روکسولیتینیب چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

معرفی روکسولیتینیب

روکسولیتینیب یک مهارکننده انتخابی جاک (Janus Kinase) است که عمدتاً از طریق مهار JAK1 و JAK2 به تنظیم مسیرهای سیگنالینگ JAK-STAT و کاهش ترشح سیتوکین‌های التهابی کمک می‌کند. این دارو برای درمان اختلالات خونی مانند میلوفیبروز و پلی‌سیتیمیا ورا به کار می‌رود و با سرکوب فعالیت‌های سلولی غیرطبیعی، به کنترل علائم بالینی و بهبود کیفیت زندگی بیماران منجر می‌شود.

استفاده از روکسولیتینیب نیازمند پایش دقیق عملکرد سلول‌های خونی و کبد است؛ از این رو، بیماران باید به توصیه‌های پزشک خود عمل کرده و در زمان‌های معین آزمایش‌های لازم از جمله آزمایش‌های خون و عملکرد کبد را انجام دهند. رعایت دقیق دستور مصرف و نظارت منظم، عامل مهمی در افزایش ایمنی و اثربخشی درمان با این دارو به شمار می‌آید.

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف روکسولیتینیب

روکسولیتینیب یک مهارکننده انتخابی آنزیم‌های کیناز مرتبط با ژانوس (جاک یک و جاک دو) است که نقش مهمی در تعدیل مسیرهای سیگنالینگ سیتوکین‌ها و فاکتورهای رشد خونی دارد.

موارد مصرف تایید شده

میلوفیبروز (اولیه و ثانویه):

• این دارو برای درمان بیماران مبتلا به میلوفیبروز با خطر متوسط تا بالا، از جمله میلوفیبروز اولیه، میلوفیبروز پس از پلی‌سیتمی ورا و میلوفیبروز پس از ترومبوسیتمی اساسی تایید شده است.
• نکته بالینی برای پزشک: روکسولیتینیب به طور موثری باعث کاهش اندازه طحال (اسپلنومگالی) و بهبود چشمگیر علائم سیستمیک (مانند خستگی، تعریق شبانه و دردهای استخوانی) می‌شود. با این حال، از آنجا که این دارو می‌تواند باعث افت پلاکت و کم‌خونی شود، بررسی شمارش کامل سلول‌های خونی پیش از شروع درمان و تنظیم دقیق دوز بر اساس سطح پایه پلاکت‌ها الزامی است.

پلی‌سیتمی ورا:

• این دارو برای بیماران مبتلا به پلی‌سیتمی ورا که به درمان با هیدروکسی‌اوره پاسخ کافی نداده‌اند یا نسبت به آن عدم تحمل نشان داده‌اند، تایید شده است.
• نکته بالینی برای پزشک: هدف اصلی درمان در این بیماران، کنترل هماتوکریت و کاهش نیاز به فلبوتومی (خون‌گیری) است. روکسولیتینیب علاوه بر کنترل هماتوکریت، به کوچک شدن طحال و کاهش خارش شدید و مقاوم که از علائم آزاردهنده این بیماری است، کمک شایانی می‌کند. پایش منظم هماتوکریت در طول درمان ضروری است.

بیماری پیوند علیه میزبان (حاد و مزمن):

• روکسولیتینیب برای درمان فاز حاد این بیماری در بیماران بالاتر از دوازده سال که به کورتیکواستروئیدها مقاوم هستند، و همچنین برای فاز مزمن پس از شکست یک یا دو خط درمان سیستمیک قبلی، تایید شده است.
• نکته بالینی برای پزشک: این دارو با سرکوب مسیرهای التهابی، واکنش‌های ایمنی مخرب علیه بافت‌های میزبان را مهار می‌کند. به دلیل خطر بالای عفونت‌های فرصت‌طلب در این گروه از بیماران، پایش دقیق از نظر بروز عفونت‌های ویروسی، باکتریایی و قارچی در طول دوره درمان به شدت توصیه می‌شود.

موارد مصرف خارج از برچسب
در برخی شرایط بالینی پیچیده که گزینه‌های درمانی محدود هستند، پزشکان ممکن است بر اساس شواهد کارآزمایی‌های بالینی و مقالات معتبر، این دارو را خارج از اندیکاسیون‌های رسمی تجویز کنند:

ترومبوسیتمی اساسی (مقاوم به درمان):

• در بیمارانی که به درمان‌های خط اول مانند هیدروکسی‌اوره مقاوم هستند یا عوارض جانبی غیرقابل تحملی را تجربه می‌کنند، روکسولیتینیب ممکن است تجویز شود.
• نکته بالینی برای پزشک: شواهد نشان می‌دهد که این دارو می‌تواند در کنترل شمارش پلاکت‌ها و کاهش علائم سیستمیک در این بیماران موثر باشد، هرچند تاثیر آن بر کاهش خطر ترومبوز هنوز نیازمند مطالعات گسترده‌تر است.

لنفوهیستوسیتوز هموفاگوسیتیک:

• این یک سندرم التهابی شدید و تهدیدکننده حیات است. روکسولیتینیب در موارد مقاوم به درمان یا به عنوان درمان پل برای رسیدن به پیوند سلول‌های بنیادی مورد استفاده قرار گرفته است.
• نکته بالینی برای پزشک: با توجه به مکانیسم مهار سیتوکین‌ها، این دارو می‌تواند طوفان سیتوکینی مخرب در این سندرم را به سرعت سرکوب کند. شروع زودهنگام درمان در موارد اورژانسی می‌تواند حیاتی باشد.

