کاپسیتابین چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف کاپسیتابین

کاپسیتابین یک پیش‌داروی خوراکی از فلوروپیریمیدین است که در بدن به شکل فعال فلوئورواوراسیل (۵-اف‌یو) تبدیل می‌شود و در درمان انواع سرطان‌ها نقش کلیدی دارد. آگاهی از موارد مصرف تأیید شده و همچنین موارد مصرف رایج خارج برچسب، برای تصمیم‌گیری‌های بالینی ضروری است.

۱. موارد مصرف تأیید شده
موارد زیر کاربردهایی هستند که بر اساس شواهد بالینی قوی تأییدیه رسمی دریافت کرده‌اند و به طور گسترده‌ای در پروتکل‌های درمانی سرطان استفاده می‌شوند:

الف) سرطان روده بزرگ (کولورکتال)

درمان کمکی سرطان کولون مرحله III:

• کاربرد بالینی: کاپسیتابین به صورت تک‌عاملی یا به عنوان جزء یک رژیم شیمی‌درمانی ترکیبی (مانند رژیم کپس-اوگزالی‌پلاتین) پس از جراحی تومور اولیه و برداشت کامل آن، برای کاهش خطر عود بیماری در بیمارانی که در معرض خطر بالا هستند، استفاده می‌شود.

درمان سرطان کولورکتال غیرقابل جراحی یا متاستاتیک:

• کاربرد بالینی: می‌تواند به صورت تک‌دارویی یا در ترکیب با سایر داروهای شیمی‌درمانی (مانند اگزالی پلاتین در رژیم کپس-اگزالی پلاتین)، به عنوان درمان خط اول یا خطوط بعدی، برای کنترل بیماری و بهبود بقا تجویز شود.

ب) سرطان رکتوم (راست روده)

درمان پیش یا پس از عمل جراحی سرطان رکتوم پیشرفته موضعی:

• کاربرد بالینی: کاپسیتابین به عنوان جزء یک رژیم همزمان با پرتودرمانی (کمورادیوتراپی) برای کاهش اندازه تومور قبل از جراحی یا پس از آن، به منظور بهبود شانس برداشت کامل تومور و کاهش خطر عود موضعی، استفاده می‌شود.

ج) سرطان پستان

درمان سرطان پستان پیشرفته یا متاستاتیک:

• کاربرد بالینی تک‌عاملی: در بیمارانی که تومور آن‌ها به هر دو رژیم حاوی داروهای آنتراسیکلین و تاکسان مقاوم شده است یا در بیمارانی که درمان‌های حاوی آنتراسیکلین یا تاکسان برای آن‌ها مناسب نیست، به صورت تک دارویی تجویز می‌شود.
• کاربرد بالینی ترکیبی: در ترکیب با داروی دوسه تاکسل برای درمان بیمارانی که پس از دریافت شیمی‌درمانی حاوی آنتراسیکلین، بیماری‌شان پیشرفت کرده است، استفاده می‌شود.

د) سرطان‌های دستگاه گوارش فوقانی

درمان سرطان‌های غیرقابل جراحی یا متاستاتیک معده، مری، یا محل اتصال مری-معده:

• کاربرد بالینی: کاپسیتابین به عنوان جزء یک رژیم شیمی‌درمانی ترکیبی (غالباً با داروهای حاوی پلاتین) برای کنترل بیماری و افزایش بقا در این بدخیمی‌های پیشرفته، استفاده می‌شود.

درمان آدنومای سرطان معده یا محل اتصال مری-معده (با بیان بیش از حد گیرنده ۲ فاکتور رشد اپیدرمی انسانی):

• کاربرد بالینی: در بیمارانی که درمان سیستمیک قبلی برای بیماری متاستاتیک دریافت نکرده‌اند، کاپسیتابین به عنوان جزء رژیم‌های ترکیبی برای هدف قرار دادن تومورهای با بیان بیش از حد این گیرنده استفاده می‌شود.

ه) سرطان لوزالمعده (پانکراس)

درمان کمکی آدنومای سرطان لوزالمعده:

• کاربرد بالینی: کاپسیتابین به عنوان جزء یک رژیم شیمی‌درمانی ترکیبی پس از جراحی با هدف درمانی، برای از بین بردن سلول‌های سرطانی باقیمانده و کاهش خطر عود بیماری، تجویز می‌شود.

۲. موارد مصرف خارج برچسب
این موارد کاربردهایی هستند که شواهد بالینی از اثربخشی آن‌ها حمایت می‌کند و ممکن است توسط پزشکان و بر اساس راهنماهای بالینی جامع، در شرایط خاص استفاده شوند، اما هنوز تأییدیه رسمی از نهادهای بین‌المللی اصلی برای این اندیکاسیون‌ها دریافت نکرده‌اند:

کارسینوم سلول‌های سنگفرشی سر و گردن

• کاربرد: کاپسیتابین در برخی رژیم‌های شیمی‌درمانی، اغلب به صورت ترکیبی با پرتودرمانی (مانندی که در سرطان رکتوم استفاده می‌شود) برای بهبود نتایج درمانی در سرطان‌های موضعی پیشرفته سر و گردن مورد استفاده قرار می‌گیرد.

تومورهای غدد عصبی درون‌ریز پیشرفته

• کاربرد: کاپسیتابین بخشی از رژیم شیمی‌درمانی خوراکی تموزولوماید-کاپسیتابین است که برای درمان تومورهای غدد عصبی درون‌ریز با درجه افتراق خوب، به ویژه آن‌هایی که از پانکراس منشأ گرفته‌اند، کاربرد گسترده‌ای دارد. این رژیم در بسیاری از مراکز درمانی به عنوان یک استاندارد درمانی پذیرفته شده است.

