لنواتینیب چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف لنواتینیب

-سرطان تیروئید متمایز، عود مجدد ناحیه‌ای یا متاستاتیک
-سرطان سلول کلیوی، پیشرفته (خط اول در ترکیب درمانی)
-سرطان هپاتوسلولار، غیر قابل برداشت (خط اول)
-کارسینوم اندومتر، پیشرفته

لنواتینیب یک داروی آنتی‌نئوپلاستیک است که مهارکننده‌ی انواع کیناز و به ویژه آنتاگونیست یا مهار کننده‌ی VEGF می‌باشد و دربسیاری از سرطان‌های پیشرفته غیر قابل جراحی ، پیشرونده یا مقاوم به سایر درمان ها عملکرد خوبی دارد.

لنواتینیب در کنار پمبرولیزومب به عنوان خط اول درمان در سرطان‌های سلول کلیوی پیشرفته و در کنار اورولیموس در مواردی که پیش ازاین درمان آنژیوژنیک دریافت کرده‌اند، قابل تجویز است.

این دارو در مواردی از سرطان تیروئید که پیشرونده و مقاوم به یددرمانی می‌باشند و به عنوان خط اول درمان سرطان‌های هپاتوسلولارغیرقابل برداشت با جراحی و در مواردی از کارسینوم پیشرفته‌ی اندومتر(که تحت جراحی یا رادیوتراپی نمی‌باشند) تجویز می‌شود.

این دارو با نام تجاری لنویما معروف شده‌است و به صورت کپسول خوراکی در دوزهای مختلف ۸، ۱۲، ۱۴، ۲۰ و ۲۴ میلی‌گرم در روزتولید می‌شود.

این دارو بسته‌بندی متفاوتی دارد به صورتی که دوز روزانه در یک خط، منقسم در دو یا سه کپسول کنارهم بسته‌بندی گردیده‌است.

مکانیسم اثر لنواتینیب

این دارو با مهار چندمنظوره‌ی تیروزین کینازها از جمله VEGF، VEGFR1 (FLT1) ، VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (FLT4), FGF ، FGFR1, 2, 3, and 4, PDGFRα، KIT ، RET، موجب کاهش آنژیوژنز یا رگ‌زایی، رشد تومور و پیشرفت سرطان می‌شود.

در سرطان‌های هپاتوسلولار رده‌های سلولی وابسته به پیام‌رسانی FGFR(با مهار همزمان سوبسترای گیرنده FGF 2α فسفوریلاسیون)،لنواتینیب فعالیت ضد تکثیری از خود نشان داده‌است.

ترکیب لنواتینیب با اورولیموس با کاهش تکثیر سلول های اندوتلیال انسانی، تشکیل لوله و سیگنال دهی VEGF (در شرایط آزمایشگاهی) در مقایسه با هر دو دارو به تنهایی، فعالیت آنتی‌آنژیوژنیک و ضد توموری را افزایش داده است.

فارماکوکینتیک لنواتینیب

متابولیسم: کبدی؛توسط CYP450: سوبسترای 3A4؛ سوبسترای آلدهید اکسیداز

اتصال به پروتئین: ۹۷تا۹۹درصد

مدت زمان رسیدن به پیک: ۱تا۴ساعت

دفع: ۶۴درصد از طریق مدفوع، ۲۵درصد از طریق ادرار

نیمه‌عمر:۲۸ساعت

منع مصرف لنواتینیب

-سابقه حساسیت به این دارو یا داروهای مشابه
-شیردهی حین درمان به حداقل تا یک ساعت پس از قطع دارو
-سابقه ترومبوآمبولی شریانی در ۶ماه گذشته
-فشار خون کنترل نشده
-عدم تعادل الکترولیت اصلاح نشده
-پرفوراسیون گوارشی
-فیستول، گرید ۳یا۴
-زخم جراحی بهبود نیافته

موارد احتیاط:

-خانم‌ها با امکان باروری
-CrClکمتر از ۳۰
-نارسایی کبدی کلاس C
-فشارخون بالا
-کاهش LVEF (کسرجهشی)
-نارسایی احتقانی قلب
-سندرم مادرزادی افزایش QT، سابقه فامیلی افزایش QT، سابقه تورساد دی پوینت
-سابقه آریتمی بطنی
-برادی‌کاردی
-سکته قلبی اخیر
-اختلالات تیروئید
-پروتئین‌اوری
-افراد در خطر خونریزی
-افراد در خطر ترومبوز
-بیماری‌های دهان و دندان
-هایپوولمی
-اسهال

