نینتدانیب چیست و برای چه مواردی استفاده می شود؟

اطلاعات تخصصی

موارد مصرف نینتدانیب

داروی نینتدانیب یک مهار کننده چند گانه آنزیم تیروزین کیناز است که با هدف قرار دادن گیرنده های فاکتور رشد، روند فیبروز و رگ زایی را در بافت ها مهار می کند.
موارد مصرف تایید شده نینتدانیب

درمان فیبروز ریوی ایدیوپاتیک

• این دارو به عنوان یکی از خطوط اصلی و تایید شده برای کند کردن روند پیشرفت بیماری در بیماران مبتلا به فیبروز ریوی ایدیوپاتیک تجویز می شود.
• نکات بالینی برای پزشک: هدف اصلی از تجویز این دارو، کاهش سرعت افت ظرفیت حیاتی اجباری ریه است. شروع درمان نیازمند تایید تشخیص توسط تیم چند تخصصی شامل فوق تخصص ریه، رادیولوژیست و پاتولوژیست است. پزشک باید پیش از شروع درمان، آزمایش های پایه عملکرد کبد را درخواست داده و در سه ماه اول درمان، هر ماه این فاکتور ها را به دقت پایش کند، زیرا خطر افزایش آنزیم های کبدی و آسیب شدید دارویی به کبد بسیار بالاست. دوز استاندارد معمولا صد و پنجاه میلی گرم دو بار در روز همراه با غذا است. در صورت بروز عوارض گوارشی شدید، دوز دارو باید به صد میلی گرم دو بار در روز کاهش یابد.

بیماری بینابینی ریه مرتبط با اسکلروز سیستمیک

• نینتدانیب برای کاهش سرعت افت عملکرد ریه در بیماران مبتلا به اسکلروز سیستمیک که دچار درگیری بافت بینابینی ریه شده اند، دارای تاییدیه رسمی است.
• نکات بالینی برای پزشک: درگیری بافت ریه یکی از علل اصلی مرگ و میر در این دسته از بیماران است. تجویز به موقع دارو پس از تشخیص قطعی درگیری ریوی در توموگرافی کامپیوتری با وضوح بالا، می تواند روند تخریب غیر قابل برگشت بافت ریه را به شکل چشم گیری به تعویق بیندازد. اسهال شایع ترین عارضه جانبی در این بیماران است. مدیریت زودهنگام اسهال با دارو های ضد اسهال و تامین مایعات کافی برای جلوگیری از قطع کامل درمان بسیار حیاتی است و پزشک باید آموزش های لازم را در این خصوص به بیمار ارائه دهد.

بیماری های فیبروزان بینابینی ریه با فنوتیپ پیش رونده

• این مورد مصرف بسیار گسترده، شامل طیف وسیعی از بیماری های مزمن ریوی غیر ایدیوپاتیک است که با وجود مدیریت و درمان اولیه، همچنان با ایجاد بافت جوشگاه پیشرفت می کنند.
• نکات بالینی برای پزشک: معیار بالینی برای تشخیص فنوتیپ پیش رونده معمولا شامل افت نسبی بیش از ده درصد در ظرفیت حیاتی اجباری ریه، تشدید علائم تنفسی، یا افزایش وسعت فیبروز در تصویر برداری قفسه سینه طی بیست و چهار ماه گذشته است. این تاییدیه مهم به پزشکان اجازه می دهد تا فراتر از نوع خاص بیماری، تمامی بیماران دارای افت مداوم عملکرد ریوی را تحت پوشش درمانی قرار دهند. خطر خونریزی در این بیماران همواره باید ارزیابی شود و در صورت مصرف همزمان دارو های ضد انعقاد، پایش بالینی دقیق تری مورد نیاز است.

سرطان سلول های غیر کوچک ریه

• در برخی از پروتکل های انکولوژی معتبر بین المللی، این دارو در ترکیب با شیمی درمانی خط دوم برای بیماران مبتلا به نوع خاصی از تومور های بدخیم ریه که پیشرفت کرده اند، استفاده می شود.
• نکات بالینی برای پزشک: استفاده از این دارو عموما برای تومور های پیشرفته با بافت شناسی غده ای پس از شکست درمان خط اول توصیه می شود. به دلیل خطر خونریزی های کشنده، به ویژه خونریزی های وسیع ریوی، بیماران دارای تومور های حفره دار یا کسانی که درگیری عروق خونی بزرگ دارند، اکیدا نباید این دارو را دریافت کنند.

موارد مصرف خارج برچسب نینتدانیب و کاربرد های تحقیقاتی

فیبروز ریوی پس از عفونت های حاد تنفسی

• در پی آسیب های شدید ریوی ناشی از عفونت های ویروسی حاد که منجر به سندرم زجر تنفسی حاد می شوند، برخی از بیماران دچار فیبروز پیش رونده بافت ریه می گردند.
• نکات بالینی برای پزشک: اگرچه هنوز تاییدیه رسمی برای این مورد صادر نشده است، اما در مواردی که پس از رفع کامل عفونت فعال، روند فیبروز در تصویر برداری ها در حال گسترش است و افت عملکرد تنفسی ادامه دارد، برخی متخصصان ریه از این دارو برای جلوگیری از تخریب دائمی ریه استفاده می کنند. تصمیم گیری در این خصوص نیازمند سنجش دقیق منافع در برابر عوارض جانبی سیستمیک و اطمینان از پاک سازی صد در صد عفونت است.