طاسی منطقه‌ای شدید (آلوپسی آره‌آتا):

• اگرچه فرمولاسیون‌های موضعی مهارکننده‌های جاک برای مشکلات پوستی تایید شده‌اند، اما در موارد بسیار شدید و فراگیر طاسی منطقه‌ای که به سایر درمان‌های سرکوب‌کننده ایمنی پاسخ نمی‌دهند، فرم خوراکی روکسولیتینیب به صورت خارج از برچسب استفاده شده است.
• نکته بالینی برای پزشک: تجویز سیستمیک برای این اندیکاسیون نیازمند ارزیابی دقیق خطر به منفعت است، زیرا عوارض جانبی سرکوب سیستم ایمنی و تغییرات خونی در استفاده طولانی‌مدت باید به دقت مدیریت شوند. ارزیابی پروفایل چربی خون و عملکرد کبد پیش از شروع درمان توصیه می‌گردد.

مکانیسم اثر روکسولیتینیب

روکسولیتینیب یک مهارکننده قدرتمند، برگشت‌پذیر و انتخابی آنزیم‌های کیناز مرتبط با ژانوس، به ویژه نوع یک و نوع دو است.

مسیر سیگنالینگ درون‌سلولی

• آنزیم‌های کیناز مرتبط با ژانوس نقش واسطه‌ای اساسی در انتقال سیگنال‌های تعداد زیادی از سیتوکین‌ها و فاکتورهای رشد خون‌ساز ایفا می‌کنند. این سیگنال‌ها برای عملکرد طبیعی سیستم ایمنی و خون‌سازی حیاتی هستند. روکسولیتینیب با اتصال به جایگاه فعال این آنزیم‌ها، مانع از فسفریلاسیون و فعال‌سازی پروتئین‌های انتقال‌دهنده سیگنال و فعال‌کننده رونویسی می‌شود.

تعدیل بیان ژن

• با مهار پروتئین‌های انتقال‌دهنده سیگنال، از ورود آن‌ها به هسته سلول و در نتیجه از رونویسی ژن‌های مرتبط با تکثیر سلولی و التهاب جلوگیری می‌گردد.

اثر در نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو

• در بیماری‌هایی مانند میلوفیبروز و پلی‌سیتمی ورا، مسیر سیگنالینگ کیناز مرتبط با ژانوس دچار بیش‌فعالی و اختلال تنظیم است. روکسولیتینیب با سرکوب این مسیر پرکار، تکثیر سلول‌های خونی غیرطبیعی را مهار کرده و سطح سایتوکین‌های پیش‌التهابی را که عامل بروز علائم سیستمیک شدید (مانند تب، تعریق شبانه و کاشکسی) هستند، به شدت کاهش می‌دهد.

فارماکوکینتیک روکسولیتینیب

درک پروفایل فارماکوکینتیک روکسولیتینیب به ویژه در بیمارانی که داروهای متعدد مصرف می‌کنند یا دچار اختلالات ارگانی هستند، بسیار حائز اهمیت است.

جذب

• دارو پس از مصرف خوراکی به سرعت و به خوبی از دستگاه گوارش جذب می‌شود. اوج غلظت پلاسمایی معمولا بین یک تا دو ساعت پس از مصرف به دست می‌آید. مصرف دارو همراه با غذاهای پرچرب تاثیر بالینی معناداری بر میزان جذب کلی (سطح زیر منحنی) ندارد، لذا می‌توان آن را با یا بدون غذا تجویز کرد.

توزیع

• حجم توزیع دارو در حالت پایدار نسبتا گسترده است. این دارو به میزان بالایی (حدود نود و هفت درصد) به پروتئین‌های پلاسمای خون، عمدتا آلبومین، متصل می‌شود.

متابولیسم (زیست‌دگرگونی)

• روکسولیتینیب متابولیسم کبدی گسترده‌ای دارد. این فرآیند عمدتا توسط آنزیم‌های سیستم سیتوکروم پی چهارصد و پنجاه، به طور ویژه ایزوآنزیم سه آ چهار و به میزان کمتری توسط ایزوآنزیم دو سی نه کاتالیز می‌شود. به همین دلیل، مصرف همزمان آن با مهارکننده‌ها یا القاکننده‌های قوی این آنزیم‌ها نیازمند تعدیل دقیق دوز است.

نیمه‌عمر

• نیمه‌عمر حذفی نهایی روکسولیتینیب در پلاسما نسبتا کوتاه و در حدود سه ساعت است. با این حال، نیمه‌عمر متابولیت‌های فعال آن طولانی‌تر است.

دفع

• عمده دفع دارو و متابولیت‌های آن از طریق سیستم کلیوی صورت می‌گیرد (حدود هفتاد و چهار درصد در ادرار که کمتر از یک درصد آن داروی تغییر نیافته است). بخش کمتری نیز (حدود بیست و دو درصد) از طریق مدفوع دفع می‌گردد.

ملاحظات در نارسایی ارگانی: در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط تا شدید کلیوی و همچنین نارسایی کبدی، پاکسازی دارو از بدن کاهش می‌یابد که این امر منجر به افزایش مواجهه سیستمیک با دارو می‌شود. در این دسته از بیماران، کاهش دوز اولیه و پایش دقیق شمارش سلول‌های خونی اکیدا توصیه می‌گردد.

منع مصرف روکسولیتینیب

موارد منع مصرف در بیماری‌های زمینه‌ای
به طور کلی، تنها منع مصرف مطلق این دارو، وجود سابقه حساسیت مفرط تایید شده به ماده موثره روکسولیتینیب یا هر یک از مواد جانبی موجود در فرمولاسیون دارو است. با این حال، موارد متعددی از منع مصرف نسبی و هشدارهای جدی وجود دارد که پزشک باید پیش از تجویز به دقت ارزیابی کند:

عفونت‌های فعال و شدید

• شروع درمان با این دارو در بیمارانی که دچار عفونت‌های فعال، شدید و کنترل نشده هستند (شامل عفونت‌های باکتریایی، قارچی، ویروسی و به ویژه مایکوباکتریایی مانند سل فعال) اکیدا ممنوع است. پزشک باید تا زمان رفع کامل عفونت سیستمیک یا کنترل دقیق آن با درمان‌های ضد میکروبی، تجویز دارو را به تعویق بیندازد.

