وندتینیب چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف وندتینیب

وندتینیب یک داروی مهارکننده خوراکی مولتی کیناز است که با هدف قرار دادن گیرنده‌های خاصی مانند گیرنده عامل رشد اندوتلیال عروقی، گیرنده عامل رشد اپیدرمی، و مهم‌تر از همه، پروتوآنکوژن گیرنده رت، اثر ضد سرطانی خود را اعمال می‌کند. این دارو با توجه به پتانسیل بالای خود در ایجاد عوارض جانبی جدی، دارای برنامه ارزیابی و کاهش خطر است و تجویز آن نیازمند پایش‌های دقیق است.
۱. موارد مصرف تایید شده وندتینیب
تنها اندیکاسیون تایید شده وندتینیب، درمان یک نوع نادر و تهاجمی از سرطان تیروئید است.

الف. درمان سرطان مدولاری تیروئید پیشرفته یا علامت‌دار

• توضیح کاربردی: وندتینیب برای درمان سرطان مدولاری تیروئید در بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته موضعی یا متاستاتیک (گسترش یافته به سایر نقاط بدن) که قابل برداشتن با جراحی نیست و بیماری آنها علامت‌دار یا پیشرونده است، تایید شده است.
• رویکرد بالینی: این دارو اغلب به عنوان یک درمان خط اول برای سرطان مدولاری تیروئید پیشرونده در نظر گرفته می‌شود. قبل از شروع درمان، پزشک باید به دقت سرعت پیشرفت بیماری و علائم بیمار را ارزیابی کند.

توجهات حیاتی برای پزشک:

• خطر عوارض قلبی: وندتینیب می‌تواند فاصله کیوتی را در نوار قلب به صورت وابسته به غلظت افزایش دهد، که می‌تواند منجر به آریتمی‌های جدی مانند تورساد دو پوینت و حتی مرگ ناگهانی شود. شروع درمان در بیمارانی که فاصله کیوتی اصلاح شده آن‌ها بیشتر از ۴۵۰ میلی‌ثانیه است، یا کسانی که سابقه سندرم کیو تی طولانی دارند، ممنوع است.
• پایش دقیق: ارزیابی نوار قلب، فشار خون و الکترولیت‌ها (مانند کلسیم، منیزیم و پتاسیم) در ابتدا، دو هفته پس از شروع درمان، پس از هر تغییر دوز و به صورت دوره‌ای در طول درمان ضروری است. کاهش یا قطع دوز بر اساس طولانی شدن فاصله کیوتی یا بروز سایر عوارض درجه ۳ یا بالاتر الزامی است.
• انتخاب بیمار: به دلیل خطرات قابل توجه دارو، استفاده از وندتینیب در بیماران با بیماری خاموش، بدون علامت یا با پیشرفت آهسته، باید پس از بررسی بسیار دقیق خطرات و مزایای آن صورت گیرد.

۲. موارد مصرف خارج از برچسب وندتینیب
استفاده از وندتینیب برای سایر سرطان‌ها که گیرنده‌های کینازی مشابه را هدف قرار می‌دهند، در مطالعات بالینی و برخی دستورالعمل‌های درمانی غیر تایید شده مطرح شده، اما به طور رسمی توسط نهادهای نظارتی بین‌المللی تایید نشده است.

الف. درمان سرطان‌های تمایزیافته تیروئید مقاوم به ید رادیواکتیو

• توضیح کاربردی: در برخی دستورالعمل‌های جامع سرطان، وندتینیب به صورت خارج از برچسب برای درمان سرطان‌های تمایزیافته تیروئید (مانند کارسینوم فولیکولار، پاپیلاری، یا سلول هرتل) که به ید رادیواکتیو پاسخ نمی‌دهند و متاستاتیک یا غیر قابل جراحی هستند، در نظر گرفته می‌شود.
• رویکرد بالینی: این اندیکاسیون عمدتاً بر اساس فعالیت چندگانه وندتینیب در مهار مسیرهای گیرنده عامل رشد اندوتلیال عروقی و گیرنده عامل رشد اپیدرمی است که در این تومورها نیز فعال هستند. پزشک زمانی این گزینه را مطرح می‌کند که سایر درمان‌های هدفمند (مانند مهارکننده‌های مولتی کیناز تایید شده برای این تومورها) شکست خورده یا منع مصرف داشته باشند.

ب. کاربرد در انواع دیگر تومورهای دارای فعال‌سازی گیرنده رت

• توضیح کاربردی: از آنجایی که وندتینیب یک مهارکننده قوی گیرنده رت است، استفاده از آن در تومورهای دیگر که جهش‌ها یا فعال‌سازی‌های رت در پاتوژنز آن‌ها نقش دارد (به ویژه سرطان‌هایی که به دنبال جهش یا بازآرایی رت هستند)، مورد مطالعه قرار گرفته است.
• رویکرد بالینی: این استفاده بسیار تجربی است و معمولاً تنها در چارچوب کارآزمایی‌های بالینی یا در شرایطی که هیچ گزینه درمانی تایید شده دیگری وجود ندارد، پس از مشاوره تخصصی و بررسی پروفایل مولکولی تومور بیمار، انجام می‌شود. با ظهور مهارکننده‌های اختصاصی رت، این کاربرد خارج از برچسب کمتر مورد توجه قرار گرفته است.

مکانیسم اثر وندتینیب

وندتینیب به عنوان یک مهارکننده خوراکی و چندهدفه تیروزین کیناز عمل می‌کند و فعالیت چندین گیرنده کلیدی را که در رشد تومور، بقای سلول‌های سرطانی و رگ‌زایی تومور نقش دارند، مسدود می‌کند.