درگیری ریوی در بیماری پیوند علیه میزبان مزمن

• در بیماران دریافت کننده پیوند سلول های بنیادی که دچار عارضه مزمن پیوند علیه میزبان با تظاهرات شدید ریوی می شوند، مجاری تنفسی و بافت ریه دچار التهاب و فیبروز می گردد.
• نکات بالینی برای پزشک: در مواردی که درمان های سرکوب کننده سیستم ایمنی مرسوم پاسخ گو نباشند، استفاده از دارو های ضد فیبروز مانند نینتدانیب در مطالعات بالینی محدود، نتایج امید بخشی در تثبیت عملکرد ریه نشان داده است. با این حال، تداخلات دارویی بسیار پیچیده با دارو های پیوندی باید توسط پزشک معالج به دقت شناسایی و مدیریت شود.

فیبروز ریوی ناشی از پرتو درمانی

• پرتو درمانی در ناحیه قفسه سینه برای درمان انواع تومور ها می تواند منجر به التهاب حاد و در نهایت فیبروز تاخیری ریه شود.
• نکات بالینی برای پزشک: کاربرد این دارو در جلوگیری یا کند کردن روند فیبروز ناشی از اشعه، یک حوزه تحقیقاتی در حال گسترش در پزشکی است. در صورت تجویز خارج برچسب در این شرایط، پزشک باید به تداخلات احتمالی با سایر دارو های سرطان شناسی و وضعیت کلی ایمنی بیمار توجه ویژه ای داشته باشد تا از مسمومیت های دارویی همزمان جلوگیری گردد.

مکانیسم اثر نینتدانیب

نینتدانیب یک مهار کننده کوچک مولکول و داخل سلولی آنزیم تیروزین کیناز است که نقش بسیار مهمی در کنترل بیماری های فیبروزان ریه و برخی بدخیمی ها ایفا می کند.
جزئیات عملکرد بالینی و فارماکولوژیک این دارو برای پزشک معالج شامل موارد زیر است:

مهار گیرنده های فاکتور رشد

• این دارو به طور همزمان گیرنده های فاکتور رشد مشتق از پلاکت، گیرنده های فاکتور رشد فیبروبلاست و گیرنده های فاکتور رشد اندوتلیال عروقی را در سطح سلول هدف قرار می دهد.

اتصال رقابتی

• دارو با اتصال رقابتی قوی به جایگاه اتصال آدنوزین تری فسفات در بخش درون سلولی این گیرنده ها، آبشار های سیگنال دهی پیچیده درون سلولی را مسدود می کند.

جلوگیری از فیبروز

• مسیر های سیگنال دهی مهار شده، برای تکثیر، مهاجرت و تمایز فیبروبلاست ها به میوفیبروبلاست ها کاملا ضروری هستند. با مسدود شدن این مسیر ها، رسوب ماتریکس خارج سلولی و فرایند ایجاد بافت جوشگاه یا فیبروز به شدت در ریه کاهش می یابد.

کاهش رگ زایی

• مهار گیرنده های عروقی باعث کاهش رگ زایی یا آنژیوژنز در بافت های درگیر و تومور ها می شود که در کند کردن روند بیماری های بدخیم و جلوگیری از تغییرات ساختاری و تخریب بافت ریه بسیار موثر است.

مهار سایر کیناز ها

• آنزیم های کیناز غیر گیرنده ای دیگری از جمله اف ال تی، ال سی کی، لین و سرک نیز توسط این دارو مهار می شوند که نقش مهمی در کنترل مسیر های ایمنی، مدیریت التهاب پایه و پیشرفت فرایند فیبروز دارند.

فارماکوکینتیک نینتدانیب

روند جذب و فراهمی زیستی

• فراهمی زیستی مطلق این دارو پس از مصرف خوراکی در حدود چهار و هفت دهم درصد است. دلیل اصلی این فراهمی زیستی بسیار پایین، متابولیسم عبور اول کبدی بسیار بالا و همچنین خروج فعال دارو از سلول های روده توسط پروتئین ناقل پی گلیکوپروتئین است. نکته بالینی مهم این است که مصرف دارو همراه با غذا باعث افزایش جذب و بالا رفتن میزان مواجهه سیستمیک دارو تا بیست درصد می شود، بنابراین توصیه اکید بالینی به بیماران، مصرف دقیق دارو همراه با وعده غذایی است. زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی بین دو تا چهار ساعت پس از مصرف خوراکی تخمین زده می شود.

توزیع در بافت های بدن

• این دارو اتصال بسیار بالایی با پروتئین های پلاسمای خون انسان دارد که میزان آن حدود نود و هفت و هشت دهم درصد ارزیابی شده است. نینتدانیب در گردش خون عمدتا به پروتئین آلبومین متصل می شود. حجم توزیع دارو بسیار گسترده و در حدود هزار و پنجاه لیتر است که این موضوع به روشنی نشان دهنده نفوذ بالا و توزیع وسیع دارو در بافت های مختلف بدن، از جمله بافت هدف یعنی ریه است.