عوارض جانبی لنواتینیب

عوارض شایع:
فشارخون بالا، خستگی، اسهال، آرترالژی، میالژی، کاهش اشتها، کاهش وزن، درد شکمی، تهوع، پروتئین‌اوری، سندرم دست-پا،گرفتگی صدا، استفراغ، استوماتیت، یبوست، سردرد، راش، ادم محیطی، خونریزی، کم‌کاری تیرویید، آسیت، تب، نقص کلیوی، درددهانی، سرفه، اختلال چشایی، خشکی‌دهان، سرگیجه، سوهاضمه، ریزش مو، خون‌دماغ، بی‌خوابی، عفونت مجاری ادراری،هایپرکلسمی، عفونت دندانی، افت فشار، دهیدراسیون، افزایش QT، ترومبوآمبولی شریانی، نارسایی قلبی، هایپرکراتوزیس، پرفوراسیونگوارشی، فیستول، افزایش GGT، هایپوناترمی، افزایش ALTیا AST

عوارض جدی:
افزایش فشارخون شدید، نارسایی قلبی، نارسایی بطنی،طولانی شدن QT، ترومبوآمبولی شریانی، سکته قلبی، سکته مغزی، آنوریسمشریانی، دیسکشن شریانی، پارگی شریان، ، آمبولی ریه، سمیت کبدی، سندرم نفروتیک، پروتئین‌اوری، نارسایی حاد کلیه، هیپوکلسمی،پرفوراسیون دستگاه گوارش، تشکیل فیستول، اختلال در ترمیم زخم، خونریزی شدید، ترومبوسیتوپنی، کم خونی، پنومونی،سندرملکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت پذیر، پانکراتیت، کوله سیستیت، اسهال شدید، استئونکروز فک، سندرم دست-پا

تداخلات دارویی لنواتینیب

مکانیسم کلی تداخلات:
سوبسترای BCRP/ABCG2، سوبسترای CYP3A4(مینور)، P-glycoprotein/ABCB1(مینور)

منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه):
بپریدیل، سیزاپراید، دروندارون، لووکتوکونازول، مزوریدازین، پیموزاید، پیپراکوئین، ساکوئیناویر، اسپارفلوکساسین،ترفنادین، تیوریدازین، زیپراسیدون، سیتالوپرام، کلاریترومایسین، دومپریدون، انترکتینیب، فکسینیدازول؛ فلوپنتیکسول،لووکتوکنازول، موکسی فلوکساسین (سیستمیک)، نیلوتینیب، پتزوپانیب، پروبوکول، مهارکننده های کیناز طولانی کننده QT (بالاترینخطر)؛ کوئتیاپین؛ ریبوسیکلیب; سرتیندول؛ اسپارفلوکساسین؛ تیوریدازین