هدف‌گیری گیرنده رت (RET):

• نقش کلیدی: در سرطان مدولاری تیروئید، پروتوآنکوژن گیرنده رت اغلب دچار جهش یا بازآرایی می‌شود که منجر به فعالیت تیروزین کینازی غیرطبیعی و تحریک دائمی رشد سلول‌های سرطانی می‌شود.
• عملکرد وندتینیب: وندتینیب با اتصال به ناحیه کاتالیتیک گیرنده رت، فسفوریلاسیون و فعال‌سازی این گیرنده را مهار می‌کند. این مهار، مسیرهای سیگنالینگ غیرطبیعی وابسته به رت را مختل کرده و بقا و تکثیر سلول‌های تومور را سرکوب می‌کند.

مهار گیرنده عامل رشد اندوتلیال عروقی (VEGFR):

• نقش کلیدی: این گیرنده‌ها، به ویژه نوع ۲، اصلی‌ترین محرک رگ‌زایی (ایجاد عروق خونی جدید) در تومورها هستند. رگ‌زایی برای تأمین مواد مغذی و اکسیژن لازم برای رشد تومورهای بزرگ ضروری است.
• عملکرد وندتینیب: وندتینیب با مهار فعالیت تیروزین کیناز این گیرنده‌ها، تکثیر و مهاجرت سلول‌های اندوتلیال را مسدود کرده، نفوذپذیری عروق را کاهش داده، و در نهایت رگ‌زایی ناشی از تومور را مختل می‌کند. این عمل منجر به کاهش خون‌رسانی و در نتیجه مهار رشد تومور می‌شود .

مهار گیرنده عامل رشد اپیدرمی (EGFR):

• نقش کلیدی: گیرنده عامل رشد اپیدرمی در تکثیر و بقای بسیاری از انواع سلول‌های سرطانی، از جمله سرطان‌های تیروئید، نقش دارد.
• عملکرد وندتینیب: وندتینیب با مهار این گیرنده، سیگنال‌های بقای سلولی را که از طریق مسیرهای پایین‌دستی منتقل می‌شوند، مختل کرده و باعث توقف رشد سلولی و القای آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول) می‌شود. مهار این گیرنده همچنین با عوارض جانبی پوستی شایع دارو مرتبط است.

فارماکوکینتیک وندتینیب

جذب و توزیع

• جذب آهسته: وندتینیب پس از مصرف خوراکی به کندی جذب می‌شود و به طور معمول، حداکثر غلظت پلاسمایی دارو حدود ۶ ساعت پس از مصرف مشاهده می‌شود.
• فارغ از غذا: جذب دارو تحت تأثیر مصرف همزمان غذا قرار نمی‌گیرد، بنابراین می‌توان آن را با غذا یا بدون غذا مصرف کرد.
• تجمع قابل توجه: پس از دوزهای متعدد روزانه، وندتینیب تا حدود ۸ برابر در بدن تجمع می‌یابد.
• رسیدن به وضعیت پایدار: به دلیل نیمه عمر بسیار طولانی، رسیدن به غلظت پایدار در پلاسما به زمان قابل توجهی (تقریباً ۲ تا ۳ ماه) نیاز دارد. این ویژگی طولانی مدت بودن خطر عوارض جانبی و نیاز به پایش طولانی مدت را توجیه می‌کند.
• پیوند پروتئینی: میزان پیوند دارو به پروتئین‌های پلاسمایی، عمدتاً آلبومین سرم و آلفا ۱-اسید گلیکوپروتئین، بالا و در حدود ۹۰ درصد است.

متابولیسم و دفع

• نیمه عمر طولانی: وندتینیب یک نیمه عمر حذفی بسیار طولانی دارد که تقریباً ۱۹ روز است. این بدان معنی است که غلظت‌های قابل توجه دارو حتی پس از قطع درمان نیز برای هفته‌ها در بدن باقی می‌ماند و خطر طولانی شدن فاصله کیوتی همچنان وجود دارد.
• مسیر متابولیسم: متابولیسم دارو در کبد عمدتاً توسط آنزیم سیتوکروم پی ۴۵۰ از خانواده ۳ آ ۴ انجام می‌شود و منجر به تولید متابولیت‌هایی مانند ان-دسمتیل و ان-اکسید می‌شود که در پلاسما نیز یافت می‌شوند.
• دفع: دفع دارو آهسته است و عمدتاً از طریق مدفوع (حدود ۴۴ درصد) و به میزان کمتر از طریق ادرار (حدود ۲۵ درصد) صورت می‌گیرد.

تعدیل دوز و ملاحظات بالینی

• اختلال کلیوی: در بیماران با اختلال کلیوی متوسط تا شدید، به دلیل کاهش کلیرانس دارو، لازم است دوز اولیه کاهش یابد تا از افزایش بیش از حد غلظت پلاسمایی و عوارض جانبی جلوگیری شود.

تداخلات دارویی:

• مهارکننده‌های قوی سیتوکروم پی ۳ آ ۴: مصرف همزمان این داروها (مانند ایتراکونازول یا کتوکونازول) می‌تواند غلظت وندتینیب را افزایش داده و خطر سمیت، به ویژه خطر طولانی شدن فاصله کیوتی را تشدید کند، لذا باید از مصرف همزمان پرهیز شود.
• القاکننده‌های قوی سیتوکروم پی ۳ آ ۴: مصرف همزمان این داروها (مانند ریفامپین) می‌تواند غلظت وندتینیب را کاهش داده و اثربخشی آن را کم کند.
• مهارکننده پروتئین پی-گلیکوپروتئین: وندتینیب یک مهارکننده ضعیف پی-گلیکوپروتئین است و می‌تواند غلظت داروهایی را که سوبسترای این پمپ هستند (مانند دیگوکسین) افزایش دهد.