سرطان دهانه رحم متاستاتیک

• کاربرد: در برخی موارد، کاپسیتابین در ترکیب با رژیم‌های استاندارد شیمی‌درمانی برای درمان سرطان دهانه رحم پیشرفته یا متاستاتیک مورد مطالعه قرار گرفته و استفاده می‌شود.

کارسینوم سلول کلیوی

• کاربرد: در حالی که درمان‌های هدفمندتری برای سرطان کلیه وجود دارد، در رژیم‌های ترکیبی خاص یا در بیمارانی که درمان‌های استاندارد را تحمل نمی‌کنند، کاپسیتابین به عنوان یک فلوروپیریمیدین خوراکی مورد توجه بالینی قرار گرفته است.

مکانیسم اثر کاپسیتابین

کاپسیتابین یک داروی ضد سرطانی خوراکی است که به دلیل تبدیل انتخابی‌تر به داروی فعال در بافت تومور، از مزیت ارائه هدفمند شیمی‌درمانی برخوردار است. کاپسیتابین به خودی خود یک داروی غیر فعال است و به عنوان یک پیش‌دارو عمل می‌کند. این دارو طی یک مسیر چند مرحله‌ای آنزیمی، عمدتاً در داخل سلول‌های سرطانی، به ماده سیتوتوکسیک فعال خود یعنی فلوئورواوراسیل تبدیل می‌شود. این فعال‌سازی هدفمند باعث افزایش غلظت داروی فعال در بافت تومور و کاهش سمیت سیستمیک می‌شود.
مراحل فعال‌سازی آنزیمی به شرح زیر است:

• مرحله اول (کبد): پس از جذب از دستگاه گوارش، کاپسیتابین در کبد تحت تأثیر آنزیم کربوکسیل‌استراز قرار گرفته و به اولین متابولیت خود تبدیل می‌شود.
• مرحله دوم (کبد و بافت تومور): متابولیت میانی تولید شده، تحت تأثیر آنزیم سیتیدین دآمیناز به متابولیت دیگری تبدیل می‌شود. این آنزیم هم در کبد و هم در بافت‌های توموری وجود دارد.
• مرحله سوم (تومور): آخرین مرحله فعال‌سازی توسط آنزیم تیمیدین فسفریلاز انجام می‌شود. غلظت این آنزیم در بسیاری از تومورهای جامد بسیار بالاتر از بافت‌های سالم است. این ویژگی آنزیمی باعث می‌شود که بیشترین مقدار فلوئورواوراسیل فعال در داخل خود تومور تولید و آزاد شود.

اثر سیتوتوکسیک فلوئورواوراسیل:

فلوئورواوراسیل فعال به عنوان یک آنتی‌متابولیت عمل می‌کند و با دو مکانیسم اصلی سلول‌های سرطانی را از بین می‌برد:

• مهار سنتز دی ان ای: فلوئورواوراسیل باعث مهار آنزیم کلیدی تیمیدیلات سنتاز می‌شود. این آنزیم برای ساخت نوکلئوتیدی حیاتی برای همانندسازی دی ان ای (تیمیدین تری‌فسفات) ضروری است. مهار این مسیر منجر به آسیب دی ان ای و مرگ سلولی می‌شود.
• اختلال در آران ای: متابولیت‌های فلوئورواوراسیل در ساختار آران ای سلول گنجانده شده و باعث اختلال در فرآیندها و عملکرد آران ای می‌شوند که در نهایت منجر به آپوپتوز یا مرگ سلولی می‌شود.

فارماکوکینتیک کاپسیتابین

الف) جذب

• کاپسیتابین پس از مصرف خوراکی، به سرعت و به طور گسترده‌ای از دستگاه گوارش جذب می‌شود.
• حداکثر غلظت آن در پلاسما معمولاً حدود ۱.۵ تا ۲ ساعت پس از مصرف خوراکی به دست می‌آید.
• غذا، به ویژه با مصرف همزمان، سرعت جذب کاپسیتابین و متابولیت‌های آن را کاهش می‌دهد. (بر این اساس دارو اغلب با غذا توصیه می‌شود تا عوارض گوارشی کاهش یابد، هرچند ممکن است اوج غلظت آن را به تأخیر اندازد).

ب) متابولیسم و فعال‌سازی

• همانطور که در مکانیسم اثر ذکر شد، کاپسیتابین از طریق سه مرحله آنزیمی (اولین مرحله در کبد، و مراحل بعدی عمدتاً در بافت تومور) به ۵-فلوئورواوراسیل فعال تبدیل می‌شود.
• ۵-فلوئورواوراسیل سپس به متابولیت‌های غیرفعال دیگری به نام آلفا-فلورو-بتا-آلانین (اف‌بال) تجزیه می‌شود. این مرحله توسط آنزیم دی‌هیدروپیریمیدین دهیدروژناز (دی‌پی‌دی) انجام می‌شود.
• نکته بالینی مهم: کمبود یا نقص آنزیم دی‌پی‌دی می‌تواند منجر به کاهش سرعت تجزیه ۵-فلوئورواوراسیل و در نتیجه افزایش شدید و خطرناک غلظت آن در بدن و مسمومیت شدید شود. بنابراین، غربالگری برای کمبود دی‌پی‌دی در برخی مناطق توصیه می‌شود.

