لنواتینیب چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف لنواتینیب

داروی لنواتینیب یک مهار کننده چندگانه گیرنده های تیروزین کیناز است که نقش مهمی در متوقف کردن رگ زایی و رشد تومورها ایفا می کند.
موارد مصرف تایید شده

سرطان تمایز یافته تیروئید

• لنواتینیب برای درمان بیماران مبتلا به سرطان تمایز یافته تیروئید که عود کننده موضعی یا متاستاتیک است و به درمان با ید رادیواکتیو مقاوم شده است تجویز می شود.
• نکته کاربردی برای پزشک: این دارو با مسدود کردن مسیرهای رگ زایی تومور باعث کوچک شدن ضایعات می شود. پزشک باید پیش از شروع درمان و در طول آن وضعیت فشار خون بیمار را به دقت بررسی کند زیرا پرفشاری خون از شایع ترین عوارض این دارو است و نیازمند مداخله دارویی سریع می باشد. همچنین پایش دفع پروتئین در ادرار به صورت دوره ای الزامی است.

کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته

• این دارو در ترکیب با پمبرولیزوماب به عنوان خط اول درمان در بیماران مبتلا به کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته استفاده می شود. همچنین لنواتینیب در ترکیب با داروی اورولیموس برای بیمارانی که قبلا یک دوره درمان ضد رگ زایی دریافت کرده اند کاربرد دارد.
• نکته کاربردی برای پزشک: ترکیب این داروها اثرات هم افزایی در مهار رشد تومور دارد. مدیریت سمیت همپوشانی شونده به ویژه اسهال شدید و خستگی مفرط بر عهده پزشک معالج است. تنظیم دوز و وقفه در درمان بر اساس شدت عوارض جانبی برای جلوگیری از آسیب دائمی به بیمار ضروری است.

سرطان کبد غیر قابل برداشت

• لنواتینیب به عنوان درمان خط اول برای بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار که کاندید جراحی نیستند تایید شده است.
• نکته کاربردی برای پزشک: ارزیابی دقیق عملکرد کبد بر اساس معیار چایلد پیو پیش از تجویز بسیار مهم است زیرا کاندیداهای مناسب باید عملکرد کبدی نسبتا حفظ شده ای داشته باشند. پزشک باید بیمار را از نظر خطر انسفالوپاتی کبدی و خونریزی های گوارشی به شدت تحت نظر داشته باشد.

سرطان پیشرفته آندومتر

• لنواتینیب در ترکیب با پمبرولیزوماب برای درمان سرطان پیشرفته آندومتر در بیمارانی که بیماری آن ها پس از درمان های قبلی پیشرفت کرده و کاندید جراحی یا پرتودرمانی نیستند استفاده می شود.
• نکته کاربردی برای پزشک: این تاییدیه مختص بیمارانی است که تومور آن ها دارای نقص در ترمیم عدم تطابق دی ان ای یا بی ثباتی ریزماهواره ای بالا نیست. مدیریت عوارض ناشی از ترکیب یک داروی هدفمند و یک داروی ایمنی درمانی نیازمند آگاهی کامل پزشک از اختلالات خود ایمنی و غدد درون ریز مانند کم کاری تیروئید است.

موارد مصرف خارج برچسب

سرطان مدولاری تیروئید

• در بیمارانی که به داروهای استاندارد خط اول پاسخ نمی دهند یا آن ها را تحمل نمی کنند لنواتینیب به عنوان یک گزینه درمانی جایگزین مد نظر قرار می گیرد.
• نکته کاربردی برای پزشک: بررسی سطح کلسی تونین و آنتی ژن کارسینوامبریونیک برای ارزیابی پاسخ به درمان ضروری است. اثربخشی دارو در این مورد بر اساس مهار مسیرهای جایگزین رشد تومور توجیه می شود.

سرطان آناپلاستیک تیروئید

• با توجه به ماهیت به شدت تهاجمی این نوع سرطان و گزینه های درمانی بسیار محدود لنواتینیب در برخی پروتکل های درمانی ترکیبی برای کنترل رشد سریع تومور استفاده می شود.
• نکته کاربردی برای پزشک: پزشک باید بیمار را از نظر خطر خونریزی های کشنده از مجاری تنفسی و تشکیل فیستول بین نای و مری به شدت تحت نظر داشته باشد زیرا تهاجم تومور به بافت های مجاور در این بیماران بسیار شایع است.

ملانومای پیشرفته و مقاوم

• برخی مطالعات بالینی اثربخشی لنواتینیب را در ترکیب با داروهای ایمنی درمانی برای ملانومای مقاوم به درمان های رایج نشان داده اند.
• نکته کاربردی برای پزشک: استفاده از این دارو در این مورد نیازمند ارزیابی دقیق خطرات و منافع توسط تیم تخصصی انکولوژی است و معمولا تنها زمانی توصیه می شود که تمام گزینه های استاندارد دیگر با شکست مواجه شده باشند. پایش سمیت پوستی و گوارشی در این بیماران در اولویت قرار دارد.

مکانیسم اثر لنواتینیب

این دارو یک مهار کننده گیرنده تیروزین کیناز است که به صورت چندگانه عمل می کند. لنواتینیب گیرنده های فاکتور رشد اندوتلیال عروقی شامل نوع یک دو و سه را مهار می کند. علاوه بر این گیرنده های فاکتور رشد فیبروبلاست نوع یک تا چهار گیرنده فاکتور رشد مشتق از پلاکت آلفا و سایر گیرنده های مرتبط با مسیرهای پیام رسانی تومور را مسدود می نماید.

