نیلوتینیب چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف نیلوتینیب

نیلوتینیب یک مهارکننده قوی تیروزین کیناز است که عمدتا پروتئین ایجاد شده توسط کروموزوم فیلادلفیا را هدف قرار می‌دهد. در ادامه، اندیکاسیون‌های تایید شده توسط مراجع بین‌المللی و مصارف بالینی خارج برچسب این دارو با رویکرد کاربردی برای پزشکان آورده شده است.
موارد مصرف تایید شده

لوسمی میلوئید مزمن دارای کروموزوم فیلادلفیا مثبت در فاز مزمن (تشخیص جدید):

• این دارو به عنوان خط اول درمان برای بیماران بزرگسال که به تازگی با لوسمی میلوئید مزمن در فاز مزمن تشخیص داده شده‌اند، تجویز می‌شود. هدف از این درمان، دستیابی سریع و عمیق به پاسخ‌های مولکولی و جلوگیری از پیشرفت بیماری به فازهای تسریع‌شده یا بلاستیک است.

لوسمی میلوئید مزمن دارای کروموزوم فیلادلفیا مثبت در فاز مزمن یا تسریع‌شده (مقاوم یا غیرقابل تحمل به درمان‌های قبلی):

• برای بیماران بزرگسالی که به حداقل یک درمان قبلی شامل ایماتینیب مقاومت نشان داده‌اند یا عوارض آن را تحمل نمی‌کنند، نیلوتینیب یک گزینه درمانی حیاتی است. پزشک پیش از تجویز در این مرحله، باید پروفایل جهش‌های ژنی بیمار را بررسی کند؛ ذکر این نکته بالینی ضروری است که نیلوتینیب در برابر جهش تی سیصد و پانزده آی (T315I ) اثربخشی ندارد و در صورت وجود این جهش، نباید تجویز گردد.

لوسمی میلوئید مزمن در کودکان (سنین 1 سال و بالاتر):

• نیلوتینیب برای درمان کودکان مبتلا به لوسمی میلوئید مزمن در فاز مزمن، چه به عنوان درمان خط اول (تشخیص جدید) و چه در موارد مقاوم یا غیرقابل تحمل به درمان‌های پیشین، تایید شده است. تنظیم دوز در این گروه سنی بر اساس سطح مساحت بدن انجام می‌گیرد.

موارد مصرف خارج برچسب
موارد زیر بر اساس شواهد بالینی معتبر و گایدلاین‌های تخصصی انکولوژی، در شرایط خاص توسط پزشکان تجویز می‌شوند:

تومورهای استرومایی دستگاه گوارش:

• در بیمارانی که تومورهای آن‌ها غیرقابل برداشت است یا متاستاز داده‌اند و به درمان‌های خط اول و دوم (مانند ایماتینیب و سونیتینیب) مقاومت نشان داده‌اند، نیلوتینیب به عنوان یک گزینه درمانی نجات‌بخش مورد استفاده قرار می‌گیرد. اثربخشی آن به دلیل مهار گیرنده‌های فاکتور رشد پلاکت و کیت است.

ملانومای دارای جهش کیت:

• در بیماران مبتلا به ملانومای پیشرفته یا متاستاتیک که دارای جهش‌های خاص در ژن کیت هستند، نیلوتینیب می‌تواند پاسخ بالینی مناسبی ایجاد کند. این کاربرد معمولا پس از بررسی دقیق ژنتیکی تومور مد نظر قرار می‌گیرد.

تومور ژانت سل تنوسینوویال (سینوویت ویلونودولار پیگمانته):

• در موارد پیشرفته این بیماری که تومورها با جراحی قابل برداشت نیستند و بیمار دارای علائم شدید و پیشرونده است، استفاده از نیلوتینیب به عنوان مهارکننده گیرنده فاکتور رشد ماکروفاژها، برای کنترل رشد تومور و کاهش علائم بالینی گزارش شده است.

مکانیسم اثر نیلوتینیب

مهار اختصاصی تیروزین کیناز

• نیلوتینیب یک مهارکننده بسیار قوی و انتخابی نسل دوم تیروزین کیناز است. این دارو به طور خاص برای هدف قرار دادن پروتئین ایجاد شده توسط کروموزوم فیلادلفیا طراحی شده است.

