اورولیموس چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف اورولیموس

اورولیموس یک مهارکننده مسیر سیگنال‌دهی داخل سلولی است که به طور خاص پروتئین کیناز را هدف قرار می‌دهد و در مهار تکثیر سلولی، رگ‌زایی و متابولیسم تومور نقش بسزایی ایفا می‌کند.
موارد مصرف تایید شده

سرطان پستان پیشرفته

• این دارو برای درمان زنان یائسه مبتلا به سرطان پستان پیشرفته با گیرنده هورمونی مثبت و گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی نوع دو منفی تایید شده است. از نظر بالینی، این دارو باید در ترکیب با داروی اگزمستان تجویز شود و مختص بیمارانی است که بیماری آن‌ها پس از درمان با مهارکننده‌های آروماتاز غیر استروئیدی (مانند لتروزول یا آناستروزول) پیشرفت کرده است. دوز استاندارد 10 میلی‌گرم یک بار در روز است و بررسی مداوم از نظر بروز استوماتیت یا پنومونیت غیرعفونی در این بیماران الزامی است.

تومورهای عصبی غدد درون‌ریز پیشرفته

• اورولیموس برای درمان بیماران مبتلا به تومورهای عصبی غدد درون‌ریز غیرعملکردی، کاملا تمایزیافته و پیشرونده با منشا لوزالمعده، دستگاه گوارش یا ریه تایید شده است. برای این بیماران، دارو در صورت غیرقابل برداشت بودن تومور از طریق جراحی، پیشرفت موضعی یا متاستاز تجویز می‌شود. در مدیریت بالینی، کنترل قند خون و پروفایل لیپیدی بیمار پیش از شروع درمان و در حین آن اهمیت بالایی دارد، زیرا اختلالات متابولیک از عوارض شایع این خط درمانی محسوب می‌شود.

کارسینوم سلول کلیوی پیشرفته

• تجویز این دارو در سرطان پیشرفته سلول‌های کلیوی، برای بیمارانی صورت می‌گیرد که بیماری آن‌ها پس از دریافت خطوط اولیه درمان‌های هدفمند ضد رگ‌زایی (مانند سونیتینیب یا سورافنیب) پیشرفت کرده است. پزشک باید در نظر داشته باشد که اورولیموس در این بیماران می‌تواند باعث نارسایی حاد کلیوی شود، بنابراین پایش دقیق کراتینین سرم و پروتئینوری در طول درمان ضروری است.

بیماری کمپلکس اسکلروز توبروز و عوارض مرتبط

این دارو در درمان تظاهرات مختلف این بیماری ژنتیکی کاربرد اساسی دارد:

• آستروسیتومای سلول غول‌آسای زیر اپاندیمال: برای بیماران اطفال و بزرگسالی که نیاز به مداخله درمانی دارند اما کاندید مناسبی برای جراحی محسوب نمی‌شوند. تنظیم دوز باید بر اساس مساحت سطح بدن انجام شود و پایش غلظت حداقل (تراف) دارو در خون برای رسیدن به محدوده درمانی 5 تا 15 نانوگرم در میلی‌لیتر الزامی است.
• آنژیومیولیپوم کلیوی: برای بیماران بدون نیاز به جراحی فوری. دوز معمول 10 میلی‌گرم در روز است.
• تشنج‌های جزئی مقاوم به درمان: به عنوان درمان کمکی. تنظیم دقیق دوز بر اساس سطح خونی دارو در این مورد نیز حیاتی است.

پیشگیری از رد پیوند اعضا (کلیه و کبد)

• در حوزه پیوند اعضا، اورولیموس برای پیشگیری از رد پیوند در گیرندگان بزرگسال پیوند کلیه و کبد با خطر ایمونولوژیک پایین تا متوسط استفاده می‌شود. مدیریت بالینی ایجاب می‌کند که این دارو حتما با دوزهای کاهش‌یافته سیکلوسپورین یا تاکرولیموس و همراه با کورتیکواستروئیدها تجویز شود. غلظت خونی دارو باید به طور دقیق پایش شود و معمولا هدف رسیدن به سطح 3 تا 8 نانوگرم در میلی‌لیتر است. استفاده از آن در پیوند قلب به دلیل خطر مرگ‌ومیر در ماه‌های اولیه تایید نشده است.

موارد مصرف خارج برچسب 
این موارد بر اساس شواهد بالینی معتبر و دستورالعمل‌های شبکه‌های جامع سرطان بین‌المللی پشتیبانی می‌شوند، هرچند تاییدیه اولیه و رسمی برای این اندیکاسیون‌ها ثبت نشده است.

ماکروگلوبولینمی والدنستروم

• در بیمارانی که به درمان‌های خط اول مقاوم هستند یا دچار عود بیماری شده‌اند، اورولیموس به عنوان یک گزینه درمانی تک‌دارویی یا ترکیبی استفاده می‌شود. از نظر بالینی، این دارو می‌تواند در کاهش حجم لنفادنوپاتی و کنترل سطح ایمونوگلوبولین ام موثر باشد، اما پزشک باید خطر سرکوب شدید مغز استخوان و سیتوپنی را به دقت پایش کند.

تومورهای استرومایی دستگاه گوارش

• در مواردی که تومور بیمار به داروهای مهارکننده تیروزین کیناز استاندارد (مانند ایماتینیب، سونیتینیب و رگورافنیب) مقاومت نشان داده است، ترکیب اورولیموس با یکی از این داروها می‌تواند به غلبه بر مقاومت دارویی کمک کند. این رویکرد نیازمند ارزیابی دقیق تحمل بیمار از نظر سمیت گوارشی و خستگی مفرط است.