نکته کاربردی برای پزشک:
مهار همزمان این گیرنده ها باعث جلوگیری از رگ زایی تومور توقف رشد سلول های سرطانی و تغییر در محیط ریز تومور می شود. این عملکرد چندگانه دلیل اصلی اثربخشی دارو در تومورهای مقاوم به درمان های تک هدفه است. پزشک باید توجه داشته باشد که همین مکانیسم مهار رگ زایی عامل اصلی بروز عوارضی مانند پرفشاری خون و اختلال در ترمیم زخم است.

فارماکوکینتیک لنواتینیب

جذب

• لنواتینیب پس از مصرف خوراکی به سرعت جذب می شود و غلظت آن در خون معمولا بین یک تا چهار ساعت به بالاترین حد خود می رسد. مصرف دارو به همراه غذا میزان کلی جذب را تغییر نمی دهد اما زمان رسیدن به بیشترین غلظت خونی را تا دو ساعت به تاخیر می اندازد.
• نکته کاربردی برای پزشک: بیمار می تواند دارو را با معده خالی یا همراه با غذا مصرف کند. در صورت بروز تهوع شدید مصرف همراه با غذا می تواند تحمل گوارشی بیمار را بهبود بخشد.

توزیع در بدن

• این دارو اتصال بسیار بالایی به پروتئین های خون به ویژه آلبومین دارد که میزان آن حدود نود و هشت درصد است.
• نکته کاربردی برای پزشک: این اتصال بالا به پروتئین باید در بیماران سرطانی که دچار سوء تغذیه و افت شدید آلبومین خون هستند در نظر گرفته شود زیرا می تواند بخش آزاد و فعال دارو در خون را افزایش دهد و خطر مسمومیت دارویی را بالا ببرد.

متابولیسم و تجزیه

• متابولیسم لنواتینیب عمدتا در کبد انجام می شود. آنزیم های خانواده سیتوکروم کبد به ویژه نوع سه آ چهار و همچنین آنزیم آلدهید اکسیداز بیشترین نقش را در تجزیه این دارو دارند.
• نکته کاربردی برای پزشک: بر اساس مطالعات بالینی تجویز همزمان لنواتینیب با داروهایی که این آنزیم ها را مهار یا تحریک می کنند به طور معمول نیاز به تغییر دوز استاندارد ندارد اما احتیاط و پایش بالینی بیمار در صورت مصرف همزمان با داروهای متابولیزه شونده در کبد همچنان توصیه می شود.

دفع دارو

• نیمه عمر دفع دارو حدود بیست و هشت ساعت است که امکان مصرف یک بار در روز را فراهم می کند. بخش عمده دارو و متابولیت های آن حدود شصت و چهار درصد از طریق مدفوع و حدود بیست و پنج درصد از طریق ادرار دفع می شود.
• نکته کاربردی برای پزشک: در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کلیوی یا اختلال عملکرد شدید کبدی تنظیم دوز اولیه الزامی است تا از تجمع دارو در بدن و بروز سمیت های تهدید کننده حیات جلوگیری شود.

منع مصرف لنواتینیب

موارد منع مصرف داروی لنواتینیب در بیماری ها
به طور کلی بر اساس اطلاعات منابع معتبر سازمان غذا و داروی آمریکا داروی لنواتینیب منع مصرف مطلق به جز در موارد حساسیت شدید و آنافیلاکسی به ماده موثره یا ترکیبات جانبی آن ندارد. با این حال به دلیل مکانیسم اثر خاص این دارو محدودیت ها و احتیاط های بسیار جدی در برخی بیماری ها وجود دارد که پزشک باید پیش از تجویز آن ها را به دقت بررسی کند.

بیماری های قلبی و عروقی و پرفشاری خون

• یکی از مهم ترین محدودیت های مصرف این دارو در بیمارانی است که دچار پرفشاری خون کنترل نشده هستند. مصرف لنواتینیب می تواند باعث افزایش شدید فشار خون و بحران های فشار خون شود. همچنین در بیمارانی که سابقه اخیر انفارکتوس میوکارد سکته مغزی یا سایر حوادث ترومبوآمبولیک شریانی را داشته اند مصرف این دارو با خطرات بالایی همراه است و معمولا توصیه نمی شود. پزشک باید پیش از شروع درمان فشار خون بیمار را به طور کامل کنترل کرده و در طول درمان نیز پایش مداوم قلبی و عروقی را انجام دهد.

نارسایی های شدید کبدی و کلیوی

• لنواتینیب در کبد متابولیزه شده و متابولیت های آن از طریق کلیه و مدفوع دفع می شوند. در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی یا نارسایی شدید کلیوی خطر تجمع دارو در بدن و بروز سمیت های مرگبار وجود دارد. در این گروه از بیماران مصرف دارو باید با تنظیم دوز بسیار دقیق انجام شود و در برخی موارد پیشرفته بیماری ممکن است قطع کامل درمان الزامی باشد.

مشکلات گوارشی و خطر سوراخ شدگی

• بیمارانی که سابقه التهاب شدید روده فیستول یا سوراخ شدگی دستگاه گوارش دارند در معرض خطر بسیار بالایی برای عود این عوارض در طول درمان با لنواتینیب هستند. پزشک باید در صورت بروز هرگونه علائم درد شدید شکمی درمان را متوقف کرده و بررسی های اورژانسی را آغاز کند.