متابولیسم و تجزیه کبدی

• مسیر اصلی متابولیسم این دارو از طریق تجزیه هیدرولیتیک توسط آنزیم های استراز صورت می گیرد که دارو را به یک متابولیت میانی فعال تبدیل می کند. پس از آن، این متابولیت به سرعت توسط آنزیم های گلوکورونوزیل ترانسفراز در کبد گلوکورونیده می شود. یک نکته بالینی بسیار ارزشمند برای پزشکان این است که سهم آنزیم های خانواده سیتوکروم پی چهارصد، به ویژه آنزیم سیتوکروم پی سه آ چهار، در متابولیسم این دارو بسیار ناچیز است. این ویژگی ممتاز فارماکوکینتیک باعث می شود تداخلات دارویی خطرناک از طریق مسیر سیتوکروم ها به حداقل ممکن برسد.

مسیر های دفع و نیمه عمر دارو

• مسیر اصلی دفع نینتدانیب از طریق کبد، ترشح در صفرا و در نهایت خروج از طریق سیستم گوارش و مدفوع است که بیش از نود و سه درصد حجم داروی مصرفی را شامل می شود. سهم دفع کلیوی در خروج این دارو از بدن بسیار ناچیز و کمتر از یک درصد گزارش شده است. به همین دلیل، در بیماران مبتلا به نارسایی های خفیف تا متوسط کلیوی معمولا هیچ گونه نیازی به تنظیم دوز دارو وجود ندارد. نیمه عمر نهایی حذف دارو از بدن بین نه و نیم تا پانزده ساعت است که این بازه زمانی، لزوم تجویز دارو به صورت دو بار در روز را برای حفظ سطح پایدار درمانی در خون به خوبی توجیه می کند.

منع مصرف نینتدانیب

موارد منع مصرف در بیماری
داروی نینتدانیب به دلیل مکانیسم اثر خاص خود که شامل مهار مسیر های رگ زایی و ترمیم بافتی است، در برخی از شرایط بالینی و بیماری های زمینه ای دارای منع مصرف مطلق یا نسبی می باشد. پزشک معالج باید پیش از شروع درمان، سوابق پزشکی بیمار را به دقت بررسی نماید:

نارسایی های کبدی

• با توجه به این که متابولیسم و دفع این دارو عمدتا از طریق مسیر های کبدی و صفراوی انجام می شود، مصرف آن در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط تا شدید کبدی اکیدا ممنوع است. تجمع دارو در خون این بیماران می تواند منجر به مسمومیت های کشنده و آسیب های جبران ناپذیر به بافت کبد شود.

اختلالات انعقادی و خطر خون ریزی

• به دلیل مهار فاکتور های رشد عروقی، این دارو می تواند خطر خون ریزی را به شدت افزایش دهد. مصرف آن در بیمارانی که سابقه اخیر خون ریزی شدید ریوی، خون ریزی های فعال دستگاه گوارش و یا اختلالات انعقادی مهار نشده دارند، منع مصرف بالینی دارد.

سابقه سوراخ شدگی دستگاه گوارش

• در بیمارانی که سابقه جراحی های اخیر شکمی، بیماری های التهابی روده یا سابقه سوراخ شدگی دستگاه گوارش را دارند، تجویز این دارو به دلیل تاخیر در ترمیم زخم ها و افزایش خطر پارگی بافت گوارشی اکیدا ممنوع است.

حوادث اخیر قلبی و عروقی

• بیمارانی که در ماه های اخیر دچار سکته قلبی یا سکته مغزی شده اند، نباید تحت درمان با این دارو قرار گیرند، زیرا خطر بروز مجدد ترومبوز و حوادث ایسکمیک شریانی در حضور این دارو به طور قابل توجهی افزایش می یابد.

حساسیت مفرط

• وجود هر گونه سابقه حساسیت دارویی شدید یا شوک آنافیلاکسی به ماده موثره یا ترکیبات جانبی موجود در کپسول های این دارو، جزو موارد منع مصرف مطلق محسوب می شود.

موارد منع مصرف بارداری و شیردهی
یکی از مهم ترین هشدار های بالینی در خصوص داروی نینتدانیب، تاثیرات مخرب آن بر روند رشد و تکامل جنین و نوزاد است.

منع مصرف در دوران بارداری

• بر اساس مطالعات حیوانی و شواهد داروشناسی، این دارو دارای خاصیت آسیب رسانی بسیار قوی به جنین است و می تواند باعث مرگ جنین یا بروز نقص های مادرزادی شدید شود. مصرف این دارو در تمام طول دوران بارداری اکیدا ممنوع است. پزشکان موظف هستند پیش از شروع درمان در زنان در سنین باروری، نتیجه منفی آزمایش تست بارداری را تایید کنند.

الزام به پیش گیری از بارداری

• بیماران زن باید در طول دوره درمان و حداقل تا سه ماه پس از دریافت آخرین دوز دارو، از روش های پیش گیری از بارداری بسیار مطمئن استفاده نمایند.