اتصال به گیرنده

• دارو با تمایل بسیار بالا به شکل غیرفعال پروتئین متصل شده و جایگاه اتصال آدنوزین تری‌فسفات را مسدود می‌کند. این عمل باعث توقف فسفریلاسیون و قطع مسیرهای سیگنال‌دهی داخل سلولی می‌شود که برای بقا و تکثیر سلول‌های سرطانی ضروری هستند. در نتیجه، تکثیر سلول‌های لوسمیک متوقف شده و مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی (آپوپتوز) القا می‌شود.

تمایل و قدرت بالاتر

• میل ترکیبی نیلوتینیب به گیرنده هدف، به مراتب (حدود 30 برابر) بیشتر از ایماتینیب است. به همین دلیل، قادر است بر بسیاری از جهش‌های ژنی که باعث مقاومت به ایماتینیب می‌شوند غلبه کند. با این حال، در برابر جهش خاص تی سیصد و پانزده آی فاقد اثربخشی بالینی است.

مهار سایر کینازها

• علاوه بر هدف اصلی، نیلوتینیب گیرنده‌های فاکتور رشد پلاکت و کیت را نیز مهار می‌کند که پایه و اساس اثربخشی آن در درمان برخی تومورهای گوارشی و ملانوما است.

فارماکوکینتیک نیلوتینیب

جذب گوارشی و تاثیر غذا

• جذب نیلوتینیب به شدت تحت تاثیر غذا، به ویژه وعده‌های غذایی چرب است. مصرف دارو همراه با غذا می‌تواند غلظت خونی و سطح زیر منحنی دارو را به میزان قابل‌توجهی (تا بیش از 80 درصد) افزایش دهد که منجر به سمیت شدید و طولانی شدن خطرناک فاصله کیوتی در نوار قلب می‌شود. زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی حدود 3 ساعت است.

توزیع در بدن

• این دارو به طور گسترده در بافت‌های بدن توزیع می‌شود و میزان اتصال آن به پروتئین‌های پلاسمای خون بسیار بالا و در حدود 98 درصد است.

متابولیسم کبدی

• متابولیسم نیلوتینیب عمدتا در کبد و به طور عمده توسط آنزیم سیتوکروم پی ۴۵۰ ایزوفرم سه آ چهار ( CYP3A4 ) صورت می‌گیرد. این ویژگی، دارو را به شدت مستعد تداخل با مهارکننده‌ها و القاکننده‌های این آنزیم می‌کند و نیازمند پایش دقیق دارویی توسط پزشک است.

دفع و نیمه عمر

• مسیر اصلی دفع دارو و متابولیت‌های آن از طریق مدفوع (حدود 93 درصد) است و مقدار بسیار ناچیزی از طریق ادرار دفع می‌شود. نیمه عمر نهایی دارو در خون حدود 17 ساعت است که توجیه کننده رژیم دوزدهی دو بار در روز برای حفظ غلظت پایدار درمانی است. عدم نیاز به تنظیم دوز در نارسایی‌های خفیف تا متوسط کلیوی به دلیل دفع غیرادراری دارو است، اما در نارسایی‌های کبدی نیازمند تعدیل دوز و احتیاط فراوان است.

منع مصرف نیلوتینیب

موارد منع مصرف در بیماری‌های زمینه‌ای
بر اساس هشدارهای شدید (هشدار جعبه سیاه)، تجویز نیلوتینیب در بیماران با شرایط بالینی زیر اکیدا ممنوع است یا نیاز به احتیاط و اصلاح پیش از شروع درمان دارد:

سندرم کیوتی طولانی مادرزادی

• تجویز این دارو در بیمارانی که سابقه طولانی شدن فاصله کیوتی در نوار قلب را دارند، ممنوع است. این دارو می‌تواند باعث طولانی شدن کشنده این فاصله و بروز آریتمی‌های بطنی خطرناک و مرگ ناگهانی شود.

اختلالات الکترولیتی اصلاح‌نشده

• مصرف دارو در بیماران مبتلا به کاهش پتاسیم خون (هیپوکالمی) و کاهش منیزیم خون (هیپومنیزیمی) ممنوع است. پزشک موظف است پیش از شروع درمان، سطح این الکترولیت‌ها را بررسی و در محدوده طبیعی تثبیت کند و در طول درمان نیز به طور دوره‌ای آن‌ها را پایش نماید.