موارد منع مصرف داروی لنواتینیب در بارداری و شیردهی

دوران بارداری

• بر اساس مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر دارو لنواتینیب می تواند باعث آسیب های شدید و غیر قابل جبران به جنین شود. این دارو دارای اثرات تراتوژنیک و سمیت جنینی است و مصرف آن در دوران بارداری اکیدا ممنوع می باشد. پزشک باید پیش از شروع درمان در زنان در سنین باروری تست بارداری منفی را تایید کند. همچنین به بیماران زن باید آموزش داده شود که در طول درمان و حداقل تا یک ماه پس از دریافت آخرین دوز دارو از روش های پیشگیری از بارداری بسیار مطمئن استفاده کنند. برای بیماران مرد دارای همسر در سنین باروری نیز استفاده از روش های پیشگیری در طول درمان و تا مدتی پس از آن الزامی است.

دوران شیردهی

• مشخص نیست که آیا لنواتینیب به داخل شیر مادر ترشح می شود یا خیر اما به دلیل خطر بروز عوارض جانبی بسیار جدی در نوزاد شیرخوار تغذیه با شیر مادر در طول دوره درمان با این دارو و حداقل تا یک هفته پس از پایان درمان به هیچ عنوان توصیه نمی شود و از موارد منع مصرف مطلق بالینی به شمار می آید.

موارد منع مصرف داروی لنواتینیب در کودکان

• ایمنی و اثربخشی داروی لنواتینیب در بیماران خردسال و کودکان زیر هجده سال هنوز در مطالعات بالینی معتبر به اثبات نرسیده است. به همین دلیل مصرف این دارو در جمعیت کودکان در حال حاضر مورد تایید مجامع علمی بین المللی نیست. مطالعات انجام شده بر روی حیوانات جوان نشان داده است که داروهای مهار کننده گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی مانند لنواتینیب می توانند باعث اختلالات شدید در صفحات رشد استخوانی ناهنجاری های دندانی و تاخیر در رشد فیزیکی شوند. بنابراین تا زمان در دسترس قرار گرفتن داده های بالینی مستند تجویز این دارو برای کودکان خارج از چارچوب کارآزمایی های بالینی کنترل شده مجاز نمی باشد.

عوارض جانبی لنواتینیب

عوارض شایع

• پرفشاری خون: بین شصت و هشت تا هفتاد و سه درصد از بیماران این عارضه را تجربه می کنند که در بسیاری از موارد به پرفشاری خون درجه سه می رسد و نیازمند مداخله فوری دارویی است.
• اسهال: در حدود پنجاه و نه تا شصت و نه درصد موارد گزارش شده است و می تواند به کاهش شدید آب بدن و اختلالات الکترولیتی منجر شود.
• خستگی و ضعف مفرط: بین پنجاه و نه تا شصت و هفت درصد بیماران دچار درجاتی از خستگی می شوند که بر کیفیت زندگی ان ها تاثیر مستقیم دارد.
• کاهش اشتها: در پنجاه تا پنجاه و چهار درصد از بیماران مشاهده می شود.
• کاهش وزن: بین چهل و شش تا پنجاه و یک درصد بیماران افت وزن قابل توجهی را گزارش کرده اند که نیازمند مشاوره تغذیه ای است.
• تهوع و استفراغ: تهوع در چهل و یک تا چهل و هفت درصد موارد و استفراغ در حدود بیست و هفت درصد موارد بروز می کند.
• التهاب مخاط دهان: بین سی و شش تا چهل و یک درصد بیماران درگیر این عارضه مخاطی می شوند.
• دفع پروتئین در ادرار: حدود سی و چهار درصد بیماران دچار این اختلال کلیوی می شوند که ارزیابی دوره ای ادرار را الزامی می کند.
• سندرم دست و پا: بین بیست و هفت تا سی و دو درصد بیماران به این عارضه پوستی مبتلا می شوند که ممکن است به کاهش دوز دارو منجر شود.
• درد مفاصل و عضلات: در بیست و هشت تا شصت و دو درصد موارد بسته به پروتکل درمانی همزمان گزارش شده است.
• کم کاری تیروئید: این اختلال در حدود چهل و سه تا پنجاه و هفت درصد از بیماران بروز می کند و نیازمند پایش سطح هورمون ها و شروع درمان جایگزین می باشد.

این آمار نشان دهنده ضرورت پایش بالینی مستمر بیمار توسط پزشک معالج برای جلوگیری از عوارض تهدید کننده حیات می باشد.

سایر عوارض شایع

• آرترالژی، میالژی، کاهش وزن، درد شکمی، گرفتگی صدا، استوماتیت، یبوست، سردرد، راش، ادم محیطی، خونریزی، آسیت، تب، نقص کلیوی، درد دهانی، سرفه، اختلال چشایی، خشکی‌ دهان، سرگیجه، سوهاضمه، ریزش مو، خون‌ دماغ، بی‌ خوابی، عفونت مجاری ادراری، هایپرکلسمی، عفونت دندانی، افت فشار، دهیدراسیون، افزایش QT، ترومبوآمبولی شریانی، نارسایی قلبی، هایپرکراتوزیس، پرفوراسیون گوارشی، فیستول، افزایش GGT، هایپوناترمی، افزایش ALT یا AST