لنفوم سلول منتل

• در لنفوم سلول منتل که عود کرده یا به درمان‌های قبلی مقاوم است، اورولیموس می‌تواند پاسخ‌های بالینی قابل توجهی ایجاد کند. با این حال، به دلیل ماهیت تهاجمی بیماری، این دارو معمولا به عنوان پلی برای سایر رویکردهای درمانی یا در بیمارانی که کاندید پیوند سلول‌های بنیادی نیستند، تحت نظارت دقیق هماتولوژیک تجویز می‌گردد.

سرطان تیروئید تمایزیافته

• برای بیماران مبتلا به سرطان تیروئید پیشرونده موضعی یا متاستاتیک که تومور آن‌ها به درمان با ید رادیواکتیو مقاوم شده است، استفاده از اورولیموس به عنوان یک گزینه خارج از برچسب مطرح است. پزشک در این موارد باید پایش‌های مربوط به عملکرد غده تیروئید و احتمال بروز پنومونیت را در اولویت قرار دهد، زیرا این عارضه در این گروه از بیماران شیوع نسبتا بالایی دارد.

مکانیسم اثر اورولیموس

اورولیموس یک مهارکننده مسیر سیگنال‌دهی داخل سلولی است. این دارو با اتصال به یک پروتئین داخل سلولی به نام اف کی بی پی دوازده، یک کمپلکس مهاری تشکیل می‌دهد. این کمپلکس به طور مستقیم و اختصاصی به پروتئین کیناز ام تی او آر متصل شده و فعالیت آن را مهار می‌کند.
مهار این آنزیم کیناز پیامدهای بالینی و سلولی زیر را به دنبال دارد:

توقف چرخه سلولی

• مهار این مسیر باعث کاهش فعالیت فاکتورهای پایین‌دستی موثر در ترجمه پروتئین می‌شود. این امر سلول‌ها را در فاز جی یک از چرخه سلولی متوقف کرده و مانع از تکثیر سلول‌های توموری و همچنین سلول‌های عضله صاف عروق می‌شود.

مهار رگ‌زایی (آنژیوژنز)

• اورولیموس بیان فاکتور القا شونده با هیپوکسی و در نتیجه ترشح فاکتور رشد اندوتلیال عروقی را کاهش می‌دهد. این فرآیند باعث مهار تشکیل عروق خونی جدید در بافت تومور شده و خون‌رسانی به تومور را مختل می‌کند.

سرکوب سیستم ایمنی

• در بیماران پیوندی، مهار مسیر کیناز یاد شده باعث جلوگیری از تکثیر لنفوسیت‌های تی و بی در پاسخ به تحریک آنتی‌ژن‌ها و سیتوکین‌ها (مانند اینترلوکین دو) می‌شود و در نتیجه از رد پیوند جلوگیری می‌کند.

فارماکوکینتیک اورولیموس

جذب

• پس از تجویز خوراکی، دارو به سرعت اما با فراهمی زیستی نسبتا پایین جذب می‌شود. حداکثر غلظت پلاسمایی دارو معمولا بین 1 تا 2 ساعت پس از مصرف به دست می‌آید. مصرف دارو همراه با یک وعده غذایی پرچرب، حداکثر غلظت پلاسمایی را حدود 60% و میزان مواجهه کلی سیستمیک (سطح زیر منحنی) را حدود 16% کاهش می‌دهد. به همین دلیل، از نظر بالینی توصیه می‌شود دارو به طور ثابت یا همیشه با غذا و یا همیشه با معده خالی مصرف شود تا نوسانات خونی به حداقل برسد.

توزیع

• این دارو توزیع بافتی گسترده‌ای دارد. میزان اتصال آن به پروتئین‌های پلاسما حدود 74% است و عمدتا به آلبومین متصل می‌شود. همچنین، دارو تمایل بالایی به ورود به گلبول‌های قرمز خون دارد، به طوری که نسبت غلظت دارو در خون کامل به پلاسما بسته به غلظت، متغیر است. حجم توزیع دارو بسیار بالاست که نشان‌دهنده ورود قابل توجه آن به بافت‌های خارج عروقی است.

متابولیسم

• کبد محل اصلی متابولیسم این دارو است. اورولیموس به شدت توسط ایزوانزیم سیتوکروم پی سه ای چهار در کبد و دیواره روده متابولیزه می‌شود. علاوه بر این، این دارو سوبسترای پمپ خروج سلولی پی گلیکوپروتئین است. ۶ متابولیت اصلی برای این دارو شناسایی شده است که همگی فعالیت داروشناسی بسیار کمتری (حدود یک صدم) نسبت به ترکیب اصلی دارند؛ بنابراین اثربخشی بالینی و سمیت دارو عمدتا ناشی از خود داروی اصلی است.

دفع

• نیمه عمر حذف نهایی دارو در بیماران بزرگسال حدود 30 ساعت است. دفع دارو عمدتا از طریق مسیر صفراوی و مدفوع صورت می‌گیرد، به طوری که حدود 80% از دوز مصرفی در مدفوع یافت می‌شود. دفع کلیوی نقش بسیار ناچیزی دارد و تنها حدود 5% از دارو از طریق ادرار دفع می‌گردد. به دلیل دفع کلیوی ناچیز، معمولا نیازی به تنظیم دوز در بیماران مبتلا به نارسایی کلیوی نیست، اما در بیماران با نارسایی کبدی، کاهش دوز و پایش دقیق سطح خونی دارو اکیدا توصیه می‌شود.

منع مصرف اورولیموس

موارد منع مصرف در بیماری‌ها
تجویز اورولیموس در برخی شرایط بالینی ممنوع بوده یا نیازمند احتیاط بسیار بالا و ارزیابی دقیق خطر و منفعت است:

حساسیت مفرط

• مصرف این دارو در بیمارانی که سابقه حساسیت شدید بالینی (مانند آنافیلاکسی) به اورولیموس، سایر مشتقات این دسته دارویی (مانند سرولیموس) یا هر یک از مواد جانبی موجود در فرمولاسیون دارو را دارند، مطلقا ممنوع است.