تداخلات ماژور:
آلفوزوسین، آمیودارون، آمی‌سولپراید، آمیتریپتیلین، آناگرلاید، آپومورفین، آری‌پیپرازول، آرسنیک ‌تری‌اکساید، آسناپین،آستمیزول، آتازاناویر، آزیترومایسین، بداکوئیلین، بوپرنورفین، بوسرلین، سرتینیب، کلروکین، کلرپرومازین،سیپروفلوکساسین، سیتالوپرام، کلاریترومایسین، کلوفازیمین، کلومیپرامین، کلوتیاپین، کلوزاپین، کریزوتینیب،سیکلوبنزاپرین، دابرافنیب، داساتینیب، دگارلیکس، دلامانید، دسیپرامین، دزلورلین، دوتترابنازین، دکس‌مدتومیدین،دیسوپیرامید، دوفتیلید، دولاسترون، دومپریدون، دونپزیل، دوکسپین، دروپریدول، اباستین، افاویرنز، انکورافنیب،انترکتینیب، اریبولین، اریترومایسین، اس‌سیتالوپرام، فاموتیدین، فلبامات، فکسینیدازول، فینگولیمود، فلکایناید،فلوکونازول، فلوکستین، فورمترول، فوسکارنت، فوس‌فنی‌توئین، فوس‌تمساویر‌، گالانتامین، گاتی‌فلوکساسین،جمی‌فلوکساسین، گلاسدگیب، گونادورلین، گوسرلین، گرانیسترون، هالوفانترین، هالوپریدول، هیسترلین،هیدروکینیدین، هیدروکسی‌کلروکین، هیدروکسی‌زین، ایبوتیلاید، ایلوپریدون، ایمی‌پرامین، اینوتوزومب، ایتراکونازول،ایوابرادین، ایووسیدنیب، کتوکونازول، لا‌پاتینیب، لفامولین، لوپرولاید، لووفلوکساسین، لوفکسیدین، لومفانترین،ماسیمورلین، مفلوکین، متادون، متوتریمپرازین، مترونیدازول، میفپریستون، میرتازاپین، میزولاستین، موبوسرتینیب،موروسیزین، موکسی‌فلوکساسین، نافارلین، نلفیناویر، نیلوتینیب، نورفلوکساسین، اوکترئوتاید، افلوکساسین،الانزاپین، اندانسترون، اوسیلودروستات، اوسیمرتینیب، اگزالیپلاتین، اوزانیمود، پارسیتینیب، پالیپریدون،پانوبینوستات، پاپاورین، پاروکستین، پازیرئوتاید، پازوپانیب، پنتامیدین، پرفنازین، پیماوانسرین، پیپامپرون،پیتولیسانت، پونسیمود، پوساکونازول، پروبوکول، پروکایناماید، پروکلرپرازین، پرومتازین، پروپافنون، پروتریپتیلین،کوئتیاپین، کینیدین، کینین، رانولازین، ریبوسیکلیب، ریسپریدون، ریتوناویر، سلپرکاتینیب، سرتیندول، سرترالین،سووفلوران، سدیم فسفات، سولیفناسین، سورافنیب، سوتالول، سولپیراید، سولتوپراید، سانیتینیب، تاکرولیموس،تاموکسیفن، تلاپرویر، تلاوانسین، تلیترومایسین، تترابنازین، تولترودین، تورمیفن، ترازودون، تریکلابندازول،تری‌میپرامین، تریپتورلین، وندتانیب، وردنافیل، ومورافنیب، ونلافاکسین، ویلانترول، وین‌فلونین، ووکلوسپورین،وریکونازول، ورینوستات، زوتپین، زوکلوپنتیکسول

افزایش اثرداروها توسط لنواتینیب:
آمیودارون، آمی سولپراید (خوراکی)، آندروژن ها، آزیترومایسین (سیستمیک)، کلروکین، سیتالوپرام، کلاریترومایسین، کلوفازیمین،کلوزاپین، داساتینیب، دسموپرسین، دومپریدون، محصولات حاوی دوکسپین، دروندارون، دروپریدول، اس‌سیتالوپرام، فلکایناید، محصولاتفلوراوراسیل، فلوپنتیکسول، گادوبنات دی‌مگلومین، جمیفلوکساسین، هالوفانترین، هالوپریدول، اینوتوزوماب، اوزوگامایسین، محصولاتحاوی لووفلوکساسین (سیستمیک)، لووکتوکنازول، لوفکسیدین، متادون، میدوستاورین، موکسی فلوکساسین (سیستمیک)، نیلوتینیب،الانزاپین، اندانسترون، اوزیمرتینیب، پاکریتینیب، پازوپانیب، پنتامیدین (سیستمیک)، پیلسکایناید، پیموزاید، پیپراکین، پروبوکول، ضدآریتمی های کلاس IA (بالاترین خطر) ، طولانی کننده QT، داروهای ضد آریتمی کلاس III طولانی کننده QT (بالاترین خطر)، مهارکنندههای کیناز طولانی کننده QT (بالاترین خطر)، عوامل متفرقه طولانی کننده QT (بالاترین خطر)، مهارکننده های CYP3A4 متوسط ​​طولانی کننده QT (خطر متوسط)، مهارکننده های قوی CYP3A4 طولانی کننده QT (خطر متوسط)، کوئتیاپین، ریبوسیکلیب،ریسپریدون، سدیم استیبوگلوکونات، اسپارفلوکساسین، سانیتینیب، تیوریدازین، تورمیفن، ومورافنیب

داروهایی که سطح خونی لنواتینیب را بالا می برند:
کاربتوسین، کلومیپرامین، دبرافنیب، انکورافنیب، انترکتینیب، Etelcalcetide، فکسینیدازول، فینگولیمود، گیلتریتینیب، ایمی پرامین،کتوکونازول (سیستمیک)، اکسی توسین، پروپافنون، پروپوفول، عوامل افزایش دهنده QT (خطر نامشخص - منع مصرف)، عواملافزایش دهنده QT (خطر نامشخص - احتیاط)، داروهای بی حس کننده استنشاقی طولانی مدت QT (خطر متوسط)، مهارکننده هایCYP3A4 متوسط ​​طولانی کننده QT (خطر متوسط)، مهارکننده های قوی CYP3A4 طولانی کننده QT (خطر متوسط)، سرتیندول،سوریامفتول

کاهش اثرات داروها توسط لنواتینیب:
تداخل معناداری گزارش نشده‌است.