ج) توزیع و نیمه‌عمر

• داروی کاپسیتابین و متابولیت‌های آن دارای نیمه‌عمرهای نسبتاً کوتاهی هستند
• نیمه‌عمر حذف کاپسیتابین تقریباً ۰.۵ تا ۱ ساعت است
• نیمه‌عمر متابولیت‌های فعال نیز کوتاه است

د) دفع

• دفع کاپسیتابین و متابولیت‌های آن عمدتاً از طریق کلیه‌ها صورت می‌گیرد
• حدود ۷۰ تا ۹۰ درصد از دوز مصرف شده به صورت متابولیت‌ها، به ویژه متابولیت غیرفعال اف‌بال، از طریق ادرار دفع می‌شود
• نکته بالینی مهم: از آنجایی که دفع دارو عمدتاً کلیوی است، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی متوسط تا شدید (کلیرانس کراتینین کمتر از ۵۰ میلی‌لیتر در دقیقه)، نیاز به تنظیم دوز کاپسیتابین برای جلوگیری از تجمع و مسمومیت دارویی است

منع مصرف کاپسیتابین

۱. موارد منع مصرف در بیماری‌ها

تجویز کاپسیتابین در شرایط پزشکی زیر مطلقاً ممنوع است و یک منع مصرف جدی محسوب می‌شود:

• حساسیت شدید: منع مصرف در بیمارانی که سابقه واکنش حساسیتی شناخته شده (مانند شوک آنافیلاکسی) به خود کاپسیتابین یا به هر یک از اجزای تشکیل‌دهنده آن دارند.
• حساسیت به ۵-فلوئورواوراسیل: به دلیل فعال شدن کاپسیتابین به داروی ۵-فلوئورواوراسیل در بدن، بیمارانی که حساسیت شناخته شده به ۵-فلوئورواوراسیل دارند، نباید کاپسیتابین دریافت کنند.
• کمبود کامل آنزیم دی‌هیدروپیریمیدین دهیدروژناز (DPD): این آنزیم مسئول تجزیه ۵-فلوئورواوراسیل است. در بیمارانی که فعالیت این آنزیم به طور کامل یا تقریباً کامل وجود ندارد، تجویز دوز استاندارد کاپسیتابین منجر به تجمع سطوح بسیار بالای ۵-فلوئورواوراسیل فعال شده و ایجاد مسمومیت زودهنگام، شدید و تهدیدکننده حیات (شامل مسمومیت شدید خونی، گوارشی و عصبی) می‌شود. برای این بیماران هیچ دوز مطمئنی از کاپسیتابین تعیین نشده است.
• نکته بالینی: اگرچه کمبود نسبی ممکن است به کاهش دوز نیاز داشته باشد، اما کمبود کامل یا تقریباً کامل آنزیم دی‌پی‌دی منع مصرف مطلق محسوب می‌شود.
• نارسایی شدید کلیوی: تجویز کاپسیتابین در بزرگسالان مبتلا به نارسایی شدید کلیوی با کلیرانس کراتینین کمتر از ۳۰ میلی‌لیتر در دقیقه منع مصرف دارد. زیرا دفع دارو عمدتاً کلیوی است و این وضعیت می‌تواند منجر به تجمع متابولیت‌های سمی و افزایش خطر عوارض جانبی شدید شود.
• درمان همزمان با برخی داروها: تجویز همزمان با داروی بریوودین یا مشتقات شیمیایی مشابه آن، ممنوع است. این داروها با آنزیم تجزیه‌کننده ۵-فلوئورواوراسیل تداخل دارند و می‌توانند سمیت دارو را به شکل کشنده افزایش دهند.

۲. موارد منع مصرف بارداری و شیردهی

• بارداری: کاپسیتابین در بارداری منع مصرف دارد. بر اساس مطالعات حیوانی و مکانیسم عمل آن (که می‌تواند سنتز اسید نوکلئیک در سلول‌های با رشد سریع را مختل کند)، کاپسیتابین پتانسیل ایجاد آسیب جنینی جدی (سمیت جنینی و تراتوژنیسیته) را دارد.
• توصیه بالینی: لازم است که وضعیت بارداری زنان در سنین باروری قبل از شروع درمان تأیید شود و به زنان توصیه گردد که در طول درمان و حداقل به مدت ۶ ماه پس از آخرین دوز، از روش‌های مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند. همچنین، به شرکای جنسی مرد نیز توصیه می‌شود که در طول درمان و حداقل ۳ ماه پس از آخرین دوز از روش‌های مؤثر پیشگیری استفاده نمایند.
• شیردهی: شیردهی در طول درمان با کاپسیتابین و حداقل برای مدت زمان مشخصی پس از آخرین دوز (توصیه‌های تولیدکنندگان معمولاً حدود ۱ تا ۲ هفته پس از آخرین دوز را پیشنهاد می‌کنند) منع مصرف دارد. به دلیل پتانسیل آسیب جدی به نوزاد شیرخوار، باید تصمیم به قطع شیردهی یا قطع دارو گرفته شود.

۳. موارد منع مصرف در کودکان

• اطفال (کودکان و نوجوانان): ایمنی و اثربخشی کاپسیتابین در جمعیت اطفال اثبات نشده است و سازمان‌های بین‌المللی هیچ اندیکاسیون تأیید شده‌ای برای استفاده معمول در کودکان ندارند.
• اگرچه مطالعات بالینی محدودی در برخی از تومورهای مغزی کودکان انجام شده است، اما کاپسیتابین به طور معمول برای استفاده در جمعیت کودکان توصیه نمی‌شود و در این گروه سنی منع مصرف دارد، مگر در چارچوب کارآزمایی‌های بالینی کنترل شده و خاص.