افت شدید رده‌های خونی

• در صورت وجود ترومبوسیتوپنی شدید (پلاکت پایه بسیار پایین) یا نوتروپنی حاد، شروع درمان توصیه نمی‌شود، مگر در موارد خاص و با پایش بسیار دقیق. این دارو خود دارای اثرات سرکوب‌کننده مغز استخوان است و می‌تواند سیتوپنی‌های موجود را تشدید کند.

نارسایی پیشرفته کلیوی

• استفاده از این دارو در بیماران مبتلا به نارسایی مرحله پایانی کلیه که تحت دیالیز قرار ندارند، توصیه نمی‌شود و نیازمند احتیاط فراوان و ارزیابی دقیق خطرات است.

اختلالات شدید کبدی

• در بیماران با نارسایی شدید کبدی، به دلیل اختلال در متابولیسم دارو، خطر تجمع سموم بالا می‌رود و در صورت ضرورت قطعی به مصرف، نیازمند کاهش قابل توجه دوز و پایش مداوم آنزیم‌های کبدی است.

موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی

بارداری

• بر اساس مطالعات حیوانی معتبر بین‌المللی، روکسولیتینیب می‌تواند اثرات سوء بر جنین (از جمله سمیت جنینی و افزایش مرگ و میر) داشته باشد. هیچ مطالعه بالینی کنترل شده‌ای روی زنان باردار انجام نشده است. بنابراین، مصرف این دارو در دوران بارداری توصیه نمی‌شود، مگر اینکه پزشک تشخیص دهد که منافع بالقوه آن برای مادر، به وضوح بر خطرات احتمالی برای جنین برتری دارد. به تمامی زنان در سنین باروری باید آموزش داده شود که در طول دوره درمان با این دارو، از روش‌های موثر و مطمئن پیشگیری از بارداری استفاده کنند.

شیردهی

• ترشح این دارو یا متابولیت‌های آن در شیر انسان مشخص نیست، اما به دلیل اثبات ترشح آن در شیر حیوانات آزمایشگاهی و احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخوار (مانند سرکوب مغز استخوان و افزایش خطر عفونت)، شیردهی در طول دوره درمان با روکسولیتینیب و حداقل تا دو هفته پس از مصرف آخرین دوز دارو، اکیدا ممنوع است.

موارد منع مصرف در کودکان
ایمنی و اثربخشی داروی روکسولیتینیب در جمعیت اطفال به طور کامل برای تمامی موارد مصرف اثبات نشده است و محدودیت‌های سنی مشخصی بر اساس پروتکل‌های بین‌المللی وجود دارد:

در بیماری‌های میلوپرولیفراتیو (میلوفیبروز و پلی‌سیتمی ورا)

• ایمنی و اثربخشی این دارو در بیماران کمتر از هجده سال مورد ارزیابی و تایید مراجع بین‌المللی قرار نگرفته است، بنابراین تجویز آن برای این گروه سنی به صورت روتین توصیه نمی‌شود.

در بیماری پیوند علیه میزبان (حاد و مزمن)

• سازمان‌های نظارتی بین‌المللی، مصرف این دارو را تنها برای کودکان دوازده سال و بالاتر که به سایر درمان‌ها پاسخ نداده‌اند، تایید کرده‌اند. مصرف آن در کودکان زیر دوازده سال برای این اندیکاسیون مورد تایید نیست و اطلاعات بالینی کافی برای حمایت از ایمنی آن در این گروه سنی خردسال وجود ندارد. پزشکان اطفال و انکولوژیست‌ها باید خطرات بالقوه سرکوب ایمنی و اختلالات رشد را در تجویزهای خارج از برچسب مد نظر قرار دهند.

عوارض جانبی روکسولیتینیب

عوارض جانبی خونی و مغز استخوان (بسیار شایع و وابسته به دوز)

سرکوب مغز استخوان بارزترین و شایع‌ترین عارضه جانبی این دارو است که نیازمند پایش مداوم شمارش کامل سلول‌های خونی است:

• کم‌خونی: شیوع کلی این عارضه در بیش از نود درصد بیماران گزارش شده است. کم‌خونی شدید (درجه سه و چهار) در حدود چهل و پنج درصد بیماران رخ می‌دهد که ممکن است به تزریق خون یا قطع موقت درمان نیاز داشته باشد.
• کاهش پلاکت خون: شیوع کلی کاهش پلاکت‌ها در حدود هفتاد درصد بیماران مشاهده می‌شود. افت شدید پلاکت (درجه سه و چهار) در حدود ده تا پانزده درصد موارد بروز می‌کند که تنظیم دوز دارو را به یک الزام بالینی تبدیل می‌کند.
• کاهش نوتروفیل‌ها: این عارضه با شیوع کلی حدود هجده درصد رخ می‌دهد و در حدود هفت درصد از بیماران به صورت شدید (درجه سه و چهار) تظاهر می‌یابد که خطر ابتلا به عفونت‌های جدی را بالا می‌برد.