واکسن‌های زنده

• به دلیل خاصیت سرکوب‌کنندگی سیستم ایمنی توسط این دارو، تجویز همزمان واکسن‌های زنده ضعیف شده ممنوع است. این امر به دلیل خطر بالای بروز عفونت‌های منتشر و تهدیدکننده حیات ناشی از خود واکسن می‌باشد.

نارسایی شدید کبدی

• کبد مسیر اصلی پاکسازی این دارو است. در برخی از اندیکاسیون‌های انکولوژی، مصرف این دارو در بیماران مبتلا به نارسایی شدید کبدی توصیه نمی‌شود. در سایر موارد، تنظیم دقیق دوز و پایش مداوم سطح خونی دارو الزامی است.

عفونت‌های فعال و کنترل نشده

• شروع درمان در بیمارانی که دارای عفونت‌های سیستمیک فعال هستند باید تا زمان کنترل کامل عفونت به تعویق بیفتد، زیرا مهار سیستم ایمنی می‌تواند منجر به تشدید سریع عفونت و سپسیس شود.

موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی
مدیریت مصرف این دارو در سنین باروری نیازمند مشاوره دقیق و اقدامات پیشگیرانه است:

بارداری

• بر اساس مکانیسم اثر دارو که شامل مهار تکثیر سلولی و مهار تشکیل عروق خونی جدید است، اورولیموس می‌تواند باعث آسیب جدی به جنین، ناهنجاری‌های ساختاری و حتی مرگ جنین شود. مصرف این دارو در دوران بارداری ممنوع است مگر آنکه جان مادر در خطر باشد و هیچ جایگزین درمانی دیگری وجود نداشته باشد. پیش از شروع درمان در زنان در سنین باروری، باید تست بارداری انجام شود. زنان باید در طول درمان و حداقل تا 8 هفته پس از دریافت آخرین دوز، از روش‌های مطمئن پیشگیری از بارداری استفاده کنند. همچنین مردانی که همسرشان در سنین باروری است، باید در طول درمان و تا 4 هفته پس از پایان آن، از روش‌های پیشگیری استفاده نمایند.

شیردهی

• مشخص نیست که آیا این دارو در شیر انسان ترشح می‌شود یا خیر؛ اما با توجه به مطالعات حیوانی و خطر بروز عوارض جانبی بسیار جدی برای شیرخوار (از جمله تاخیر در رشد و سرکوب سیستم ایمنی)، شیردهی در طول دوره درمان با این دارو و حداقل تا 2 هفته پس از دریافت آخرین دوز، مطلقا ممنوع است.

موارد منع مصرف و ملاحظات در کودکان
تجویز این دارو در جمعیت اطفال دارای محدودیت‌های خاصی است و تنها در اندیکاسیون‌های تایید شده خاص کاربرد دارد:

عدم تایید ایمنی در بیماری‌های خاص

• مصرف این دارو برای درمان سرطان‌ها و تومورهایی که مختص بزرگسالان تایید شده است (مانند سرطان سینه پیشرفته یا تومورهای عصبی غدد درون‌ریز خاص)، در کودکان توصیه نمی‌شود زیرا ایمنی و اثربخشی آن در این گروه سنی اثبات نشده است.

تاثیر بر رشد و تکامل

• با توجه به نقش حیاتی مسیرهای سلولی هدف این دارو در رشد، مصرف طولانی‌مدت آن در کودکان می‌تواند بر رشد فیزیکی، وزن‌گیری و تکامل بلوغ تاثیر منفی بگذارد. در موارد تایید شده (مانند درمان تومورهای خوش‌خیم مغزی یا کلیوی مرتبط با بیماری اسکلروز توبروز در کودکان)، پایش دقیق و دوره‌ای نمودارهای رشد و تکامل توسط پزشک معالج کاملا ضروری است.

پیوند اعضا در اطفال

• در زمینه پیشگیری از رد پیوند کلیه در کودکان، استفاده از این دارو تنها در شرایط خاص و تحت نظارت فوق‌تخصص پیوند اطفال مجاز است، زیرا خطر بروز عفونت‌های فرصت‌طلب و اختلال در عملکرد کلیه پیوندی در این گروه سنی نیازمند مدیریت بسیار پیچیده‌تری است.

عوارض جانبی اورولیموس

پیوند:

عوارض شایع (%10<):

• قلبی عروقی: ادم محیطی، افزایش فشارخون
• غدد درون ریز و متابولیسم: دیابت ملیتوس، افزایش کلسترول خون، افزایش قند خون، افزایش پتاسیم خون، کاهش منیزیم خون، کاهش فسفات خون، کاهش پتاسیم خون
• گوارشی: یبوست، تهوع، استفراغ، اسهال، درد شکمی
• ادراری تناسلی: عفونت مجاری ادراری، خون در ادرار، سوزش ادرار
• هماتولوژی و انکولوژی: آنمی، لکوپنی
• عفونت: عفونت، عفونت ویروسی، عفونت باکتریایی، هپاتیت سی
• سیستم عصبی: سردرد، بی خوابی، خستگی
• عصبی عضلانی و اسکلتی: درد دست و پا، کمردرد
• کلیوی: افزایش کراتینین سرم
• تنفسی: عفونت مجاری تنفسی فوقانی
• متفرقه: تب، اختلال در بهبود زخم (شامل فتق محل جراحی، باز شدن زخم، لنفوسل یا توده حاوی لنف، سروما یا تجمع مایع زیر پوست)

عوارض نسبتا شایع (%10-1):