عوارض جانبی کاپسیتابین

۱. عوارض جانبی بسیار شایع (بروز بیش از ۳۰ درصد)

شایع‌ترین و اصلی‌ترین سمیت‌های مرتبط با کاپسیتابین که نیازمند پایش فعال و اغلب منجر به کاهش دوز می‌شوند، در این گروه قرار دارند.

• سندرم دست و پا: این عارضه، که به صورت قرمزی، تورم، درد و گاهی لایه‌برداری پوست کف دست و پا مشخص می‌شود، با شیوع قابل توجه ۴۶ تا ۶۰ درصد، یکی از محدودکننده‌ترین عوارض دوز است.
• اسهال: بروز اسهال که می‌تواند شدید و منجر به کم‌آبی شود، در حدود ۴۶ تا ۵۰ درصد بیماران مشاهده می‌گردد. اسهال شدید نیاز به توقف دوز و تجویز فوری درمان‌های حمایتی دارد.
• تهوع و استفراغ: تهوع با شیوع تقریباً ۴۵ درصد و استفراغ با شیوع حدود ۳۳ درصد رخ می‌دهد. این علائم معمولاً با داروهای ضد تهوع قابل کنترل هستند.
• خستگی و ضعف: خستگی، ضعف و سستی با شیوع بالا، در محدوده ۱۵ تا ۴۰ درصد بیماران گزارش شده است.

۲. عوارض جانبی شایع (بروز ۱۰ تا ۳۰ درصد)

این گروه شامل عوارضی است که به طور منظم دیده می‌شوند و پایش آن‌ها در طول دوره درمان مهم است.

• افزایش بیلی‌روبین: بالا رفتن سطح بیلی‌روبین در خون، به ویژه درجات شدید (۳ یا ۴)، در حدود ۱۹ تا ۲۵ درصد بیماران مشاهده می‌شود. این امر نشان‌دهنده نیاز به پایش منظم عملکرد کبد است.
• التهاب مخاطی: التهاب و زخم‌های دهانی، گلو یا مخاط گوارشی، در حدود ۲۲ درصد از بیماران رخ می‌دهد.
• درد شکمی: درد در ناحیه شکم با شیوع تقریبی ۱۰ درصد گزارش شده است.

۳. عوارض جانبی کمتر شایع (بروز کمتر از ۱۰ درصد)

• کاهش اشتها و کاهش وزن: کم شدن اشتها با شیوع حدود ۹ درصد دیده می‌شود و می‌تواند به کاهش وزن منجر شود
• نوروپاتی: اختلالات عصبی محیطی، مانند بی‌حسی یا سوزن سوزن شدن، با شیوع حدود ۹ درصد گزارش شده است
• ریزش مو (آلوپسی): در مقایسه با سایر رژیم‌های شیمی‌درمانی، ریزش مو با کاپسیتابین شیوع نسبتاً کمتری دارد و در حدود ۶ درصد بیماران مشاهده می‌شود
• سرکوب مغز استخوان (نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی): عوارض خونی شدید (درجه ۳ یا ۴) شیوع کمتری دارند و نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی شدید معمولاً در حدود ۲ تا ۳ درصد بیماران رخ می‌دهد

نکته کلیدی بالینی

• توجه داشته باشید که عوارض جانبی گرید ۳ و ۴ (شدید و تهدیدکننده) در حدود ۳۰ درصد از بیمارانی که کاپسیتابین را به صورت تک‌دارویی دریافت می‌کنند، و در حدود ۴۷ درصد از بیمارانی که کاپسیتابین را در ترکیب با سایر داروها استفاده می‌کنند، رخ می‌دهد. بیماران مسن، به‌ویژه بالای ۶۵ سال، بیشتر مستعد تجربه عوارض شدید هستند و باید با احتیاط بیشتری تحت نظر قرار گیرند.

تداخلات دارویی کاپسیتابین

مشخصات کلی تداخلات:

• مهارکننده CYP2C9 (ضعیف)
• عامل انکولوژیک سرکوب‌کننده سیستم ایمنی
• عامل انکولوژیک سرکوب‌کننده مغز استخوان

تداخلات رده X (پرهیز):

آلوپورینول، ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، بریوودین، کلادریبین، دیپیرون، جیمراسیل، ناتالیزومب، پیمکرولیموس، تاکرولیموس (موضعی)، اوپاداسیتینیب، واکسن‌ (زنده)

کاهش اثرات داروها توسط کپسیتابین:

ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، کلادریبین، تست پوستی کوکسیدیوئید ایمیت، لنوگراستیم، لیپگفیلگراستیم، نیوولومب، پیدوتیمود، سیپولوسل-تی، واکسن آبله و آبله میمونی (زنده)، واکسن‌ (غیرفعال)، واکسن‌ (زنده)

کاهش اثرات کپسیتابین توسط داروها:

آلوپورینول، اکیناسه، مهارکننده‌های پمپ پروتون

افزایش اثرات داروها توسط کپسیتابین:

باریسیتینیب، کلوزاپین، دفریپرون، فینگولیمود، فوس فنی‌توئین-فنی‌توئین، هالوپریدول، لفلونامید، ناتالیزومب، اوزانیمود، عوامل طولانی کننده‌ی فاصله QT (بالاترین خطر)، سیپونیمود، توفاسیتینیب، اوپاداسیتینیب، واکسن‌ (زنده)، آنتاگونیست ویتامین کا

افزایش اثرات کپسیتابین توسط داروها:

بریوودین، کلرامفنیکل (چشمی)، سایمتیدین، کلادریبین، دنوزومب، دیپیرون، فولیک اسید، جیمراسیل، اینبلیزومب، لوکوورین کلسیم-لولوکوورین، مزالامین، مترونیدازول (سیستمیک)، اوکرلیزومب، پالیفرمین، پیمکرولیموس، پرومازین، رفلومیلاست، تاکرولیموس (موضعی)، تراستوزومب

تداخلات دارویی مهم کاپسیتابین
تجویز همزمان کاپسیتابین با داروهای زیر می‌تواند منجر به تغییرات مهم بالینی شود:

ضد انعقادهای خوراکی (مانند وارفارین):

• نوع تداخل: اصلی (ماژور)
• تأثیر: کاپسیتابین می‌تواند اثرات ضد انعقادی داروهایی مانند وارفارین را به طور قابل توجهی افزایش دهد. این تداخل به ندرت، منجر به افزایش زمان پروترومبین و خونریزی‌های جدی، و حتی مرگ، شده است.
• مدیریت: پایش مکرر و دقیق نسبت نرمال‌شده بین‌المللی (INR) یا زمان پروترومبین و تنظیم دوز ضد انعقاد ضروری است. این خطر در بیماران مسن‌تر از ۶۰ سال بیشتر است.

بریوودین و مشتقات مشابه:

• نوع تداخل: اصلی (ماژور)
• تأثیر: بریوودین و آنالوگ‌های آن با آنزیم دی‌هیدروپیریمیدین دهیدروژناز (DPD) تداخل می‌کنند. تجویز همزمان این داروها با کاپسیتابین، می‌تواند منجر به افزایش بسیار زیاد سطح متابولیت سمی فلوئورواوراسیل در خون شود و مسمومیت کشنده و ناگهانی ایجاد کند.
• مدیریت: مصرف همزمان این داروها ممنوع است و باید پس از مصرف بریوودین یک دوره انتظار (معمولاً حداقل ۴ هفته) قبل از شروع کاپسیتابین در نظر گرفته شود.

آلوپورینول:

• نوع تداخل: متوسط
• تأثیر: آلوپورینول، داروی مورد استفاده در درمان نقرس، می‌تواند اثرات سمی کاپسیتابین را افزایش دهد و بنابراین باید از مصرف همزمان پرهیز شود.

فنی‌توئین:

• نوع تداخل: متوسط
• تأثیر: کاپسیتابین می‌تواند سطح پلاسمایی فنی‌توئین را افزایش دهد.
• مدیریت: نظارت دقیق بر سطح فنی‌توئین در بیمارانی که همزمان کاپسیتابین مصرف می‌کنند و در صورت نیاز، تعدیل دوز فنی‌توئین لازم است.

لکوورین (فولینیک اسید):

• نوع تداخل: متوسط
• تأثیر: لکوورین که برای کاهش سمیت برخی شیمی‌درمانی‌ها استفاده می‌شود، می‌تواند مواجهه با متابولیت فعال کاپسیتابین (فلوئورواوراسیل) را افزایش داده و در نتیجه سمیت گوارشی را تشدید کند.
• مدیریت: در صورت تجویز همزمان، بیمار باید به دقت برای علائم سمیت تحت نظر باشد.

تداخل با غذا

جذب و فارماکوکینتیک:

• مصرف کاپسیتابین همراه با غذا الزامی است (معمولاً ظرف ۳۰ دقیقه پس از صرف غذا).
• شرح تداخل: غذا هم سرعت و هم میزان جذب کاپسیتابین را کاهش می‌دهد، که منجر به کاهش حداکثر غلظت در پلاسما و افزایش زمان رسیدن به آن می‌شود.
• توصیه بالینی: از آنجایی که مطالعات بالینی اولیه و اثبات اثربخشی کاپسیتابین با مصرف همراه غذا انجام شده است، جهت اطمینان از الگوی فعال‌سازی دارو و تحمل بهتر گوارشی، توصیه می‌شود دارو دقیقاً بعد از صرف وعده غذایی مصرف شود.

تداخل در آزمایشات

پایش‌های بیوشیمیایی:

• آزمایش بیلی‌روبین: کاپسیتابین می‌تواند باعث افزایش سطح بیلی‌روبین در سرم شود (هیپربیلی‌روبینمی)، که نیاز به پایش منظم دارد و ممکن است منجر به تعدیل یا توقف موقت دوز شود.
• پارامترهای انعقادی: همان‌طور که در بخش تداخلات دارویی ذکر شد، کاپسیتابین به شدت پارامترهای انعقادی مانند نسبت نرمال شده بین‌المللی و زمان پروترومبین را تحت تأثیر قرار داده و تغییر می‌دهد.

تکنیک‌های اندازه‌گیری آزمایشگاهی:

• تداخل با دستگاه‌های آنالیز: مطالعات نشان داده‌اند که برخی داروهای مصرفی همزمان، مانند داروی پنتوپرازول، می‌توانند در آنالیزهای آزمایشگاهی خاص برای اندازه‌گیری غلظت کاپسیتابین در پلاسما (مانند کروماتوگرافی مایع با کارایی بالا) اختلال ایجاد کنند و نتایج را نادرست سازند.
• توصیه بالینی: در تحقیقات فارماکوکینتیک یا زمانی که اندازه‌گیری دقیق غلظت پلاسما برای اهداف بالینی ضروری است، باید از تداخل دارویی با روش‌های آزمایشگاهی آگاه بود و زمان‌بندی مصرف داروها را تنظیم کرد.