نارسایی شدید کبدی

• اگرچه منع مصرف مطلق نیست، اما به دلیل متابولیسم شدید کبدی دارو، مصرف آن در نارسایی‌های پیشرونده کبدی با خطر بالای مسمومیت همراه است و در صورت لزوم تجویز، کاهش دوز و پایش دقیق آنزیم‌های کبدی الزامی است.

موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی

دوران بارداری

• بر اساس مطالعات حیوانی و مکانیسم اثر دارو، نیلوتینیب می‌تواند باعث آسیب جدی به جنین، ناهنجاری‌های مادرزادی و مرگ جنین شود. تجویز این دارو در دوران بارداری ممنوع است. پزشک باید پیش از شروع درمان در زنان در سنین باروری، تست بارداری منفی را تایید کند و به بیمار توصیه نماید در طول دوره درمان و تا 14 روز پس از دریافت آخرین دوز، از روش‌های مطمئن پیشگیری از بارداری استفاده کند.

دوران شیردهی

• به دلیل احتمال ترشح دارو در شیر مادر و بروز عوارض جانبی خطرناک برای نوزاد شیرخوار، شیردهی در طول دوره درمان با نیلوتینیب و همچنین تا 14 روز پس از قطع مصرف آخرین دوز دارو، اکیدا ممنوع است.

موارد منع مصرف در کودکان

کودکان زیر 1 سال

• ایمنی و اثربخشی این دارو در نوزادان و کودکان خردسال زیر 1 سال ثابت نشده است و تجویز آن در این گروه سنی ممنوع است.

کودکان در سنین رشد

• اگرچه مصرف دارو برای درمان لوسمی در کودکان بالاتر از 1 سال تایید شده است، اما گزارش‌های بالینی نشان‌دهنده خطر تاخیر در رشد فیزیکی در کودکان تحت درمان طولانی‌مدت با این دارو است. بنابراین، در صورت تجویز برای کودکان و نوجوانان، پایش دقیق و مستمر نمودارهای رشد توسط پزشک متخصص اطفال و انکولوژیست الزامی است.

عوارض جانبی نیلوتینیب

عوارض خونی و لنفاوی (شایع‌ترین علت کاهش دوز)

سرکوب مغز استخوان یکی از شایع‌ترین عوارض این دارو است که نیازمند پایش مداوم شمارش سلول‌های خونی است:

• کاهش پلاکت خون: بین 28 تا 37 درصد (موارد شدید و گرید سه یا چهار در حدود 10 تا 30 درصد بیماران رخ می‌دهد).
• کاهش نوتروفیل‌های خون: بین 15 تا 37 درصد (موارد شدید در حدود 11 تا 31 درصد گزارش شده است).
• کم‌خونی: بین 11 تا 24 درصد (موارد شدید در حدود 4 تا 11 درصد مشاهده می‌شود).

عوارض پوستی و بافت زیرجلدی

• بثورات پوستی و راش: در حدود 31 تا 33 درصد بیماران.
• خارش پوستی: بین 15 تا 29 درصد.
• ریزش مو: حدود 8 تا 13 درصد.

عوارض سیستم گوارشی

• تهوع: بین 14 تا 31 درصد بیماران.
• اسهال: بین 22 تا 48 درصد (معمولا گرید یک یا دو).
• استفراغ: بین 11 تا 23 درصد.
• یبوست: بین 11 تا 17 درصد.

عوارض کبدی و ناهنجاری‌های آزمایشگاهی

افزایش آنزیم‌های کبدی و پانکراسی بسیار شایع است و پایش آن‌ها الزامی است:

• افزایش آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز: تا 72 درصد (درجات شدید آن حدود 2 تا 9 درصد است).
• افزایش بیلی‌روبین خون: تا 59 درصد (موارد شدید حدود 4 تا 9 درصد).
• افزایش لیپاز سرم: بین 11 تا 28 درصد (خطر پانکراتیت بالینی در حدود 1 تا 2 درصد وجود دارد).
• کاهش فسفات خون: در حدود 10 تا 33 درصد بیماران.

عوارض سیستم اسکلتی عضلانی

• درد مفاصل: بین 13 تا 18 درصد.
• درد عضلانی: بین 14 تا 24 درصد.
• اسپاسم عضلانی: حدود 7 تا 12 درصد.

عوارض سیستم عصبی و عمومی

• سردرد: بین 14 تا 31 درصد بیماران.
• خستگی و ضعف عمومی: بین 17 تا 28 درصد.
• تب: حدود 14 تا 24 درصد.

