعف شدید
• خستگی مفرط
• تهوع
• استفراغ
• افت فشار خون
• کاهش اشتها
• کاهش وزن
• سرگیجه
• هیپوگلیسمی

در بسیاری از بیماران نیاز به جایگزینی گلوکوکورتیکوئید وجود دارد.

بحران فوق کلیوی

در شرایط استرس شدید فیزیولوژیک احتمال بروز بحران فوق کلیوی افزایش می یابد.
عوامل مستعدکننده شامل:
عفونت شدید

• جراحی
• تروما
• شوک
• کم آبی شدید

علائم بالینی شامل:

• افت فشار خون شدید
• شوک
• اختلال هوشیاری
• هیپوگلیسمی
• اختلالات الکترولیتی

است. در این شرایط تجویز فوری گلوکوکورتیکوئید تزریقی ضروری است.

سمیت عصبی

• سمیت عصبی یکی از مهم ترین عوارض وابسته به دوز میتوتان است.
• خطر این عارضه با افزایش غلظت خونی دارو بیشتر می شود.

تظاهرات بالینی شامل:

• خواب آلودگی
• گیجی
• اختلال تمرکز
• اختلال حافظه
• اختلال تکلم
• آتاکسی
• اختلال تعادل
• نوروپاتی محیطی

است. در صورت بروز علائم عصبی باید سطح خونی دارو اندازه گیری و دوز درمان بازنگری شود.

تجمع طولانی مدت دارو در بدن

میتوتان به شدت در بافت چربی تجمع می یابد.
پیامدهای بالینی این ویژگی عبارت اند از:

• ادامه اثر دارو برای ماه ها پس از قطع مصرف
• تداوم خطر عوارض جانبی
• تأخیر در رفع سمیت دارویی
• دشواری تنظیم دوز

پزشک باید توجه داشته باشد که قطع دارو لزوماً به معنای رفع سریع عوارض نیست.

سمیت کبدی

افزایش آنزیم های کبدی در برخی بیماران مشاهده می شود.
موارد گزارش شده شامل:

• هپاتیت دارویی
• افزایش آمینوترانسفرازها
• اختلال عملکرد کبد

پایش دوره ای عملکرد کبد در طول درمان توصیه می شود.

سرکوب سیستم عصبی مرکزی

بیماران ممکن است دچار:

• خواب آلودگی
• کاهش هوشیاری
• کندی واکنش های روانی حرکتی

شوند. در صورت وجود علائم قابل توجه باید از رانندگی و کار با تجهیزات خطرناک اجتناب شود.

افزایش خطر خونریزی در مصرف همزمان با وارفارین

• میتوتان موجب تغییر متابولیسم بسیاری از داروها می شود.
• در بیماران دریافت کننده وارفارین ممکن است نیاز به تنظیم دوز دارو وجود داشته باشد.
• پایش دقیق شاخص های انعقادی ضروری است.

تداخلات دارویی گسترده

• میتوتان یکی از قوی ترین القاکننده های آنزیم های کبدی محسوب می شود.
• در نتیجه می تواند موجب کاهش اثربخشی بسیاری از داروها گردد.

داروهای مهم درگیر عبارت اند از:

• وارفارین
• هیدروکورتیزون
• پردنیزولون
• فنی توئین
• کاربامازپین
• برخی داروهای ضد سرطان
• برخی داروهای ضد ویروس

پیش از شروع هر داروی جدید باید احتمال تداخل بررسی شود.

اختلالات روانپزشکی

در طول درمان ممکن است موارد زیر ایجاد شوند:

• افسردگی
• اضطراب
• تغییرات خلقی
• اختلال شناختی

بیماران دارای سابقه بیماری روانپزشکی نیازمند پایش دقیق تر هستند.

اختلالات چربی خون

افزایش غلظت چربی های خون در برخی بیماران گزارش شده است.
بنابراین پایش دوره ای زیر توصیه می شود.:

• کلسترول
• تری گلیسیرید

ختلالات غدد درون ریز

میتوتان می تواند باعث تغییر در بسیاری از محورهای هورمونی شود.
موارد گزارش شده :

• کاهش تستوسترون
• اختلال عملکرد جنسی
• اختلال قاعدگی
• کاهش باروری

بارداری

• میتوتان دارای خطر بالقوه آسیب جنینی است.
• به علت نیمه عمر طولانی و تجمع در بافت چربی، پیشگیری مؤثر از بارداری در طول درمان و مدتی پس از قطع آن ضروری است.