منع مصرف در دوران شیردهی

• به دلیل وزن مولکولی و خصوصیات توزیع بافتی، احتمال ترشح این دارو و متابولیت های فعال آن در شیر مادر بسیار بالا است. به منظور جلوگیری از بروز عوارض جانبی خطرناک در نوزاد شیرخوار، تغذیه با شیر مادر در تمام طول دوره مصرف دارو ممنوع می باشد و پزشک باید جایگزین های مناسب تغذیه ای را به مادر پیشنهاد دهد.

موارد منع مصرف کودکان
جمعیت اطفال و کودکان به دلیل شرایط خاص رشد و تکامل استخوانی، گروهی بسیار حساس در برابر دارو های مهار کننده گیرنده های فاکتور رشد محسوب می شوند.

عدم اثبات ایمنی و اثربخشی

• تا کنون هیچ گونه بررسی بالینی معتبر بین المللی که ایمنی و اثربخشی داروی نینتدانیب را در بیماران زیر هجده سال تایید کند، انجام نشده است. بنابراین تجویز این دارو برای کودکان و نوجوانان دارای منع مصرف است و به هیچ عنوان توصیه نمی شود.

آسیب به صفحات رشد و دندان ها

• مطالعات پیش بالینی روی نمونه های حیوانی نشان داده اند که مصرف این دارو در دوران رشد، منجر به ضخیم شدن غیر طبیعی و اختلال در عملکرد صفحات رشد استخوانی و همچنین بروز ناهنجاری های شدید در ساختار دندان ها می شود. مهار فاکتور های رشد توسط این دارو، روند طبیعی تکامل اسکلتی در کودکان را به طور کامل مختل می کند.

عوارض جانبی نینتدانیب

عوارض دستگاه گوارش
اختلالات سیستم گوارشی، شایع ترین و چالش برانگیز ترین عوارض در طول درمان با این دارو محسوب می شوند که نیازمند توجه و درمان های حمایتی سریع هستند.

اسهال

• این عارضه با شیوع بسیار گسترده ای بین ۶۲ تا ۷۶ درصد بیماران گزارش شده است. اسهال معمولا در سه ماهه نخست درمان آغاز می شود و اصلی ترین دلیل بالینی برای کاهش دوز، قطع موقت یا توقف کامل درمان به شمار می رود.

حالت تهوع

• احساس تهوع مداوم یا مقطعی در حدود ۲۴ تا ۳۲ درصد از مصرف کنندگان مشاهده می شود.

درد های ناحیه شکم

• شیوع درد و کرامپ های شکمی بین ۱۵ تا ۱۸ درصد ارزیابی شده است.

استفراغ

• بین ۱۱ تا ۱۸ درصد بیماران تحت درمان، این عارضه را تجربه می کنند.

کاهش اشتها

• بی اشتهایی و کاهش میل به غذا در حدود ۱۱ تا ۱۵ درصد موارد بالینی در بیماران گزارش شده است.

عوارض کبدی و اختلال در آزمایش های عملکرد کبد
سمیت کبدی ناشی از مصرف دارو، یکی از مهم ترین مواردی است که نیازمند پایش دقیق آزمایشگاهی در طول دوره درمان می باشد.

افزایش آنزیم های کبدی

• بالا رفتن سطح آنزیم های ترانس آمیناز کبد در خون، در حدود ۱۴ تا ۲۰ درصد و در برخی جوامع آماری خاص تا ۲۵ درصد از بیماران رخ می دهد. این افزایش آنزیمی معمولا در سه ماهه ابتدایی درمان بارز تر است و پزشک را ملزم می کند تا پیش از شروع درمان و به صورت ماهانه، تست های عملکرد کبد را ارزیابی نماید.

افزایش بیلی روبین

• اختلال در دفع صفراوی و بالا رفتن سطح بیلی روبین خون در حدود ۵ درصد بیماران مشاهده می شود.

عوارض قلبی و عروقی
با توجه به مکانیسم عملکرد این دارو در مهار مسیر های رگ زایی، پایش مستمر سیستم قلبی و عروقی از اهمیت ویژه ای برخوردار است.

افزایش فشار خون

• بین ۵ تا ۸ درصد بیماران ممکن است در طول درمان دچار پر فشاری خون شوند که نیازمند پایش منظم فشار خون و تجویز دارو های کاهنده فشار در صورت لزوم می باشد.

حوادث ترومبو آمبولی شریانی

• شیوع این حوادث خطرناک و مسدود کننده عروق در حدود ۲ تا ۳ درصد از جامعه آماری مصرف کنندگان گزارش شده است.

سکته قلبی

• بروز انفارکتوس میوکارد به عنوان یکی از جدی ترین عوارض، در حدود ۱ تا ۲ درصد از بیماران تحت مطالعه ثبت شده است.

سایر عوارض جانبی و بالینی

خون ریزی

• به دلیل مهار فاکتور های رشد عروقی، خطر انواع مختلف خون ریزی از جمله خون ریزی های خفیف تا شدید گوارشی، تنفسی و مخاطی در ۱۰ تا ۱۴ درصد موارد بالینی گزارش شده است.

کاهش وزن بی دلیل

• افت وزن بدن به عنوان یک عارضه ثانویه ناشی از اختلالات گوارشی و بی اشتهایی، در ۱۰ تا ۱۴ درصد بیماران دیده می شود.

سردرد

• حدود ۸ تا ۱۲ درصد از افراد تحت درمان از بروز سردرد های خفیف تا متوسط شکایت داشته اند.