• قلبی عروقی: آنژین صدری، فیبریلاسیون دهلیزی، نارسایی قلبی، ناراحتی قفسه سینه، درد قفسه سینه، ترومبوز ورید عمقی، ادم، بحران فشارخون، افت فشارخون، تپش قلب، فلبیت، آمبولی ریوی، ترومبوز شریان کلیوی، سنکوپ، تاکی کاردی، ترومبوآمبولی وریدی
• پوستی: آکنه ولگاریس، تظاهرات شبه آکنه، ریزش مو، سلولیت، افزایش تعریق، کبودی، فولیکولیت، هایپرتریکوزیس (پرمویی)، تعریق شبانه، انیکومایکوز، خارش، راش پوستی، تینه آ پدیس (پای ورزشکار)
• غدد درون ریز و متابولیسم: اسیدوز، آمنوره، ظاهر شبه کوشینگ، کمبود ویتامین ب 12، کم آبی بدن، احتباس آب، نقرس، هیرسوتیسم (پرمویی)، افزایش کلسیم خون، پرکاری غده پاراتیروئید، افزایش تری گلیسرید خون، افزایش اوریک اسید خون، کاهش کلسیم خون، کاهش قندخون، کاهش سدیم خون، کم کاری تیروئید، کمبود آهن، کیست تخمدان
• گوارشی: بادکردن شکم، بی اشتهایی، انسداد صفراوی، التهاب مجرای صفراوی، کلستاز، کاهش اشتها، سوء هاضمه، اختلال در بلع، درد اپی گاستر (سر دل)، نفخ، گاستریت، گاستروانتریت، ریفلاکس، هایپرپلازی لثه، استفراغ خونی، بواسیر، فتق شکمی، فتق کشاله ران، انسداد روده، کاندیدیاز دهانی، تبخال دهانی، زخم مخاط دهانی، آب آوردگی شکم، التهاب صفاق، التهاب دهان، درد ناحیه فوقانی شکم
• ادراری تناسلی: هایپرتروفی خوش خیم پروستات، اسپاسم مثانه، اختلال انزال، شب ادراری، آبسه پری نفریک، هماتوم پری نفریک، پولاکیوریا (تکرر ادرار کودکان)، پروتئین در ادرار، چرک در ادرار، ادم اسکروتال (کیسه پوستی بیضه)، التهاب پیشابراه، احتباس ادراری، فوریت ادراری
• هماتولوژی و انکولوژی: تومور خوش خیم، لکوسیتوز، لنفادنوپاتی، لنفوره (خروج مایع لنف)،تومور بدخیم، نوتروپنی، پان سیتوپنی (کاهش تمام سلول های خون)، افزایش سطح پلاکت خون، ترومبوسیتوپنی
• کبدی: اختلال عملکرد کبدی، آسیت (آب آوردگی شکم)، هپاتیت (غیرعفونی)، افزایش سطح آنزیم های کبدی، افزایش سطح سرمی آلکالین فسفاتاز، افزایش بیلی روبین سرم
• عفونی: ویروس بی کی، باکتری در خون، کاندیدیاز، بیماری سیتومگالوویروس، عفونت قارچی، عفونت ویروس هرپس، آنفلونزا، سپسیس، عفونی شدن زخم
• سیستم اعصاب مرکزی: آژیتاسیون، اضطراب، لرز، افسردگی، سرگیجه، خواب آلودگی، توهم، همی پارزی (فلج یکطرفه)، هیپوستزی (اختلال حس لامسه)، لتارژی، کسالت، میگرن، ضعف عضلات، درد عصبی، درد، خواب رفتگی اندام
• عصبی، عضلانی و اسکلتی: درد مفاصل، سستی، ورم مفاصل، اسپاسم عضلانی، درد عضلات و استخوان ها، درد عضلات، استئوآرتریت، عفونت استخوان، نکروز استخوان، پوکی استخوان، التهاب مهره ستون فقرات، لرزش
• چشمی: تاری دید، آب مروارید، کونژنکتیویت
• کلیوی: هیدرونفروز کلیه، افزایش BUN، نفریت بینابینی، پرادراری، پیلونفریت، سندرم نارسایی کلیه، بی کفایتی کلیه، نکروز توبولی کلیه
• تنفسی: سرفه، آتلکتازی (جمع شدن ریه)، برونشیت، تنگی نفس، خون دماغ، عفونت مجرای تنفسی تحتانی، احتقان بینی، نازوفارنژیت، درد دهان و گلو، احتقان سینوس پارانازال، آب آوردن ریه، پنومونی، ادم ریوی، آبریزش بینی، سینوزیت، خس خس سینه

عوارض نادر (%1>):

• قلبی عروقی: تجمع مایع در پریکارد
• گوارشی: پانکراتیت
• هماتولوژی و انکولوژی: سندرم اورمیک همولیتیک، نئوپلاسم هپاتوسلولار، اختلال لنفوپرولیفراتیو، میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک، پورپورای ترومبوتیک ترومبوسیتوپنیک (TTP)
• ازدیاد حساسیت: آنژیوادم
• تنفسی: بیماری ریوی بینابینی

سایر عوارض (درصد نامشخص):

• قلبی عروقی: ترومبوز وریدی
• غدد درون ریز و متابولیسم: کاهش تستوسترون خون، افزایش هورمون FSH
• هماتولوژی و انکولوژی: لنفوم بدخیم، نئوپلاسم بدخیم پوست
• عفونی: عفونت پولیماویروس

آنتی نئوپلاستیک:

عوارض شایع (%10<):