عوارض جدی

• افزایش فشارخون شدید، نارسایی قلبی، نارسایی بطنی،طولانی شدن QT، ترومبوآمبولی شریانی، سکته قلبی، سکته مغزی، آنوریسم شریانی، دیسکشن شریانی، پارگی شریان، ، آمبولی ریه، سمیت کبدی، سندرم نفروتیک، پروتئین‌اوری، نارسایی حاد کلیه، هیپوکلسمی،پرفوراسیون دستگاه گوارش، تشکیل فیستول، اختلال در ترمیم زخم، خونریزی شدید، ترومبوسیتوپنی، کم خونی، پنومونی،سندرملکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر، پانکراتیت، کوله سیستیت، اسهال شدید، استئونکروز فک، سندرم دست-پا

تداخلات دارویی لنواتینیب

مکانیسم کلی تداخلات:

• سوبسترای BCRP/ABCG2
• سوبسترای CYP3A4(مینور)
• P-glycoprotein/ABCB1(مینور)

منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه):

بپریدیل، سیزاپراید، دروندارون، لووکتوکونازول، مزوریدازین، پیموزاید، پیپراکوئین، ساکوئیناویر، اسپارفلوکساسین،ترفنادین، تیوریدازین، زیپراسیدون، سیتالوپرام، کلاریترومایسین، دومپریدون، انترکتینیب، فکسینیدازول؛ فلوپنتیکسول،لووکتوکنازول، موکسی فلوکساسین (سیستمیک)، نیلوتینیب، پتزوپانیب، پروبوکول، مهارکننده های کیناز طولانی کننده QT (بالاترینخطر)؛ کوئتیاپین؛ ریبوسیکلیب; سرتیندول؛ اسپارفلوکساسین؛ تیوریدازین

تداخلات ماژور:

آلفوزوسین، آمیودارون، آمی‌سولپراید، آمیتریپتیلین، آناگرلاید، آپومورفین، آری‌پیپرازول، آرسنیک ‌تری‌اکساید، آسناپین،آستمیزول، آتازاناویر، آزیترومایسین، بداکوئیلین، بوپرنورفین، بوسرلین، سرتینیب، کلروکین، کلرپرومازین،سیپروفلوکساسین، سیتالوپرام، کلاریترومایسین، کلوفازیمین، کلومیپرامین، کلوتیاپین، کلوزاپین، کریزوتینیب،سیکلوبنزاپرین، دابرافنیب، داساتینیب، دگارلیکس، دلامانید، دسیپرامین، دزلورلین، دوتترابنازین، دکس‌مدتومیدین،دیسوپیرامید، دوفتیلید، دولاسترون، دومپریدون، دونپزیل، دوکسپین، دروپریدول، اباستین، افاویرنز، انکورافنیب،انترکتینیب، اریبولین، اریترومایسین، اس‌سیتالوپرام، فاموتیدین، فلبامات، فکسینیدازول، فینگولیمود، فلکایناید،فلوکونازول، فلوکستین، فورمترول، فوسکارنت، فوس‌فنی‌توئین، فوس‌تمساویر‌، گالانتامین، گاتی‌فلوکساسین،جمی‌فلوکساسین، گلاسدگیب، گونادورلین، گوسرلین، گرانیسترون، هالوفانترین، هالوپریدول، هیسترلین،هیدروکینیدین، هیدروکسی‌کلروکین، هیدروکسی‌زین، ایبوتیلاید، ایلوپریدون، ایمی‌پرامین، اینوتوزومب، ایتراکونازول،ایوابرادین، ایووسیدنیب، کتوکونازول، لا‌پاتینیب، لفامولین، لوپرولاید، لووفلوکساسین، لوفکسیدین، لومفانترین،ماسیمورلین، مفلوکین، متادون، متوتریمپرازین، مترونیدازول، میفپریستون، میرتازاپین، میزولاستین، موبوسرتینیب،موروسیزین، موکسی‌فلوکساسین، نافارلین، نلفیناویر، نیلوتینیب، نورفلوکساسین، اوکترئوتاید، افلوکساسین،الانزاپین، اندانسترون، اوسیلودروستات، اوسیمرتینیب، اگزالیپلاتین، اوزانیمود، پارسیتینیب، پالیپریدون،پانوبینوستات، پاپاورین، پاروکستین، پازیرئوتاید، پازوپانیب، پنتامیدین، پرفنازین، پیماوانسرین، پیپامپرون،پیتولیسانت، پونسیمود، پوساکونازول، پروبوکول، پروکایناماید، پروکلرپرازین، پرومتازین، پروپافنون، پروتریپتیلین،کوئتیاپین، کینیدین، کینین، رانولازین، ریبوسیکلیب، ریسپریدون، ریتوناویر، سلپرکاتینیب، سرتیندول، سرترالین،سووفلوران، سدیم فسفات، سولیفناسین، سورافنیب، سوتالول، سولپیراید، سولتوپراید، سانیتینیب، تاکرولیموس،تاموکسیفن، تلاپرویر، تلاوانسین، تلیترومایسین، تترابنازین، تولترودین، تورمیفن، ترازودون، تریکلابندازول،تری‌میپرامین، تریپتورلین، وندتانیب، وردنافیل، ومورافنیب، ونلافاکسین، ویلانترول، وین‌فلونین، ووکلوسپورین،وریکونازول، ورینوستات، زوتپین، زوکلوپنتیکسول

افزایش اثرداروها توسط لنواتینیب:

آمیودارون، آمی سولپراید (خوراکی)، آندروژن ها، آزیترومایسین (سیستمیک)، کلروکین، سیتالوپرام، کلاریترومایسین، کلوفازیمین،کلوزاپین، داساتینیب، دسموپرسین، دومپریدون، محصولات حاوی دوکسپین، دروندارون، دروپریدول، اس‌سیتالوپرام، فلکایناید، محصولاتفلوراوراسیل، فلوپنتیکسول، گادوبنات دی‌مگلومین، جمیفلوکساسین، هالوفانترین، هالوپریدول، اینوتوزوماب، اوزوگامایسین، محصولاتحاوی لووفلوکساسین (سیستمیک)، لووکتوکنازول، لوفکسیدین، متادون، میدوستاورین، موکسی فلوکساسین (سیستمیک)، نیلوتینیب،الانزاپین، اندانسترون، اوزیمرتینیب، پاکریتینیب، پازوپانیب، پنتامیدین (سیستمیک)، پیلسکایناید، پیموزاید، پیپراکین، پروبوکول، ضدآریتمی های کلاس IA (بالاترین خطر) ، طولانی کننده QT، داروهای ضد آریتمی کلاس III طولانی کننده QT (بالاترین خطر)، مهارکنندههای کیناز طولانی کننده QT (بالاترین خطر)، عوامل متفرقه طولانی کننده QT (بالاترین خطر)، مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​طولانی کننده QT (خطر متوسط)، مهارکننده های قوی CYP3A4 طولانی کننده QT (خطر متوسط)، کوئتیاپین، ریبوسیکلیب،ریسپریدون، سدیم استیبوگلوکونات، اسپارفلوکساسین، سانیتینیب، تیوریدازین، تورمیفن، ومورافنیب

داروهایی که سطح خونی لنواتینیب را بالا می برند:

کاربتوسین، کلومیپرامین، دبرافنیب، انکورافنیب، انترکتینیب، Etelcalcetide، فکسینیدازول، فینگولیمود، گیلتریتینیب، ایمی پرامین،کتوکونازول (سیستمیک)، اکسی توسین، پروپافنون، پروپوفول، عوامل افزایش دهنده QT (خطر نامشخص - منع مصرف)، عواملافزایش دهنده QT (خطر نامشخص - احتیاط)، داروهای بی حس کننده استنشاقی طولانی مدت QT (خطر متوسط)، مهارکننده هایCYP3A4 متوسط ​​طولانی کننده QT (خطر متوسط)، مهارکننده های قوی CYP3A4 طولانی کننده QT (خطر متوسط)، سرتیندول،سوریامفتول

کاهش اثرات داروها توسط لنواتینیب:

تداخل معناداری گزارش نشده‌است.

داروهایی که سطح لنواتینیب را کاهش می دهند:

تداخل معناداری گزارش نشده‌است.

تداخلات دارویی لنواتینیب

داروهای طولانی کننده فاصله کیو تی در نوار قلب

• داروهایی مانند آمیودارون سوتالول اندانسترون کلاریترومایسین و هالوپریدول دارای تداخل فارماکودینامیک با لنواتینیب هستند. مصرف همزمان این داروها با لنواتینیب خطر بروز آریتمی های خطرناک قلبی را به شدت افزایش می دهد. در صورت الزام به تجویز همزمان پایش دقیق و مداوم نوار قلب و سطح الکترولیت های خون به ویژه منیزیم و کلسیم الزامی است.

داروهای ضد جذب استخوان

• مصرف همزمان لنواتینیب با داروهایی مانند زولدرونیک اسید آلندرونات و دنوزوماب خطر بروز نکروز استخوان فک را افزایش می دهد. به دلیل خاصیت ضد رگ زایی لنواتینیب ترمیم بافت استخوانی مختل می شود. معاینه دقیق دندانپزشکی پیش از شروع درمان و اجتناب از مداخلات تهاجمی دندانپزشکی در حین مصرف این داروها به شدت توصیه می شود.

تداخل با متابولیسم آنزیمی کبد

• بر اساس مطالعات فارماکوکینتیک لنواتینیب توسط آنزیم های سیتوکروم کبدی متابولیزه می شود اما تجویز همزمان آن با مهار کننده های قوی آنزیمی مانند کتوکونازول یا القا کننده های قوی مانند ریفامپین تغییرات بالینی قابل توجهی در غلظت خونی لنواتینیب ایجاد نمی کند و نیازی به تنظیم دوز روتین در این موارد نیست.

تداخل با غذا

• مصرف همراه با غذای چرب (حدود۹۰۰ کالری با حدود ۵۵ درصد چربی، ۱۵درصد پروتئین و ۳۰ درصد کربوهیدرات ) موجب کاهش سرعت جذب و تاخیر در زمان رسیدن به حداکثر غلظت از ۲ ساعت به ۴ ساعت می‌شود اما بر روی مقدار جذب تاثیری ندارد به همین دلیل می‌توان لنواتینیب را همراه یا بدون غذا مصرف نمود.
• بر اساس دستورالعمل های بالینی این دارو می تواند همراه با غذا یا با معده خالی مصرف شود زیرا غذا تاثیر قابل توجهی بر میزان جذب و فراهمی زیستی آن ندارد. با این حال برای کاهش عوارض گوارشی مانند تهوع که در بسیاری از بیماران رخ می دهد پزشک می تواند به بیمار توصیه کند کپسول را همراه با یک وعده غذایی سبک مصرف نماید.

تداخل در آزمایشات
داروی لنواتینیب به طور مستقیم در کیت های سنجش آزمایشگاهی خطای خوانش ایجاد نمی کند اما باعث تغییرات واقعی و بسیار مهم در پارامترهای آزمایشگاهی می شود که نیازمند تفسیر دقیق بالینی توسط پزشک است.