کم کاری غده تیرویید

• این اختلال هورمونی با شیوع پایین تر و در حدود ۱ تا ۲ درصد بیماران مشاهده می گردد که نیازمند ارزیابی سطح هورمون محرک تیرویید در صورت بروز علائم بالینی است.

تداخلات دارویی نینتدانیب

مکانیسم کلی تداخلات:

• سوبسترای CYP3A4(مینور)، OCT1، P-glycoprotein/ABCB1(مینور)

منع مصرف همزمان(کنترا اندیکه):

• القاکننده‌های CYP3A4(متوسط و قوی) و P-glycoprotein، لووکتوکونازول

تداخلات ماژور:

آبامتاپیر، آسنوکومارول، آپیکسابان، آردپارین، آرگاتروبان، بمیپارین، بیوالی‌رودین، کاپماتینیب، کاربامازپین، سرتوپارین، دابیگاتران، دالتپارین، داناپاروئید، دزیرودین، دروتکوژین آلفا، انوکساپارین، فدراتینیب، فکسینیدازول، فونداپارینوکس، فوس‌فنی‌توئین، هپارین(انواع)، لپیرودین، نادروپارین، پارناپارین، فنیندیون، فن‌پروکومون، فنی‌توئین، پریمیدون، پروتئین‌سی، رویپارین، ریفامپین، ریواروکسابان، ST JOHN’S WORT، تینزاپارین، وریکونازول، وارفارین

افزایش اثرداروها توسط نینتدانیب:

تداخل معناداری گزارش نگردیده‌است.

داروهایی که سطح خونی نینتدانیب را بالا می برند:

آنتی‌کواگولانت‌ها، مهارکنندگان CYP3A4(متوسط و قوی) و P-glycoprotein، لتروزول

کاهش اثرات داروها توسط نینتدانیب:

تداخل معناداری گزارش نگردیده‌است.

داروهایی که سطح نینتدانیب را کاهش می دهند:

القاکننده‌های CYP3A4(متوسط و قوی) و P-glycoprotein، تنباکو

تداخلات دارویی نینتدانیب و نوع آن ها
نینتدانیب عمدتا توسط پروتئین ناقل غشایی به نام پی گلیکوپروتئین و تا حد کمتری توسط آنزیم های سیتوکروم کبد متابولیزه و در بدن جا به جا می شود. بنابراین، دارو هایی که بر این مسیر ها تاثیر می گذارند، تداخلات جدی ایجاد می کنند.

دارو های مهار کننده قوی پی گلیکوپروتئین

• مصرف هم زمان دارو هایی مانند کتوکونازول، اریترومایسین و ایتراکونازول با این دارو تداخل دارد. نوع تداخل به این صورت است که این دارو ها باعث کاهش دفع و افزایش قابل توجه غلظت خونی نینتدانیب می شوند. این افزایش سطح خونی می تواند سمیت گوارشی و کبدی را تشدید کند. در صورت الزام به تجویز هم زمان، پزشک باید دوز دارو را کاهش داده و بیمار را به شدت تحت پایش قرار دهد.

دارو های القا کننده قوی پی گلیکوپروتئین

• دارو هایی مانند ریفامپین، کاربامازپین، فنی تویین و گیاه علف چای، دفع دارو را تسریع می کنند. نوع تداخل از نوع کاهش غلظت خونی و در نتیجه کاهش شدید اثربخشی بالینی نینتدانیب است. تجویز هم زمان این دارو ها با نینتدانیب از نظر بالینی توصیه نمی شود و باید داروی جایگزین انتخاب گردد.

دارو های ضد انعقاد خون و ضد پلاکت

• ترکیباتی مانند وارفارین، هپارین، انوکساپارین، کلوپیدوگرل و آسپرین با دوز بالا. نوع تداخل از نوع تداخل فارماکودینامیک است. به دلیل خاصیت مهار کنندگی فاکتور های رشد عروقی توسط نینتدانیب، مصرف هم زمان با این دارو ها خطر بروز خون ریزی های شدید گوارشی و تنفسی را به میزان خطرناکی افزایش می دهد و نیازمند احتیاط و پایش مداوم شاخص های انعقادی خون است.

دارو های ضد التهاب غیر استروییدی و کورتون ها

• دارو هایی نظیر ایبوپروفن، ناپروکسن، دیکلوفناک و انواع کورتیکواسترویید ها. مصرف هم زمان این دارو ها با نینتدانیب، خطر ایجاد زخم و سوراخ شدگی دیواره دستگاه گوارش را به شدت بالا می برد.

تداخل با غذا و تغذیه

• مصرف این دارو همراه با غذا های بسیار چرب و پر کالری باعث افزایش جذب و بالا رفتن سطح خونی دارو تا حدود بیست درصد می شود. با این وجود، دستورالعمل های بالینی اکیدا توصیه می کنند که کپسول های این دارو حتما باید همراه با غذا و با معده پر مصرف شوند. دلیل این توصیه این است که مصرف دارو با معده خالی باعث بروز تهوع، استفراغ و درد های شدید شکمی می شود. مصرف با غذا تحمل پذیری گوارشی بیمار را به شدت افزایش می دهد. هیچ محدودیت مطلق غذایی برای این دارو در منابع ذکر نشده است، اما به دلیل خطر اسهال، بیمار باید همواره هیدراته بماند و از مصرف غذا های محرک روده پرهیز کند.