هشدار ها کاپسیتابین

۱. هشدارهای کامل و جامع کاپسیتابین

۱.۱. نقص آنزیم دی‌پی‌دی و مسمومیت کشنده

• خطر مسمومیت شدید: بیمارانی که کمبود کامل یا جزئی آنزیم دی‌هیدروپیریمیدین دهیدروژناز (DPD) دارند، در معرض خطر بسیار بالای بروز مسمومیت شدید و تهدیدکننده حیات، شامل مسمومیت خونی، گوارشی و عصبی، قرار دارند. این امر می‌تواند منجر به مرگ شود.
• تست غربالگری: توصیه می‌شود قبل از شروع درمان، غربالگری نقص دی‌پی‌دی برای همه بیماران انجام شود تا بیماران در معرض خطر شناسایی گردند و از دوزهای خطرناک پرهیز شود.
• مدیریت: در صورت وقوع مسمومیت گرید ۳ یا ۴، یا مسمومیت زودهنگام و غیرمنتظره، باید نقص دی‌پی‌دی را مد نظر قرار داد و درمان با کاپسیتابین فوراً قطع شود.

۱.۲. مسمومیت قلبی

• خطر قلبی: مسمومیت قلبی مشابه آنچه با سایر فلوئوروپیریمیدین‌ها گزارش شده، ممکن است رخ دهد. این شامل آنژین، اسپاسم عروق کرونر، آریتمی، سکته قلبی و نارسایی قلبی است.
• بیماران پرخطر: خطر مسمومیت قلبی در بیمارانی که سابقه بیماری عروق کرونر دارند بیشتر است.
• مدیریت: در صورت بروز درد قفسه سینه یا علائم مسمومیت قلبی، باید قطع موقت یا دائم دارو و مدیریت مناسب قلبی را در نظر گرفت.

۱.۳. اسهال شدید و کم آبی

• اسهال شایع: اسهال یکی از شایع‌ترین عوارض کاپسیتابین است و می‌تواند شدید باشد (گرید ۳ یا ۴).
• خطر کم آبی: اسهال شدید می‌تواند منجر به کم آبی، عدم تعادل الکترولیت‌ها و نارسایی حاد کلیه شود که در موارد نادر می‌تواند کشنده باشد.
• اقدامات لازم: به بیماران باید آموزش داده شود که در صورت بروز اسهال شدید یا افزایش قابل توجه تعداد دفعات دفع، مصرف دارو را فوراً قطع کرده و به پزشک اطلاع دهند. درمان با داروهای ضد اسهال قوی مانند لوپرامید باید به سرعت آغاز شود و جبران مایعات و الکترولیت‌ها الزامی است.

۱.۴. سندرم دست و پا (اریترودیس‌استزی کف دست و پا)

• علائم: این سندرم با بی‌حسی، سوزش، درد، قرمزی، ورم یا پوسته‌ریزی در کف دست‌ها و پاها مشخص می‌شود و ممکن است فعالیت‌های روزمره بیمار را مختل کند.
• مدیریت: در صورت بروز گرید ۲، باید دوز دارو موقتاً قطع شود تا عارضه بهبود یابد و سپس درمان با دوز کاهش‌یافته یا دوز اولیه از سر گرفته شود. در گرید ۳ یا ۴، درمان باید قطع شود و سپس با دوز به شدت کاهش‌یافته شروع مجدد یا به طور دائم قطع شود.

۱.۵. مسمومیت خونی

• نقطه شروع درمان: نباید درمان با کاپسیتابین را در بیمارانی که تعداد نوتروفیل‌های پایه کمتر از ۱.۵ در ۱۰ به توان ۹ در لیتر و یا تعداد پلاکت‌های کمتر از ۱۰۰ در ۱۰ به توان ۹ در لیتر دارند، آغاز کرد.
• مدیریت سمیّت: در طول دوره درمان، اگر در آزمایشات برنامه‌ریزی نشده، مسمومیت خونی گرید ۳ یا ۴ رخ داد (مانند نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی شدید)، درمان باید قطع شود تا زمانی که این مقادیر به گرید ۱ بهبود یابند.

۱.۶. نارسایی کلیوی و کبدی

• اختلال کلیوی: در بیماران با اختلال کلیوی متوسط (کلیرانس کراتینین ۳۰ تا ۵۰ میلی‌لیتر در دقیقه)، باید دوز اولیه کاهش یابد. در بیماران با اختلال کلیوی شدید، دارو منع مصرف دارد.
• اختلال کبدی: در بیماران مبتلا به اختلال کبدی ناشی از متاستازهای کبدی، نظارت دقیق بر عملکرد کبد (به ویژه بیلی‌روبین) ضروری است. در صورت بروز هیپربیلی‌روبینمی شدید، درمان باید قطع یا متوقف شود.

۱.۷. تداخل با داروهای ضد انعقاد

• افزایش خطر خونریزی: گزارش‌هایی از تغییر در پارامترهای انعقادی و خونریزی، شامل موارد کشنده، در بیمارانی که کاپسیتابین را همزمان با داروهای ضد انعقاد مشتق از کومارین (مانند وارفارین) مصرف می‌کنند، وجود دارد.
• نظارت: در صورت استفاده همزمان، نظارت مکرر بر نسبت نرمال‌شده بین‌المللی یا زمان پروترومبین (INR) و تنظیم دقیق دوز ضد انعقاد ضروری است.

۲. اوردوز کاپسیتابین و درمان

علائم اوردوز:

• اگرچه آستانه دقیق سمیت ناشی از مصرف بیش از حد مشخص نیست و بستگی به وضعیت آنزیم DPD بیمار دارد، اوردوز حاد یا مصرف زیاد در طول یک دوره درمانی می‌تواند منجر به علائم سمیت دارویی تشدید شده شود.
• شایع‌ترین علائم اوردوز عبارتند از: تهوع، استفراغ، اسهال شدید، التهاب مخاطی (استوماتیت)، خونریزی گوارشی، و سرکوب شدید مغز استخوان (نوتروپنی و ترومبوسیتوپنی).