داروهایی که سطح لنواتینیب را کاهش می دهند:
تداخل معناداری گزارش نشده‌است.

تداخل با غذا:
مصرف همراه با غذای چرب(حدود۹۰۰کالری با حدود ۵۵درصد چربی، ۱۵درصد پروتئین و ۳۰درصد کربوهیدرات)موجب کاهش سرعتجذب و تاخیر در زمان رسیدن به حداکثر غلظت از ۲ساعت به ۴ساعت می‌شود اما بر روی مقدار جذب تاثیری ندارد به همین دلیل می‌توانلنواتینیب را همراه یا بدون غذا مصرف نمود.

هشدار ها لنواتینیب

-پیش از تجویز، تعیین دوز و شروع درمان، به پروتکل های موجود و اطلاعات موجود در بسته بندی دارو مراجعه شود. این دارو سمیتوابسته به دوز دارد و تنظیم دوز مصرف آن نیاز به دقت بیشتری دارد.

-این دارو در لیست NIOSH (2016) نیست. با این حال، می‌تواند مشخصات یک داروی خطرناک را داشته‌باشد. لنواتینیب می‌تواندتراتوژن باشد، باعث اختلال تولید مثلی شود و مشخصات ساختاری/سمیتی مشابه عوامل خطرناک موجود داشته باشد.

-از اقدامات احتیاطی مناسب برای دریافت، جابجایی، ذخیره سازی، آماده سازی، توزیع، حمل و نقل، مدیریت و دفع استفاده کنید. برای رعایت شرایط مناسب، توصیه‌های NIOSH و USP 800 و اطلاعات و توصیه‌های خاص کارخانه سازنده را دنبال کنید.

توصیه های دارویی لنواتینیب

-کپسول‌ها در زمان مشخصی از روز استفاده شوند. میتواند همراه یا بدون غذا مصرف شود.

-لازم است مصرف این دارو حداقل یک هفته قبل از جراحی‌های برنامه‌ریزی شده قطع شود و پس از گذشت دوهفته از زمان جراحیماژور و پس از بهبود زخم‌ها از سر گرفته‌شود.

-از باز کردن کپسول‌ها خودداری شود اما می‌توان کپسول را در ۱۵میلی‌لیتر آب یا آب سیب حل کرد. در این صورت حداقل ۱۰دقیقه بهمحلول استراحت داده شود، سپس به مدت ده دقیقه هم زده شود و سپس با مقدار ۱۵میلی‌لیتر آب یا آب سیب رقیق‌تر شده و به تدریجمقدار بیشتر مایع اضافه شود و در نهایت مصرف شود.

-در صورت مشاهده‌ی سمیت یا عوارض جدی دارویی،شامل افزایش فشارخون، نارسایی قلبی، افزایش QTc ، حوادث ترومبوآمبولیک،پرفوراسیون گوارشی، تشکیل فیستول، سندرم لوکوآنسفالوپاتی خلفی برگشت‌پذیر، اسهال، خونریزی، هایپوکلسمی، هایپوتیروئید،استئونکروز فک، مشکل در ترمیم زخم‌ها و…کاهش دوز یا توقف مصرف لازم است.

-در صورت بروز اسهال، مدیریت سریع اسهال یا کم آبی/هیپوولمی آغاز شود. بر اساس شدت، مصرف لنواتینیب قطع شود و پس ازبهبودی، لنواتینیب با دوز کاهش یافته، از سر گرفته‌شود یا به صورت دائمی قطع شود.

-در موارد سرطان هپاتوسلولار، دوز لنواتینیب بر اساس وزن بدن تعدیل‌شده (adjusted body weight ) محاسبه می‌شود.

-Cr و CrCl بیمار پیش از شروع درمان و سپس به صورت منظم و دوره‌ای پایش شود. تنظیم دوز مجدد برای موارد CrCl کمتر از ۳۰لازم است.

-عملکرد کبدی و کلیوی بیمار به دقت پایش شود.

-شیردهی در مدت درمان با لنواتینیب و حداقل تا یک هفته پس از قطع درمان ممنوع می‌باشد.

-از مصرف این دارو حداقل یک هفته پیش از پروسه‌های درمانی دهان و دندان خودداری شود.