آزمایش ادرار

• لنواتینیب باعث دفع واقعی پروتئین در ادرار می شود. این یافته یک تداخل کاذب نیست بلکه نشان دهنده آسیب احتمالی به کلیه ها است و نیازمند پایش دوره ای ادرار و سنجش نسبت پروتئین به کراتینین می باشد.

تست های عملکرد کبد

• این دارو باعث افزایش واقعی و گاهی شدید سطح آنزیم های کبدی و بیلی روبین خون می شود که نشان دهنده سمیت کبدی دارو است و نباید به عنوان تداخل آزمایشگاهی در نظر گرفته شود.

الکترولیت های خون

• افت واقعی کلسیم و پتاسیم خون از عوارض شایع این دارو است که در نتایج آزمایشگاهی به وضوح دیده می شود و نیازمند اصلاح و درمان جایگزین می باشد.

پنل تیروئید

• افزایش هورمون محرک تیروئید در آزمایش خون بیماران بسیار شایع است که نشان دهنده کم کاری تیروئید ناشی از دارو بوده و شروع درمان با لووتیروکسین را ایجاب می کند.

هشدار ها لنواتینیب

هشدارهای بالینی و کاربردی داروی لنواتینیب ویژه پزشکان
بر اساس مستندات سازمان غذا و داروی آمریکا و پروتکل های معتبر بین المللی تجویز داروی لنواتینیب نیازمند پایش دقیق و توجه به هشدارهای جدی زیر است:

پرفشاری خون

• افزایش فشار خون یکی از شایع ترین و مهم ترین عوارض این دارو است. پیش از شروع درمان باید فشار خون بیمار به طور کامل کنترل شود. در طول درمان پایش منظم فشار خون الزامی است و در صورت بروز پرفشاری خون مقاوم به درمان یا بحران فشار خون باید مصرف دارو قطع و درمان های کاهنده فشار خون آغاز گردد.

اختلال عملکرد قلبی

• کاهش کسر جهشی بطن چپ و نارسایی قلبی در بیماران مصرف کننده گزارش شده است. ارزیابی عملکرد قلب پیش از شروع درمان و به صورت دوره ای در حین مصرف دارو ضروری است. در صورت بروز علائم نارسایی قلبی دوز دارو باید کاهش یافته یا قطع شود.

حوادث ترومبوامبولیک شریانی

• بروز حوادثی مانند سکته مغزی و انفارکتوس میوکارد در مصرف کنندگان این دارو مشاهده شده است. در بیمارانی که سابقه اخیر این حوادث را دارند تجویز دارو باید با احتیاط فراوان و ارزیابی دقیق خطر و منفعت انجام شود و در صورت بروز این حوادث در طول درمان مصرف دارو باید فورا متوقف گردد.

سمیت کبدی

• آسیب های شدید کبدی از جمله نارسایی حاد کبد با مصرف این دارو گزارش شده است. پایش آنزیم های کبدی و بیلی روبین پیش از شروع درمان و به صورت منظم در طول درمان الزامی است. در صورت بروز اختلالات شدید کبدی قطع دارو ضروری است.

پروتئین در ادرار و نارسایی کلیوی

• دفع پروتئین از ادرار از عوارض شایع است که می تواند به نارسایی کلیوی منجر شود. آزمایش ادرار باید پیش از درمان و به صورت دوره ای انجام شود. در صورت بروز دفع پروتئین شدید یا نارسایی کلیوی دوز دارو باید تعدیل یا قطع گردد.

سوراخ شدگی و فیستول دستگاه گوارش

• خطر بروز سوراخ شدگی روده و تشکیل فیستول به ویژه در بیماران دارای سابقه جراحی شکمی یا رادیوتراپی وجود دارد. در صورت بروز دردهای شدید شکمی بیمار باید فورا از نظر سوراخ شدگی ارزیابی شود.

طولانی شدن فاصله کیو تی و کاهش کلسیم خون

• تغییرات نوار قلب و افت سطح کلسیم خون از دیگر هشدارهای مهم هستند. پایش الکترولیت ها و نوار قلب به خصوص در بیماران مستعد آریتمی قلبی ضروری است و کلسیم خون باید در صورت نیاز اصلاح شود.

مسمومیت داروی لنواتینیب و مدیریت درمان آن
در حال حاضر هیچ پادزهر اختصاصی برای اوردوز با داروی لنواتینیب وجود ندارد.

علائم مسمومیت

• مصرف دوزهای بالاتر از حد مجاز معمولا منجر به تشدید عوارض جانبی دارو می شود. شایع ترین علائم شامل پرفشاری خون شدید خستگی مفرط اسهال شدید تهوع استفراغ و اختلالات شدید کلیوی و کبدی است. خطر بروز بحران فشار خون و حوادث قلبی عروقی در این شرایط به شدت افزایش می یابد.

پروتکل درمانی مسمومیت

• در صورت مشکوک بودن به اوردوز مصرف دارو باید فورا متوقف شود. درمان کاملا حمایتی و بر اساس علائم بالینی بیمار است.
• اقدامات اولیه شامل پایش دقیق علائم حیاتی نوار قلب عملکرد کبد و کلیه و سطح الکترولیت های خون است. فشار خون بالا باید با داروهای تزریقی ضد فشار خون تحت کنترل قرار گیرد. مدیریت اختلالات گوارشی با مایع درمانی و داروهای ضد تهوع و ضد اسهال انجام می شود. به دلیل اتصال بالای لنواتینیب به پروتئین های پلاسما همودیالیز در دفع این دارو از بدن موثر نیست. بیمار باید تا زمان پایداری کامل علائم تحت نظر در بخش مراقبت های ویژه قرار داشته باشد.