منع مصرف وندتینیب

۱. موارد منع مصرف در بیماری‌های خاص
مهم‌ترین موارد منع مصرف وندتینیب به دلیل خطر بالقوه آن در ایجاد یا تشدید ناهنجاری‌های ریتم قلب است که می‌تواند به عوارض تهدیدکننده حیات منجر شود:

• سندرم کیو تی طولانی مادرزادی: وندتینیب به طور قابل ملاحظه‌ای فاصله کیو تی را طولانی می‌کند. استفاده از آن در بیمارانی که از قبل دارای سندرم کیو تی طولانی مادرزادی هستند، مطلقاً منع مصرف دارد، زیرا ریسک ایجاد آریتمی‌های کشنده مانند تورساد دو پوانت و مرگ ناگهانی را به شدت افزایش می‌دهد.
• هیپوکلسمی، هیپوکالمی، و هیپومنیزیمی: وندتینیب نباید در بیمارانی که دارای عدم تعادل الکترولیت‌های مهم (کاهش کلسیم، پتاسیم یا منیزیم) هستند، آغاز شود. این شرایط باید قبل از شروع درمان به طور کامل اصلاح و به حد طبیعی رسانده شوند. در غیر این صورت، خطر طولانی شدن فاصله کیو تی تشدید می‌شود.
• فاصله کیو تی سی غیرطبیعی قبل از درمان: شروع درمان وندتینیب در بیمارانی که فاصله کیو تی اصلاح‌شده (کیو تی سی) آنها در نوار قلب بیش از ۴۵۰ میلی‌ثانیه باشد، مجاز نیست.
• نارسایی قلبی جبران‌نشده و آریتمی‌های بطنی: وندتینیب نباید در بیمارانی با سابقه تورساد دو پوانت، برادی‌آریتمی‌ها (ریتم‌های آهسته قلب) یا نارسایی قلبی جبران‌نشده تجویز شود.
• حساسیت مفرط: منع مصرف در افرادی که سابقه واکنش حساسیت مفرط شناخته‌شده به وندتینیب یا هر یک از اجزای آن را دارند.
• نارسایی کبدی متوسط تا شدید: به طور کلی، استفاده از وندتینیب در بیماران مبتلا به اختلال متوسط یا شدید عملکرد کبد توصیه نمی‌شود، زیرا داده‌های کافی برای اثبات ایمنی و اثربخشی در این جمعیت وجود ندارد و ممکن است کلیرانس دارو کاهش یابد.

۲. موارد منع مصرف در بارداری و شیردهی

• بارداری: وندتینیب می‌تواند باعث آسیب جنین شود. بر اساس داده‌های حیوانی، این دارو دارای خاصیت سمیت جنینی و سمیت رشدی است. بنابراین، مصرف آن در دوران بارداری ممنوع است. به زنان در سنین باروری توصیه می‌شود که در طول درمان و تا ۴ ماه پس از قطع مصرف وندتینیب از روش‌های مؤثر پیشگیری از بارداری استفاده کنند.
• شیردهی: به دلیل نیمه عمر طولانی (حدود ۱۹ روز) وندتینیب و احتمال تجمع آن در شیر مادر و ایجاد عوارض جانبی جدی در نوزاد شیرخوار، استفاده از این دارو در دوران شیردهی منع مصرف دارد. به مادران توصیه می‌شود که در طول درمان و تا ۴ ماه پس از آخرین دوز، شیردهی را متوقف کنند.

۳. موارد منع مصرف در کودکان

• ایمنی و اثربخشی وندتینیب در جمعیت کودکان و نوجوانان (بیماران زیر ۱۸ سال) به طور کامل ثابت نشده است، لذا مصرف آن در این گروه سنی توصیه نمی‌شود. با این حال، در برخی مناطق برای کودکان بالای ۵ سال با سرطان مدولاری تیروئید و در شرایط خاص درمانی تجویز می‌شود، اما به طور کلی در بیماران زیر ۵ سال اطلاعاتی در دسترس نیست و استفاده از آن منع دارد.

عوارض جانبی وندتینیب

بروز بسیار شایع (۱۰ درصد یا بیشتر)
این عوارض اغلب در اکثر بیماران مشاهده می‌شوند و نیاز به پایش و مداخله سریع دارند:

اختلالات گوارشی:

• اسهال/کولیت: بسیار شایع و با نرخ بروز بالا، تقریباً ۵۷ درصد از بیماران.
• تهوع: حدود ۳۳ درصد.
• درد شکمی: تقریباً ۲۱ درصد.
• استفراغ: حدود ۱۵ درصد.
• سوء هاضمه: حدود ۱۱ درصد.

اختلالات پوستی و زیرجلدی:

• راش (بثورات جلدی): یکی از شایع‌ترین عوارض، با بروز حدود ۴۵ تا ۵۳ درصد.
• درماتیت آکنه شکل/آکنه: حدود ۳۵ درصد.
• پوست خشک: حدود ۱۵ درصد.
• واکنش حساسیت به نور: حدود ۱۳ درصد.
• خارش: حدود ۱۱ درصد.

اختلالات عمومی و وضعیت‌های محل مصرف:

• خستگی: حدود ۲۴ درصد.