عوارض جانبی غیر خونی و سیستمیک

علاوه بر تغییرات هماتولوژیک، بیماران ممکن است مجموعه‌ای از عوارض جانبی غیر خونی را تجربه کنند که مدیریت علامتی آن‌ها نقش مهمی در کیفیت زندگی بیمار دارد:

• عوارض عصبی و عمومی: سرگیجه در حدود هجده درصد و سردرد در حدود پانزده درصد بیماران تحت درمان گزارش شده است. خستگی نیز از عوارض بسیار شایع است.
• عوارض گوارشی: اسهال یکی از عوارض گوارشی شایع است که در حدود پانزده درصد بیماران بروز می‌کند.
• تغییرات متابولیک و کبدی: افزایش آنزیم‌های کبدی در حدود بیست و پنج درصد بیماران اتفاق می‌افتد. همچنین افزایش وزن در حدود ده درصد موارد مشاهده شده است.
• عوارض پوستی و عروقی: کبودی و خون‌مردگی‌های زیرپوستی با شیوع قابل توجهی در حدود بیست و سه درصد بیماران رخ می‌دهد که ارتباط مستقیمی با سطح پلاکت‌ها دارد.
• عوارض عفونی: به دلیل اثرات تضعیف‌کننده سیستم ایمنی، خطر ابتلا به عفونت‌ها افزایش می‌یابد. عفونت‌های دستگاه ادراری و همچنین فعال شدن مجدد ویروس زونا در حدود دو تا ده درصد بیماران ثبت شده است.

توصیه کاربردی برای پزشکان معالج:
با توجه به شیوع بالای عوارض خونی، توصیه می‌شود شمارش کامل سلول‌های خونی قبل از شروع درمان، هر دو تا چهار هفته در طول فاز ابتدایی درمان و سپس بر اساس نیاز بالینی ارزیابی شود. تغییرات دوز باید بر اساس میزان افت پلاکت و نوتروفیل طبق پروتکل‌های استاندارد درمانی انجام گیرد.

تداخلات دارویی روکسولیتینیب

مکانیسم کلی تداخلات:

سوبسترای CYP2C9(مینور)، CYP3A4(ماژور)
منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه): آبروسیتینیب، باریسیتینیب، BCG (داخل مثانه)، محصولات BCG، کلادریبین، واکسن چهار ظرفیتی دنگ (زنده)، دیپایرون، فکسینیدازول، فوزیدیک اسید (سیستمیک)، ناتالیزوماب، پیمکرولیموس، واکسن فلج اطفال (زنده/سه ظرفیتی/خوراکی)، واکسن های زنده حاوی سرخجه یا واریسلا، روکسولیتینیب (موضعی)، تاکرولیموس (موضعی)، تالیموژن لاهرپارپوک، ترتوموتاید، توفاسیتینیب، واکسن تیفوئید، اوپاداسیتینیب، واکسن‌ها (زنده)، واکسن تب زرد

تداخلات ماژور:

آباتاسپت، آپالوتامید، آزاتیوپرین، باریسیتینیب، بوسپرویر، کاربامازپین، کلاریترومایسین، کوبیسیستات، کونیواپتان، سیکلوفسفاماید، انزالوتاماید، فدراتینیب، فلوکونازول، فوس‌فنی‌توئین، ایدلالیسیب، ایندیناویر، ایتراکونازول، کتوکونازول، لوپیناویر، لوماکافتور، میتوتان، نفازودون، نلفیناویر، فنی‌توئین، پوساکونازول، ریفامپین، ریتوناویر، ساکیناویر، st JOHN’S WORT،‌تلاپرویر، تلیترومایسین، توفاسیتینیب، اوپاداسیتینیب، ووریکونازول

افزایش اثرداروها توسط روکسولیتینیب:

باریسیتینیب، محصولات BCG، کلادریبین، کلوزاپین، دفریپرون، واکسن چهار ظرفیتی دنگ (زنده)، فکسینیدازول، اینبیلیزومب، لفلونوماید، ناتالیزومب، اوکرلیزومب، اوفاتومومب، اولاپاریب، واکسن فلج اطفال (زنده/سه ظرفیتی/خوراکی)، پلی متیل متاکریلات، روپگ‌اینترفرون Alfa-2b، روکسولیتینیب (موضعی)، تاکرولیموس (موضعی)، تالیموژن لاهرپارپوک، توفاسیتینیب، واکسن تیفوئید، اوپاداسیتینیب، واکسن‌ها (زنده)، واکسن تب زرد

داروهایی که سطح خونی روکسولیتینیب را بالا می برند:

مشتقات ۵-آمینوسالیسیلیک اسید، آبروسیتینیب، کلرامفنیکل (چشمی)، کلادریبین، کلوفازیمین، القاء کننده های CYP3A4 (قوی)، مهارکننده های CYP3A4 (متوسط)، مهارکننده های CYP3A4 (قوی)، دنوزومب، دی‌پایرون، اردافیتینیب، فکسینیدازول، فلوکونازول، فوزیدیک اسید (سیستمیک)، پیمکرولیموس، پرومازین، واکسن های زنده حاوی سرخجه یا واریسلا، تعدیل کننده گیرنده اسفنگوزین ۱ فسفات (S1P)

کاهش اثرات داروها توسط روکسولیتینیب:

ب ث‌ژ(داخل مثانه)، محصولات BCG،‌ برینسیدوفوویر، تست پوستی Coccidioides immitis، واکسن COVID-19 (همه انواع)، واکسن چهار ظرفیتی دنگ (زنده)، واکسن های ویروس آنفولانزا، پیدوتیمود، واکسن پنوموکوک، واکسن فلج اطفال (زنده/سه ظرفیتی/خوراکی)، واکسن هاری، واکسن های زنده حاوی سرخجه یا واریسلا، Sipuleucel-T، ترتوموتاید، واکسن تیفوئید، واکسن (غیرفعال)، واکسن‌ها (زنده)،‌واکسن تب زرد

داروهایی که سطح روکسولیتینیب را کاهش می دهند:

القاکننده‌های CYP3A4(قوی)، اردافیتینیب، ایووسیدنیب

تداخلات دارویی روکسولیتینیب
متابولیسم روکسولیتینیب عمدتا توسط آنزیم‌های کبدی (به ویژه ایزوآنزیم سی وای پی تری ای فور و تا حد کمتری سی وای پی تو سی ناین) انجام می‌شود. بنابراین، داروهایی که این آنزیم‌ها را مهار یا القا می‌کنند، می‌توانند غلظت خونی روکسولیتینیب را تغییر دهند.