• قلبی عروقی: ادم، ادم محیطی، افزایش فشارخون
• پوستی: آکنه ولگاریس، بیماری ناخن، خارش، راش پوستی، خشکی پوست
• غدد درون ریز و متابولیسم: آمنوره، کاهش بی کربنات خون، کاهش فیبرینوژن خون، افزایش کلسترول خون، افزایش قند خون، افزایش تری گلیسرید خون، کاهش آلبومین خون، کاهش کلسیم خون، کاهش پتاسیم خون، کاهش فسفات خون
• گوارشی: درد شکمی، بی اشتهایی، یبوست، کاهش اشتها، اسهال، اختلال چشایی، گاستروانتریت، تهوع، التهاب دهان، استفراغ، کاهش وزن، خشکی دهان
• ادراری تناسلی: عفونت مجاری ادراری، قاعدگی نامنظم، پروتئین در ادرار
• هماتولوژی و انکولوژی: آنمی، لنفوسیتوپنی، لکوپنی، نوتروپنی، افزایش زمان PTT، افزایش زمان PT، ترومبوسیتوپنی
• کبدی: افزایش سطح سرمی آلکالین فسفاتاز، افزایش سطح سرمی آلانین آمینوترانسفراز، افزایش سطح سرمی آسپارتات آمینوترانسفراز
• عفونی: عفونت
• سیستم عصبی: رفتار تهاجمی، اضطراب، مشکلات رفتاری (شامل: رفتار غیرطبیعی، آژیتاسیون، علایم وسواس اجباری، حمله پانیک)، بی خوابی، سرگیجه، خستگی، سردرد، کسالت، میگرن
• عصبی عضلانی و اسکلتی: سستی، درد مفاصل، کمردرد، درد دست و پا، درد عضلات
• کلیوی: افزایش کراتینین سرم
• تنفسی: سرفه (سرفه خلط دار)، تنگی نفس (حین ورزش)، خون دماغ، نازوفارنژیت، درد دهان و گلو، پنومونی، التهاب ریه (شامل: بیماری ریوی بینابینی، خونریزی آلوئول ریه، التهاب آلوئول ریه، فیبروز ریه، اینفیلتراسیون ریوی، سمیت ریوی، بیماری ریوی محدودکننده)، عفونت مجاری تنفسی، عفونت مجاری تنفسی فوقانی، رینیت
• متفرقه: تب

عوارض نسبتا شایع (%10-1):

• قلبی عروقی: درد قفسه سینه، تاکی کاردی، نارسایی قلبی
• پوستی: تظاهرات شبیه آکنه، سلولیت، قرمزی پوست، سندرم دست و پا (PPE)، اونیکولیز (جدا شدن ناخن از بستر)، زخم پوستی
• غدد درون ریز و متابولیسم: دیابت ملیتوس (نوظهور، تشدید)، خونریزی شدید قاعدگی، اختلالات قاعدگی، افزایش هورمون LH، افزایش هورمون FSH، کیست تخمدان
• گوارشی: اختلال در بلع، بواسیر
• ادراری تناسلی: خونریزی رحمی غیرطبیعی، آزواسپرمی (فقدان اسپرم)، قاعدگی دردناک، خونریزی واژینال
• هماتولوژی و انکولوژی: خونریزی
• کبدی: افزایش بیلی روبین سرم
• ازدیاد حساسیت: آنافیلاکسی، آنژیوادم، واکنش ازدیاد حساسیت
• سیستم عصبی: لرز، افسردگی، خواب رفتگی اندام
• عصبی، عضلانی و اسکلتی: اسپاسم عضلانی، درد فک
• چشمی: ادم پلک، کونژنکتیویت
• گوشی: عفونت گوش میانی
• کلیوی: سندرم نارسایی کلیه
• تنفسی: درد گلو و حنجره، آب آوردن ریه، آبریزش بینی، فارنژیت استرپتوکوکی

عوارض نادر (%1>):

• قلبی عروقی: ترومبوز ورید عمقی
• عفونی: کاندیدیاز، هپاتیت سی، سپسیس
• تنفسی: دیسترس تنفسی
• متفرقه: اختلال در بهبود زخم

تداخلات دارویی اورولیموس

مشخصات کلی تداخلات:

• سوبسترای CYP3A4
• سوبسترای P-gp
• مهارکننده CYP3A4 (ضعیف)
• تشدید آنژیوادم
• تشدید هایپرگلایسمی
• عامل سرکوب‌کننده سیستم ایمنی
• عامل انکولوژیک سرکوب‌کننده سیستم ایمنی
• تشدید اثرات سرکوب‌کننده مغز استخوان
• عامل انکولوژیک سرکوب‌کننده مغز استخوان
• تشدید سمیت کلیوی

تداخلات رده X (پرهیز):

فرآورده‌های ترکیبی ضد ویروس هپاتیت سی، ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، کلادریبین، کانیواپتان، مهارکننده‌های قوی CYP3A4، دیپیرون، فوسیدیک اسید (سیستمیک)، آب گریپ‌فروت، ایدلالیسیب، لاسمیدیتان، ناتالیزومب، پیمکرولیموس، پیموزاید، گیاه علف چای، تاکرولیموس (موضعی)، اوپاداسیتینیب، واکسن (زنده)

کاهش اثرات داروها توسط اورولیموس:

داروهای ضد دیابت، ب.ث.ژ (داخل مثانه‌ای)، تست پوستی کوکسیدیوئید ایمیت، نیوولومب، پیدوتیمود، سیپولوسل تی، واکسن آبله و آبله میمونی (زنده)، ترتوموتید، واکسن‌ (غیرفعال)، واکسن (زنده)

کاهش اثرات اورولیموس توسط داروها:

القاکننده‌های متوسط و قوی CYP3A4، دابرافنیب، دفراسیروکس، اکیناسه، انزالوتامید، اردافیتینیب، القاکننده‌های قوی CYP3A4 و P-gp، ایووسیدنیب، میتوتان، ساریلومب، سیلتوکسیمب، گیاه علف چای، توسیلیزومب