عوارض قلبی و عروقی (نادر اما بسیار جدی)

• طولانی شدن فاصله کیوتی در نوار قلب: در حدود 1 تا 8 درصد بیماران (بسیار وابسته به دوز و تداخلات غذایی).
• بیماری انسداد شریان محیطی و حوادث ایسکمیک قلبی: بین 1 تا 5 درصد بیماران در استفاده طولانی‌مدت گزارش شده است.

تداخلات دارویی نیلوتینیب

مشخصات کلی تداخلات:

• سوبسترای CYP3A4
• مهارکننده CYP3A4 (متوسط)
• مهارکننده Pg-p (ضعیف)
• القاکننده CYP2B6 (خفیف)
• حساس به pH معده (تداخل با داروهایی که pH معده را تغییر می دهند، بررسی شود.)
• تشدید هایپر فسفاتمی
• تشدید اثرات افزاینده فشارخون
• تشدید هیپوفسفاتمی
• افزایش حذف هورمون‌های تیروئیدی از بدن
• افزایش فاصله QT (شناخته‌شده)

تداخلات رده X (پرهیز):

اپرپیتانت، آسوناپرویر، ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، بوسوتینیب، بودزوناید (سیستمیک)، کلادریبین، کانیواپتان، القاکننده‌های قوی CYP3A4، دیپیرون، دمپریدون، انترکتینیب، فکسینیدازول، فلیبانسرین، فوس اپرپیتانت، فوسیدیک اسید (سیستمیک)، ایدلالیسیب، ایوابرادین، ایووسیدنیب، لفامولین، لمبورکسانت، لوماتپرون، ناتالیزومب، پیمکرولیموس، پیموزاید، پوساکونازول، عوامل طولانی کننده فاصله QT (بیشترین خطر)، سیمپرویر، گیاه علف چای، تاکرولیموس (موضعی)، یولی‌پریستال، اوپاداسیتینب، واکسن‌ (زنده)

کاهش اثرات داروها توسط نیلوتینیب:

داروهای ضد دیابت، ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، تست پوستی کوکسیدیوئید ایمیت، ایفوسفامید، نیوولومب، پیدوتیمود، سیپولوسل-تی، واکسن آبله و آبله میمونی (زنده)، ترتوموتید، واکسن‌ (غیرفعال)، واکسن‌ (زنده)

کاهش اثرات نیلوتینیب توسط داروها:

آنتی‌اسیدها، القاکننده‌های متوسط و قوی CYP3A4، دابرافنیب، دفراسیروکس، اکیناسه، اردافیتینیب، آنتاگونیست های گیرنده H2 هیستامین، مهارکننده‌های پمپ پروتون، ریفابوتین، ریفاپنتین، ساریلومب، سیلتوکسیمب، گیاه علف چای، توسیلیزومب

افزایش اثرات داروها توسط نیلوتینیب:

آبماسیکلیب، آکالابروتینیب، آملودیپین، آپیکسابان، اپرپیتانت، آریپیپرازول، آسوناپرویر، آوانافیل، آواپریتینیب، آکسیتینیب، باریسیتینب، بنزهیدروکدون، بلونانسرین، بوسوتینیب، برکسی پیپرازول، بریگاتینیب، بروموکریپتین، بودزوناید (موضعی و سیستمیک)، کانابیدیول، ماری‌جوانا (شاهدانه)، سیلوستازول، سیتالوپرام، کوبیمتینیب، کدئین، کلشی سین، کوپانلیسیب، کریزوتینیب، سوبسترای CYP3A4 (خطر بالا با مهارکننده‌ها)، داپوکستین، داریفناسین، دفریپرون، دفلازاکورت، دمپریدون، دوکسوروبیسین (متداول)، درونابینول، التریپتان، الکساکافتور/ تزاکافتور/ ایواکافتور، الیگلوستات، انکورافنیب، انترکتینیب، اپلرنون، مشتقات استروژن، اورولیموس، فنتانیل، فینگولیمود، فلیبانسرین، فوس اپرپیتانت، گیلتریتینیب، گوانفاسین، هالوپریدول، هیدروکدون، ایبروتینیب، ایماتینیب، ایوابرادین، ایواکافتور، ایووسیدنیب، لفلونامید، لمبورکسانت، لرکانیدیپین، لوآملودیپین، لومیتاپید، لورلاتینیب، لوماتپرون، لوراسیدون، مانیدیپین، مپریدین، میرودنافیل، نالدمدین، نالفورافین، نالوکسگل، ناتالیزومب، نراتینیب، نیمودیپین، اولاپاریب، اکسی کدون، اوزانیمود، پمیگاتینیب، پکسیدارتینیب، پیموزاید، داروهای ضد سایکوز طولانی کننده فاصله QT (خطر متوسط)، مهارکننده‌های کیناز طولانی کننده فاصله QT (خطر متوسط)، عوامل متفرقه طولانی کننده فاصله QT (خطر متوسط)، مهارکننده‌های قوی CYP3A4 طولانی کننده فاصله QT (خطر متوسط)، کوئتیاپین، رانولازین، ریبوسیکلیب، ریمگپنت، روپاتادین، روکسولیتینیب، سالمترول، ساکساگلیپتین، سلومتینیب، سیلدنافیل، سیلودوسین، سیمپرویر، سیپونیمود، سیرولیموس، سونیدگیب، سوورکسانت، تاکرولیموس (سیستمیک)، تادالافیل، تامسولوسین، تازمتوستات، تتراهیدروکانابینول، تزاکافتور و ایواکافتور، تیکاگرلور، توفاسیتینیب، تولواپتان، ترابکتدین، تریازولام، آبروگپنت، یودنافیل، یولی‌پریستال، اوپاداسیتینیب، واکسن (زنده)، واردنافیل، ونتوکلاکس، ویلازودون، ویندسین، زانوبروتینیب، زوپیکلون