مهارکننده‌های قوی آنزیم‌های کبدی (افزایش خطر سمیت و سرکوب مغز استخوان):

• مصرف همزمان این داروها با روکسولیتینیب، غلظت پلاسمایی روکسولیتینیب را به شدت افزایش داده و خطر عوارض جانبی به ویژه افت رده‌های خونی را بالا می‌برد. در صورت نیاز به تجویز همزمان، دوز روکسولیتینیب باید به میزان قابل توجهی (معمولا تا پنجاه درصد) کاهش یابد و شمارش سلول‌های خونی به دقت پایش شود. داروهای این دسته شامل موارد زیر است:
• ضد قارچ‌ها: کتوکونازول، ایتراکونازول، پوزاکونازول، وریکونازول
• آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی: کلاریترومایسین، تلیترومایسین
• داروهای ضد ویروس نقص ایمنی انسانی: ریتوناویر، ایندیناویر، نلفیناویر، ساکویناویر
• سایر داروها: نفازودون، کوبیسیستات

مهارکننده‌های دوگانه آنزیم‌های کبدی (تداخل شدید):

• داروی فلوکونازول که هر دو مسیر متابولیک روکسولیتینیب را مهار می‌کند، می‌تواند سطح خونی دارو را به شدت بالا ببرد. در صورت مصرف همزمان با فلوکونازول (در دوزهای دویست میلی‌گرم یا کمتر)، دوز روکسولیتینیب باید کاهش یابد. مصرف روکسولیتینیب با دوزهای بالاتر فلوکونازول (بیش از دویست میلی‌گرم در روز) توصیه نمی‌شود.

القاکننده‌های قوی آنزیم‌های کبدی (کاهش اثربخشی بالینی):

• این داروها با افزایش سرعت متابولیسم، غلظت خونی روکسولیتینیب را کاهش داده و ممکن است منجر به از دست رفتن پاسخ درمانی شوند. در صورت مصرف همزمان، پزشک باید بیمار را از نظر اثربخشی پایش کرده و در صورت نیاز، دوز روکسولیتینیب را به تدریج افزایش دهد. این داروها شامل موارد زیر است:
• داروهای ضد تشنج: فنی‌توئین، کاربامازپین، فنوباربیتال

• آنتی‌بیوتیک‌ها: ریفامپین، ریفابوتین

داروهای تضعیف‌کننده مغز استخوان:

• مصرف همزمان روکسولیتینیب با سایر داروهایی که باعث سرکوب سیستم ایمنی یا مغز استخوان می‌شوند (مانند سایر داروهای شیمی‌درمانی یا داروهای بیولوژیک)، اثرات هم‌افزایی داشته و خطر کم‌خونی، کاهش پلاکت و عفونت‌های شدید را به شدت بالا می‌برد.

تداخل با غذا

مصرف با غذاهای معمول

• مصرف روکسولیتینیب همراه با وعده‌های غذایی پرچرب تغییر بالینی معناداری در جذب کلی دارو ایجاد نمی‌کند. بنابراین، این دارو می‌تواند با معده خالی یا همراه با غذا مصرف شود.

تداخل با گریپ‌فروت

• آب گریپ‌فروت و میوه گریپ‌فروت مهارکننده آنزیم‌های کبدی هستند. مصرف همزمان آن‌ها می‌تواند باعث افزایش سطح خونی دارو و تشدید عوارض جانبی شود. به بیماران توصیه کنید در طول درمان از مصرف گریپ‌فروت و فرآورده‌های آن خودداری کنند.

تداخل در آزمایشات و تست‌های تشخیصی
روکسولیتینیب با ایجاد تغییرات فیزیولوژیک در بدن، بر نتایج برخی از آزمایش‌های معمول تاثیر می‌گذارد و پزشک باید این تغییرات را ناشی از اثر دارو بداند:

آزمایش شمارش کامل سلول‌های خونی

• این دارو به طور مستقیم باعث افت شدید پلاکت‌ها، گلبول‌های قرمز و نوتروفیل‌ها می‌شود.

تست‌های عملکرد کبد

• مصرف این دارو باعث افزایش سطح آنزیم‌های آسپارتات آمینوترانسفراز و آلانین آمینوترانسفراز می‌شود که معمولا گذرا و بدون علامت است.

پروفایل چربی خون

• این دارو باعث افزایش کاذب و وابسته به درمان در سطح کلسترول کل، کلسترول با چگالی پایین و تری‌گلیسیرید خون می‌شود. ارزیابی چربی خون پیش از شروع درمان و هشت هفته پس از آن ضروری است.

هشدار ها روکسولیتینیب

هشدارهای بالینی و احتیاطات ویژه (مخصوص پزشکان)
پزشکان پیش از تجویز و در طول دوره درمان با این دارو باید به هشدارهای جدی زیر توجه داشته باشند:

سرکوب شدید مغز استخوان:

• یکی از مهم‌ترین هشدارهای مصرف این دارو، بروز سیتوپنی‌های وابسته به دوز، به ویژه کاهش پلاکت (ترومبوسیتوپنی)، کم‌خونی (آنمی) و کاهش نوتروفیل‌ها (نوتروپنی) است.
• اقدام بالینی: انجام آزمایش شمارش کامل سلول‌های خونی پیش از شروع درمان و سپس پایش مداوم آن در طول درمان (به ویژه در هفته‌های اولیه) الزامی است. در صورت افت شدید رده‌های خونی، قطع موقت دارو، کاهش دوز و در موارد کم‌خونی شدید، تزریق خون ضرورت می‌یابد.