تداخل در آزمایش های تشخیص طبی

• تا کنون در منابع علمی و راهنما های بالینی، تداخل مستقیمی مبنی بر این که مولکول این دارو باعث خطای دستگاهی در خوانش نتایج خون یا ادرار شود، گزارش نشده است. با این حال، ذکر یک نکته بالینی برای پزشکان بسیار مهم است: مصرف این دارو باعث تغییرات فیزیولوژیک بارز در نتایج آزمایش ها می شود. دارو باعث افزایش شدید آنزیم های کبدی و بیلی روبین می شود. پزشک باید بداند که این تغییرات، خطای آزمایشگاهی یا تداخل کاذب دستگاهی نیستند، بلکه نشان دهنده آسیب و سمیت واقعی بافت کبد هستند و نیازمند مداخله فوری بالینی و قطع دارو می باشند.

هشدار ها نینتدانیب

هشدار های بالینی و احتیاطات مصرف داروی نینتدانیب
تجویز و پایش این دارو نیازمند توجه ویژه به سوابق بیمار و ارزیابی مستمر عملکرد ارگان های حیاتی است. مهم ترین هشدار های بالینی در خصوص این دارو شامل موارد زیر است:

سمیت کبدی و اختلال در آنزیم های کبد

• یکی از جدی ترین هشدار ها در طول درمان با این دارو، خطر بروز آسیب های بافتی کبد است. افزایش سطح آنزیم های کبدی و بیلی روبین در خون بیماران بسیار شایع است که می تواند نشان دهنده سمیت حاد کبدی باشد. پزشک معالج موظف است پیش از آغاز درمان، سلامت عملکرد کبد را از طریق آزمایش های خون تایید کند. این ارزیابی ها باید در سه ماهه نخست درمان به صورت ماهانه و پس از آن در فواصل منظم تکرار شوند. در صورت بروز اختلالات شدید آزمایشگاهی یا بروز علائم بالینی نظیر زردی، کاهش دوز دارو یا قطع موقت و دائم درمان الزامی است.

عوارض گوارشی و خطر کم آبی بدن

• بروز اسهال از شایع ترین عوارض درمان با این دارو است که در صورت عدم مدیریت صحیح، می تواند به سرعت منجر به کاهش شدید حجم مایعات بدن، اختلالات الکترولیتی و نارسایی ثانویه کلیه شود. تهوع و استفراغ نیز به وفور گزارش شده است. پزشک باید در همان ابتدای درمان به بیمار آموزش دهد که در صورت شروع اولین علائم گوارشی، بلافاصله از دارو های ضد اسهال استفاده کرده و مایعات فراوان بنوشد. در موارد اسهال مقاوم به درمان حمایتی، قطع موقت دارو توصیه می شود.

حوادث ترومبو آمبولی شریانی

• با توجه به مکانیسم دارو در مهار مسیر های رگ زایی، خطر بروز حوادث ایسکمیک و ترومبو آمبولی شریانی مانند سکته قلبی و سکته مغزی به صورت قابل توجهی افزایش می یابد. تجویز این دارو در بیمارانی که دارای سابقه قبلی حوادث قلبی و عروقی هستند یا در گروه پر خطر قرار دارند، باید با احتیاط فراوان و پس از ارزیابی دقیق نسبت سود به زیان انجام پذیرد.

افزایش خطر خون ریزی

• مهار گیرنده های فاکتور رشد عروقی توسط این دارو می تواند یکپارچگی دیواره عروق را تحت تاثیر قرار داده و خطر خون ریزی را بالا ببرد. بیمارانی که به صورت هم زمان تحت درمان با دارو های ضد انعقاد خون قرار دارند و یا سابقه اخیر خون ریزی های شدید گوارشی و تنفسی داشته اند، نیازمند پایش بسیار دقیق از نظر علائم خون ریزی های داخلی و خارجی هستند.

سوراخ شدگی دیواره دستگاه گوارش

• گزارش های متعددی از بروز سوراخ شدگی در دیواره معده و روده در بیماران مصرف کننده این دارو وجود دارد. در بیمارانی که سابقه جراحی های اخیر در ناحیه شکم دارند، یا مبتلا به بیماری های التهابی روده و زخم های فعال گوارشی می باشند، تجویز این دارو با خطرات جدی همراه است و نیازمند احتیاط بالینی ویژه می باشد.

اختلال در روند ترمیم زخم

• تاثیر مستقیم دارو بر مهار فاکتور های ترمیم بافتی، می تواند روند بهبود زخم ها را با تاخیر و اختلال مواجه کند. یک اصل مهم بالینی این است که مصرف دارو باید پیش از انجام اعمال جراحی بزرگ و برنامه ریزی شده متوقف گردد. شروع مجدد درمان تنها زمانی مجاز است که پزشک جراح از ترمیم کامل و بی نقص بافت های جراحی شده اطمینان حاصل کرده باشد.