افزایش اثرات داروها توسط اورولیموس:

مهارکننده‌های آنزیم تبدیل‌کننده آنژیوتانسین، باریستینیب، کلوزاپین، دفریپرون، دوفتیلید، فینگولیمود، فلیبانسرین، لفلونامید، لمبورکسانت، لومیتاپید، ناتالیزومب، نیمودیپین، اوزانیمود، پیموزاید، سیپونیمود، توفاسیتینیب، تریازولام، آبروگپنت، اوپاداسیتینیب، واکسن (زنده)

افزایش اثرات اورولیموس توسط داروها:

فرآورده‌های ترکیبی ضد ویروس هپاتیت سی، اپرپیتانت، کلرامفنیکل (چشمی)، کلادریبین، کلوفازیمین، کانیواپتان، سیکلوسپورین (سیستمیک)، مهارکننده‌های متوسط و قوی CYP3A4، دنوزومب، دیپیرون، دولیسیب، اردافیتینیب، فوس اپرپیتانت، فوس نتوپیتانت، فوسیدیک اسید (سیستمیک)، آب گریپ‌فروت، ایدلالیسیب، مهارکننده‌های متوسط CYP3A4 و P-gp، لاروترکتینیب، لاسمیدیتان، مزالامین، نوتپیتانت، اوکرلیزومب، پالبوسیکلیب، مهارکننده‌های P-gp/ABCB1، پیمکرولیموس، پرومازین، رانولازین، روفلومیلاست، سیمپرویر، استریپنتول، تاکرولیموس (موضعی)، تراستوزومب

تداخلات دارویی اورولیموس
تداخلات دارویی این دارو به چند دسته اصلی تقسیم می‌شوند:

مهارکننده‌های قوی آنزیم سیتوکروم و پی‌گلیکوپروتئین

• داروهایی مانند کتوکونازول، ایتراکونازول، کلاریترومایسین و ریتوناویر باعث کاهش متابولیسم و افزایش شدید غلظت خونی اورولیموس و در نتیجه افزایش خطر سمیت می‌شوند. مصرف همزمان این داروها با اورولیموس ممنوع است.

مهارکننده‌های متوسط آنزیم سیتوکروم

• داروهایی مانند اریترومایسین، فلوکونازول، وراپامیل و دیلتیازم باعث افزایش غلظت خونی اورولیموس می‌شوند. در صورت نیاز به مصرف همزمان، دوز اورولیموس باید کاهش یابد و بیمار از نظر بروز عوارض به دقت پایش شود.

القاگرهای قوی آنزیم سیتوکروم

• داروهایی مانند ریفامپین، کاربامازپین، فنی توئین و فنوباربیتال باعث تسریع متابولیسم و کاهش شدید غلظت خونی و اثربخشی اورولیموس می‌شوند. در صورت اجبار به تجویز همزمان، دوز اورولیموس باید افزایش یابد.

داروهای مهارکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین

• مصرف همزمان اورولیموس با داروهایی نظیر کاپتوپریل، انالاپریل و لیزینوپریل خطر بروز آنژیوادم را به میزان قابل توجهی افزایش می‌دهد و نیازمند احتیاط و پایش است.

واکسن‌های زنده ضعیف‌شده

• به دلیل اثرات سرکوب‌کننده سیستم ایمنی اورولیموس، تزریق واکسن‌های زنده در طول درمان با این دارو ممنوع است، زیرا خطر بروز عفونت منتشر ناشی از واکسن وجود دارد.

تداخل با غذا

گریپ‌فروت و آب گریپ‌فروت

• این میوه مهارکننده قوی آنزیم‌های روده‌ای و کبدی است و مصرف آن همراه با اورولیموس باعث افزایش چشمگیر غلظت خونی دارو و سمیت می‌شود. مصرف این میوه در طول دوره درمان اکیدا ممنوع است.

تداخل با وعده‌های غذایی پرچرب

• مصرف این دارو با غذاهای بسیار پرچرب می‌تواند جذب آن را کاهش دهد. با این حال، مهم‌ترین توصیه بالینی این است که بیمار دارو را به صورت ثابت، یا همیشه با غذا و یا همیشه با معده خالی (ناشتا) مصرف کند تا نوسانات غلظت خونی به حداقل برسد.

تداخل در آزمایشات
اورولیموس می‌تواند باعث تغییرات قابل توجهی در نتایج آزمایشگاهی شود که پایش آن‌ها برای پزشک ضروری است:

آزمایشات قند خون

• دارو باعث کاهش حساسیت به انسولین و افزایش قند خون ناشتا می‌شود. این تداخل می‌تواند منجر به تشخیص دیابت جدید یا تشدید دیابت قبلی در آزمایشات شود.

پروفایل لیپیدی

• اورولیموس به شدت باعث افزایش سطح کلسترول کل، ال‌دی‌ال و تری‌گلیسیرید در آزمایش خون می‌شود که معمولا نیازمند مداخله دارویی است.

آزمایشات عملکرد کلیه

• افزایش سطح اوره خون و کراتینین سرم، همچنین بروز پروتئینوری در آزمایش ادرار از تداخلات شایع این دارو است.

شمارش کامل سلول‌های خونی

• اورولیموس باعث سرکوب مغز استخوان شده و نتایج آزمایش را به صورت کاهش هموگلوبین، کاهش پلاکت‌ها و کاهش گلبول‌های سفید نشان می‌دهد. پایش منظم این پارامترها پیش از هر دوره درمان الزامی است.