خطر بروز عفونت‌های جدی و فرصت‌طلب:

• به دلیل اثرات سرکوب‌کننده سیستم ایمنی، بیماران در معرض خطر بالای ابتلا به عفونت‌های باکتریایی، مایکوباکتریایی (مانند سل)، قارچی و ویروسی قرار دارند.
• اقدام بالینی: ارزیابی بیمار از نظر ابتلا به سل نهفته پیش از شروع درمان توصیه می‌شود. همچنین خطر فعال شدن مجدد ویروس هپاتیت بی و بروز زونا (هرپس زوستر) وجود دارد. در صورت بروز هرگونه علامت عفونت، درمان با این دارو باید متوقف و درمان ضد میکروبی مناسب بلافاصله آغاز گردد.

سرطان‌های پوستی غیر ملانومایی:

• بروز سرطان‌های پوستی غیر ملانومایی در بیمارانی که با این دارو تحت درمان بوده‌اند، گزارش شده است.
• اقدام بالینی: معاینه دوره‌ای پوست برای تمامی بیماران، به ویژه کسانی که سابقه سرطان پوست دارند، الزامی است.

اختلالات پروفایل چربی:

• درمان با این دارو با افزایش پارامترهای چربی خون، از جمله کلسترول کل، کلسترول با چگالی پایین و تری‌گلیسیرید همراه است.
• اقدام بالینی: ارزیابی پروفایل لیپیدی پس از گذشت هشت تا دوازده هفته از شروع درمان و مدیریت آن بر اساس دستورالعمل‌های استاندارد بالینی توصیه می‌شود.

حوادث مهم قلبی عروقی و ترومبوز (هشدار کلاس دارویی):

• در کلاس داروهای مهارکننده کیناز مرتبط با ژانوس، افزایش خطر حوادث مهم قلبی عروقی (مانند سکته قلبی و مغزی) و ترومبوز (از جمله ترومبوز ورید عمقی و آمبولی ریه) گزارش شده است.
• اقدام بالینی: در بیماران دارای عوامل خطر قلبی عروقی، سابقه ترومبوز یا افراد سیگاری، منافع و مضرات تجویز این دارو باید به دقت سنجیده شود.

اوردوز (مسمومیت دارویی) و پروتکل درمان
تجویز و مصرف دوزهای بالاتر از حد مجاز روکسولیتینیب می‌تواند منجر به بروز سمیت حاد و تشدید عوارض جانبی شود.

علائم مسمومیت :

• مهم‌ترین نشانه مصرف بیش از حد این دارو، تشدید سرکوب مغز استخوان است که با علائمی نظیر افت پیش‌رونده و شدید پلاکت‌ها، لکوپنی و کم‌خونی حاد تظاهر می‌یابد. این وضعیت می‌تواند خطر خونریزی‌های تهدیدکننده حیات و عفونت‌های کشنده را به شدت افزایش دهد.

پروتکل درمان و مدیریت بالینی مسمومیت :

• پادزهر: در حال حاضر هیچ پادزهر (آنتی‌دوت) اختصاصی برای مسمومیت با روکسولیتینیب وجود ندارد.
• اقدامات اولیه: در صورت شک به اوردوز، مصرف دارو باید فورا متوقف شود.
• درمان حمایتی: اساس درمان، اقدامات حمایتی دقیق است. بیمار باید در یک مرکز مجهز بستری شده و علائم حیاتی و شمارش سلول‌های خونی وی به طور مداوم پایش شود.
• تزریق فرآورده‌های خونی: در صورت بروز کم‌خونی یا ترومبوسیتوپنی شدید، تزریق خون فشرده یا پلاکت ضروری است.
• پیشگیری از عفونت: استفاده از آنتی‌بیوتیک‌های وسیع‌الطیف به صورت پیشگیرانه در صورت بروز نوتروپنی تب‌دار باید مد نظر قرار گیرد.
• عدم اثربخشی دیالیز: با توجه به اینکه این دارو اتصال پروتئینی بسیار بالایی (بیش از نود و هفت درصد) در پلاسمای خون دارد، استفاده از همودیالیز برای پاکسازی دارو از جریان خون موثر نیست و توصیه نمی‌گردد.

توصیه های دارویی روکسولیتینیب

توصیه‌های دارویی جهت آموزش به بیمار
پزشک معالج باید پیش از شروع درمان و در طول آن، موارد زیر را به زبانی ساده و قابل فهم به بیمار آموزش دهد:

نحوه و زمان مصرف

• این دارو را می‌توان همراه با غذا یا با معده خالی مصرف کرد. با این حال، مصرف آن در ساعات مشخصی از روز به حفظ سطح ثابت دارو در خون کمک می‌کند.

پرهیز از قطع ناگهانی

• بیمار تحت هیچ شرایطی نباید مصرف دارو را به صورت خودسرانه قطع کند یا دوز آن را تغییر دهد. قطع ناگهانی می‌تواند منجر به بازگشت شدید علائم بیماری و بروز عوارضی مانند تب، درد مفاصل و ضعف عمومی شود.

مدیریت دوز فراموش شده

• در صورت فراموش کردن یک نوبت دارو، بیمار نباید دوز بعدی را برای جبران، دو برابر کند. بلکه باید دوز فراموش شده را نادیده گرفته و نوبت بعدی را در زمان مقرر همیشگی مصرف نماید.

هشدار علائم عفونت و خونریزی

• به بیمار آموزش دهید که در صورت بروز هرگونه علائم عفونت (مانند تب، لرز، سرفه، سوزش ادرار یا بثورات پوستی دردناک) و همچنین مشاهده کبودی بی‌دلیل یا خونریزی غیرطبیعی، فورا به مرکز درمانی مراجعه کند.