درمان اوردوز (پادزهر):

• برای مسمومیت ناشی از فلوروپیریمیدین‌ها (شامل کاپسیتابین)، پادزهر تخصصی وجود دارد: اوریدین تری‌استات
• پروتکل بالینی: اوریدین تری‌استات در صورت تجویز در اسرع وقت، به ویژه ظرف ۹۶ ساعت پس از مواجهه بیش از حد با کاپسیتابین، بسیار مؤثر است. این دارو با رقابت با متابولیت‌های فعال کاپسیتابین، از آسیب به سلول‌های سالم جلوگیری می‌کند

مدیریت حمایتی:

درمان اوردوز همچنین شامل مراقبت‌های حمایتی فوری است:

• کنترل علائم: تجویز داروهای ضد تهوع، داروهای ضد اسهال (مانند لوپرامید)، و مسکن‌ها
• پایش خون: پایش دقیق شمارش کامل سلول‌های خونی (به دلیل خطر سرکوب مغز استخوان) و الکترولیت‌ها
• کنترل عفونت: مدیریت فوری و تهاجمی تب نوتروپنی در صورت وقوع
• هیدراسیون: تأمین مایعات وریدی برای مقابله با کم آبی ناشی از اسهال و استفراغ

توصیه های دارویی کاپسیتابین

۱. توصیه‌های دارویی ویژه پزشک 

ارزیابی عملکرد کلیوی:

• قبل از شروع درمان و به صورت دوره‌ای، وضعیت عملکرد کلیوی بیمار را بررسی کنید.
• در نارسایی کلیوی متوسط (کلیرانس کراتینین بین ۳۰ تا ۵۰ میلی‌لیتر در دقیقه)، باید دوز شروع کاپسیتابین به ۷۵ درصد دوز استاندارد کاهش یابد.
• کاپسیتابین در بیمارانی که نارسایی کلیوی شدید دارند (کلیرانس کراتینین کمتر از ۳۰ میلی‌لیتر در دقیقه)، منع مصرف دارد.

ارزیابی کمبود آنزیم دی‌هیدروپیریمیدین دهیدروژناز (DPD):

• قبل از شروع درمان، غربالگری برای کمبود آنزیم را در نظر بگیرید. کمبود کامل یا نزدیک به کامل این آنزیم، که وظیفه متابولیسم فلوئورواوراسیل را دارد، خطر بروز سمیت شدید و تهدیدکننده حیات را به شدت افزایش می‌دهد.
• در صورت مشاهده سمیت حاد زودهنگام یا غیرمعمول شدید، درمان را قطع یا به طور دائم متوقف کنید، زیرا این علائم ممکن است نشان‌دهنده کمبود شدید این آنزیم باشد.

مدیریت سمیت و تعدیل دوز:

• در صورت بروز سمیت‌های درجه ۲ یا ۳، درمان را موقتاً قطع کنید. هنگامی که عارضه به درجه صفر یا یک کاهش یافت، می‌توان با دوز تعدیل‌شده (معمولاً ۷۵ یا ۵۰ درصد دوز اولیه) درمان را مجدداً آغاز کرد.
• در صورت بروز سمیت درجه ۴، درمان باید به طور دائم قطع شود.
• توجه داشته باشید که پس از کاهش دوز به دلیل سمیت، دوز نباید در دوره‌های بعدی مجدداً افزایش یابد.
• در صورت بروز سندرم دست و پا یا سمیت گوارشی (مانند اسهال)، تعدیل دوز الزامی است.

توصیه‌های خاص در مورد وارفارین:

• در بیمارانی که همزمان از ضد انعقادهای مشتق از کومارین (مانند وارفارین) استفاده می‌کنند، زمان پروترومبین یا نسبت نرمال‌شده بین‌المللی باید به صورت مکرر کنترل و دوز ضد انعقاد در صورت لزوم تنظیم شود تا از خطر خونریزی جلوگیری شود.

روش صحیح مصرف دارو:

• دارو باید دقیقاً طبق دستور، دو بار در روز (حدود ۱۲ ساعت فاصله)، بلافاصله یا نهایتاً ظرف ۳۰ دقیقه پس از اتمام یک وعده غذایی (صبحانه و شام) مصرف شود. مصرف همراه غذا برای افزایش تحمل و جذب صحیح ضروری است.
• قرص‌ها باید به طور کامل و درسته همراه با آب بلعیده شوند. از جویدن، خرد کردن یا شکستن قرص‌ها پرهیز شود.
• در صورت فراموش کردن یک دوز، بیمار باید دوز فراموش شده را رها کند و دوز بعدی را در زمان مقرر مصرف نماید. هرگز نباید دوز را دو برابر کند یا دوزهای اضافی در پایان دوره استراحت مصرف نماید.
• در صورت استفراغ بلافاصله پس از مصرف دارو، بیمار نباید دوز را تکرار کند و دوز بعدی را در زمان مقرر مصرف نماید.