هشدار ها اورولیموس

هشدارهای بالینی و کاربردی داروی اورولیموس
با توجه به مکانیسم اثر این دارو به عنوان سرکوب‌کننده سیستم ایمنی و مهارکننده مسیرهای سلولی، تجویز آن نیازمند پایش دقیق و آگاهی از هشدارهای جدی زیر است:

پنومونیت غیر عفونی

• این عارضه یکی از مهم‌ترین خطرات مرتبط با این دسته دارویی است. در بیماران دریافت‌کننده دارو، در صورت بروز علائم تنفسی جدید یا تشدید علائم قبلی مانند سرفه، تنگی نفس یا تظاهرات رادیولوژیک شامل کدورت‌های شیشه‌ای یا تثبیت ریوی، تشخیص پنومونیت غیر عفونی باید در نظر گرفته شود. مدیریت این عارضه بسته به شدت آن، از قطع موقت دارو و تجویز کورتیکواستروئیدهای سیستمیک تا قطع دائمی دارو متغیر است. در موارد شدید، این عارضه می‌تواند کشنده باشد.

خطر عفونت‌های شدید و فرصت‌طلب

• به دلیل سرکوب سیستم ایمنی، بیماران مستعد ابتلا به عفونت‌های باکتریایی، قارچی، ویروسی و پروتوزوایی هستند. عفونت‌های فرصت‌طلب مانند ذات‌الریه ناشی از پنوموسیستیس جیرووسی و فعال شدن مجدد عفونت‌های نهفته مانند هپاتیت بی گزارش شده است. پیش از شروع درمان، باید عفونت‌های فعال کنترل شوند و در طول درمان، پایش دقیق بالینی و در صورت نیاز تجویز پروفیلاکسی ضد میکروبی مد نظر قرار گیرد.

استوماتیت و زخم‌های دهانی

• این عارضه بسیار شایع است و معمولا در 8 هفته اول درمان بروز می‌کند. زخم‌ها معمولا دردناک بوده و می‌توانند تغذیه بیمار را مختل کنند. برای مدیریت آن، استفاده از دهان‌شویه‌های فاقد الکل یا حاوی کورتیکواستروئید موضعی توصیه می‌شود. قطع موقت یا کاهش دوز دارو در موارد استوماتیت درجه سه یا چهار الزامی است.

اختلالات متابولیک (هایپرگلیسمی و دیس‌لیپیدمی)

• افزایش سطح قند خون، کلسترول و تری‌گلیسیرید سرم از عوارض شناخته شده این دارو است. کنترل دقیق قند خون ناشتا و پروفایل لیپیدی پیش از شروع درمان و به صورت دوره‌ای در طول درمان ضروری است. ممکن است نیاز به شروع یا تنظیم دوز داروهای کاهنده قند خون و استاتین‌ها باشد.

اختلال در عملکرد کلیوی

• مواردی از افزایش کراتینین سرم، پروتئینوری و حتی نارسایی حاد کلیوی در بیماران گزارش شده است. ارزیابی عملکرد کلیه پیش از شروع درمان و پایش منظم آن در طول دوره درمان به ویژه در بیمارانی که دارای عوامل خطر نارسایی کلیوی هستند، الزامی است.

اختلال در ترمیم زخم

• این دارو می‌تواند روند ترمیم زخم را مختل کند. توصیه می‌شود پیش از جراحی‌های انتخابی، مصرف دارو متوقف شود. زمان دقیق قطع و شروع مجدد دارو باید بر اساس نوع جراحی، نیمه عمر دارو و وضعیت بالینی بیمار تعیین گردد.

عوارض در پیوند اعضا (ترومبوز شریان پیوندی)

• در بیماران دریافت‌کننده پیوند کلیه، کبد یا قلب، خطر بروز ترومبوز عروق پیوندی به ویژه در هفته‌های اول پس از پیوند وجود دارد که می‌تواند منجر به از دست رفتن عضو پیوندی شود.

خطر بدخیمی‌های ثانویه

• استفاده طولانی‌مدت از داروهای سرکوب‌کننده ایمنی خطر بروز بدخیمی‌ها، به خصوص لنفوم و سرطان‌های پوست را افزایش می‌دهد. بیماران باید از قرار گرفتن طولانی‌مدت در معرض نور خورشید خودداری کرده و از پوشش و ضد آفتاب استفاده کنند.

مسمومیت اورولیموس و پروتکل درمانی
تجربه بالینی در خصوص مصرف بیش از حد حاد این دارو محدود است. با این حال، موارد معدودی از مصرف دوزهای تا 70 میلی‌گرم به صورت تک‌دوز گزارش شده است که با پروفایل عوارض جانبی قابل تحملی همراه بوده است.

علائم مسمومیت :

تظاهرات ناشی از اوردوز معمولا شامل تشدید عوارض جانبی شناخته شده دارو است. این علائم می‌تواند شامل موارد زیر باشد:

• بروز استوماتیت و زخم‌های مخاطی شدید.
• افزایش استعداد ابتلا به عفونت‌های حاد.
• تشدید اختلالات متابولیک مانند افزایش شدید قند خون یا چربی خون.
• سرکوب شدید مغز استخوان و سیتوپنی.

درمان و مدیریت مسمومیت :

• اقدامات حمایتی: هیچ پادزهر اختصاصی برای اوردوز این دارو وجود ندارد. درمان به صورت کاملا حمایتی و بر اساس علائم بالینی بیمار انجام می‌شود.
• پایش حیاتی: کنترل دقیق علائم حیاتی، وضعیت تنفسی (به دلیل خطر پنومونیت) و پایش مداوم آزمایشگاهی شامل شمارش سلول‌های خونی، قند خون، عملکرد کلیوی و کبدی ضروری است.
• عدم کارایی دیالیز: با توجه به اینکه این دارو به شدت به پروتئین‌های پلاسما متصل می‌شود (حدود 74 درصد) و حجم توزیع بسیار بالایی دارد، استفاده از همودیالیز در پاکسازی دارو از خون موثر نیست و نقشی در مدیریت اوردوز ندارد.
• مدیریت عوارض خاص: در صورت بروز عفونت، درمان سریع آنتی‌بیوتیکی؛ در صورت بروز استوماتیت شدید، مدیریت درد و تغذیه؛ و در صورت افزایش شدید قند خون، انسولین‌تراپی بر اساس پروتکل‌های استاندارد اورژانس انجام می‌گیرد.