اختلالات سیستم عصبی:

• سردرد: حدود ۲۶ درصد.
• پارستزی (گزگز و بی‌حسی): بسیار شایع.

اختلالات متابولیک و تغذیه‌ای:

• کاهش کلسیم خون (هیپوکلسمی): حدود ۵۷ درصد (این عارضه در نتایج برخی مطالعات با درصد بسیار بالا ذکر شده است).
• کاهش قند خون (هیپوگلیسمی): حدود ۲۴ درصد.
• کاهش اشتها: حدود ۲۱ درصد.

اختلالات قلبی-عروقی:

• فشار خون بالا (هایپرتنشن): حدود ۳۳ درصد (که در ۹ درصد از بیماران از نوع گرید ۳ یا ۴ بوده است).

اختلالات چشمی:

• ناهنجاری‌های قرنیه: حدود ۱۳ درصد.

اختلالات روانپزشکی:

• بی‌خوابی: حدود ۱۳ درصد.

عفونت‌ها:

• عفونت‌های دستگاه تنفسی فوقانی: حدود ۲۳ درصد.

بروز شایع (۱ تا ۹ درصد)
این عوارض نیز به طور منظم رخ می‌دهند اما با فراوانی کمتر نسبت به گروه بسیار شایع:

• طولانی شدن فاصله کیو تی: حدود ۱۴ درصد از بیماران در کارآزمایی بالینی، افزایش طول کیو تی را تجربه کردند که این مورد یکی از هشدارهای اصلی دارو است.
• افت پتاسیم خون (هیپوکالمی): شایع و مهم به دلیل ارتباط با طولانی شدن کیو تی.
• افت منیزیم خون (هیپومنیزیمی): شایع.
• کاهش پلاکت‌های خون (ترومبوسیتوپنی): حدود ۹ درصد.
• خونریزی: به طور کلی، حدود ۱۴ درصد از بیماران خونریزی را تجربه می‌کنند، اگرچه موارد شدید آن بسیار کمتر است.
• تغییرات تیروئیدی: افزایش هورمون محرک تیروئید (تی اس اچ) نیز شایع است.

بروز کمتر شایع (کمتر از ۱ درصد)
اگرچه نادر هستند، اما بسیاری از این عوارض می‌توانند شدید یا تهدیدکننده حیات باشند:

• تورساد دو پوانت، تاکی‌کاردی بطنی و مرگ ناگهانی (نادر اما جدی).
• بیماری ریوی بینابینی (نادر و شامل موارد کشنده).
• نارسایی قلبی (شامل موارد کشنده).
• پانکراتیت (التهاب لوزالمعده).
• سندرم لکوانسفالوپاتی خلفی برگشت‌پذیر (نادر).
• خونریزی داخل جمجمه‌ای (در بیماران با متاستاز مغزی).

نکته مهم بالینی: تقریباً ۱۲ درصد از بیماران به دلیل عوارض جانبی، مجبور به قطع دائمی درمان شدند که شایع‌ترین علل آن ضعف، راش، اسهال و خستگی بود. با توجه به نیمه‌عمر طولانی وندتینیب (۱۹ روز)، عوارض جانبی ممکن است به سرعت پس از قطع دارو برطرف نشوند.

تداخلات دارویی وندتینیب

۱. تداخلات دارویی
تداخلات دارویی وندتینیب به دلیل متابولیسم آن در کبد و همچنین تأثیرش بر ریتم قلب، به سه دسته اصلی تقسیم می‌شوند:
تداخلات جدی (ممنوعیت یا پرهیز مطلق): افزایش خطر طولانی شدن فاصله کیو-تی (QT)
مصرف وندتینیب همراه با داروهایی که به طور مشخص فاصله کیو-تی را طولانی می‌کنند، ممنوع است. این تداخل خطر بروز آریتمی‌های جدی و کشنده قلبی مانند تورساد دو پوینت را به شدت افزایش می‌دهد. اگر جایگزینی وجود نداشته باشد، پایش مکرر نوار قلب ضروری است.

• آنتاگونیست‌های هورمون آزادکننده گنادوتروپین: گوسرلین، لوپرولید
• داروهای ضد آریتمی قلبی: آمیودارون، دوفتیلید، سوتالول، دروندارون
• آنتی‌بیوتیک‌ها: برخی از ماکرولیدها (مانند کلاریترومایسین)، برخی کینولون‌ها (مانند موکسی‌فلوکساسین)
• داروهای ضد روان‌پریشی: پیموزاید، تیوریدازین، زیپراسیدون، هالوپریدول، آریپیپرازول
• داروهای دیگر با پتانسیل طولانی کردن کیو-تی: سیتالوپرام، آرسنیک تری‌اکسید، تترابنازین، داندرون، آلفوزوسین

تداخلات مهم (کاهش سطح وندتینیب): مهارکننده‌های قوی آنزیم‌های کبدی
وندتینیب توسط آنزیم سیتوکروم P450 به ویژه CYP3A4 متابولیزه می‌شود. مصرف همزمان داروهایی که به شدت این آنزیم‌ها را فعال می‌کنند، باعث کاهش شدید سطح وندتینیب در خون شده و اثربخشی آن را کم می‌کند.