-عملکرد قلبی، کسر جهشی بطن چپ(EF)، و فشار خون بیمار به صورت دوره‌ای و منظم تحت نظر باشد.(فشارخون در ابتدای درمان،پس از هفته‌ی اول، سپس به مدت ۲ماه هر دوهفته و پس از آن به صورت ماهانه توسط پزشک چک شود).

-وضعیت آنزیم‌های کبدی در ابتدای درمان و سپس هر دوهفته یک بار در دو ماه اول و پس از آن به صورت ماهانه پایش شود.

-TFTs، الکترولیت‌ها شامل کلسیم و منیزیم در ابتدای درمان و پس از آن حداقل هرماه چک شود.

-در صورت وجود ریسک تغییر موج QT، نوارقلبی گرفته شود.

-معاینات دهان و دندان به صورت منظم و دوره‌ای انجام شود.

-آزمایش کامل ادراری جهت ردیابی پروتئین و عفونت در ادرار پیش از شروع درمان و سپس به صورت منظم و دوره‌ای انجام شود.

-لنواتینیب پتانسیل ایجاد تهوع و استفراغ متوسط تا شدیدی دارد. داروی ضدتهوع مناسب جهت پیشگیری از تهوع و استفراغ تجویزشود.

-اقدامات دندانپزشکی مناسب قبل از شروع لنواتینیب انجام شود و به بیمار بر ضرورت رعایت بهداشت دهان و دندان در طول درمان بالنواتینیب تاکید شود.

-از مصرف دوز فراموش شده به فاصله ی ۱۲ساعت از دوز بعدی خودداری شود.(اگر کمتر از ۱۲ساعت تا نوبت بعدی باقی مانده، دوزفراموش شده را مصرف نکند و نوبت‌بعدی را طبق روال سابق دریافت نماید).

-در صورت استفاده همراه با پمبرولیزومب، دوز این دارو یا هر دو دارو در صورت لزوم تغییر داده‌شود. در صورت لزوم، مصرف لنواتینیبقطع شودیا دوز کاهش داده شود. برای اطلاعات بیشتر به مونوگراف پمبرولیزومب نیز مراجعه شود.

-در صورت استفاده همراه با اورولیموس، جهت کاهش عوارض جانبی لنواتینیب و اورولیموس، ابتدا دوز لنواتینیب و سپس دوز مصرفیاورولیموس متوقف یا کاهش داده‌شود. برای اطلاعات بیشتر به مونوگراف اورولیموس نیز مراجعه شود.

-در بیشتر موارد، هیپوکلسمی به دنبال مصرف مکمل کلسیم، با یا بدون قطع درمان یا کاهش دوز، بهبود می‌یابد یا برطرف می‌شود.

-فاکتورهای خونی مربوط به اختلالات تیروئید خصوصاً هورمون TSH به صورت منظم و دوره‌ای ارزیابی شود.افزایش TSHدر افرادی کهدر ابتدای درمان سطح طبیعی یا پایینی داشته‌اند، رایج است.

-در افراد بالای ۷۵سال با احتیاط مصرف شود. موارد عدم تحمل لنواتینیب در تعدادی از مطالعات مشاهده شده‌است ‌.

-غربالگری HBV با آنتی ژن سطحی هپاتیت ب، آنتی بادی هسته ای هپاتیت ب، Ig یا IgG تام و آنتی بادی برای آنتی ژن سطحیهپاتیت ب، پیش از شروع درمان سیستمیک ضد سرطان توصیه می‌شود.اما درمان برای رسیدن نتایج به تعویق انداخته‌نشود. تشخیصعفونت مزمن یا نهفته‌ی HBV جهت ارزیابی خطرات و برآورد نیازهای بیمار جهت پیشگیری ضد ویروسی، پایش و پیگیری ها، لازماست.

-بر اساس مکانیسم لنواتینیب و یافته‌های حیوانی، عوارض ناخواسته در دوران بارداری قابل پیش‌بینی است.

-در خانم‌ها با امکان باروری، پیش از شروع درمان با لنواتینیب از عدم بارداری بیمار اطمینان حاصل شود. در مدت درمان با این دارو وتا ۳۰روز پس از آخرین دوز، از یک روش جلوگیری از بارداری مطمئن استفاده شود.

-با توجه به بسته بندی متفاوت دارو به بیمار در مورد روش مصرف صحیح و منظم دارو اطلاعات کافی داده شود.(دوز درج شده رویبسته بندی روزانه بوده و در دو یا سه کپسول که در یک خط قرار دارند، تقسیم شده‌است)