شیردهی

• به علت احتمال انتقال دارو به شیر مادر و خطر سرکوب عملکرد غده فوق کلیوی در شیرخوار، شیردهی در زمان مصرف دارو توصیه نمی شود.

مسمومیت میتوتان

تظاهرات بالینی مسمومیت

اطلاعات مربوط به مسمومیت حاد با میتوتان محدود است، اما به علت تجمع دارو در بافت های چربی، سمیت ممکن است شدید و طولانی مدت باشد.
مهم ترین علائم اوردوز عبارت اند از:

• خواب آلودگی شدید
• گیجی
• اختلال هوشیاری
• آتاکسی
• اختلال تعادل
• اختلال گفتار
• ضعف شدید
• تهوع
• استفراغ
• اسهال
• سرگیجه

نارسایی فوق کلیوی

در موارد شدید ممکن است اختلالات عصبی طولانی مدت ایجاد شود.

ارزیابی بیمار مبتلا به مسمومیت

اقدامات اولیه:

• بررسی راه هوایی
• ارزیابی وضعیت تنفس
• ارزیابی گردش خون
• پایش علائم حیاتی
• بررسی وضعیت عصبی
• ارزیابی عملکرد کبد
• بررسی عملکرد غده فوق کلیوی
• سنجش سطح خونی میتوتان

درمان مسمومیت

• پادزهر اختصاصی برای میتوتان وجود ندارد.
• درمان بر اساس اقدامات حمایتی انجام می شود.

اقدامات درمانی شامل:

• بستری و پایش بیمار
• درمان حمایتی قلبی و عروقی
• اصلاح اختلالات آب و الکترولیت
• کنترل تهوع و استفراغ
• پایش وضعیت عصبی
• ارزیابی مکرر عملکرد فوق کلیوی

درمان نارسایی فوق کلیوی ناشی از مسمومیت

در صورت بروز نارسایی فوق کلیوی باید:

• هیدروکورتیزون تزریقی تجویز شود.
• مایعات وریدی مناسب تجویز گردد.
• فشار خون و وضعیت همودینامیک پایش شود.
• این اقدام می تواند از بروز بحران فوق کلیوی جلوگیری کند.

نقش دیالیز

به دلیل ویژگی های فارماکوکینتیکی میتوتان، دیالیز در حذف مؤثر دارو نقش قابل توجهی ندارد.
دلایل آن عبارت اند از:

• اتصال زیاد به پروتئین ها
• تجمع وسیع در بافت چربی
• حجم توزیع بالا

بنابراین درمان اصلی همچنان حمایتی است.

پایش طولانی مدت پس از مسمومیت

به علت نیمه عمر بسیار طولانی دارو، علائم مسمومیت ممکن است برای هفته ها یا حتی ماه ها ادامه یابند.
مواردی که باید پیگیری شوند عبارت اند از:

• سطح خونی میتوتان
• عملکرد عصبی
• عملکرد کبد
• عملکرد فوق کلیوی
• وضعیت متابولیک

جمع بندی کاربردی برای پزشک

مهم ترین هشدار میتوتان ایجاد نارسایی فوق کلیوی و خطر بحران فوق کلیوی است. سمیت عصبی وابسته به دوز، سمیت کبدی، اختلالات روانپزشکی، تداخلات دارویی گسترده و تجمع طولانی مدت دارو در بافت چربی از دیگر هشدارهای مهم محسوب می شوند. اوردوز میتوتان عمدتاً با علائم عصبی و نارسایی فوق کلیوی تظاهر می کند. پادزهر اختصاصی وجود ندارد و درمان بر پایه اقدامات حمایتی، جایگزینی گلوکوکورتیکوئید در صورت نیاز و پایش طولانی مدت بیمار انجام می شود. به دلیل نیمه عمر طولانی دارو، علائم سمیت ممکن است مدت قابل توجهی پس از قطع مصرف نیز ادامه یابند.