افزایش اثرات نیلوتینیب توسط داروها:

آمیسولپرید (خوراکی)، کلرامفنیکل (چشمی)، سیتالوپرام، کلادریبین، کلوفازیمین، کانیواپتان، مهارکننده‌های متوسط و قوی CYP3A4، دنوزومب، دیپیرون، دمپریدون، دوولیسیب، انکورافنیب، انترکتینیب، اردافیتینیب، اریترومایسین (سیستمیک)، فکسینیدازول، فلوکونازول، فوس نتوپیتانت، فوسیدیک اسید (سیستمیک)، آب گریپ‌فروت، ایدلالیسیب، لاروترکتینیب، لفامولین، مزالامین، میفپریستون، نتوپیتانت، اوکرلیزومب، اندانسترون، پالبوسیکلیب، پنتامیدین (سیستمیک)، پیمکرولیموس، پیموزاید، پوساکونازول، پرومازین، عوامل طولانی کننده فاصله QT (بیشترین خطر)، داروهای ضد افسردگی طولانی کننده فاصله QT (خطر متوسط)، داروهای آنتی آریتمی کلاس IC طولانی کننده فاصله QT (خطر متوسط)، آنتی‌بیوتیک‌های کینولونی طولانی کننده فاصله QT (خطر متوسط)، مهارکننده‌های قوی CYP3A4 طولانی کننده فاصله QT (خطر متوسط)، روفلومیلاست، استریپنتول، تاکرولیموس (موضعی)، تراستوزومب

تداخلات دارویی
متابولیسم نیلوتینیب عمدتا از طریق مسیر آنزیمی کبد انجام می‌شود و همچنین این دارو می‌تواند باعث طولانی شدن فاصله کیوتی در نوار قلب شود. تداخلات مهم به شرح زیر است:

مهارکننده‌های قوی آنزیم‌های کبدی

• مانند: کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین و ریتوناویر.
• نوع تداخل: این داروها با مهار متابولیسم نیلوتینیب، باعث افزایش شدید غلظت خونی آن می‌شوند که خطر سمیت و طولانی شدن شدید فاصله کیوتی را به همراه دارد.
• توصیه بالینی: تا حد امکان از تجویز همزمان خودداری شود. در صورت الزام بالینی، دوز نیلوتینیب باید به شدت کاهش یافته و نوار قلب به دقت پایش شود.

القاکننده‌های قوی آنزیم‌های کبدی

• مانند: ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین، فنوباربیتال و داروی گیاهی علف چای.
• نوع تداخل: این داروها با تسریع متابولیسم نیلوتینیب، غلظت پلاسمایی آن را به شدت کاهش داده و منجر به از دست رفتن اثربخشی درمان و مقاومت دارویی می‌شوند.
• توصیه بالینی: مصرف همزمان این داروها با نیلوتینیب مطلقا توصیه نمی‌شود و باید از داروهای جایگزین استفاده کرد.