فعال‌کننده‌های قوی CYP3A4 (القاکننده‌ها):

• داروهای ضد صرع: کاربامازپین، فنی‌توئین، فسفنی‌توئین، پریمیدون، فنوباربیتال
• آنتی‌بیوتیک‌ها: ریفامپین، ریفابوتین، ریفاپنتین
• داروهای دیگر: دگزامتازون، بوسنتان، علف چای

تداخلات مهم (افزایش سطح وندتینیب): مهارکننده‌های قوی آنزیم‌های کبدی
داروهایی که آنزیم‌های متابولیزه‌کننده وندتینیب را مهار می‌کنند، می‌توانند سطح وندتینیب را در خون افزایش داده و خطر مسمومیت و عوارض جانبی (به ویژه طولانی شدن کیو-تی) را بالا ببرند.

• مهارکننده‌های قوی CYP3A4: کتوکونازول، لِوُوکتوکونازول. اگرچه برخی مطالعات تداخلی با ایتراکونازول (یک مهارکننده قوی) نشان نداده‌اند، اما همچنان باید با احتیاط مصرف شوند.

تداخل با سیستم‌های انتقال دهنده:

• متفورمین: وندتینیب ممکن است غلظت پلاسمایی متفورمین را افزایش دهد (متفورمین توسط ناقل کاتیونی آلی نوع ۲ منتقل می‌شود). در صورت لزوم مصرف همزمان، پایش دقیق و احتیاط لازم است.
• دیگوکسین: وندتینیب ممکن است سطح دیگوکسین را افزایش دهد. در صورت مصرف همزمان، پایش دقیق سطح دیگوکسین ضروری است.

۲. تداخل با غذا

• زمان مصرف: وندتینیب را می‌توان همراه یا بدون غذا مصرف کرد.
• آب گریپ‌فروت: به دلیل تأثیر آب گریپ‌فروت بر آنزیم‌های کبدی، ممکن است به طور نظری سطح وندتینیب را افزایش دهد. توصیه می‌شود از مصرف همزمان آب گریپ‌فروت خودداری شود.
• فراموشی دوز: در صورت فراموشی دوز، اگر کمتر از ۱۲ ساعت تا دوز بعدی زمان باقی مانده باشد، بیمار نباید دوز فراموش شده را مصرف کند و باید دوز بعدی را در زمان معمول خود مصرف نماید.

۳. تداخل در آزمایشات

• پایش‌های الزامی و مکرر: وندتینیب مستقیماً در نتایج آزمایش‌های بالینی رایج تداخل ایجاد نمی‌کند، اما به دلیل ماهیت عوارض جانبی آن، پایش‌های آزمایشگاهی و ابزاری منظم باید انجام شوند:
• پایش الکترولیتی: سطح پتاسیم، کلسیم و منیزیم سرم باید قبل از شروع درمان، در هفته‌های ۱، ۳، ۶ و ۱۲ پس از شروع درمان و سپس هر سه ماه یکبار مورد بررسی قرار گیرند. حفظ سطح پتاسیم بالاتر از ۴ میلی‌مول در لیتر و سطح کلسیم و منیزیم در محدوده طبیعی برای کاهش خطر طولانی شدن کیو-تی حیاتی است.
• نوار قلب (الکتروکاردیوگرام): نوار قلب برای اندازه‌گیری فاصله کیو-تی باید با همان برنامه زمانی پایش الکترولیت‌ها انجام شود. درمان نباید در بیمارانی که فاصله کیو-تی اصلاح‌شده بیش از ۴۸۰ میلی‌ثانیه دارند، شروع شود.
• هورمون محرک تیروئید: سطح هورمون محرک تیروئید باید به دلیل شیوع بالای کم‌کاری تیروئید در بیماران تحت درمان با وندتینیب، در بازه‌های زمانی مشخص شده پایش شود.
• عملکرد کلیه و کبد: پایش‌های دوره‌ای عملکرد کلیه و کبد نیز طبق صلاحدید پزشک مورد نیاز است.

نکات کلیدی برای پزشک:

• پایش مکرر: در صورت اجبار به مصرف همزمان داروهای طولانی‌کننده کیو تی، پایش نوار قلب باید در فواصل زمانی کوتاه‌تر از پروتکل معمول انجام شود.
• تصحیح الکترولیت‌ها: سطوح پتاسیم (باید حداقل ۴ میلی‌اکی‌والان بر لیتر باشد)، کلسیم و منیزیم باید قبل از شروع درمان و به صورت دوره‌ای حین درمان به دقت پایش و تصحیح شوند تا خطر طولانی شدن کیو تی کاهش یابد.

ب. داروهای مؤثر بر متابولیسم وندتینیب
وندتینیب عمدتاً توسط آنزیم‌های کبدی از جمله CYP3A4 و FMO1 و FMO3 متابولیزه می‌شود.

مهارکننده‌های قوی CYP3A4:

• تداخل: مهارکننده‌ها ممکن است غلظت وندتینیب را در خون افزایش دهند که می‌تواند خطر سمیت، به ویژه طولانی شدن کیو تی، را بیشتر کند.
• نام‌های فارسی: کلاریترومایسین (آنتی‌بیوتیک)، کونازول‌ها (مانند کتوکونازول)، آتازاناویر (داروی ضد ویروس)، آمیلینون (مهارکننده پمپ پروتون، افزایش غلظت وندتینیب).
• راهکار: اگرچه در مطالعاتی با داروی ایتراکونازول تداخل قابل توجهی مشاهده نشد، احتیاط با مهارکننده‌های قوی توصیه می‌شود.