توصیه های دارویی لنواتینیب

توصیه های دارویی بیمار
آموزش به بیمار نقش بسیار مهمی در کاهش عوارض و افزایش موفقیت درمان با این دارو دارد. پزشک باید موارد زیر را به دقت به بیمار آموزش دهد:

نحوه مصرف دارو

• کپسول ها باید هر روز در یک زمان مشخص ترجیحا در یک ساعت ثابت مصرف شوند. این دارو را می توان همراه با غذا یا با معده خالی مصرف کرد.

مشکل در بلع

• کپسول ها باید به طور کامل بلعیده شوند و از خرد کردن یا جویدن آنها باید اکیدا خودداری کرد. اگر بیمار در بلع مشکل دارد می تواند کپسول را در یک لیوان کوچک حاوی آب یا آب سیب قرار دهد و پس از چند دقیقه که کپسول نرم شد مخلوط را هم زده و بنوشد.

پایش فشار خون

• بیمار باید آموزش ببیند که فشار خون خود را به صورت روزانه در منزل اندازه گیری و ثبت کند. در صورت مشاهده ارقام بالای فشار خون باید سریعا به تیم درمان اطلاع دهد.

علائم هشدار دهنده

• بیمار باید آگاه باشد که در صورت بروز علائمی نظیر سردرد شدید و ناگهانی سرگیجه درد قفسه سینه تنگی نفس درد شدید شکم مدفوع سیاه یا خونی استفراغ خونی و یا درد شدید در ناحیه فک و دندان فورا به اورژانس مراجعه کند.

پیش گیری از بارداری

• این دارو می تواند باعث آسیب جدی به جنین شود. بانوان در سنین باروری باید در طول درمان و حداقل یک ماه پس از دریافت آخرین دوز دارو از روش های مطمئن و غیر هورمونی پیش گیری از بارداری استفاده کنند.

مراقبت های دهان و دندان

• رعایت بهداشت دقیق دهان و دندان ضروری است و بیمار باید پیش از هرگونه اقدام دندانپزشکی پزشک معالج خود را از مصرف این دارو مطلع سازد.

توصیه های دارویی مخصوص پزشک
تجویز و مدیریت درمان با لنواتینیب نیازمند پایش دقیق بالینی و آزمایشگاهی است. نکات کلیدی برای پزشک معالج شامل موارد زیر است:

مدیریت پرفشاری خون

• افزایش فشار خون از عوارض بسیار شایع و زودرس این دارو است. پیش از شروع درمان فشار خون بیمار باید به خوبی کنترل شده باشد. در طول درمان نیاز به پایش مداوم و استفاده از داروهای کاهنده فشار خون وجود دارد. در صورت بروز پرفشاری خون درجه سه یا بالاتر دوز دارو را کاهش داده یا موقتا قطع کنید تا فشار خون کنترل شود.

پایش قلبی و عروقی

• خطر نارسایی قلبی کاهش کسر جهشی قلب و طولانی شدن فاصله کیو تی در نوار قلب وجود دارد. انجام نوار قلب و اکوکاردیوگرافی پایه و سپس بررسی های دوره ای به ویژه در بیماران دارای عوامل خطر الزامی است.

سمیت کلیوی و دفع پروتئین

• پایش منظم ادرار برای بررسی پروتئین پیش از شروع و در حین درمان ضروری است. در صورت بروز پروتئین در ادرار به میزان بالا نیاز به کاهش دوز یا قطع دارو وجود دارد. در صورت بروز سندرم نفروتیک دارو باید برای همیشه قطع گردد.

سمیت کبدی

• اختلال در آنزیم های کبدی و نارسایی کبد گزارش شده است. تست های عملکرد کبد باید به صورت دوره ای بررسی شوند و در صورت بروز اختلالات شدید دوز دارو تنظیم یا قطع شود.

خطر خونریزی و سوراخ شدگی گوارشی

• در بیماران با سابقه اولسر پپتیک بیماری های التهابی روده یا تومورهای تهاجمی مجاور عروق بزرگ با احتیاط فراوان تجویز شود. در صورت بروز سوراخ شدگی گوارشی یا فیستول درمان باید متوقف شود.

اختلالات غدد درون ریز

• پایش سطح هورمون محرک تیروئید و کلسیم خون ضروری است. افت کلسیم و کم کاری تیروئید از عوارض بسیار شایع هستند که نیاز به شروع زودهنگام درمان جایگزین با مکمل های کلسیم و لووتیروکسین دارند.

خطر نکروز استخوان فک

• به دلیل خاصیت مهار رگ زایی معاینه کامل دندانپزشکی پیش از شروع درمان توصیه می شود. در طول درمان باید از جراحی های تهاجمی دهان و دندان و کشیدن دندان اجتناب گردد. ترکیب این دارو با بیس فسفونات ها خطر آسیب به فک را به شدت افزایش می دهد.