داروهای طولانی‌کننده فاصله کیوتی

• مانند: داروهایی مانند آمیودارون، سوتالول، هالوپریدول، کلرپرومازین و متادون.
• نوع تداخل: مصرف همزمان این داروها با نیلوتینیب باعث اثر هم‌افزایی بر سیستم هدایتی قلب شده و خطر بروز آریتمی‌های کشنده بطنی را به شدت افزایش می‌دهد.
• توصیه بالینی: از تجویز همزمان باید به شدت پرهیز شود.

داروهای کاهنده اسید معده

• شامل: مهارکننده‌های پمپ پروتون مانند امپرازول و پانتوپرازول، مسدودکننده‌های گیرنده هیستامین مانند فاموتیدین، و آنتی‌اسیدها مانند هیدروکسید آلومینیوم و منیزیم.
• نوع تداخل: حلالیت نیلوتینیب وابسته به اسیدیته معده است. کاهش اسید معده باعث کاهش چشمگیر جذب و اثربخشی این دارو می‌شود.
• توصیه بالینی: از مصرف مهارکننده‌های پمپ پروتون تا حد امکان خودداری شود. در صورت نیاز به کنترل اسید معده، مسدودکننده‌های گیرنده هیستامین باید حدود 10 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از نیلوتینیب مصرف شوند. آنتی‌اسیدها نیز باید با فاصله حداقل 2 ساعت قبل یا بعد از دارو مصرف گردند.

تداخل با غذا

وعده‌های غذایی (به ویژه غذاهای چرب)

مصرف نیلوتینیب همراه با غذا، جذب و غلظت خونی آن را به طرز خطرناکی افزایش می‌دهد. این مسئله یک هشدار جدی است زیرا خطر سمیت قلبی را به شدت بالا می‌برد. دارو باید کاملا با معده خالی مصرف شود، به این معنی که حداقل 2 ساعت پس از صرف غذا و حداقل 1 ساعت پیش از وعده غذایی بعدی میل شود.

آب گریپ فروت

ترکیبات موجود در گریپ فروت آنزیم‌های متابولیزه‌کننده کبد و روده را مهار کرده و باعث افزایش غلظت خونی نیلوتینیب می‌شوند. مصرف محصولات حاوی گریپ فروت در طول درمان ممنوع است.

تداخل در آزمایشات (ناهنجاری‌های تست‌های پاراکلینیک)
نیلوتینیب به طور مستقیم بر تفسیر برخی تست‌های آزمایشگاهی اثر گذاشته و باعث ایجاد تغییرات پاتولوژیک در نتایج آن‌ها می‌شود که نیازمند توجه ویژه پزشک است:

• تست‌های عملکرد کبد: دارو می‌تواند به طور کاذب یا واقعی باعث افزایش قابل توجه در مقادیر آنزیم‌های آلانین آمینوترانسفراز، آسپارتات آمینوترانسفراز و همچنین سطح بیلی‌روبین کل سرم شود.
• تست‌های عملکرد پانکراس: افزایش چشمگیر در سطح آنزیم لیپاز سرم بسیار شایع است که باید از نظر بروز پانکراتیت حاد پایش شود.
• آزمایشات قند و چربی خون: این دارو می‌تواند باعث بروز اختلال در متابولیسم شده و نتایج آزمایش قند خون ناشتا (هایپرگلیسمی) و پروفایل چربی به ویژه کلسترول کل سرم را به طور محسوسی افزایش دهد.
• پنل الکترولیت‌ها: مصرف دارو در نتایج تست‌های الکترولیتی تغییراتی ایجاد می‌کند که شایع‌ترین آن‌ها شامل کاهش فسفر سرم، کاهش پتاسیم، کاهش منیزیم و کاهش سدیم خون است. این اختلالات الکترولیتی باید پیش از انجام نوار قلب اصلاح شوند تا خطر آریتمی کاهش یابد.

هشدار ها نیلوتینیب

هشدارهای بالینی داروی نیلوتینیب (ویژه پزشکان)
بر اساس دستورالعمل‌های سازمان‌های معتبر دارویی بین‌المللی، نیلوتینیب دارای هشدارهای بسیار مهم (از جمله هشدار جعبه سیاه) است که پزشک معالج باید پیش از تجویز و در طول درمان به دقت آن‌ها را پایش کند.