القاکننده‌های قوی CYP3A4:

• تداخل: القاکننده‌ها متابولیسم وندتینیب را افزایش داده و غلظت آن را در خون کاهش می‌دهند که می‌تواند اثربخشی درمان را کم کند.
• نام‌های فارسی: ریفامپین (آنتی‌بیوتیک)، کاربامازپین (ضد تشنج)، فنی‌توئین (ضد تشنج)، فنوباربیتال (ضد تشنج)، گل راعی (مخمر سنت جونز).
• راهکار: باید از مصرف همزمان القاکننده‌های قوی اجتناب شود. در صورت لزوم، کاهش مواجهه با وندتینیب تا ۴۰ درصد انتظار می‌رود.

ج. تداخل با داروهای دیگر

• متفورمین: وندتینیب می‌تواند غلظت متفورمین (داروی ضد دیابت) را در خون افزایش دهد، زیرا وندتینیب یک مهارکننده انتقال‌دهنده کاتیون آلی نوع ۲ (OCT2) است. این افزایش غلظت می‌تواند نیاز به تنظیم دوز متفورمین را ایجاب کند.
• دیگوکسین: وندتینیب ممکن است سطح دیگوکسین (داروی قلبی) را افزایش دهد و مصرف همزمان با احتیاط و پایش دقیق سطح دیگوکسین توصیه می‌شود.

۲. تداخل با غذا و سایر عوامل

تداخل با غذا:

• وندتینیب را می‌توان با غذا یا بدون غذا مصرف کرد. غذا تأثیر قابل توجهی بر جذب وندتینیب ندارد.

گریپ‌فروت:

• آب گریپ‌فروت می‌تواند متابولیسم داروهای فعال شده توسط CYP3A4 را مهار کند و به طور بالقوه غلظت وندتینیب را افزایش دهد. بهتر است از مصرف همزمان اجتناب شود.

۳. تداخل در آزمایشات
وندتینیب به طور مستقیم بر برخی از پارامترهای آزمایشگاهی تأثیر می‌گذارد که از نظر بالینی مهم هستند:

افزایش کراتینین سرم:

• وندتینیب به عنوان یک مهارکننده انتقال‌دهنده کاتیون آلی نوع ۲ در کلیه عمل می‌کند که منجر به کاهش دفع کراتینین و در نتیجه افزایش سطح کراتینین سرم می‌شود. این افزایش لزوماً نشان‌دهنده نارسایی کلیوی نیست، اما پایش عملکرد کلیه ضروری است.

تغییرات الکترولیت‌ها:

• وندتینیب با عوارض جانبی شایعی چون اسهال و استفراغ همراه است که منجر به افت پتاسیم، کلسیم و منیزیم می‌شود. این اختلالات الکترولیتی خود ریسک طولانی شدن کیو تی را افزایش می‌دهند و باید قبل و در طول درمان به صورت دوره‌ای پایش و تصحیح شوند.

افزایش هورمون محرک تیروئید:

• افزایش سطح هورمون تی اس اچ در بیماران مصرف‌کننده وندتینیب شایع است و پایش عملکرد تیروئید توصیه می‌شود.

افزایش ترانس‌آمینازهای کبدی:

• افزایش سطح آنزیم‌های کبدی مانند آلانین آمینوترانسفراز می‌تواند رخ دهد و نیاز به پایش دوره‌ای دارد.

هشدار ها وندتینیب

هشدارهای حیاتی (هشدار جعبه‌ای) و موارد احتیاط جامع برای وندتینیب
وندتینیب می‌تواند عوارض جانبی جدی و گاه کشنده‌ای ایجاد کند که لزوم پایش دقیق بیماران را ایجاب می‌کند. این دارو فقط باید توسط پزشکان و داروخانه‌هایی تجویز و توزیع شود که در برنامه توزیع محدود وندتینیب ثبت شده‌اند.

۱. هشدار حیاتی: طولانی شدن فاصله کیوتی (QT)، تورساد دو پوانت و مرگ ناگهانی

طولانی شدن کیوتی: وندتینیب می‌تواند فاصله کیوتی در نوار قلب را به صورت وابسته به غلظت افزایش دهد. تورساد دو پوانت (نوعی تاکی‌کاردی بطنی چندشکلی) و مرگ ناگهانی در بیماران دریافت‌کننده این دارو گزارش شده است.
موارد منع مصرف و احتیاط:

• تجویز وندتینیب در بیماران با سطح پایین کلسیم، پتاسیم یا منیزیم در خون، یا بیماران با سابقه سندرم مادرزادی طولانی شدن کیوتی یا تورساد دو پوانت ممنوع است.
• قبل از شروع درمان، باید ناهنجاری‌های الکترولیتی (هیپوکلسمی، هیپوکالمی و هیپومنیزیمی) اصلاح شوند.
• در طول درمان، الکترولیت‌ها (به ویژه پتاسیم، کلسیم و منیزیم) و عملکرد کلیوی باید به طور منظم و دوره‌ای پایش شوند، به ویژه در موارد کم‌آبی یا اسهال.
• شروع درمان در بیمارانی که فاصله QTcF آنها در نوار قلب بیش از ۴۵۰ میلی‌ثانیه است، توصیه نمی‌شود.
• از تجویز همزمان وندتینیب با داروهایی که مستعد طولانی کردن فاصله کیوتی هستند یا مهارکننده‌های قوی سیتوکروم CYP3A4 (که غلظت وندتینیب را افزایش می‌دهند) باید خودداری شود. در صورت لزوم هم‌درمانی، نوار قلب باید با دفعات بیشتری پایش شود.