سایر نکات مهم

• کپسول‌ها در زمان مشخصی از روز استفاده شوند. میتواند همراه یا بدون غذا مصرف شود.
• لازم است مصرف این دارو حداقل یک هفته قبل از جراحی‌های برنامه‌ریزی شده قطع شود و پس از گذشت دوهفته از زمان جراحی ماژور و پس از بهبود زخم‌ها از سر گرفته‌ شود.
• از باز کردن کپسول‌ها خودداری شود اما می‌توان کپسول را در ۱۵میلی‌لیتر آب یا آب سیب حل کرد. در این صورت حداقل ۱۰دقیقه به محلول استراحت داده شود، سپس به مدت ده دقیقه هم زده شود و سپس با مقدار ۱۵میلی‌لیتر آب یا آب سیب رقیق‌تر شده و به تدریج مقدار بیشتر مایع اضافه شود و در نهایت مصرف شود.
• در موارد سرطان هپاتوسلولار، دوز لنواتینیب بر اساس وزن بدن تعدیل‌شده (adjusted body weight ) محاسبه می‌شود.
• Cr و CrCl بیمار پیش از شروع درمان و سپس به صورت منظم و دوره‌ای پایش شود. تنظیم دوز مجدد برای موارد CrCl کمتر از ۳۰ لازم است.
• از مصرف این دارو حداقل یک هفته پیش از پروسه‌های درمانی دهان و دندان خودداری شود.
• عملکرد قلبی، کسر جهشی بطن چپ(EF)، و فشار خون بیمار به صورت دوره‌ای و منظم تحت نظر باشد.(فشارخون در ابتدای درمان،پس از هفته‌ی اول، سپس به مدت ۲ماه هر دوهفته و پس از آن به صورت ماهانه توسط پزشک چک شود).
• وضعیت آنزیم‌های کبدی در ابتدای درمان و سپس هر دوهفته یک بار در دو ماه اول و پس از آن به صورت ماهانه پایش شود.
• TFTs، الکترولیت‌ها شامل کلسیم و منیزیم در ابتدای درمان و پس از آن حداقل هرماه چک شود.
• در صورت وجود ریسک تغییر موج QT، نوارقلبی گرفته شود.
• معاینات دهان و دندان به صورت منظم و دوره‌ای انجام شود.
• آزمایش کامل ادراری جهت ردیابی پروتئین و عفونت در ادرار پیش از شروع درمان و سپس به صورت منظم و دوره‌ای انجام شود.
• لنواتینیب پتانسیل ایجاد تهوع و استفراغ متوسط تا شدیدی دارد. داروی ضد تهوع مناسب جهت پیشگیری از تهوع و استفراغ تجویز شود.
• اقدامات دندانپزشکی مناسب قبل از شروع لنواتینیب انجام شود و به بیمار بر ضرورت رعایت بهداشت دهان و دندان در طول درمان با لنواتینیب تاکید شود.
• از مصرف دوز فراموش شده به فاصله ی ۱۲ساعت از دوز بعدی خودداری شود.(اگر کمتر از ۱۲ساعت تا نوبت بعدی باقی مانده، دوز فراموش شده را مصرف نکند و نوبت‌بعدی را طبق روال سابق دریافت نماید).
• در صورت استفاده همراه با پمبرولیزومب، دوز این دارو یا هر دو دارو در صورت لزوم تغییر داده‌ شود. در صورت لزوم، مصرف لنواتینیب قطع شود یا دوز کاهش داده شود. برای اطلاعات بیشتر به مونوگراف پمبرولیزومب نیز مراجعه شود.
• در صورت استفاده همراه با اورولیموس، جهت کاهش عوارض جانبی لنواتینیب و اورولیموس، ابتدا دوز لنواتینیب و سپس دوز مصرف یاورولیموس متوقف یا کاهش داده‌ شود. برای اطلاعات بیشتر به مونوگراف اورولیموس نیز مراجعه شود.
• در بیشتر موارد، هیپوکلسمی به دنبال مصرف مکمل کلسیم، با یا بدون قطع درمان یا کاهش دوز، بهبود می‌یابد یا برطرف می‌شود.
• فاکتورهای خونی مربوط به اختلالات تیروئید خصوصاً هورمون TSH به صورت منظم و دوره‌ای ارزیابی شود. افزایش TSH در افرادی که در ابتدای درمان سطح طبیعی یا پایینی داشته‌اند، رایج است.
• در افراد بالای ۷۵ سال با احتیاط  مصرف شود. موارد عدم تحمل لنواتینیب در تعدادی از مطالعات مشاهده شده‌ است ‌.
• غربالگری HBV با آنتی ژن سطحی هپاتیت ب، آنتی بادی هسته ای هپاتیت ب، Ig یا IgG تام و آنتی بادی برای آنتی ژن سطحی هپاتیت ب، پیش از شروع درمان سیستمیک ضد سرطان توصیه می‌شود. اما درمان برای رسیدن نتایج به تعویق انداخته‌ نشود. تشخیص عفونت مزمن یا نهفته‌ی HBV جهت ارزیابی خطرات و برآورد نیازهای بیمار جهت پیشگیری ضد ویروسی، پایش و پیگیری ها، لازم است.
• در خانم‌ها با امکان باروری، پیش از شروع درمان با لنواتینیب از عدم بارداری بیمار اطمینان حاصل شود. در مدت درمان با این دارو وتا ۳۰روز پس از آخرین دوز، از یک روش جلوگیری از بارداری مطمئن استفاده شود.
• با توجه به بسته بندی متفاوت دارو به بیمار در مورد روش مصرف صحیح و منظم دارو اطلاعات کافی داده شود.(دوز درج شده روی بسته بندی روزانه بوده و در دو یا سه کپسول که در یک خط قرار دارند، تقسیم شده‌ است)