توصیه های دارویی اورولیموس

توصیه‌های دارویی آموزشی برای بیمار
پزشک معالج باید نکات زیر را به صورت شفاف و کاربردی به بیمار دریافت‌کننده اورولیموس آموزش دهد:

نحوه مصرف دارو

• قرص‌ها باید به طور کامل با یک لیوان آب بلعیده شوند. بیمار نباید به هیچ وجه قرص‌ها را خرد کند، بجود یا بشکند. برای حفظ ثبات سطح خونی دارو، مصرف باید به صورت یکنواخت باشد؛ یعنی دارو باید همیشه همراه با غذا یا همیشه با معده خالی (ناشتا) مصرف شود.

پیشگیری از زخم‌های دهانی

• با توجه به شیوع بالای استوماتیت، رعایت دقیق بهداشت دهان و دندان الزامی است. بیمار باید از مسواک نرم استفاده کرده و دهان خود را به طور مرتب با دهان‌شویه‌های فاقد الکل یا محلول آب‌نمک شستشو دهد. از مصرف غذاهای تند، اسیدی و بسیار داغ پرهیز شود.

پرهیزهای غذایی

• مصرف گریپ‌فروت، آب گریپ‌فروت و فرآورده‌های حاوی آن در طول دوره درمان اکیدا ممنوع است، زیرا خطر مسمومیت دارویی را به شدت افزایش می‌دهد.

خطر عفونت

• به دلیل سرکوب سیستم ایمنی، بیمار باید از تماس با افراد مبتلا به بیماری‌های واگیردار خودداری کند. در صورت بروز هرگونه علائم عفونت مانند تب بالای 38 درجه، لرز، سرفه یا سوزش ادرار، بیمار باید فورا به پزشک مراجعه کند.

ملاحظات جراحی و دندانپزشکی

• بیمار باید پیش از هرگونه اقدام جراحی یا دندانپزشکی، مصرف این دارو را به تیم درمان اطلاع دهد، زیرا دارو روند ترمیم زخم را کند می‌کند.

پیشگیری از بارداری

• دارو دارای اثرات تراتوژنیک است. زنان در سنین باروری باید در طول درمان و حداقل تا هشت هفته پس از قطع دارو، از روش‌های مطمئن غیر هورمونی برای پیشگیری از بارداری استفاده کنند. مردان تحت درمان نیز باید تا چهار هفته پس از پایان درمان از روش‌های سدی (کاندوم) استفاده نمایند.

محافظت در برابر نور خورشید

• برای کاهش خطر بدخیمی‌های پوستی، بیمار باید از قرار گرفتن طولانی‌مدت در معرض نور مستقیم خورشید پرهیز کرده و از لباس‌های پوشیده و کرم‌های ضد آفتاب با شاخص حفاظتی بالا استفاده کند.

توصیه‌های دارویی تخصصی برای پزشک
نکات بالینی زیر برای مدیریت ایمن و اثربخش درمان با اورولیموس توسط پزشک ضروری است:

پایش سطح خونی دارو

• در اندیکاسیون‌های مربوط به پیوند اعضا، اندازه‌گیری منظم سطح حداقل یا تراف دارو در خون کامل برای جلوگیری از سمیت و رد پیوند الزامی است. هدف‌گذاری سطح خونی بر اساس نوع پیوند و پروتکل‌های همزمان سرکوب ایمنی متفاوت است.

تنظیم دوز در نارسایی کبدی

• متابولیسم اورولیموس عمدتا کبدی است. در بیماران مبتلا به اختلال عملکرد کبدی (بر اساس طبقه‌بندی چایلد-پیو)، کاهش دوز دارو الزامی است. در نارسایی شدید کبدی، مصرف دارو معمولا توصیه نمی‌شود مگر آنکه منافع آن بر خطرات غلبه داشته باشد.

مدیریت پنومونیت غیر عفونی

• در صورت بروز سرفه، تنگی نفس یا تغییرات رادیولوژیک جدید، تشخیص پنومونیت غیر عفونی باید در صدر لیست افتراقی قرار گیرد. بسته به شدت علائم بالینی، ممکن است قطع موقت دارو، تجویز کورتیکواستروئید و یا قطع دائم اورولیموس ضرورت یابد.

مدیریت ترمیم زخم در جراحی

• با توجه به اثرات مهاری دارو بر تکثیر سلولی و رگ‌زایی، توصیه می‌شود مصرف اورولیموس حداقل یک تا دو هفته پیش از جراحی‌های انتخابی متوقف شود و شروع مجدد آن به پس از ترمیم کامل و بالینی زخم موکول گردد.

پایش مداوم آزمایشگاهی

• پیش از شروع درمان و به صورت دوره‌ای در طول درمان، ارزیابی دقیق شمارش کامل سلول‌های خونی، پروفایل لیپیدی ناشتا، قند خون ناشتا و مارکرهای عملکرد کلیوی (کراتینین و اوره) ضروری است. در صورت بروز دیس‌لیپیدمی یا هایپرگلیسمی، مداخله دارویی با استاتین‌ها یا داروهای کاهنده قند خون باید سریعا آغاز شود.

پروفیلاکسی آنتی‌میکروبی

• در بیماران پرخطر، به ویژه گیرندگان پیوند، در نظر گرفتن پروفیلاکسی در برابر پنومونی پنوموسیستیس جیرووسی برای چند ماه اول پس از شروع درمان توصیه می‌شود.