سمیت و آسیب های جنینی

• همان طور که پیش تر در مبحث محدودیت های تجویز ذکر شد، این دارو به شدت تراتوژن است و می تواند نقص های مادرزادی کشنده ای ایجاد کند. انجام آزمایش بررسی وضعیت بارداری پیش از شروع دارو و الزام به استفاده از روش های بسیار مطمئن پیش گیری از بارداری در طول درمان و ماه ها پس از قطع آن، برای تمامی زنان در سنین باروری یک قانون بالینی غیر قابل چشم پوشی است.

مدیریت اوردوز و مسمومیت با نینتدانیب
در حال حاضر هیچ گونه پادزهر اختصاصی برای خنثی کردن اثرات اوردوز با این دارو در منابع علمی بین المللی معرفی نشده است. رویکرد اصلی در مواجهه با مصرف بیش از حد مجاز این دارو، تمرکز بر اقدامات حمایتی، پایدار سازی وضعیت بیمار و کنترل علائم بالینی است.

علائم بالینی اوردوز و مسمومیت

• مصرف دوز های بسیار بالا تر از میزان درمانی استاندارد، معمولا باعث تشدید ناگهانی و خطرناک عوارض جانبی دارو می شود. شایع ترین تظاهرات بالینی مسمومیت شامل اسهال بسیار شدید و غیر قابل کنترل، تهوع مداوم، استفراغ های مکرر و افزایش سریع آنزیم های کبدی در نتایج آزمایشگاهی است که این موارد می توانند نشان دهنده شروع آسیب حاد و نکروز سلول های کبد باشند.

پروتکل درمانی مسمومیت

توقف فوری درمان

• در صورت اثبات یا حتی شک قوی به مصرف بیش از حد مجاز، اولین و مهم ترین اقدام قطع فوری دارو است. بیمار باید سریعا در یک مرکز درمانی مجهز بستری گردد تا تحت مراقبت های ویژه پزشکی قرار گیرد.

پایدار سازی شرایط گوارشی و کلیوی

• با توجه به خطر بالای شوک ناشی از کم آبی، اسهال و استفراغ شدید باید فورا از طریق تجویز وریدی مایعات و اصلاح اختلالات الکترولیتی جبران شود. استفاده از دارو های مهار کننده حرکات روده برای کنترل اسهال در این شرایط حیاتی است تا از افت شدید فشار خون و آسیب حاد کلیوی جلوگیری شود.

پایش مداوم عملکرد کبد

• بررسی مستمر سطح آنزیم های کبدی، بیلی روبین و شاخص های انعقادی برای ارزیابی میزان آسیب وارد شده به کبد کاملا ضروری است. در صورت مشاهده علائم پیش رونده نارسایی کبد، درمان های حمایتی تخصصی تر و مشاوره اورژانسی با متخصصان گوارش و کبد باید در دستور کار قرار گیرد.

توصیه های دارویی نینتدانیب

توصیه های دارویی بیمار برای آموزش توسط کادر درمان
پزشک معالج و تیم پرستاری موظف هستند موارد زیر را به طور کامل و با زبانی ساده به بیمار آموزش دهند:

نحوه مصرف صحیح

• بیمار باید دارو را حتما همراه با غذا مصرف کند. کپسول باید به صورت کامل با یک لیوان آب بلعیده شود. به بیمار اکیدا هشدار دهید که از باز کردن، جویدن یا خرد کردن کپسول به دلیل طعم بسیار تلخ و ساختار دارویی آن خودداری کند. در صورت تماس تصادفی دست با محتویات داخل کپسول، دست ها باید بلافاصله با آب و صابون شسته شوند.

محدودیت دوز مصرفی

• حداکثر مقدار مجاز مصرف روزانه این دارو، سیصد میلی گرم است و بیمار نباید تحت هیچ شرایطی دوز مصرفی را خود سرانه افزایش دهد.

مدیریت دوز فراموش شده

• در صورت فراموش کردن یک نوبت دارو، بیمار نباید برای جبران آن در نوبت بعدی دو کپسول مصرف کند. نوبت فراموش شده باید رها شده و مصرف دارو طبق برنامه زمانی قبلی ادامه یابد.

تداخل با دخانیات

• استعمال سیگار اثر بخشی این دارو را به شدت کاهش می دهد. افراد سیگاری باید پیش از شروع درمان، سیگار را به طور کامل ترک کنند و در تمام طول دوره درمان از مصرف هر گونه دخانیات پرهیز نمایند.

جلوگیری از بارداری

• بانوان در سنین باروری باید در طول درمان و حداقل تا سه ماه پس از مصرف آخرین نوبت دارو، از روش های جلوگیری از بارداری بسیار مطمئن استفاده کنند. از آن جایی که بروز تهوع و استفراغ ممکن است اثر بخشی قرص های خوراکی جلوگیری از بارداری را کاهش دهد، توصیه می شود از روش های جایگزین یا کمکی استفاده گردد.

ممنوعیت شیر دهی

• ترشح این دارو در شیر مادر به طور دقیق مشخص نیست، اما به دلیل خطر بروز عوارض بسیار جدی برای نوزاد، شیر دهی در تمام طول دوره درمان اکیدا ممنوع است.