هشدارهای جعبه سیاه (شدیدترین هشدارها)

• طولانی شدن فاصله کیوتی و مرگ ناگهانی: نیلوتینیب می‌تواند باعث طولانی شدن وابسته به دوز فاصله کیوتی در نوار قلب شود که خطر بروز آریتمی‌های کشنده بطنی را به همراه دارد. ثبت نوار قلب پایه پیش از شروع درمان، پس از 7 روز، و سپس به صورت دوره‌ای الزامی است.
• تداخل خطرناک با غذا: مصرف این دارو همراه با غذا، فراهمی زیستی و غلظت سرمی آن را به شدت افزایش داده و خطر مسمومیت و طولانی شدن کیوتی را چند برابر می‌کند. پزشک باید اکیدا به بیمار تاکید کند که دارو را با معده خالی (حداقل 2 ساعت پس از غذا و 1 ساعت پیش از وعده غذایی بعدی) مصرف کند.

سایر هشدارهای بالینی و کاربردی

• حوادث قلبی عروقی و عروق محیطی: ایسکمی قلبی، حوادث عروق مغزی و بیماری انسدادی شریان محیطی در بیماران تحت درمان با این دارو گزارش شده است. ارزیابی پروفایل چربی، قند خون و وضعیت قلبی عروقی بیمار پیش از درمان و سالانه توصیه می‌شود. در صورت بروز علائم ایسکمی، درمان باید متوقف یا قطع شود.
• سرکوب شدید مغز استخوان: ترومبوسیتوپنی، نوتروپنی و آنمی از عوارض شایع هستند که معمولا در هفته‌های اول درمان رخ می‌دهند. شمارش کامل سلول‌های خونی باید در دو ماه اول هر دو هفته یک‌بار و سپس به صورت ماهانه انجام شود.
• سمیت کبدی: افزایش سطح بیلی‌روبین و آنزیم‌های کبدی شایع است. پایش عملکرد کبد پیش از شروع درمان و سپس به صورت ماهانه یا در صورت لزوم بالینی، ضروری است.
• پانکراتیت و افزایش لیپاز سرم: افزایش بدون علامت لیپاز سرم شایع است، اما موارد پانکراتیت بالینی نیز رخ می‌دهد. در صورت افزایش شدید لیپاز یا بروز علائم شکمی، پایش دقیق و توقف موقت دارو توصیه می‌شود.
• سندرم لیز تومور: در بیمارانی که بار توموری بالایی دارند، خطر بروز این سندرم وجود دارد. اصلاح کم‌آبی بدن و اصلاح سطح اسید اوریک پیش از شروع درمان الزامی است.

مسمومیت داروی نیلوتینیب و مدیریت آن
مصرف بیش از حد و تصادفی نیلوتینیب در مقادیر بسیار بالاتر از دوز درمانی گزارش شده است. شناخت علائم و نحوه مدیریت آن برای تیم اورژانس و انکولوژی حیاتی است.

علائم مسمومیت بالینی:

تظاهرات بالینی ناشی از اوردوز معمولا شامل تشدید عوارض جانبی دارو است. مهم‌ترین علائم گزارش شده شامل نوتروپنی شدید، استفراغ مداوم، خواب‌آلودگی و لتارژی می‌باشد. همچنین خطر بسیار بالای طولانی شدن فاصله کیوتی و آریتمی‌های بطنی وجود دارد.

پروتکل درمان و مدیریت مسمومیت :

• پادزهر اختصاصی: در حال حاضر هیچ پادزهر اختصاصی برای مسمومیت با نیلوتینیب وجود ندارد.
• اقدامات حمایتی: اساس درمان بر پایه اقدامات حمایتی، حفظ علائم حیاتی و مدیریت عوارض گوارشی و خونی استوار است.
• پایش قلبی: به دلیل خطر بالای آریتمی، بیمار باید بلافاصله تحت پایش مداوم الکتروکاردیوگرام قرار گیرد و الکترولیت‌های سرم (به ویژه پتاسیم و منیزیم) به سرعت اندازه‌گیری و اصلاح شوند.
• تخلیه گوارشی: در صورت مراجعه زودهنگام بیمار پس از مصرف مقادیر سمی، استفاده از زغال فعال یا شستشوی معده ممکن است در کاهش جذب گوارشی کمک‌کننده باشد. با توجه به اتصال بالای دارو به پروتئین‌های پلاسما (98 درصد)، همودیالیز در پاکسازی دارو از خون موثر نخواهد بود.