توصیه های دارویی میتوتان

توصیه های دارویی به بیمار

دارو را دقیقاً طبق دستور مصرف کنید

• بیمار باید دارو را در دوز و فواصل تعیین شده توسط پزشک مصرف کند.

تغییر خودسرانه دوز، قطع ناگهانی یا کاهش مصرف دارو می تواند منجر شود به:

• کاهش اثربخشی درمان
• رشد مجدد تومور
• اختلال در کنترل بیماری

دارو را همراه غذا مصرف کنید

• جذب میتوتان با غذا، به ویژه غذاهای حاوی چربی، افزایش می یابد.

به بیمار توصیه شود:

• دارو را همراه وعده غذایی مصرف کند.
• برنامه غذایی منظمی داشته باشد.
• از مصرف نامنظم دارو اجتناب کند.
• از قطع ناگهانی درمان خودداری کنید
• به علت باقی ماندن طولانی مدت دارو در بدن، هرگونه تصمیم برای قطع درمان باید توسط پزشک انجام شود.

کارت یا دستبند هشدار پزشکی همراه داشته باشید

• از آنجا که میتوتان می تواند موجب نارسایی غده فوق کلیوی شود، بیمار باید همواره کارت شناسایی پزشکی یا اطلاعات مربوط به مصرف دارو را همراه داشته باشد.
• این موضوع در شرایط اورژانسی اهمیت زیادی دارد.

علائم نارسایی فوق کلیوی را بشناسید

بیمار باید در صورت مشاهده موارد زیر سریعاً به پزشک مراجعه کند:

• ضعف شدید
• خستگی غیرعادی
• تهوع
• استفراغ
• سرگیجه
• افت فشار خون
• کاهش اشتها
• درد شکم

این علائم ممکن است نشانه نارسایی غده فوق کلیوی باشند.

در شرایط استرس شدید به پزشک اطلاع دهید

در موارد زیر بیمار باید پزشک را مطلع کند:

• جراحی
• تب بالا
• عفونت شدید
• تصادف
• تروما

زیرا ممکن است نیاز به افزایش موقت دوز گلوکوکورتیکوئید وجود داشته باشد.

از بارداری پیشگیری کنید

• میتوتان می تواند برای جنین مضر باشد.

به بیماران توصیه شود:

• از روش های مطمئن پیشگیری از بارداری استفاده کنند.
• در صورت وقوع بارداری فوراً پزشک را مطلع نمایند.
• به علت باقی ماندن طولانی دارو در بدن، ادامه پیشگیری پس از قطع درمان نیز اهمیت دارد.

از شیردهی خودداری کنید

• در طول درمان نباید شیردهی انجام شود.
• به علت تجمع دارو در بافت چربی، احتمال انتقال به شیر مادر وجود دارد.

در صورت بروز علائم عصبی احتیاط کنید

بیمار باید در صورت مشاهده علائم زیر پزشک را مطلع نماید:

• خواب آلودگی
• گیجی
• اختلال حافظه
• اختلال تعادل
• اختلال تمرکز
• عدم هماهنگی حرکات

از مصرف خودسرانه داروهای جدید پرهیز کنید

میتوتان با بسیاری از داروها تداخل دارد. بیمار باید قبل از مصرف با پزشک یا داروساز مشورت کند:

• داروهای بدون نسخه
• مکمل های غذایی
• داروهای گیاهی

مراجعات منظم را فراموش نکنید

• پیگیری منظم برای موفقیت درمان ضروری است.