پایش فعال عوارض جانبی و گزارش فوری:

• اسهال: بیمار باید به محض شروع اسهال یا افزایش تعداد دفعات مدفوع، مصرف مایعات را افزایش دهد و در صورت بروز اسهال شدید (۴ تا ۶ بار مدفوع شل در روز، یا شب‌ها) فوراً به تیم درمانی اطلاع دهد.
• سندرم دست و پا: بیمار باید روزانه کف دست‌ها و پاها را از نظر قرمزی، درد، تورم، بی‌حسی، یا تاول بررسی کند. استفاده از کرم‌های مرطوب‌کننده غلیظ از ایجاد سندرم دست و پا تا حدودی جلوگیری می‌کند. در صورت مشاهده تغییرات شدید، باید سریعاً اطلاع‌رسانی شود تا دوز دارو تنظیم گردد.
• علائم عفونت: بیمار باید در صورت بروز هرگونه تب (دمای بالاتر از ۳۸ درجه سانتیگراد)، لرز، گلودرد، یا علائم سرماخوردگی، به سرعت تیم درمانی را در جریان قرار دهد.

اقدامات حمایتی:

• بهداشت دهان: برای کاهش خطر التهاب دهان، استفاده از مسواک نرم و دهان‌شویه‌های فاقد الکل توصیه می‌شود.
• پیشگیری از کم آبی: نوشیدن ۸ تا ۱۰ لیوان مایعات غیرکافئین‌دار در روز، به ویژه در صورت بروز اسهال یا استفراغ، حیاتی است.

۲. توصیه‌های دارویی بیمار 

نحوه صحیح مصرف دارو:

• قرص کاپسیتابین باید دو بار در روز، با فاصله زمانی تقریباً ۱۲ ساعته (مثلاً صبح و عصر) مصرف شود.
• هر دوز باید ظرف ۳۰ دقیقه پس از اتمام یک وعده غذایی کامل (مانند صبحانه و شام) با یک لیوان آب بلعیده شود.
• از خرد کردن، بریدن یا جویدن قرص‌ها خودداری شود.

مدیریت دوز فراموش شده یا استفراغ:

• اگر بیمار یک دوز را فراموش کرد، نباید دوز دو برابر در نوبت بعدی مصرف کند. باید دوز فراموش شده را نادیده بگیرد و دوز بعدی را در زمان معمول خود مصرف کند.
• اگر بیمار پس از مصرف دارو استفراغ کرد، نباید دوز اضافی بلافاصله مصرف شود. باید برای ادامه درمان با پزشک مشورت کند و دوز بعدی را در زمان معمول مصرف کند.

اهمیت گزارش سریع عوارض جانبی:

به بیمار تأکید کنید که در صورت بروز علائم سمیت متوسط تا شدید، به خصوص موارد زیر، فوراً با تیم درمانی تماس بگیرد:

• اسهال شدید: اگر تعداد دفعات دفع مدفوع ۴ تا ۶ بار بیشتر از حد معمول در روز باشد، یا دفع در طول شب اتفاق بیفتد.
• استفراغ مکرر: دو بار یا بیشتر در یک دوره ۲۴ ساعته.
• سندرم دست و پا: قرمزی، درد شدید، تورم یا زخم کف دست‌ها و پاها.
• زخم‌های دهانی: زخم‌ها یا دردهای شدید دهانی که مانع خوردن و آشامیدن شوند.

پیشگیری و مراقبت از سندرم دست و پا:

• توصیه کنید دست‌ها و پاها را با آب ولرم تمیز و مرطوب نگه دارند و از کرم‌های مرطوب‌کننده فاقد الکل و عطر به طور مرتب استفاده کنند.
• بیمار باید از پوشیدن کفش و جوراب تنگ خودداری کند و فعالیت‌هایی که فشار یا اصطکاک شدید به کف دست‌ها یا پاها وارد می‌کنند (مانند باغبانی شدید، استفاده از ابزارهای دستی، یا ورزش‌های پرفشار) را به مدت حداقل یک هفته پس از درمان، محدود نماید.

غربالگری کمبود آنزیم DPD:

• قبل از شروع درمان، پزشک باید بیمار را از نظر کمبود آنزیم دی‌هیدروپیریمیدین دهیدروژناز غربالگری کند. کمبود این آنزیم خطر سمیت شدید و مرگبار را به شدت افزایش می‌دهد و در بیماران با کمبود کامل، منع مصرف وجود دارد.

تعدیل دوز بر اساس عملکرد کلیوی:

• کلیرانس کراتینین بیمار باید قبل از شروع درمان و در طول آن پایش شود.
• در بیماران با نارسایی کلیوی متوسط (کلیرانس کراتینین بین ۳۰ تا ۵۰ میلی‌لیتر در دقیقه)، کاهش دوز اولیه (معمولاً به ۷۵ درصد دوز استاندارد) الزامی است. در کلیرانس کمتر از ۳۰ میلی‌لیتر در دقیقه، مصرف دارو ممنوع است.

مدیریت سمیت و تعدیل دوز:

• تیم درمانی باید بیمار را در مورد توقف مصرف دارو در صورت بروز سمیت‌های درجه ۲ یا ۳ و بالاتر آموزش دهد.
• اصل مهم: اگر دوز دارو به دلیل سمیت کاهش یابد، هرگز نباید دوباره افزایش یابد. دوزهای فراموش شده نباید در چرخه درمانی بعدی جبران شوند.
• برای مثال، در اولین بروز سمیت درجه ۳ (مانند اسهال درجه ۳ یا سندرم دست و پای درجه ۳)، درمان باید متوقف شود تا سمیت به درجه صفر یا یک بهبود یابد، سپس درمان با ۷۵ درصد دوز اولیه ادامه یابد.

پایش تداخلات دارویی:

• در بیمارانی که داروهای ضد انعقاد خوراکی (مانند وارفارین) مصرف می‌کنند، نسبت نرمال شده بین‌المللی باید به صورت مکرر و شدید پایش شود تا خطر خونریزی‌های شدید کنترل گردد.