مراقبت‌های پوستی

• با توجه به افزایش خطر ضایعات پوستی، بیمار باید از قرار گرفتن طولانی‌مدت در معرض نور مستقیم خورشید خودداری کرده، از کرم‌های ضدآفتاب استفاده کند و هرگونه تغییر در خال‌ها یا بروز ضایعات جدید پوستی را به پزشک اطلاع دهد.

پرهیز غذایی

• بیمار باید در طول دوره درمان از مصرف میوه و آب گریپ‌فروت خودداری کند، زیرا باعث افزایش سطح دارو در خون و تشدید عوارض جانبی می‌شود.

توصیه‌های دارویی بالینی مخصوص پزشک
این توصیه‌ها جهت مدیریت بالینی، تنظیم دوز و پیشگیری از خطرات تهدیدکننده حیات برای پزشکان معالج ارائه شده است:

پایش دقیق پارامترهای خونی

• پیش از شروع درمان، ارزیابی پایه شمارش کامل سلول‌های خونی الزامی است. پس از شروع، این آزمایش باید هر دو تا چهار هفته در طول فاز ابتدایی ارزیابی شود. در صورت افت شدید پلاکت‌ها (کمتر از پنجاه هزار) یا نوتروفیل‌ها (کمتر از پانصد)، دارو باید قطع شده و پس از بهبود، با دوز کمتر مجددا آغاز شود.

استراتژی قطع دارو (کاهش تدریجی)

• برای جلوگیری از سندرم قطع که با بازگشت حاد علائم سیستمیک همراه است، قطع درمان باید همواره با کاهش تدریجی دوز در یک بازه زمانی هفت تا ده روزه انجام شود، مگر آنکه افت شدید پلاکتی یا عوارض جانبی حیات‌بخش، قطع فوری را ایجاب کند.

غربالگری عفونت‌های نهفته

• پیش از شروع درمان، غربالگری بیماران از نظر ابتلا به عفونت‌های نهفته مانند سل و ویروس هپاتیت بی و سی به شدت توصیه می‌شود. سیستم ایمنی تضعیف‌شده می‌تواند منجر به فعال شدن مجدد این عفونت‌ها و بروز هپاتیت فولمینانت شود. خطر فعال شدن ویروس زونا نیز بالاست و پزشک باید آمادگی تجویز درمان‌های ضد ویروسی را داشته باشد.

تنظیم دوز در نارسایی‌های ارگانی

• در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط تا شدید کلیوی و همچنین نارسایی کبدی، کلیرانس دارو کاهش می‌یابد؛ لذا تنظیم دوز اولیه بر اساس سطح پلاکت بیمار و میزان نارسایی ارگان الزامی است.

ارزیابی پروفایل لیپیدی

• با توجه به اثر دارو در افزایش سطح چربی‌های خون، ارزیابی پروفایل چربی پایه و سپس پایش آن در هفته هشتم درمان و متعاقبا به صورت دوره‌ای توصیه می‌شود. در صورت نیاز، درمان با داروهای کاهنده چربی خون باید آغاز گردد.

معاینات دوره‌ای پوست

• به دلیل افزایش خطر ابتلا به سرطان‌های غیر ملانومایی پوست، پزشک باید معاینات دوره‌ای پوست را در برنامه مراقبتی بیمار قرار دهد، به ویژه در بیمارانی که سابقه قبلی ضایعات پوستی دارند.