توصیه های دارویی نیلوتینیب

توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک
پزشکان و انکولوژیست‌ها باید پیش از شروع و در طول درمان با این دارو، موارد زیر را به دقت ارزیابی و مدیریت کنند:

مدیریت خطر طولانی شدن فاصله کیوتی در نوار قلب

• این دارو دارای هشدار جدی برای طولانی شدن این فاصله در نوار قلب است که می‌تواند منجر به آریتمی‌های خطرناک و مرگ ناگهانی شود. انجام نوار قلب پیش از شروع درمان، در روز هفتم درمان و سپس به صورت دوره‌ای الزامی است.

اصلاح دقیق الکترولیت‌های سرم

• پیش از تجویز دارو، سطح پتاسیم و منیزیم سرم باید بررسی شده و حتما در محدوده طبیعی (یا بالاتر از حد پایین نرمال) قرار گیرد. هرگونه اختلال الکترولیتی در طول درمان باید فورا اصلاح شود.

پایش سلامت عروق و قلب

• بروز حوادث ایسکمیک قلبی عروقی و بیماری‌های انسدادی شریان‌های محیطی با مصرف این دارو گزارش شده است. ارزیابی وضعیت عروقی بیمار پیش از شروع درمان و در طول آن، به ویژه در بیماران دارای عوامل خطر قلبی، ضروری است.

پایش عملکرد کبد و پانکراس

• ارزیابی ماهانه بیلی‌روبین، آنزیم‌های کبدی و لیپاز سرم در ماه‌های اولیه درمان توصیه می‌شود. در صورت بروز مسمومیت درجه سه یا چهار، درمان باید تا زمان رفع سمیت متوقف شده و سپس با دوز کاهش‌یافته از سر گرفته شود.

کنترل اختلالات متابولیک

• این دارو می‌تواند باعث افزایش قند خون و تغییر در پروفایل چربی خون شود. پایش قند خون ناشتا و چربی‌های خون پیش از شروع درمان و به صورت دوره‌ای الزامی است.

مدیریت سرکوب مغز استخوان

• شمارش کامل سلول‌های خونی باید در دو ماه اول درمان هر دو هفته یک‌بار و سپس به صورت ماهانه انجام شود. کاهش دوز یا قطع موقت دارو در صورت بروز نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی شدید مورد نیاز است.

توصیه‌های دارویی مهم برای آموزش به بیمار
آموزش صحیح به بیمار نقش حیاتی در اثربخشی درمان و جلوگیری از بروز سمیت‌های کشنده دارد. موارد زیر باید به صورت شفاف به بیمار منتقل شود:

الزام مطلق به مصرف با معده خالی

• این مهم‌ترین توصیه‌ای است که باید به بیمار تاکید شود. مصرف دارو با غذا، جذب آن را به شدت افزایش داده و خطر عوارض قلبی را بالا می‌برد. بیمار باید دارو را حداقل 2 ساعت پس از صرف غذا میل کرده و تا 1 ساعت پس از مصرف دارو نیز هیچ غذایی مصرف نکند.

ممنوعیت مصرف گریپ فروت

• بیمار باید از مصرف میوه گریپ فروت، آب آن و هرگونه مکمل حاوی این عصاره در طول دوره درمان به طور کامل پرهیز کند.

مدیریت دوز فراموش شده

• به بیمار آموزش دهید که در صورت فراموش کردن یک نوبت دارو، از دو برابر کردن دوز بعدی خودداری کند و نوبت بعدی را در زمان مقرر خود مصرف نماید.

شناخت علائم هشداردهنده نارسایی عروقی و قلبی

• بیمار باید در صورت بروز هرگونه درد قفسه سینه، تنگی نفس، سرگیجه شدید، تپش قلب نامنظم، غش کردن، سردی یا رنگ‌پریدگی اندام‌ها و درد در پاها هنگام راه رفتن، فورا به اورژانس مراجعه کند.

هشدار درباره سمیت کبدی و پانکراس

• بیمار باید علائمی نظیر زردی پوست و چشم‌ها، ادرار تیره، درد شدید در ناحیه فوقانی شکم همراه با تهوع و استفراغ را فورا به تیم درمان گزارش دهد.

جلوگیری از بارداری

• این دارو می‌تواند باعث آسیب جدی به جنین شود. زنان و مردان در سنین باروری باید در طول درمان و حداقل تا 14 روز پس از پایان آخرین دوز مصرفی، از روش‌های مطمئن پیشگیری از بارداری استفاده کنند.