شناخت علائم آسیب کبدی

• بیمار باید علائم هشدار دهنده کبدی شامل خستگی غیر عادی و بیش از حد، درد و ناراحتی در قسمت راست و بالای شکم، تیره شدن رنگ ادرار، مدفوع خاکستری رنگ و زردی پوست یا چشم ها را بشناسد و در صورت مشاهده هر یک از آن ها، فورا پزشک خود را مطلع سازد.

توصیه های دارویی مخصوص پزشک برای مدیریت بالینی
همکاران پزشک در زمان تجویز و پایش درمان با نینتدانیب باید به پروتکل های تخصصی زیر توجه ویژه داشته باشند:

مدیریت دوز در نارسایی کبدی

• در بیماران مبتلا به نارسایی خفیف کبدی، دوز دارو باید به صد میلی گرم هر دوازده ساعت کاهش یابد. چنان چه بیمار این مقدار را نیز تحمل نکرد، توقف موقت یا قطع کامل درمان باید در نظر گرفته شود. تجویز این دارو در بیماران مبتلا به نارسایی متوسط تا شدید کبدی به هیچ وجه توصیه نمی شود.

پایش آنزیم های کبدی

• اگر سطح انزیم های کبدی به بیش از سه تا پنج برابر حد بالای طبیعی افزایش یابد اما بیمار علائم بالینی آسیب کبدی نداشته باشد، درمان باید متوقف شده یا دوز مصرفی به صد میلی گرم هر دوازده ساعت کاهش یابد. در صورتی که پس از قطع درمان، سطح آنزیم ها به حالت طبیعی بازگشت، می توان مصرف دارو را با دوز صد میلی گرم هر دوازده ساعت از سر گرفت و در صورت تحمل بیمار، آن را تا صد و پنجاه میلی گرم افزایش داد. اما اگر افزایش آنزیم ها با علائم بالینی آسیب کبدی همراه باشد، درمان با این دارو باید برای همیشه قطع گردد.

برنامه پایش عملکرد کبد

• بررسی عملکرد و آنزیم های کبدی پیش از شروع درمان الزامی است. این پایش باید در سه ماه نخست درمان با فواصل کوتاه و منظم و پس از آن به صورت دوره ای و بر اساس نیاز بیمار انجام شود.

مدیریت عوارض و مسمومیت های گوارشی

• اسهال در بیش از پنجاه درصد از بیماران تحت درمان مشاهده می شود که معمولا شدت آن خفیف تا متوسط بوده و عمدتا در سه ماه نخست آغاز می گردد. مدیریت خط اول شامل درمان های حمایتی نظیر هیدراتاسیون کافی و تجویز دارو های ضد اسهال و ضد تهوع است. در صورت بروز سمیت گوارشی شدید مانند اسهال، تهوع و استفراغ مقاوم، ممکن است نیاز به کاهش دوز یا قطع موقت درمان باشد. پس از بهبود، درمان می تواند با دوز صد یا صد و پنجاه میلی گرم هر دوازده ساعت از سر گرفته شود. اگر بیمار دوز صد میلی گرم را تحمل نکرد یا عوارض گوارشی با درمان های مناسب برطرف نشد، دارو باید به طور کامل قطع شود.

خطر سوراخ شدگی گوارشی

• در بیماران با سابقه سوراخ شدگی دستگاه گوارش، این دارو تنها زمانی تجویز می شود که منافع آن به طور واضح از خطرات احتمالی بیشتر باشد. شروع درمان باید حداقل چهار هفته پس از هر گونه جراحی شکمی انجام پذیرد. در صورت وقوع سوراخ شدگی گوارشی در حین درمان، مصرف دارو باید بلافاصله و برای همیشه قطع شود.

پایش عملکرد کلیوی

• آنالیز دقیق ادرار به منظور بررسی دفع پروتئین و عفونت های ادراری باید به صورت منظم و دوره ای درخواست شود. پیش از آغاز درمان، ارزیابی نسبت پروتئین به کراتینین در بیمارانی که در معرض خطر دفع پروتئین هستند، ضروری است.

غربالگری عفونت های ویروسی

• پیش از شروع درمان سیستمیک، غربالگری ویروس هپاتیت ب شامل بررسی آنتی ژن سطحی، آنتی بادی هسته ای و ایمونوگلوبولین های تام الزامی است. با این وجود، شروع درمان نباید برای دریافت این نتایج به تاخیر بیفتد. در صورت تشخیص عفونت فعال یا نهفته، ارزیابی خطرات و برآورد نیاز بیمار به دریافت دارو های پیشگیری کننده ضد ویروسی و پایش های بعدی بسیار ضروری است.

خطر افزایش فشار خون

• مصرف این دارو ممکن است منجر به افزایش فشار خون شود. پایش دقیق و منظم فشار خون بیماران در طول درمان بسیار مهم است، به خصوص پیش از تزریق دارو های تنگ کننده عروق در زمان جراحی های احتمالی.

ارزیابی خطرات بارداری

• بر اساس مکانیسم عمل دارو و یافته های به دست آمده از مطالعات حیوانی، بروز عوارض ناخواسته و خطرناک در دوران بارداری کاملا قابل پیش بینی است. پزشک باید پیش از شروع درمان و به صورت دوره ای در طول درمان، از عدم بارداری بیماران زن در سنین باروری اطمینان حاصل نماید.