سایر نکات

• به بیمار تاکید شود که در صورت فراموشی یک نوبت مصرف، به برنامه مصرف معمول برگردد و نوبت‌های بعدی را طبق روال سابق مصرف کند و از مصرف دوز اضافی خودداری کند.
• در افرادی که قادر به خوردن قرص نیستند، می‌توان دارو را از طریق لوله بینی معده (NG) تجویز کرد: ۱ قرص در ۴۰ میلی لیتر آب حل شود و به مدت ۱۰ دقیقه هم زده‌شود و (در عرض ۶ ساعت پس از انحلال) با سرنگ مناسب مصرف شود. پس از آن لوله NG با ۷۵ میلی لیتر آب شستشو داده‌شود.
• در صورت تجویز فرم موضعی، یک لایه نازک از دارو ، دو مرتبه در روز روی نواحی آسیب دیده استعمال شود. مساحت مصرف روکسولیتینیب نباید بیشتر از ۲۰% سطح بدن(BSA)باشد. حداکثر دوز مجاز مصرف فرآورده‌ی موضعی ۶۰ گرم در هفته می‌باشد. پس از برطرف شدن علائم/نشانه ها مصرف روکسولیتینیب موضعی قطع شود. چنانچه علائم/نشانه‌ها در عرض ۸ هفته برطرف نشدند، نیاز به ارزیابی مجدد ضایعات و بازنگری در درمان وجود دارد.
• قرص‌ها در دمای اتاق (۲۰تا۲۵درجه سانتی‌گراد) در هوای خشک و خنک نگهداری شوند.
• در صورت لزوم و احتمال عود عفونت‌ها، از آنتی بیوتیک ها جهت پیشگیری طبق دستورالعمل های بالینی استفاده شود. شروع درمان با روکسولیتینیب تا زمانی که عفونت های فعال برطرف نشده اند به تاخیر انداخته‌شود. در صورت قطع مصرف روکسولیتینیب به دلایلی غیر از ترومبوسیتوپنی، کاهش دوز به صورت تدریجی انجام شود (با ۵ میلی گرم دو بار در روز در هر هفته).
• عملکرد کلیوی و CrCl و تعداد پلاکت خون بیمار به صورت منظم و‌دوره‌ای ارزیابی شود. با توجه به CrCl و پلاکت بیمار، ممکن است نیاز به تنظیم دوز مجدد باشد.در بیماران با CrClکمتر از ۱۵ و غیردیالیزی، مصرف روکسولیتینیب توصیه نمی‌شود.
• عملکرد کبدی بیمار و بیلی‌روبین تام و تعداد پلاکت‌های خون به صورت منظم و دوره‌ای اندازه گیری شود. ممکن است با افزایش بیلی‌روبین،تغییر در تعداد پلاکت‌ها ، تنظیم دوز مجدد نیاز باشد. بیلی روبین در بیماران مبتلا به GVHD، قبل از درمان سپس و هر ۲ تا ۴ هفته تا زمان تثبیت دوز، و پس از آن در صورت نیاز، اندازه‌گیری شود.
• در صورت نیاز از نظر بالینی، ممکن است در طول درمان، تزریق پلاکت و/یا خون انجام شود.
• در صورت بروز سمیت، دوز دارو طبق شرایط بیمار، کاهش داده‌شود.(در هر سطح کاهش دوز، ۵میلی‌گرم از دوز مصرفی کاسته می‌شود. در صورتی که بیمار توان تحمل ۵میلی‌گرم یک بار در روز را نیز نداشت، مصرف روکسولیتینیب تا زمانی که پارامترهای بالینی و/یا آزمایشگاهی به سطح مطلوب نرسیده‌اند، متوقف شود)جهت تصمیم‌گیری در مورد کاهش دوز یا توقف درمان، اندازه‌گیری پلاکت و در مواردی ANC لازم می‌باشد. در موارد ترومبوسیتوپنی قابل توجه بالینی (پس از اقدامات حمایتی): دوز درمانی با یک سطح دوز، کاهش داده‌شود. هنگامی که پلاکت ها به مقادیر قبلی باز می گردند، می‌توان دوز را به سطح دوز قبلی افزایش داد.
• در صورت بروز علائم سل فعال و/یا عفونت هرپس زوستر، فوراً درمان مناسب آغاز شود. برای بیمارانی که سابقه‌ی سل (فعال یا نهفته) دارند، در مورد خطر و فایده ادامه درمان با روکسولیتینیب مجدد تصمیم گیری شود.
• مصرف روکسولیتینیب با افزایش پارامترهای لیپیدی (مانند کلسترول تام، کلسترول LDL و تری گلیسیرید) همراه می‌باشد. فاکتورهای مرتبط با چربی در بیمار به صورت منظم و دوره‌ای ارزیابی شود.
• در صورت بروز لوکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده در مدت درمان، روکسولیتینیب قطع شود و در صورت مشکوک بودن به این عارضه، بیمار به دقت ارزیابی شود.
• در مواردی که دچار سندرم ترک (در نئوپلاسم های میلوپرولیفراتیو)می‌شوند، هر بیماری همزمان جداگانه ارزیابی و درمان شود و سپس در مورد شروع مجدد یا افزایش دوز روکسولیتینیب تصمیم‌گیری شود. در صورت قطع مصرف به دلایلی غیر از ترومبوسیتوپنی یا نوتروپنی، دوز دارو به تدریج کاهش یابد.
• بر اساس مطالعات جانوری، روکسولیتینیب در صورت تجویز در دوران بارداری ممکن است باعث آسیب به جنین شود. استفاده از روکسولیتینیب در بیماران باردار توصیه نمی شود و‌تجویز سایر داروها برای مدیریت پلی سیتمی ورا و بیماری میلوپرولیفراتیو ترجیح داده می شود.
• میزان ترشح روکسولیتینیب در شیرمادر مشخص نیست اما با توجه به احتمال بروز عوارض جانبی جدی در شیرخوار، شیردهی در طول درمان با روکسولیتینیب و تا ۲ هفته پس از آخرین دوز این دارو قطع شود.
• غربالگری HBV با آنتی ژن سطحی هپاتیت ب، آنتی بادی هسته ای هپاتیت ب، Ig یا IgG تام و آنتی بادی برای آنتی ژن سطحی هپاتیت ب، پیش از شروع درمان سیستمیک ضد سرطان توصیه می‌شود.اما درمان برای رسیدن نتایج به تعویق انداخته‌نشود. تشخیص عفونت مزمن یا نهفته‌ی HBV جهت ارزیابی خطرات و برآورد نیازهای بیمار جهت پیشگیری ضد ویروسی، پایش و پیگیری ها، لازم است.
• CBC پیش از شروع درمان و سپس هر ۲تا۴هفته یکبار، تا زمانی که دوز مصرفی تثبیت شود و سپس در صورت نیاز بالینی اندازه‌گیری شود. شمارش سلول‌های خونی در بیماران مبتلا به مرحله ۳ یا ۴ بیماری پیوند در مقابل میزبان کبد (GVHD)به صورت دوره‌ای و متناوب انجام شود.
• پارامترهای چربی (۸ تا ۱۲ هفته پس از شروع روکسولیتینیب و پس از آن در صورت لزوم ارزیابی شوند.
• کنترل بار ویروسی هپاتیت B (تیتر HBV-DNA) در بیماران مبتلا به عفونت مزمن هپاتیت B انجام شود.
• معاینات پوستی بیمار به صورت منظم و دوره ای انجام شود.
• تست پوستی توبرکولین پیش از شروع درمان انجام شود. بیمارانی که در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به سل هستند (محل اقامت قبلی/سفر به کشورهایی با شیوع سل بالا، تماس نزدیک با سل فعال، یا سابقه سل نهفته یا فعال که گذراندن دوره‌ی درمانی کامل را نمی توان تایید کرد) باید برای عفونت نهفته آزمایش شوند.
• وقوع ترومبوز در مدت درمان با این دارو محتمل است و باید به موقع ارزیابی و مدیریت شود. علائم/نشانه‌های ترومبوز و حوادث قلبی عروقی ماژور، به ویژه در بیمارانی که در حال حاضر یا گذشته سیگار می‌کشند و بیمارانی که سایر عوامل خطر ابتلا به مشکلات قلبی عروقی را دارند، پایش شود.