۲. واکنش‌های پوستی شدید

• سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرم سمی (TEN): این واکنش‌های پوستی تهدیدکننده حیات، در بیماران تحت درمان با وندتینیب گزارش شده است.
• مدیریت: در صورت بروز بثورات شدید یا هر گونه واکنش پوستی درجه ۳ یا ۴، باید دارو متوقف شود. در صورت تأیید سندرم استیونز-جانسون یا نکرولیز اپیدرم سمی، درمان باید به طور دائمی قطع شود. بثورات ملایم تا متوسط را می‌توان با درمان علامتی یا کاهش دوز مدیریت کرد.

۳. بیماری بینابینی ریوی

• خطر پنومونیتی: بیماری بینابینی ریوی یا پنومونیتی (التهاب بافت ریه) که در برخی موارد کشنده بوده، گزارش شده است.
• مدیریت: پزشکان باید بیماران را از نظر بروز علائم تنفسی مانند تنگی نفس، سرفه، و تب پایش کنند. در صورت ظن به بیماری بینابینی ریوی، باید تحقیقات تشخیصی انجام شود و در صورت تأیید، درمان با وندتینیب به طور دائمی قطع گردد.

۴. حوادث ایسکمیک عروق مغزی (سکته)

• خطر سکته: حوادث ایسکمیک عروق مغزی (مانند سکته مغزی) از جمله موارد کشنده، در بیماران مصرف‌کننده وندتینیب گزارش شده است. بیمارانی که سابقه این حوادث را دارند یا مبتلا به سایر ریسک فاکتورهای عروقی هستند، باید با احتیاط بیشتری درمان شوند.

۵. خونریزی

• خونریزی‌های جدی: حوادث خونریزی، شامل خونریزی داخل جمجمه‌ای (به ویژه در بیماران با متاستاز مغزی)، در بیماران تحت درمان با وندتینیب رخ داده است. در بیماران با خطر بالای خونریزی، باید احتیاط‌های لازم صورت گیرد.

۶. نارسایی قلبی

• افزایش خطر: نارسایی احتقانی قلب در بیماران دریافت‌کننده وندتینیب مشاهده شده است که ممکن است غیرقابل برگشت و حتی کشنده باشد.
• مدیریت: بیماران باید از نظر علائم و نشانه‌های نارسایی قلبی پایش شوند. در صورت بروز نارسایی قلبی، ممکن است قطع موقت یا دائمی دارو ضروری باشد.

۷. فشار خون بالا (هیپرتانسیون)

• مدیریت فشار خون: فشار خون بالا و بحران فشار خون در طول درمان گزارش شده است. فشار خون بیمار باید قبل از شروع و به طور منظم در طول درمان پایش و کنترل شود. در صورت عدم کنترل فشار خون بالا با درمان دارویی، وندتینیب نباید مجدداً شروع شود. ممکن است نیاز به کاهش دوز باشد.

۸. سندرم لکوانسفالوپاتی خلفی برگشت‌پذیر

• علائم: این سندرم با علائمی مانند تشنج، سردرد، گیجی، تغییرات بینایی و اختلالات عملکرد ذهنی می‌تواند رخ دهد.
• اقدام درمانی: در صورت ظن به این سندرم، باید تصویربرداری مغزی انجام شود و در صورت تأیید تشخیص، وندتینیب به طور دائمی قطع شود.

اوردوز وندتینیب و درمان
تجربه بالینی در خصوص اوردوز وندتینیب محدود است. دوزهای بالاتر از ۳۰۰ میلی‌گرم در روز برای درمان سرطان مدولاری تیروئید توصیه نمی‌شود.

۱. علائم اوردوز

تشدید عوارض جانبی: علائم مورد انتظار پس از مصرف بیش از حد وندتینیب شامل تشدید عوارض جانبی شناخته شده دارو است که عمدتاً شامل موارد زیر است:

• طولانی شدن شدید فاصله کیوتی (افزایش خطر تورساد دو پوانت).
• فشار خون بالا.
• اسهال.
• بثورات پوستی شدید.

۲. درمان اوردوز

• درمان حمایتی و پایش: هیچ پادزهر خاصی برای اوردوز وندتینیب وجود ندارد. درمان باید شامل اقدامات حمایتی عمومی و پایش دقیق بیمار باشد:
• پایش قلبی: پایش مداوم نوار قلب برای ارزیابی طولانی شدن فاصله کیوتی ضروری است. درمان طولانی شدن کیوتی باید طبق پروتکل‌های استاندارد با اصلاح الکترولیت‌ها و سایر اقدامات حمایتی انجام شود.
• پایش علائم حیاتی: نظارت دقیق بر فشار خون برای مدیریت فشار خون بالای شدید.
• درمان علامتی: مدیریت اسهال با داروهای ضد اسهال مانند لوپرامید و هیدراتاسیون کافی برای جلوگیری از کم‌آبی.
• مراقبت‌های تخصصی: به دلیل نیمه عمر طولانی وندتینیب (حدود ۲۰ روز)، ممکن است پایش بیمار و درمان حمایتی طولانی‌مدت (چندین هفته) لازم باشد تا غلظت پلاسمایی دارو کاهش یابد.

توصیه های دارویی وندتینیب

۱. توصیه‌های دارویی مخصوص پزشک (پایش و تنظیم دوز)

الف. ارزیابی اولیه و پایش قلبی-عروقی (مهم‌ترین هشدار)

پیش از شروع درمان:

• باید نوار قلب برای اندازه‌گیری فاصله کیو تی انجام شود. درمان نباید در بیمارانی که فاصله کیو تی اصلاح‌شده (QTcF) آن‌ها بیشتر از ۴۵۰ میلی‌ثانیه است، شروع شود.