بیمار باید در زمان مقرر برای موارد ذیل مراجعه کند :

• آزمایش های خونی
• اندازه گیری سطح دارو
• ارزیابی عملکرد غده فوق کلیوی
• بررسی عملکرد کبد

توصیه های دارویی مخصوص پزشک

ارزیابی کامل پیش از شروع درمان

قبل از آغاز درمان موارد زیر باید ثبت و ارزیابی شوند:

• عملکرد غده فوق کلیوی
• عملکرد کبد
• عملکرد تیروئید
• چربی های خون
• شمارش کامل سلول های خونی
• وضعیت عصبی بیمار
• وضعیت باروری و بارداری

آموزش بیمار پیش از شروع درمان

پزشک باید درباره موارد زیر آموزش کامل ارائه دهد:

• خطر نارسایی فوق کلیوی
• علائم بحران فوق کلیوی
• ضرورت پایبندی به درمان
• اهمیت پایش های آزمایشگاهی
• لزوم پیشگیری از بارداری

پایش غلظت خونی دارو

• اندازه گیری منظم سطح خونی میتوتان از ارکان اصلی درمان است.
• سطح درمانی مطلوب معمولاً حدود ۱۴ تا ۲۰ میلی گرم در لیتر در نظر گرفته می شود.
• غلظت های بالاتر با افزایش خطر سمیت عصبی همراه هستند.

پایش عملکرد غده فوق کلیوی

در طول درمان باید موارد زیر به صورت دوره ای بررسی شوند:

• کورتیزول
• هورمون محرک قشر فوق کلیوی
• علائم بالینی نارسایی فوق کلیوی

در بسیاری از بیماران جایگزینی گلوکوکورتیکوئید ضروری خواهد بود.

تنظیم مناسب درمان جایگزین هورمونی

• میتوتان متابولیسم گلوکوکورتیکوئیدها را افزایش می دهد.

در نتیجه بسیاری از بیماران به دوزهای بالاتری نیاز خواهند داشت از:

• هیدروکورتیزون
• پردنیزولون
• فلودروکورتیزون

پایش عملکرد کبد

به علت احتمال سمیت کبدی، بررسی منظم موارد زیر توصیه می شود:

• آلانین آمینوترانسفراز
• آسپارتات آمینوترانسفراز
• بیلی روبین

پایش عصبی

در هر ویزیت باید بیمار از نظر موارد زیر ارزیابی شود:

• وضعیت شناختی
• تعادل
• حافظه
• تمرکز
• نوروپاتی محیطی

در صورت بروز سمیت عصبی، کاهش دوز یا تعدیل درمان باید مدنظر قرار گیرد.

بررسی تداخلات دارویی

• پزشک باید در تمام ویزیت ها فهرست داروهای بیمار را بازبینی کند.

تداخلات مهمی باید  که باید مدنظر قرار گیرند:

• وارفارین
• داروهای ضد صرع
• داروهای سرکوب کننده ایمنی
• داروهای ضد ویروس
• داروهای هورمونی

پایش چربی های خون

• افزایش کلسترول و تری گلیسیرید در طول درمان شایع است.
• بررسی دوره ای پروفایل چربی توصیه می شود.

مدیریت شرایط استرس زا

باید دوز استرسی گلوکوکورتیکوئید تجویز شود در زمان:

• جراحی
• عفونت شدید
• تروما
• بستری شدن

وجه به ماندگاری طولانی اثرات دارو

پزشک باید توجه داشته باشد که:

• تداخلات دارویی
• سمیت دارویی
• اثرات غدد درون ریز

ممکن است ماه ها پس از قطع میتوتان ادامه یابند. این نکته در تصمیم گیری های درمانی اهمیت زیادی دارد.

جمع بندی کاربردی برای پزشک

مهم ترین توصیه به بیمار، مصرف منظم میتوتان همراه غذا، آگاهی از علائم نارسایی فوق کلیوی، پرهیز از بارداری، اجتناب از مصرف خودسرانه داروها و مراجعه منظم برای پایش درمان است. مهم ترین توصیه برای پزشک شامل پایش منظم سطح خونی میتوتان، ارزیابی مداوم عملکرد غده فوق کلیوی، تنظیم مناسب درمان جایگزین گلوکوکورتیکوئیدی، بررسی عملکرد کبد، پایش عصبی و مدیریت دقیق تداخلات دارویی است. به دلیل نیمه عمر بسیار طولانی میتوتان، اثرات درمانی و عوارض آن ممکن است برای ماه ها پس از قطع دارو باقی بمانند و باید در تمام تصمیمات بالینی مدنظر قرار گیرند.