• الکترولیت‌های سرم (پتاسیم، کلسیم، منیزیم) باید پایش و هرگونه کاهش الکترولیت‌ها (هیپوکالمی، هیپوکلسمی، هیپومنیزیمی) پیش از شروع درمان تصحیح شود.
• مصرف وندتینیب در بیماران با سابقه تورساد دو پوانت، سندرم کیو تی طولانی مادرزادی یا نارسایی جبران‌نشده قلبی ممنوع است.

پایش حین درمان:

• نوار قلب باید در هفته‌های ۲ تا ۴، ۸ تا ۱۲ پس از شروع درمان و سپس هر سه ماه یک بار انجام شود.
• سطوح الکترولیت‌ها نیز باید به طور منظم پایش شوند و پتاسیم سرم در سطح حداقل ۴ میلی‌اکی‌والان بر لیتر حفظ شود.

تنظیم دوز بر اساس طولانی شدن کیو تی:

• اگر کیو تی اصلاح‌شده به بیش از ۵۰۰ میلی‌ثانیه برسد، درمان باید موقتاً قطع شود و پس از بازگشت کیو تی به کمتر از ۴۵۰ میلی‌ثانیه، درمان با دوز کاهش یافته از سر گرفته شود.

ب. پایش سایر سیستم‌ها

• فشار خون: فشار خون باید به صورت دوره‌ای پایش و در صورت بروز فشار خون شدید (گرید ۳ یا ۴) مدیریت شده یا دوز دارو کاهش یابد.
• عملکرد کلیه و کبد: پایش دوره‌ای عملکرد کلیه و آنزیم‌های کبدی (آلانین آمینوترانسفراز و آسپارتات آمینوترانسفراز) توصیه می‌شود.
• عملکرد تیروئید: سطح هورمون محرک تیروئید باید به صورت دوره‌ای پایش شود، زیرا تقریباً نیمی از بیماران نیاز به افزایش دوز داروهای جایگزین تیروئید دارند.
• جراحی: به دلیل خطر اختلال در ترمیم زخم، توصیه می‌شود وندتینیب حداقل یک ماه قبل از جراحی‌های انتخابی بزرگ قطع شود.

۲. توصیه‌های دارویی بیمار (نکات مهم برای آموزش بیمار)
به بیمار باید تأکید شود که این دارو تنها توسط پزشکان و داروخانه‌های دارای مجوز توزیع می‌شود و یک کارت هشدار بیمار حاوی اطلاعات حیاتی به او ارائه شود.

الف. نحوه مصرف دارو

• زمان و دوز: دارو باید یک بار در روز، تقریباً در زمان ثابت، همراه یا بدون غذا مصرف شود.
• نحوه مصرف قرص: قرص باید کامل بلعیده شود. از خرد کردن، شکستن یا جویدن آن جداً خودداری شود. اگر بیمار در بلع مشکل دارد، می‌تواند قرص را در ۶۰ میلی‌لیتر (حدود ۲ اونس) آب بدون گاز حل کرده (حدود ۱۰ دقیقه هم بزنید) و بلافاصله بنوشد.
• فراموشی دوز: اگر یک دوز فراموش شود، بیمار فقط در صورتی که کمتر از ۱۲ ساعت تا نوبت دوز بعدی باقی مانده باشد، می‌تواند آن را مصرف کند. در غیر این صورت، دوز فراموش شده حذف شده و دوز بعدی طبق برنامه مصرف می‌شود.

ب. عوارض جانبی و زمان تماس فوری با پزشک

• عوارض قلبی: در صورت احساس سرگیجه، ضعف ناگهانی، ضربان قلب نامنظم یا سریع، یا غش کردن، باید فوراً با پزشک تماس بگیرد. این‌ها ممکن است نشانه‌های طولانی شدن کیو تی باشند.
• حساسیت به نور و پوست: به دلیل خطر حساسیت شدید به نور، بیمار باید در طول درمان و تا ۴ ماه پس از قطع دارو، از قرار گرفتن در معرض آفتاب مستقیم اجتناب کند. پوشیدن لباس‌های محافظ، استفاده از کرم ضد آفتاب با فاکتور محافظتی حداقل ۳۰ و پرهیز از سولاریوم ضروری است.
• اسهال: به بیمار آموزش داده شود که در صورت بروز اسهال، بلافاصله از داروهای ضد اسهال مانند لوپرامید استفاده کرده و در صورت ادامه یا تشدید، با پزشک تماس بگیرد تا از کمبود آب و الکترولیت‌ها جلوگیری شود.
• سایر عوارض: در صورت مشاهده سردرد شدید و مداوم، تشنج، گیجی، یا تغییرات بینایی (نشانه‌های احتمالی سندرم لکوانسفالوپاتی)، باید فوراً به پزشک اطلاع داده شود.

ج. نکات ایمنی و تداخلات

• بارداری و شیردهی: به زنان در سن باروری توصیه شود که در طول درمان و تا ۴ ماه پس از آخرین دوز از روش‌های پیشگیری مؤثر از بارداری استفاده کنند، زیرا دارو برای جنین مضر است. شیردهی در طول درمان توصیه نمی‌شود.
• داروهای بدون نسخه و مکمل‌ها: قبل از مصرف هر گونه داروی جدید، از جمله داروهای بدون نسخه، مکمل‌های گیاهی (مانند گل راعی) یا ویتامین‌ها، باید با پزشک مشورت شود.
• آب گریپ‌فروت: به بیمار توصیه شود که از مصرف آب گریپ‌فروت خودداری کند.